ΠΡΟΟΠΤΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΜΕΛΕΤΗ ΤΗΣ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗΣ ΑΜΦΙΒΛΗΣΤΡΟΕΙΔΟΠΑΘΕΙΑΣ ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΚΥΗΣΗ

Transcript

1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΟΜΕΑΣ ΑΙΣΘΗΤΗΡΙΩΝ ΟΡΓΑΝΩΝ Β ΟΦΘΑΛΜΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Π. ΜΠΡΑΖΙΤΙΚΟΣ Πανεπ. Έτος: Αριθμός Διατριβής: 3291 ΠΡΟΟΠΤΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΜΕΛΕΤΗ ΤΗΣ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗΣ ΑΜΦΙΒΛΗΣΤΡΟΕΙΔΟΠΑΘΕΙΑΣ ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΚΥΗΣΗ ΜΑΡΙΑ Κ. ΚΑΡΑΦΥΛΟΓΛΟΥ ΟΦΘΑΛΜΙΑΤΡΟΣ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΟ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2016

2 2

3 Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΜΠΡΑΖΙΤΙΚΟΣ ΠΕΡΙΚΛΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΜΠΟΝΤΗΣ ΙΩΑΝΝΗΣ, ΟΜΟΤΙΜΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΠΑΔΟΠΟΥΛΟΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ, ΟΜΟΤΙΜΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΜΠΡΑΖΙΤΙΚΟΣ ΠΕΡΙΚΛΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΜΠΟΝΤΗΣ ΙΩΑΝΝΗΣ, ΟΜΟΤΙΜΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΠΑΔΟΠΟΥΛΟΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ, ΟΜΟΤΙΜΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΟΙΚΟΝΟΜΙΔΗΣ ΠΑΝΑΓΙΩΤΗΣ, ΟΜΟΤΙΜΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΔΗΜΗΤΡΑΚΟΣ ΣΤΑΥΡΟΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΤΣΙΝΟΠΟΥΛΟΣ ΙΩΑΝΝΗΣ, ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΧΑΛΒΑΤΖΗΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ, ΕΠ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ «Η έγκριση της διδακτορικής διατριβής υπό της Ιατρικής Σχολής του Α.Π.Θ. δεν υποδηλοί αποδοχή των γνωμών του συγγραφέως» Νόμος 5343/32, άρθρο 202, παρ. 2 και ν. 1268/82 άρθρο 50 3

4 4

5 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΜΗΜΑΤΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΛΕΞΑΝΔΡΟΣ-ΑΝΑΣΤΑΣΙΟΣ ΓΑΡΥΦΑΛΛΟΣ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ ΤΟΜΕΑ ΑΙΣΘΗΤΗΡΙΩΝ ΟΡΓΑΝΩΝ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΙΔΗΣ 5

6 6

7 7 Στους γονείς μου

8 8

9 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΣΥΝΤΟΜΟΓΡΑΦΙΩΝ 13 ΠΡΟΛΟΓΟΣ 15 Ι. ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1. ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ ΚΥΗΣΕΩΣ 1.1 ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΤΥΠΟΙ ΣΑΚΧΑΡΩΔΟΥΣ ΔΙΑΒΗΤΗ ΚΥΗΣΗ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ ΚΥΗΣΕΩΣ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ - ΕΠΙΠΟΛΑΣΜΟΣ ΠΡΟΔΙΑΘΕΣΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΑΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ ΚΥΗΣΕΩΣ ΙΝΣΟΥΛΙΝΟΑΝΤΙΣΤΑΣΗ ΚΑΙ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ Β-ΚΥΤΤΑΡΩΝ ΑΥΤΟΑΝΟΣΙΑ ΓΕΝΕΤΙΚΟ ΥΠΟΒΑΘΡΟ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΟΥ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ ΚΥΗΣΕΩΣ ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΕΣ ΔΟΚΙΜΑΣΙΕΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΤΟΥ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ ΚΥΗΣΕΩΣ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΣΔΚ ΕΜΒΡΥΪΚΕΣ ΚΑΙ ΝΕΟΓΝΙΚΕΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΜΗΤΡΙΚΕΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ ΕΓΚΥΟΥ ΜΕ ΔΙΑΒΗΤΗ ΚΥΗΣΕΩΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΚΑΙ ΠΡΟΛΗΨΗ ΠΡΟΛΗΨΗ ΚΑΙ ΠΡΟΓΕΝΝΗΤΙΚΗ ΦΡΟΝΤΙΔΑ ΣΤΟΧΟΙ ΓΛΥΚΑΙΜΙΚΟΥ ΕΛΕΓΧΟΥ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΕΛΕΓΧΟΣ ΜΕΤΑ ΤΟΝ ΤΟΚΕΤΟ 62 9

10 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2. ΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΑΜΦΙΒΛΗΣΤΡΟΕΙΔΟΠΑΘΕΙΑ 2.1 ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΠΡΟΔΙΑΘΕΣΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΟΦΘΑΛΜΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΛΙΝΙΚΟΠΑΘΟΛΟΓΙΚΕΣ ΑΛΛΟΙΩΣΕΙΣ ΚΛΙΝΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΩΧΡΟΠΑΘΕΙΑ - ΔΙΑΒΗΤΙΚΟ ΟΙΔΗΜΑ ΩΧΡΑΣ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΦΥΣΙΚΗ ΠΟΡΕΙΑ ΚΑΙ ΠΡΟΓΝΩΣΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΥΝΤΗΡΗΤΙΚΗ ΚΑΙ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΕΝΔΟΫΑΛΟΕΙΔΙΚΗ ΕΓΧΥΣΗ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ LASER ΦΩΤΟΠΗΞΙΑ ΥΑΛΟΕΙΔΕΚΤΟΜΗ ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ ΔΙΑΒΗΤΙΚΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΑΜΦΙΒΛΗΣΤΡΟΕΙΔΟΠΑΘΕΙΑ ΚΑΙ ΚΥΗΣΗ 108 ΙΙ. ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. ΣΚΟΠΟΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΕΙΣΟΔΟΥ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΗΚΑ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ ΜΕΘΟΔΟΣ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΟΥ ΔΕΙΓΜΑΤΟΣ ΜΕΤΡΗΣΗ ΟΠΤΙΚΗΣ ΟΞΥΤΗΤΑΣ ΕΞΕΤΑΣΗ ΣΤΗ ΣΧΙΣΜΟΕΙΔΗ ΛΥΧΝΙΑ ΒΙΟΜΙΚΡΟΣΚΟΠΗΣΗ ΣΤΗ ΣΧΙΣΜΟΕΙΔΗ ΛΥΧΝΙΑ ΟΠΤΙΚΗ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ ΣΥΝΟΧΗΣ (OCT)

11 4. ΣΥΖΗΤΗΣΗ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ ΠΕΡΙΛΗΨΗ SUMMARY ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

12 12

13 Κατάλογος Συντομογραφιών Ελληνικοί όροι Δ.Α Δ.Α.Γ Δ.Ο.Ω Ε.Δ.Ε Ε.Ο.Π Σ.Δ Σ.Δ.Κ Διαβητική Αμφιβληστροειδοπάθεια Δοκιμασία Ανοχής τσην Γλυκόζη Διαβητικό Ολιδημα Ωχράς Ελληνική Διαβητολογική Εταιρεία Ενδοφθάλμια Πίεση Σακχαρώδης Διαβήτης Σακχαρώδης Διαβήτης Κύησης Σ.Δ τ1 Σακχαρώδης Διαβήτης τύπου 1 Σ.Δ τ2 Σακχαρώδης Διαβήτης τύπου 2 Ξενόγλωσσοι όροι ADA AGEs CGM CV DRS EDTRS BFGF HAPO HbA1c IADPSG IGT IRMA NDDS American Diabetes Association Advanced Glycation End Products Continuous Glucose Monitoring Coefficient of Variation Diabetic Retinopathy Study Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Basic Fibroblast Growth Factor Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcomes Study Glycated Haemoglobin International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups Impaired Glucose Tolerance Intraretinal Microvascular Abnormalities National Diabetes Data Group 13

14 OCT OGTT PAPP A PCOS PKC RDS SD SMBG TGF-β WHO VEGF Optical Coherence Tomography Oral Glucose Tolerance Test Pregnancy Associated Plasma Protein A Polycystic Ovary Syndrome Protein Kinase C Respiratory Distress Syndrome Standard Deviation Self Monitoring of Blood Glucose Transforming Growth Factor Beta World Health Organization Vascular Endothelial Growth Factor 14

15 Πρόλογος Ο σακχαρώδης διαβήτης αποτελεί μία από τις συχνότερες επιπλοκές της κύησης. Θεωρείται ότι η συχνότητα του διαβήτη κατά την εγκυμοσύνη ανέρχεται σε 5-10%. Η πλειοψηφία των περιπτώσεων, το 87,5%, αφορά σε σακχαρώδη διαβήτη της κύησης ενώ το 7,5% σε σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 και το 5% σε σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (National Institute for Health and Care Excellence 2015). Η διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια είναι η σοβαρότερη οφθαλμολογική επιπλοκή του διαβήτη. Μετά από 20 έτη άνω του 80% των ασθενών με ΣΔ τύπου 1 και άνω του 60% των ασθενών με ΣΔ τύπου 2 θα αναπτύξουν αμφιβληστροειδικές αλλοιώσεις (American Diabetes Association 2002). Τα δεδομένα που αφορούν την διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια σε γυναίκες με σακχαρώδη διαβήτη της κύησης είναι αρκετά περιορισμένα. Το τελευταίο σημείο αποτέλεσε και το αντικείμενο της παρούσης μελέτης. Θεωρώ υποχρέωσή μου να ευχαριστήσω θερμά τον Καθηγητή Οφθαλμολογίας κ. Περικλή Μπραζιτίκο για την αμέριστη συμπαράσταση και συμβουλευτική του σε όλα τα στάδια εκπονήσεως αυτής της διατριβής. Χάρη στον αξιότιμο κ. Καθηγητή ξεπεράστηκαν πολλές δυσκολίες και ποικίλα εμπόδια και κατέστη δυνατή η εκπόνηση και ολοκλήρωση της διατριβής. Ευχαριστώ ιδιαιτέρως τον Ομότιμο Καθηγητή Μαιευτικής-Γυναικολογίας κ. Ιωάννη Μπόντη για την ενθάρρυνσή του να εκπονήσω την παρούσα μελέτη καθώς και για τις ανεκτίμητης αξίας συμβουλές του. Ευχαριστώ θερμά τον Ομότιμο Καθηγητή Οφθαλμολογίας κ. Νικόλαο Παπαδόπουλο, μέλος της τριμελούς επιτροπής, για το αμέριστο ενδιαφέρον και συμπαράστασή του. Ευχαριστώ θερμά τα μέλη της επταμελούς επιτροπής Ομ. Καθηγητή κ. Παναγιώτη Οικονομίδη, Καθηγητή κ. Σταύρο Δημητράκο, Αν. Καθηγητή κ. Ιωάννη Τσινόπουλο και Επ. Καθηγητή κ. Νικόλαο Χαλβατζή για τις πολύτιμες συμβουλές και υποδείξεις τους. Στον Αν. Καθηγητή Ενδοκρινολογίας Αναπαραγωγής κ. Δημήτριο Γουλή θα ήθελα να εκφράσω την βαθιά μου ευγνωμοσύνη για την καταλυτική βοήθειά του στην ανεύρεση των ασθενών της μελέτης. Ευχαριστώ θερμά τον Διευθυντή της Οφθαλμολογικής Κλινικής του Γενικού Νοσοκομείου Καβάλας κ. Δημήτριο Καραμάνη για την βοήθεια και αρωγή του στο πρακτικό και εξεταστικό σκέλος της μελέτης. Ευχαριστώ τον Διευθυντή της Γυναικολογικής - Μαιευτικής Κλινικής του Γενικού Νοσοκομείου Καβάλας κ. Αγαθοκλή Σουρούβαλη καθώς και τον τέως Διευθυντή της ιδίας Κλινικής κ. Διονύσιο Κηπουρίδη για την βοήθειά τους στην ανεύρεση των ασθενών της μελέτης. 15

16 Ευχαριστώ πολύ τον επικεφαλής του γραφείου Διδακτορικών Διατριβών του Τμήματος Ιατρικής Α.Π.Θ κ. Παύλο Γεωργιάδη για την διαρκή συμπαράστασή του σε όλα τα στάδια της διατριβής. Ευχαριστώ τον σύζυγό μου Μαιευτήρα-Γυναικολόγο κ. Νικόλαο Μπόντη για την διαρκή υποστήριξή του και τις πολύτιμες υποδείξεις του σε όλα τα στάδια της μελέτης. Τέλος, θα ήθελα από καρδιάς να ευχαριστήσω την συνάδελφο και αγαπητή φίλη κ. Φανή Ακριτίδου για την πολύ σημαντική βοήθεια και υποστήριξη που μου παρείχε απλόχερα καθόλη τη διάρκεια της προσπάθειας αυτής. 16

17 Ι. ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 17

18 18

19 1.1 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας το 2000 οι ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη (ΣΔ) σε παγκόσμια κλίμακα ξεπερνούσαν τα 170 εκατομμύρια. Ο αριθμός αυτός αναμένεται να διπλασιαστεί μέχρι το 2030 καθώς η συχνότητα της νόσου αυξάνει ραγδαία (Wild et al.,2004). Στην Ελλάδα η συχνότητα του σακχαρώδους διαβήτη (διαγνωσμένου και αδιάγνωστου) είναι της τάξης του 7-8% σύμφωνα με επιδημιολογικές μελέτες. Από το σύνολο των ατόμων με διαβήτη περίπου το 95% έχει ΣΔ τύπου 2 και το υπόλοιπο 5% έχει ΣΔ τύπου 1. Τις τελευταίες δεκαετίες παρατηρείται αύξηση της συχνότητας του σακχαρώδους διαβήτη και στην Ελλάδα (2,4% το 1974, 3,1% το 1990 και 7-8% το 2013). (Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων 2016) 1.2 ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ Ο σακχαρώδης διαβήτης είναι μια μεταβολική νόσος η οποία χαρακτηρίζεται από αύξηση της συγκέντρωσης της γλυκόζης στο αίμα (υπεργλυκαιμία) είτε ως συνέπεια διαταραχών στην έκκρισης της ινσουλίνης, είτε λόγω μειωμένης ευαισθησίας των κυττάρων στην ινσουλίνη (αντίσταση στην ινσουλίνη). Σχετίζεται με διαταραχή του μεταβολισμού των υδατανθράκων, των λιπιδίων και των πρωτεϊνών. Οδηγεί με την πάροδο του χρόνου σε επιπλοκές πολλών οργάνων και ιδιαιτέρως των οφθαλμών, των νεφρών, της καρδιάς και των αγγείων. Η ινσουλίνη είναι μια ορμόνη που εκκρίνεται από την ενδοκρινή μοίρα του παγκρέατος (νησίδια του Langerhans), δρα σε όλους τους ιστούς του σώματος και είναι απαραίτητη για τη μεταφορά της γλυκόζης εντός των κυττάρων. Συνεπώς η ελλιπής παραγωγή ή/και η διαταραχή της δράση της ινσουλίνης έχει σαν αποτέλεσμα η γλυκόζη να μην προσλαμβάνεται από τα κύτταρα και να παραμένει σε υψηλά επίπεδα στο αίμα καταλήγοντας με τον τρόπο αυτό σε υπεργλυκαιμία ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ Η διάγνωση του σακχαρώδους διαβήτη τίθεται όταν: Α) Καταγράφεται τιμή γλυκόζης νηστείας πλάσματος 126 mg/dl μετά από νηστεία 8 ωρών. Β) Παρατηρούνται συμπτώματα υπεργλυκαιμίας και τυχαία τιμή γλυκόζης πλάσματος 200 mg/dl. Τυχαία τιμή γλυκόζης θεωρείται οποιαδήποτε μέτρηση εντός του 24ώρου ανεξάρτητα από την ώρα που παρήλθε από τη λήψη τροφής. Τα κλασικά 19

20 συμπτώματα της υπεργλυκαιμίας είναι η πολυουρία, η πολυδιψία και η ανεξήγητη απώλεια σωματικού βάρους Γ) Η τιμή γλυκόζης πλάσματος είναι 200 mg/dl, 2 ώρες μετά από τη λήψη γλυκόζης 75 g κατά τη διάρκεια της δοκιμασίας ανοχής στη γλυκόζη σύμφωνα με τις οδηγίες της Παγκόσμιας Οργάνωσης Υγείας. (Ελληνική Διαβητολογική Εταιρεία 2013) Η μέτρηση της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (HbA1c) δεν χρησιμοποιείται για τη διάγνωση του ΣΔ. Σύμφωνα όμως με την Αμερικανική Διαβητολογική Εταιρεία (ADA) θα πρέπει να τίθεται υποψία ΣΔ όταν η HbA1c είναι 6,5% (Chamberlain et al., 2016). Όταν απουσιάζουν τα κλασικά συμπτώματα της υπεργλυκαιμίας τα ανωτέρω κριτήρια πρέπει να επιβεβαιώνονται με επανάληψη της μέτρησης της γλυκόζης σε διαφορετική ημέρα. Για τη διάγνωση του διαβήτη της κύησης ισχύουν διαφορετικά διαγνωστικά κριτήρια ΤΥΠΟΙ ΣΑΚΧΑΡΩΔΟΥΣ ΔΙΑΒΗΤΗ Προδιαβήτης Ο προδιαβήτης είναι μια μεταβολική διαταραχή που χαρακτηρίζεται από διαταραγμένη γλυκόζη νηστείας (Impaired Fasting Glucose, IFG). Οι τιμές γλυκόζης σε νηστεία κυμαίνονται μεταξύ mg/dl. Συνυπάρχει διαταραγμένη ανοχή στη γλυκόζη (Impaired Glucose Tolerance, IGT). Οι τιμές νηστείας βρίσκονται εντός των φυσιολογικών ορίων (< 126 mg/dl) αλλά κυμαίνονται από 140 mg/dl έως 200 mg/dl μετά από δίωρη δοκιμασία ανοχής στην γλυκόζη (OGTT) (φόρτιση με 75 g γλυκόζης). (Ελληνική Διαβητολογική Εταιρεία 2013) Ο προδιαβήτης είναι αρχικό στάδιο στην εξέλιξη της φυσικής ιστορίας του Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2. Η συγκεκριμένη μεταβολική διαταραχή, αν και δεν έχει κλινική συμπτωματολογία, πρέπει και να ανιχνεύεται έγκαιρα και να αντιμετωπίζεται με την ανάλογη προσοχή διότι μπορεί να εξελιχθεί σε σακχαρώδη διαβήτη. Ταξινόμηση Σακχαρώδους Διαβήτη Υπάρχουν οι ακόλουθοι τύποι σακχαρώδους διαβήτη: Α) Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1 (ΣΔτ1): Χαρακτηρίζεται από πλήρη έλλειψη ινσουλίνης. Παλαιότερα ονομάζονταν νεανικός σακχαρώδης διαβήτης ή 20

21 ινσουλινοεξαρτώμενος διαβήτης. Στις περισσότερες περιπτώσεις η διάγνωση τίθεται σε νεαρή ηλικία. Χωρίς την κατάλληλη θεραπεία εμφανίζεται γρήγορα σοβαρή συμπτωματολογία και απορρύθμιση του ασθενούς. Στο πλάσμα των ασθενών αυτών απομονώνονται διάφοροι τύποι αυτοαντισωμάτων που υποδηλώνουν την αυτοάνοσο φύση της νόσου. Β) Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 (ΣΔτ2): Είναι ο συχνότερος τύπος και χαρακτηρίζεται από τη συνύπαρξη διαταραχής στην έκκριση και την δράση της ινσουλίνης. Παλαιότερα ονομάζονταν σακχαρώδης διαβήτης των ενηλίκων (καθώς η διάγνωση αυτού του τύπου διαβήτη γίνεται συνήθως σε ηλικία μεγαλύτερη των 40 ετών) ή μη ινσουλινοεξαρτώμενος διαβήτης. Οι ασθενείς αυτοί δεν χρειάζονται ινσουλινοθεραπεία, τουλάχιστον κατά τα αρχικά στάδια της νόσου. Ο κίνδυνος εμφάνισης ΣΔ τύπου 2 αυξάνεται με την ηλικία, την παχυσαρκία και την έλλειψη σωματικής άσκησης. Χαρακτηρίζεται από κληρονομική προδιάθεση η οποία όμως είναι αρκετά σύνθετη και δεν έχει πλήρως αποσαφηνιστεί. (Ελληνικά Διαβητολογικά Χρονικά 2010) Γ) Άλλοι τύποι σακχαρώδους διαβήτη: Οφείλονται σε γενετικές διαταραχές των β- κυττάρων (διαβήτης τύπου MODY/Maturity-Onset Diabetes of the Young), σε νοσήματα της εξωκρινούς μοίρας του παγκρέατος και σε φάρμακα. Δ) Σακχαρώδης διαβήτης της κύησης: Ορίζεται ως διαταραχή του μεταβολισμού των υδατανθρακών με έναρξη ή πρώτη αναγνώριση κατά την εγκυμοσύνη. (Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων 2016) 21

22 Πίνακας 1: Αιτιολογική ταξινόμηση ΣΔ (Ελληνικά Διαβητολογικά Χρονικά 2010) Ι. ΣΔ τύπου 1 (καταστροφή των β-κυττάρων, που συνήθως οδηγεί σε πλήρη ανεπάρκεια ινσουλίνης) ΙΑ. Αυτοάνοσος ΙΒ. Ιδιοπαθής ΙΙ. ΣΔ τύπου 2 (κυμαινόμενος από κυρίαρχη ινσουλινοαντίσταση με σχετικη ανεπάρκεια ινσουλίνης μέχρι κυρίαρχη διαταραχή στην έκκριση ινσουλίνης με συνοδό ινσουλινοαντίσταση) ΙΙΙ. Ειδικοί τύποι ΣΔ ΙΙΙΑ. Γενετικές λειτουργικές διαταραχές του β-κυττάρου 1. Χρωμόσωμα 12, HNF-1a (MODY 3) 2. Χρωμόσωμα 7, ανεπάρκεια γλυκοκινάσης (MODY 2) 3. Χρωμόσωμα 20, HNF-4a (MODY 1) 4. Χρωμόσωμα 13, προαγωγέας ινσουλίνης (IPF-1, MODY 4) 5. Χρωμόσωμα 17, HNF-1β (MODY 5) 6. Χρωμόσωμα 2, NeuroD1 (MODY 6) 7. Μιτοχονδριακό DNA 8. Άλλες διαταραχές IIIB. Γενετικές διαταραχές δράσης της ινσουλίνης 1. Αντίσταση στην ινσουλίνη τύπου Α 2. Λέπρα 3. Σύνδρομο Rabson-Mendenhall 4. Λιποατροφικός διαβήτης 5. Άλλες διαταραχές ΙΙΙC. Παθήσεις εξωκρινούς μοίρας παγκρέατος 1. Παγκρεατίτιδα 2. Τραύμα/παγκρεατεκτομή 3. Νεοπλασία 4. Κυστική ίνωση 5. Αιμοχρωμάτωση 6. Ινοασβεστοποιός παγκρεατοπάθεια 7. Άλλες παθήσεις ΙΙΙD. Ενδοκρινοπάθειες 1. Ακρομεγαλία 2. Σύνδρομο Cushing 3. Γλουκαγόνωμα 4. Φαιοχρωμοκύτωμα 5. Υπερθυρεοειδισμός 6. Σωματοστατίνωμα 7. Αλδοστερόνωμα 8. Άλλες παθήσεις ΙΙΙΕ. Φαρμακευτικός ή χημικός ΣΔ 1. Vacor 2. Πενταμιδίνη 3. Νικοτινικό οξύ 4. Γλυκοκορτικοειδή 5. Θυρεοειδικές ορμόνες 6. Διαζοξίδη 7. β-αδρενεργικοί αγωνιστές 8. Θειαζίδες 9. Dilantin 10. α-ιντερφερόνη 11. Άλλοι παράγοντες ΙΙΙF. Λοιμώξεις 1. Συγγενής ερυθρά 2. Κυτταρομεγαλοϊός 3. Άλλες ΙΙΙG. Σπάνιες μορφές αυτοάνοσου ΣΔ 1. Σύνδρομο stiff-man 2. Αντισώματα έναντι του υποδοχέα ινσουλίνης 3. Άλλες μορφές ΙΙΙΗ. Άλλα γενετικά σύνδρομα σχετιζόμενα με ΣΔ 1. Σύνδρομο Down 2. Σύνδρομο Klinefelter 3. Σύνδρομο Turner 4. Σύνδρομο Wolfram 5. Αταξία Friedreich 6. Χορεία Huntigton 7. Σύνδρομο Laurence-Moon-Biedl 8. Μυοτονική δυστροφία 9. Πορφυρία 10. Σύνδρομο Prader-Willi 11. Άλλα σύνδρομα ΙV. ΣΔ κύησης 22

23 Πίνακας 2: Ταξινόμηση ADA (American Diabetes Association 2015) 23

24 1.3 ΚΥΗΣΗ Η εγκυμοσύνη χαρακτηρίζεται από την ισορροπία μεταξύ των καταβολικών ορμονών και της αναβολικής δράσης της ινσουλίνης. Οι καταβολικές ορμόνες προκαλούν αυξημένη συγκέντρωση θρεπτικών συστατικών στη κυκλοφορία της μητέρας με σκοπό την ομαλή ανάπτυξη του εμβρύου και με συνέπεια την υπεργλυκαιμία, την υπερλιπιδαιμία, την δημιουργία μεγάλου αριθμού κετονών και την παραγωγή γαλακτικού οξέος. H ινσουλίνη από την άλλη μεριά προάγει την παραγωγή και αποθήκευση πρωτεϊνών, λίπους και γλυκογόνου. Ανάλογα με το συσχετισμό αυτών των δύο δυνάμεων μπορεί να έχουμε υπεργλυκαιμία, υπογλυκαιμία ή ευγλυκαιμία. Κατά τη διάρκεια της κύησης το έμβρυο τροφοδοτείται μέσω του πλακούντα από τον οποίο παράγονται ορμόνες που είναι απαραίτητες για την ανάπτυξή του. Οι ορμόνες αυτές (κορτιζόλη, προγεστερόνη, οιστραδιόλη, προλακτίνη, εμβρυϊκό πλακουντιακό γαλακτογόνο) παρουσιάζουν μέγιστη έκκριση κατά την 24η-28η εβδομάδα της κύησης και εμποδίζοντας τη δράση της ινσουλίνης ασκούν διαβητογόνο δράση (Buchanan et al., 2005; Catalano et al., 1999; Homko et al., 2001; Xiang et al., 1999). Ο πλακούντας επηρεάζει το μεταβολισμό μητέρας-εμβρύου μέσω δύο οδών: α) με την παραγωγή διαβητογόνων ορμονών και β) ελέγχοντας τις ουσίες που περνούν στο έμβρυο. Ο μητροπλακουντικός φραγμός επιτρέπει τη δίοδο γλυκόζης, αμινοξέων και κετονών είναι όμως αδιάβατος για τα μεγάλα λιπίδια. Με όλα αυτά γίνεται κατανοητό ότι η κύηση αποτελεί μια εν δυνάμει διαβητογόνο κατάσταση (Γκιομίση et al. 2007) Έχει παρατηρηθεί επίσης μείωση της ευαισθησίας των ιστών στην ινσουλίνη κατά τη διάρκεια της κυήσεως. Η εγκυμοσύνη επομένως επηρεάζει το μεταβολισμό των υδατανθρακών και δημιουργεί τις προϋποθέσεις εκείνες που επιδεινώνουν πιθανή προϋπάρχουσα υπεργλυκαιμία και δημιουργώντας διαταραχές της ομοιοστασίας του σακχάρου μπορεί να οδηγήσει σε σακχαρώδη διαβήτη κύησσς (ΣΔΚ). Σε κάποιες περιπτώσεις η έγκυος καταφέρνει να ισορροπήσει αυτήν την κατάσταση και το πάγκρεας παράγει περισσότερη ινσουλίνη διατηρώντας έτσι τα επίπεδα του σακχάρου σε φυσιολογικές τιμές. Σε αντίθετη περίπτωση έχουμε αντίσταση στην ινσουλίνη και η έγκυος εμφανίζει διαβήτη κύησης. Μετά τον τοκετό, οπότε και τα επίπεδα αυτών των ορμονών είναι χαμηλότερα, οι τιμές του σακχάρου συνήθως επανέρχονται στα φυσιολογικά επίπεδα. 24

25 1.4 ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ ΚΥΗΣΕΩΣ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ Σακχαρώδης διαβήτης της κύησης ορίζεται ως διαταραχή του μεταβολισμού των υδατανθράκων με έναρξη ή πρώτη αναγνώριση στην εγκυμοσύνη. Ο ορισμός αυτός δεν περιλαμβάνει έγκυες γυναίκες με γνωστό προϋπάρχοντα διαβήτη τύπου 1 (ΣΔ1) ή 2 (ΣΔ2). Επίσης, δε λαμβάνεται υπ' όψιν ο τρόπος θεραπείας, δηλαδή η χρήση ή μη ινσουλίνης, καθώς και το αν η κατάσταση αυτή συνεχίζεται μετά την εγκυμοσύνη (Kahn et el 2010) Ο διαβήτης της κύησης χαρακτηρίζει αυτόματα την κύηση ως υψηλού κινδύνου που χρήζει ιδιαίτερης προσοχής καθώς μπορεί να προκύψουν σοβαρές επιπλοκές για τα έμβρυα-νεογνά και τις μητέρες τους, τόσο βραχυπρόθεσμα όσο και μακροπρόθεσμα. Τα συμπτώματα του ΣΔΚ μπορεί να είναι ίδια με αυτά του Σ.Δ., δηλαδή πολυδιψία, πολυουρία, νυκτουρία, ευαισθησία σε κολπικές λοιμώξεις και αποτυχία απόκτησης του αναμενόμενου βάρους. Ο ΣΔΚ μπορεί να κάνει την εμφάνιση του με κάποια από αυτά τα συμπτώματα όμως στη πλειονότητα των γυναικών με διαβήτη της κύησης δεν παρουσιάζεται κάποια συμπτωματολογία ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ ΕΠΙΠΟΛΑΣΜΟΣ Ο ΣΔ της κύησης αποτελεί μια διαταραχή του μεταβολισμού και ανάλογα με τον πληθυσμό που μελετάται η συχνότητά του κυμαίνεται σε ποσοστό 1-14%. Το ποσοστό αυτό διαφοροποιείται ανάλογα με την φυλή, την ηλικία, την παχυσαρκία και τα διαγνωστικά κριτήρια που χρησιμοποιούνται. (American Diabetes Association 2015) Σύμφωνα με την Αμερικανική Διαβητολογική Εταιρεία (ADA), ο ΣΔΚ επιπλέκει το 7%, περίπου όλων των κυήσεων ενώ η παγκόσμια επίπτωσή του είναι δύσκολο να υπολογιστεί λόγω της έλλειψης παγκοσμίως αποδεκτών κριτηρίων για τη διάγνωσή του. Το 90% των κυήσεων που επιπλέκονται με σακχαρώδη διαβήτη αποδίδεται σε ΣΔΚ, ενώ το υπόλοιπο ποσοστό σε προϋπάρχοντα ΣΔ1 και ΣΔ2 (Walker 2008) ΠΡΟΔΙΑΘΕΣΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΑΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ Παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με την εμφάνιση ΣΔΚ (Cypryk et al., 2008) είναι επιγραμματικά οι εξής: 25

26 Θετικό οικογενειακό ιστορικό (συγγενείς πρώτου βαθμού) Ιστορικό ΣΔΚ Παχυσαρκία πριν την εγκυμοσύνη ή ταχεία αύξηση βάρους κατά την εγκυμοσύνη Φυλή Ηλικία μεγαλύτερη των 30 ετών (κατ άλλους 25 ετών) Χαμηλό βάρος σώματος (<50 kg) Προηγούμενο μαιευτικό ιστορικό: αυτόματες αποβολές, ενδομήτριος θάνατος, μακροσωμία νεογνού, πολυτοκία Γλυκοζουρία Υπέρταση Δυσλιπιδαιμία Κάπνισμα Πιο αναλυτικά για τους κυριότερους προδιαθεσικούς παράγοντες επισημαίνουμε τα παρακάτω: Αναφορικά με την φυλή, αυξημένα ποσοστά παρατηρούνται σε πληθυσμούς ασιατικούς (5-10%), ισπανο-αμερικανικούς (5-7%) και αραβικούς (5-10%). Σε καυκάσιους πληθυσμούς υπολογίζεται σε 2-4% (Shaat et al., 2007). Σύμφωνα με τους Chu et al ο κίνδυνος ανάπτυξης ΣΔΚ είναι περίπου δύο, τέσσερις και οκτώ φορές υψηλότερος μεταξύ υπέρβαρων, παχύσαρκων και σοβαρά παχύσαρκων γυναικών αντίστοιχα, συγκριτικά με γυναίκες φυσιολογικού βάρους (Chu et al., 2007). Επίσης σύμφωνα με τους Torloni et al εκτιμάται ότι για κάθε 1 kg/m2 αύξησης του BMI προ της κύησης o επιπολασμός του ΣΔΚ αυξάνει κατά 0,92% (Torloni et al., 2009). Σε πρόσφατα δημοσιευμένη συστηματική ανασκόπηση ανευρέθηκε συσχέτιση μεταξύ της αύξησης του βάρους της εγκύου και του κινδύνου ανάπτυξης ΣΔΚ ανεξάρτητα από το BMI προ της κύησης (Morisset et al., 2010). Ο κίνδυνος ανάπτυξης ΣΔΚ φαίνεται να είναι αυξημένος σε γυναίκες με οικογενειακό ιστορικό ΣΔ2. Συγκεκριμένα υπολογίστηκε λόγος σχετικών πιθανοτήτων (odds ratio - OR) 2 για γυναίκες που είχαν οικογενειακό ιστορικό ΣΔ2 μόνο από τη μητέρα τους, 2,3 από τον πατέρα τους και 3,8 όταν έπασχαν και οι δύο γονείς τους σε σύγκριση με γυναίκες χωρίς αντίστοιχο οικογενειακό ιστορικό (Williams et al., 2003). 26

27 Τα αποτελέσματα είναι αντικρουόμενα όσον αφορά τη συσχέτιση των πολύδυμων κυήσεων και την ανάπτυξη ΣΔΚ Κατά τους Buhling και συν. δεν βρέθηκε αυξημένος κίνδυνος ΣΔΚ στις πολύδυμες κυήσεις (Buhling et al., 2003), ενώ σε άλλη έρευνα (δείγματος γυναικών) αναφέρεται αυξημένη επίπτωση ΣΔΚ στις πολύδυμες κυήσεις (Rauh-Hain et al., 2009). Η ανίχνευση της ύπαρξης παραγόντων κινδύνου σε μια έγκυο έχει ιδιαίτερη σημασία. Η American Diabetes Association (ADA) προτείνει ο έλεγχος για ΣΔ κύησης να γίνεται μόνο στις γυναίκες με παρουσία αυτών των παραγόντων. Προς την κατεύθυνση αυτή έχουν προταθεί συστήματα βαθμολόγησης των παραγόντων κινδύνου χωρίς όμως ιδιαίτερη επιτυχία (Naylor et al., 1997). Μια τέτοια διαλογή των γυναικών που θα υποβληθούν σε έλεγχο οδηγεί σε υποδιάγνωση περίπου του 10% των διαβητικών κυήσεων. Σε αντίθεση πάντως με τις προτάσεις της ADA και του ACOG (American College of Obstetricians and Gynecologists) πιθανώς να είναι προτιμότερος ο έλεγχος όλων των εγκύων, γιατί η έγκαιρη διάγνωση και θεραπεία του ΣΔ κύησης αποδεδειγμένα μειώνει τις επιπλοκές του και γιατί καμιά μέθοδος επιλογής των εγκύων που θα υποβληθούν σε έλεγχο δεν είναι αρκετά ευαίσθητη. Στη χώρα μας σχεδόν όλες οι έγκυες γυναίκες ελέγχονται για ΣΔ κύησης αν και υπάρχουν μεγάλες αποκλίσεις όσον αφορά στο χρόνο και στη μέθοδο ελέγχου. Δεδομένου ότι ο μέσος όρος ηλικίας της μητέρας και η επίπτωση της παχυσαρκίας έχουν αυξηθεί σημαντικά τα τελευταία χρόνια στην Ελλάδα ο έλεγχος όλων των εγκύων αποτελεί μάλλον την ασφαλέστερη επιλογή. (Γκιομίση et al. 2007) 1.5 ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ ΚΥΗΣΕΩΣ ΙΝΣΟΥΛΙΝΟΑΝΤΙΣΤΑΣΗ ΚΑΙ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ Β-ΚΥΤΤΑΡΩΝ Η εγκυμοσύνη είναι μια διαβητογόνος κατάσταση. Κατά τη διάρκεια της κύησης, το έμβρυο τροφοδοτείται με θρεπτικές ουσίες μέσω του πλακούντα από τον οποίο παράγονται ορμόνες που είναι απαραίτητες για την ανάπτυξή του. Οι ορμόνες αυτές (κορτιζόλη, προγεστερόνη, οιστραδιόλη, προλακτίνη, εμβρυϊκό πλακουντιακό γαλακτογόνο) παρουσιάζουν μέγιστη έκκριση κατά την 24η-28η εβδομάδα της κύησης (Buchanan et al., 2005; Xiang et al., 1999; Catalano et al., 1999; Homko et al., 2001). Κατά την εγκυμοσύνη ο μεταβολισμός των υδατανθράκων τροποποιείται, έτσι ώστε να διατίθενται η γλυκόζη και τα αμινοξέα στο αναπτυσσόμενο έμβρυο. Οι 27

28 αλλαγές αυτές είναι πιο έντονες στο 3ο τρίμηνο όπου η ανάπτυξη του εμβρύου είναι ταχύτερη και προκαλούνται τόσο λόγω της φυσιολογικής ινσουλινοαντίστασης που προκαλείται από τις πλακουντιακές ορμόνες της (Buchanan et al., 2005) όσο και από τις ορμόνες της μητέρας. Οι ορμόνες αυτές είτε έχουν άμεση υπεργλυκαιμική δράση, είτε επιδρούν στους υποδοχείς ινσουλίνης ελαττώνοντας τη δράση της. Είναι χαρακτηριστικό ότι η έγκυος έχει υπεργλυκαιμία μεταγευματικά λόγω της ινσουλινοαντίστασης, ενώ υπογλυκαιμία μεταξύ των γευμάτων και κατά τη νύχτα λόγω της συνεχούς μεταφοράς γλυκόζης προς το έμβρυο. Σαν τελικό αποτέλεσμα έχουμε αφενός την αδυναμία χρησιμοποίησης της γλυκόζης από τα κύτταρα και τους ιστούς (Xiang et al.,1999) και αφετέρου την αδυναμία καταστολής της παραγωγής γλυκόζης από το ήπαρ (Catalano et al., 1999). Κατά συνέπεια προκαλείται αύξηση των αναγκών σε ινσουλίνη για τον τελικό έλεγχο της ομοιόστασης της γλυκόζης (Homko et al., 2001). Συνεπώς η εγκυμοσύνη επηρεάζοντας το μεταβολισμό των υδατανθράκων δημιουργεί τις προϋποθέσεις εκείνες που όχι μόνον επιδεινώνουν τυχόν προϋπάρχουσα υπεργλυκαιμία σε ήδη διαβητικές γυναίκες, αλλά και δημιουργεί διαταραχές της ισορροπίας του σακχάρου που μπορεί να οδηγήσουν σε ΣΔΚ. Στη φυσιολογική κύηση τα β-κύτταρα του παγκρέατος υπερπλάσσονται και αυξάνει η παραγωγή ινσουλίνης. Ο ΣΔ κύησης εμφανίζεται όταν το πάγκρεας της μητέρας δε μπορεί να υπερνικήσει αυτή την ινσουλινοαντίσταση και να καλύψει τις αυξημένες ενεργειακές ανάγκες μητέρας-εμβρύου. Παρατηρείται διαταραγμένη έκκριση ινσουλίνης από τα β-κύτταρα του παγκρέατος τα οποία αδυνατούν να ανταπεξέλθουν στις αυξημένες απαιτήσεις σε ινσουλίνη. Οι περισσότερες γυναίκες με ΣΔΚ φαίνεται να εμφανίζουν ανεπάρκεια των β-κυττάρων η οποία συμβαίνει σε ένα υπόβαθρο χρόνιας ινσουλινοαντίστασης που πιθανώς να προϋπήρχε της κύησης (Damm et al., 1996). Μετά τον τοκετό, οπότε και τα επίπεδα αυτών των ορμονών είναι χαμηλότερα, τα επίπεδα του σακχάρου στο αίμα της γυναίκας και η ινσουλινοαντίσταση συνήθως επανέρχονται στα φυσιολογικά επίπεδα. (Buchanan et al., 2005). 28

29 Σχήμα 1: Έκκριση ινσουλίνης και βαθμός ευαισθησίας στην ινσουλίνη κατά το τρίτο τρίμηνο της κύησης και μετά τον τοκετό. Κατά τα τελευταία χρόνια διάφορες ορμόνες του λιπώδους ιστού (λιποκίνες) που εμπλέκονται στην παθογένεια της ινσουλινοαντίστασης, όπως η λεπτίνη, η αδιπονεκτίνη και η ρεζιστίνη μελετώνται και στην κύηση. Η έκφραση της αδιπονεκτίνης καθώς και η έκφραση του υποδοχέα της βρέθηκαν διαφοροποιημένες σε γυναίκες με ΣΔΚ. Πιο συγκεκριμένα, βρέθηκαν σημαντικά χαμηλότερες συγκεντρώσεις της αδιπονεκτίνης τόσο στις μητέρες με ΣΔΚ όσο και στα έμβρυα αυτών των γυναικών συγκριτικά με υγιείς πληθυσμούς κυήσεων (Doruk et al., 2014). Αυτό το εύρημα που συνηγορεί στην εμπλοκή της αδιπονεκτίνης στην παθογένεια της ινσουλινοαντίστασης σε κυήσεις με ΣΔΚ. Σχετικά με τη ρεζιστίνη και τη λεπτίνη τα αποτελέσματα των μελετών είναι έως τώρα αντικρουόμενα και αναμένεται να διασαφηνιστεί ο ρόλος στο μέλλον. (Chen et al., 2010; Karatas et al., 2014) ΑΥΤΟΑΝΟΣΙΑ Σπανίως ο ΣΔΚ μπορεί να έχει αυτοάνοση αιτιολογία που οφείλεται σε καταστροφή των β-κυττάρων από αυτοαντισώματα, αντίστοιχη με αυτήν του ΣΔ1 (De Leiva et al., 2007). Σε ποσοστό κάτω του 10% των γυναικών με ΣΔΚ ανευρίσκονται αντινησιδιακά αντισώματα και GAD αυτοαντισώματα (Nilsson et al., 2007). 29

30 1.5.3 ΓΕΝΕΤΙΚΗ ΠΡΟΔΙΑΘΕΣΗ ΓΕΝΕΤΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΩΝ β-κυτταρων Η ανεπάρκεια των β-κυττάρων κατά την κύηση σε σπάνιες περιπτώσεις (περίπου 10%) μπορεί να οφείλεται σε αυτοσωμικές μεταλλάξεις τύπου MODY (Maturity- Onset Diabetes of the Young). Αυτές οι μορφές ΣΔ χαρακτηρίζονται από έναρξη της υπεργλυκαιμίας σε νεαρή ηλικία (κατά κανόνα πριν από το 25ο έτος), ονομάζονται MODY και παρουσιάζουν διαταραχή στην έκκριση της ινσουλίνης με φυσιολογική ή ελάχιστα διαταραγμένη δράση αυτής. Μέχρι στιγμής έχουν ανιχνευθεί βλάβες σε 6 γονιδιακούς τόπους σε διαφορετικά χρωμοσώματα και οι πιό συχνές μορφές σχετίζονται με μεταλλάξεις στα γονίδια που κωδικοποιούν τη γλυκοκινάση (MODY 2), τον ηπατοκυτταρικό πυρηνικό παράγοντα 1α (hepatocyte nuclear factor 1α - MODY 3), και τον προαγωγέα της ινσουλίνης 1 (insulin promoter factor 1 - MODY 4) (Weng et al., 2002) ΓΕΝΕΤΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΔΡΑΣΗΣ ΤΗΣ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ Σε αυτές τις σπάνιες περιπτώσεις ο ΣΔ προκαλείται από γενετικά καθοριζόμενες διαταραχές στη δράση της ινσουλίνης. Οι μεταβολικές διαταραχές που προκαλούνται από μεταλλάξεις στον υποδοχέα της ινσουλίνης κυμαίνονται από υπερινσουλιναιμία και μέτρια υπεργλυκαιμία μέχρι μεγάλης βαρύτητας ΣΔ (Weng et al., 2002) (Ελληνικά διαβητολογικά χρονικά 2010). 1.6 ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΟΥ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ ΚΥΗΣΕΩΣ Καθώς ο ΣΔ στην κύηση μπορεί να προκαλέσει μια σειρά σοβαρών επιπλοκών τόσο στη μητέρα όσο και στο έμβρυο, η έγκαιρη διάγνωση και θεραπεία έχουν μεγάλη σημασία διότι μπορούν αποδεδειγμένα να προλάβουν ή να μειώσουν την ένταση των συνεπειών του (Crowther et al., 2005) ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ Οι κατευθυντήριες οδηγίες για την ανίχνευση (screening) αλλά και τη διάγνωση του ΣΔΚ διαφέρουν μεταξύ των διαφόρων διεθνών επιστημονικών ομάδων. Τα κριτήρια διάγνωσης θεσπίστηκαν πριν από περισσότερα από 40 χρόνια (O'Sullivan et al., 1964) και με κάποιες τροποποιήσεις, ισχύουν έως και σήμερα. Τα αρχικά διαγνωστικά κριτήρια προτάθηκαν το 1964 από τους O'Sullivan και Mahan 30

31 αφορούσαν το ολικό αίμα ενώ το 1979 τρο-ποποιήθηκαν από τη National Diabetes Data Group (NDDG) ώστε οι τιμές να αναφέρονται στο πλάσμα φλεβικού αίματος. Με βάση τα κριτήρια αυτά οι φυσιολογικές τιμές της γλυκόζης ήταν: Πίνακας 3: Φυσιολογικές τιμές γλυκόζης (NDDG). Χρόνος Glu mg% 0 λεπτά λεπτά λεπτά λεπτά 145 Το 1997 κατά το 4 παγκόσμιο συνέδριο για το διαβήτη της κύησης οι Carpenter και Coustan πρότειναν αυστηρότερα διαγνωστικά κριτήρια, χωρίς να αλλάξουν τη διαδικασία διεξαγωγής της σακχαραιμικής καμπύλης (Carpenter et al., 1982): Πίνακας 4: Διαγνωστικά κριτήρια ΣΔΚ. Χρόνος Glu mg% 0 λεπτά λεπτά λεπτά λεπτά 140 Όταν δύο από τις αναφερθείσες τέσσερις τιμές γλυκόζης είναι ίσες ή μεγαλύτερες από τα φυσιολογικά επίπεδα η δοκιμασία θεωρείται θετική, τίθεται η διάγνωση του διαβήτη της κύησης και λαμβάνονται τα κατάλληλα θεραπευτικά μέτρα. Για τις περιπτώσεις όπου διαπιστώνεται μόνο μία οριακή ή πάνω από το φυσιολογικό όριο τιμή γλυκόζης οι απόψεις στη βιβλιογραφία διίστανται. Έτσι μπορεί να θεωρηθεί ότι πρόκειται για περίπτωση περιορισμένης ανοχής στη γλυκόζη που εκτιμάται ανάλογα είτε ως ΣΔΚ είτε ως φυσιολογική κατάσταση και συστήνεται επανάληψη σε ένα μήνα. (World Health Organization 1999). Το 2010 η International Association of Diabetes and Pregnancy Groups (IADPSG) βασιζόμενη στα αποτελέσματα της μελέτης HAPO (Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcomes study) για τους περιγεννητικούς κινδύνους που ενέχουν οι 31

32 κυήσεις που επιπλέκονται με υπεργλυκαιμία θέσπισε νέα κριτήρια για τη διάγνωση του ΣΔΚ (Weinert 2010). Σύμφωνα με τα νεότερα κριτήρια, τα οποία υιοθετήθηκαν και από τον Αμερικανικό Διαβητολογικό Οργανισμό (ADA - American Diabetes Association), ο αλγόριθμος της διάγνωσης έχει δύο διακριτές φάσεις: Α) Κατά την πρώτη μαιευτική επίσκεψη για τη διάγνωση του προϋπάρχοντος σακχαρώδη διαβήτη και την ανεύρεση των γυναικών με αυξημένο κίνδυνο για ΣΔΚ προτείνεται μέτρηση της γλυκόζης νηστείας καθώς και της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (HbA1C). Εάν το σάκχαρο νηστείας είναι >92 mg/dl τίθεται αυτόματα η διάγνωση του σακχαρώδη διαβήτη (προϋπάρχοντα ή ΣΔΚ). Δεν απαιτείται περαιτέρω έλεγχος με δοκιμασία ανοχής στην γλυκόζη (Oral Glucose Tolerance Test OGTT) (Metzger, Gabbe et al 2010) και η έγκυος παραπέμπεται άμεσα σε ειδικό για την έναρξη κατάλληλης αγωγής. Σύμφωνα με το Fourth International Workshop Conference on Gestational Diabetes το αρχικό screening όλων των γυναικών προβλέπει την από του στόματος χορήγηση 50gr γλυκόζης και τη μέτρηση της γλυκόζης ορού μια ώρα μετά. Αν είναι 130mg/dl τότε θεωρείται θετικό και πρέπει να επακολουθήσει 3ωρη OGTT με 100gr γλυκόζης. Επίσης σύμφωνα με το Fourth International Workshop Conference on Gestational Diabetes, θεωρείται διαγνωστική διαβήτη η εύρεση τυχαίας τιμής γλυκόζης πάνω από 200mg/dl ή γλυκόζης νηστείας πάνω από 126mg/dl σε δύο συνεχόμενες μετρήσεις. Εξαίρεση στα πλαίσια του αρχικού screening αποτελούν οι γυναίκες που είναι παχύσαρκες, είχαν διαβήτη της κύησης σε προηγούμενη εγκυμοσύνη ή έχουν αυξημένο κίνδυνο για σακχαρώδη διαβήτη κύησης, στις οποίες μπορεί να ζητηθεί κατευθείαν OGTT στην 12η εβδομάδα κύησης. (American Diabetes Association 2001). Β) Έλεγχος μεταξύ 24ης και 28ης εβδομάδας κύησης, περίοδος κατά την οποία εμφανίζεται συχνότερα ο σακχαρώδη διαβήτη κύησης. Εάν το σάκχαρο βρεθεί φυσιολογικό στην πρώτη επίσκεψη, γίνεται επανέλεγχος μεταξύ αυτών των εβδομάδων της κύησης με OGTT σε όλες τις εγκύους. Σύμφωνα με τα πρόσφατα θεσπισμένα από την International Association of Diabetes and Pregnancy Groups (IADPSG) κριτήρια προτείνεται η OGTT με πρόσληψη 75 γραμμαρίων γλυκόζης. Η διάγνωση του ΣΔΚ τίθεται όταν έστω και μία τιμή γλυκόζης πλάσματος ισούται ή 32

33 ξεπερνά τα όρια των 92, 180 και 153 mg/dl στις ώρες 0, 1 και 2 αντίστοιχα μετά την από του στόματος λήψη 75 g γλυκόζης. (American Diabetes Association 2001). Το δεύτερο πρωτόκολλο που προτείνεται από την American Diabetes Association (ADA) περιλαμβάνει απευθείας μια 2ωρη ΟGTT με 75gr γλυκόζης σε όλες τις γυναίκες χωρίς screening. Η World Health Organization (WHO) προτείνει επίσης χωρίς screening τη χορήγηση 75gr γλυκόζης και τη μέτρηση μιας μόνο τιμής γλυκόζης 2 ώρες μετά (Virjee et al., 2001). Ένα σημαντικό σημείο διχογνωμίας αποτελεί η επιλογή του πληθυσμού στον οποίο θα εφαρμοσθεί ο έλεγχος για τον ΣΔΚ (Virjee et al., 2001). Οι συστάσεις της Αμερικανικής Διαβητολογικής Εταιρείας, έχουν προσφάτως τροποποιηθεί όσον αφορά τη δοκιμασία διαλογής. Συγκεκριμένα αναφέρεται ότι στη δοκιμασία διαλογής δε θα πρέπει να υποβάλλονται έγκυες γυναίκες μικρότερες των 25 χρόνων και φυσιολογικού σωματικού βάρους οι οποίες: Α) Δεν έχουν συγγενείς πρώτου βαθμού με ιστορικό σακχαρώδη διαβήτη. Β) Δεν έχουν προηγούμενο επιβαρυμένο γυναικολογικό ιστορικό. Γ) Δεν ανήκουν σε πληθυσμιακές ομάδες υψηλού κινδύνου (Hispanic, Asian American, African). Στην Ευρώπη αρκετές χώρες για τη διάγνωση του σακχαρώδους διαβήτη της κύησης ακολουθούν τις συστάσεις του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας. Κατά τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας δεν απαιτείται δοκιμασία διαλογής και η διαγνωστική μεθοδολογία που ακολουθείται καθώς και τα κριτήρια για τις έγκυες γυναίκες πρέπει να είναι τα ίδια με αυτά που ισχύουν για το γενικό πληθυσμό. Σύμφωνα με τις τελευταίες οδηγίες της IADPSG όλες οι έγκυες θα πρέπει να ελέγχονται για ΣΔΚ κατά την 24η - 28η εβδομάδα κύησης εκτός εάν ήδη πάσχουν από προϋπάρχοντα σακχαρώδη διαβήτη. Υποχρεωτικά πρέπει να κάνουν δοκιμασία ανοχής στην γλυκόζη (Δ.Α.Γ) όλες εκείνες οι γυναίκες οι οποίες παρουσίασαν ένα ή περισσότερα από τα παρακάτω προβλήματα: Προηγούμενη εγκυμοσύνη με διαβήτη Προηγούμενες εγκυμοσύνες με μακροσωμικά νεογνά τα οποία γεννήθηκαν ζώντα και κυρίως βαρύτερα των 4,5 κιλών. Προηγούμενες εγκυμοσύνες με συγγενείς ανωμαλίες ή υδράμνιο. 33

34 Τυχαία ανεύρεση γλυκοζουρίας η τιμή σακχάρου στο αίμα μεγαλύτερη από 100 mg%. Προηγούμενη παθολογική Δ.Α.Γ ανεξάρτητα εγκυμοσύνης. Υπερβολική αύξηση του βάρους της εγκύου κατά την διάρκεια της εγκυμοσύνης, ιδιαίτερα μάλιστα όταν αυτό συμβεί σ ένα μήνα. Οικογενειακό ιστορικό σακχαρώδη διαβήτη. Ηλικία της εγκύου άνω των 35 ετών. Περισσότερες από 5 προηγούμενες εγκυμοσύνες ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΕΣ ΔΟΚΙΜΑΣΙΕΣ ΔΟΚΙΜΑΣΙΑ ΑΝΟΧΗΣ ΣΤΗΝ ΓΛΥΚΟΖΗ (Δ.Α.Γ) Σήμερα η διάγνωση του ΣΔΚ βασίζεται στην εκτέλεση Δ.Α.Γ με τη λήψη από του στόματος 75gr γλυκόζης διαλυμένων σε 300ml νερού ύστερα από ολονύκτια νηστεία της εγκύου και λήψη αίματος αμέσως πριν από τη χορήγηση της γλυκόζης και ανά δύο ώρες μετά (συνολικά 3 λήψεις). Σε περίπτωση ανεύρεσης μίας ή περισσοτέρων παθολογικών τιμών τίθεατι η διάγνωση του ΣΔΚ. ΠΡΟΕΤΟΙΜΑΣΙΑ: Είναι σημαντικό να τονιστούν ορισμένες λεπτομέρειες που αφορούν στη σωστή εκτέλεση της δοκιμασίας. Ενώ παλαιότερα θεωρούνταν απαραίτητη η αυξημένη λήψη υδατανθράκων τις τρεις προηγούμενες ημέρες πριν την ΟGTT ( 150 g / ημέρα), αυτό πλέον δεν θεωρείται απαραίτητο (Gabbe et al., 2003). Επίσης υπογραμμίζεται ότι όλες οι προσδιοριζόμενες τιμές αναφέρονται σε ορό και όχι σε τριχοειδικό αίμα (συσκευές αυτομέτρησης). Εάν πρόκειται να χρησιμοποιήσουμε τιμές τριχοειδικού αίματος θα πρέπει να κάνουμε την αναγωγή σε τιμές ορού ανάλογα με τον τύπο της συσκευής που χρησιμοποιείται (Γκιομίση et al. 2007). Το άτομο που θα κάνει την δοκιμασία πρέπει να μην πάσχει από κάποιο οξύ νόσημα τις τελευταίες ημέρες (ιογενής συνδρομή, τραυματισμούς κλπ) και να μην λαμβάνει κάποια φάρμακα (εφόσον είναι εφικτό) που μπορεί να δώσουν παθολογικές τιμές (π.χ. θειαζίδες, φουροσεμίδη, κορτικοειδή, αντισυλληπτικά, ιντερφερόνη, φαινυντοϊνη, κλπ). Η δοκιμασία εκτελείται το πρωί αφού έχει εξασφαλιστεί ότι το άτομο είναι νηστικό από το προηγούμενο βράδυ για 8 12 ώρες. Δεν επιτρέπεται το 34

35 κάπνισμα ούτε ο καφές πριν και κατά τη διάρκεια της δοκιμασίας. Δίνεται στο άτομο να πιεί 75 γραμμάρια γλυκόζης σε 300 ml νερού εντός 5 λεπτών και προσδιορίζεται η τιμή της γλυκόζης στο αίμα προ και 2 ώρες μετά την δοκιμασία. Γενικά υπάρχουν τρία είδη OGTT: των 50, 75 και 100 g γλυκόζης. Η δοκιμασία των 50 g χρησιμοποιείται ως ανιχνευτική (screening test). Εάν η τιμή της γλυκόζης πλάσματος στη μία ώρα μετά την πρόσληψη 50 g γλυκόζης είναι > 130 ή 140 mg/dl η δοκιμασία θεωρείται θετική και ακολουθεί δοκιμασία 100 g για τεκμηρίωση ή αποκλεισμό του ΣΔΚ. Εάν η τιμή της γλυκόζης είναι > 200 mg/dl τίθεται η διάγνωση του ΣΔΚ αυτόματα χωρίς να απαιτείται περαιτέρω έλεγχος. Η δοκιμασία των 75 g είναι δίωρη και η γλυκόζη πλάσματος προσδιορίζεται σε τρία στιγμιότυπα: νηστεία (ώρα 0), 1 ώρα και 2 ώρες μετά την πρόσληψη 75 g γλυκόζης. Τα διαγνωστικά όρια της γλυκόζης ποικίλλουν ανάλογα με τα χρησιμοποιούμενα κριτήρια. Τέλος, η δοκιμασία των 100 g είναι τρίωρη, με τη γλυκόζη να προσδιορίζεται σε τέσσερα στιγμιότυπα με επιπλέον μέτρηση στις 3 ώρες μετά την πρόσληψη της γλυκόζης. Κατά παρόμοιο τρόπο, τα διαγνωστικά όρια ποικίλλουν ανάλογα με τα διαγνωστικά κριτήρια (Virally et al., 2010). ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ Δ.Α.Γ Όπως προαναφέρθηκε, σύμφωνα με τις οδηγίες του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας ο ΣΔΚ θεωρείται ως επιβεβαιωμένος όταν το λιγότερο 2 τιμές γλυκόζης παρουσιάζουν παθολογικές τιμές, ενώ για τις περιπτώσεις όπου διαπιστώνεται μόνο μία οριακή ή πάνω από το φυσιολογικό όριο τιμή γλυκόζης, οι απόψεις διίστανται. Έτσι, μπορεί να θεωρηθεί ότι πρόκειται για περίπτωση περιορισμένης ανοχής στη γλυκόζη που εκτιμάται ανάλογα ως ΣΔΚ είτε θεωρείται ως φυσιολογική κατάσταση και κάποιοι συστήνουν επανάληψη σε ένα μήνα. (World Health Organization 1999). Στον παρακάτω πίνακα συνοψίζονται τα διαγνωστικά όρια της τιμής της γλυκόζης σύμφωνα με τα διαφορετικά διαγνωστικά πρωτόκολλα. 35

36 Πίνακας 5: Φυσιολογικές τιμές γλυκόζης σύμφωνα με διαφορετικά διαγνωστικά πρωτόκολλα. (American Diabetes Association 2001). Χορηγούμενα gr γλυκόζης Νηστεία (0') screening 4th ICGD ADA WHO 50gr 100gr 75rg 75gr 90mg/dl 95 mg/dl 125 mg/dl 1η ώρα 130 mg/dl 180 mg/dl 180 mg/dl 2η ώρα 155 mg/dl 155 mg/dl 140 mg/dl 3η ώρα 140 mg/dl ΜΕΤΡΗΣΕΙΣ ΣΑΚΧΑΡΟΥ ΑΙΜΑΤΟΣ Η μέτρηση των τιμών σακχάρου του αίματος (είτε με αυτοεξέταση, είτε στο εργαστήριο) πρέπει να γίνεται συστηματικά. Συνιστάται μέτρηση επί νηστείας καθώς και 1 ώρα μετά τα κύρια γεύματα. Η απλή μέτρηση της γλυκόζης νηστείας δεν προτείνεται για τη διάγνωση του ΣΔΚ κατά την περίοδο 24η - 28η εβδομάδων λόγω χαμηλής ειδικότητας και ευαισθησίας. Αποτελεί ωστόσο ένα καλό εργαλείο ανίχνευσης αδιάγνωστου προϋπάρχοντα σακχαρώδη διαβήτη κατά το πρώτο τρίμηνο της κύησης (Sheikh et al., 2016). Επίσης οι τιμές τυχαίων μετρήσεων και οι μεταγευματικές τιμές γλυκόζης μπορούν να χρησιμοποιηθούν μόνον ως δοκιμασίες ανίχνευσης προϋπάρχοντα διαβήτη και δεν προτείνονται ως διαγνωστικές δοκιμασίες. ΜΕΤΡΗΣΗ ΤΗΣ ΓΛΥΚΟΖΥΛΙΩΜΕΝΗΣ ΑΙΜΟΣΦΑΙΡΙΝΗΣ Ένας άλλος χρήσιμος δείκτης είναι η τιμή της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (HbA1c). Δεν χρησιμοποιείται για τη διάγνωση του σακχαρώδους διαβήτη αλλά για την παρακολούθηση της ρύθμισης του σακχάρου αίματος αφού αντικατοπτρίζει τη μέση τιμή σακχάρου αίματος τους τελευταίους 3 μήνες πριν την εξέταση. Τιμές HbA1c < 6% θεωρούνται ενδεικτικές καλού γλυκαιμικού ελέγχου. Κατά τη μέτρηση των γλυκοζυλιωμένων πρωτεϊνών θα πρέπει να σημειωθεί ότι, σε σύγκριση με τις μη έγκυες γυναίκες: α) οι έγκυες γυναίκες έχουν χαμηλότερα επίπεδα γλυκόζης νηστείας β) οι έγκυες γυναίκες έχουν υψηλότερα μεταγευματικά επίπεδα γλυκόζης γ) εξαιτίας της αυξημένης ερυθροποίησης στην εγκυμοσύνη, τα ερυθροκύτταρα της εγκύου είναι νεότερα και η αιμοσφαιρίνη τους λιγότερο γλυκοζυλιωμένη 36

37 Λόγω των παραπάνω ιδιαιτεροτήτων η ευαισθησία και η ειδικότητα των μετρήσεων των γλυκοζυλιωμένων πρωτεϊνών είναι μικρές και η χρήση τους είναι σχετικώς περιορισμένη (Wong et al., 2016). 1.7 ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΤΟΥ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ ΚΥΗΣΕΩΣ Πολλαπλές μελέτες αναδεικνύουν τον αυξημένο κίνδυνο των εμβρύων- νεογνών που εκτίθενται στη μητρική υπεργλυκαιμία. Η σχέση μεταξύ της μητρικής υπεργλυκαιμίας και της εμβρυϊκής περιγεννετικής θνησιμότητας είναι στενή και δεν υπάρχει κάποιο διακριτό όριο ασφαλείας κάτω από το οποίο το έμβρυο να διατρέχει χαμηλό κίνδυνο. Η διαπίστωση αυτή πιστοποιήθηκε στο Toronto Tri-Hospital Gestational Diabetes Project όπου βρέθηκε συσχέτιση της μακροσωμίας, της καισαρικής τομής, του ίκτερου κ.α με τα αυξημένα επίπεδα γλυκόζης της μητέρας ανεξάρτητα από τις ακριβείς τιμές του OGTT test (Δοκιμασία Ανοχής Γλυκόζης) (Sermer et al., 1998). Συνοπτικά οι συχνότερα απαντώμενες επιπλοκές στα έμβρυα-νεογνά είναι: μακροσωμία, ενδομήτριος θάνατος, ενδομήτρια καθυστέρηση της ανάπτυξης, αυξημένη περιγεννητική θνησιμότητα, τραυματισμός κατά τη διάρκεια του τοκετού, νεογνική υπογλυκαιμία, νεογνικός ίκτερος και αναπνευστική δυσχέρεια. Όσον αφορά την μητέρα οι συχνότερες επιπλοκές του ΣΔΚ είναι: υπέρταση, προεκλαμψία, πρόωρος τοκετός, τραυματισμός κατά τον τοκετό και αυξημένη επίπτωση καισαρικής τομής (Reece 2010) ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ Η ανάγκη ταξινόμησης του διαβήτη στην κύηση προέκυψε από την διαπίστωση της μεγαλύτερης θνησιμότητας διαβητικών γυναικών και των εμβρύων όταν οι γυναίκες είχαν μακροχρόνιο διαβήτη και χρόνιες διαβητικές επιπλοκές. Ο ΣΔ στην κύηση μπορεί να προκαλέσει μια σειρά επιπλοκών τόσο στη μητέρα όσο και στο έμβρυο. Η βαρύτητα των επιπλοκών σχετίζεται με την έναρξη και τη διάρκεια της νόσου καθώς και με τη σοβαρότητά της. Για την αξιολόγηση του κινδύνου εμφάνισης επιπλοκών προτάθηκε η ταξινόμηση κατά White η οποία βασίζεται στην ηλικία έναρξης και τη διάρκεια του μητρικού διαβήτη, καθώς και στην παρουσία αγγειοπάθειας (αμφιβληστροειδοπάθεια, νεφροπάθεια, στεφανιαία νόσο). Σύμφωνα με την ταξινόμηση αυτή οι επιπλοκές είναι 37

38 σοβαρότερες στον προϋπάρχοντα ΣΔ συγκριτικά με τον ΣΔ κύησης (Diamond et al., 1987) (Γκιομίση et al. 2007). Πίνακας 6: Ταξινόμιση του ΣΔΚ κατά P.White Ταξινόμιση του διαβήτη στην κύηση κατά την P. White Κλάση Α Υπάρχει παθολογική δοκιμασία ανοχής γλυκόζης και έλλειψη συμπτωμάτων. Στην κατηγορία αυτή περιλαμβάνονται οι περισσότερες γυναίκες με διαβήτη κύησης και για τη θεραπεία του απαιτείται ειδική διατροφή χωρίς την ανάγκη χορήγησης ινσουλίνης στις περισσότερες περιπτώσεις. Τροποποιημένη κλάση Α: Α1 - ΔΙΑΒΗΤΗΣ ΚΥΗΣΗΣ - ΕΛΕΓΧΟΜΕΝΟΣ ΜΕ ΔΙΑΤΡΟΦΗ Α2 - ΔΙΑΒΗΤΗΣ ΚΥΗΣΗΣ - ΕΛΕΓΧΟΜΕΝΟΣ ΜΕ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ Κλάση Β Κλάση C Κλάση D Κλάση Ε Κλάση F Κλάση R Η έναρξη του διαβήτη έγινε μετά το 20ό έτος της ηλικίας και η διάρκεια της νόσου είναι μικρότερη από 10 χρόνια. Δεν υπάρχουν αγγειακές βλάβες, Η εμφάνιση του διαβήτη έγινε πριν το 20ό έτος της ηλικίας και η διάρκεια της νόσου είναι μεγαλύτερη από 10 χρόνια (10-19 χρόνια). Δεν υπάρχουν και στην κατηγορία αυτή αγγειακές βλάβες. O σακχαρώδης διαβήτης άρχισε πριν το 10ο έτος της ηλικίας και η διάρκεια της νόσου είναι πάνω από 20 χρόνια. Παρατηρούνται ενδείξεις αγγειακών επιπλοκών (π.χ. απλής αμφιβληστροειδοπάθειας). Έναρξη του διαβήτη πριν την ηλικία των 10 χρόνων, διάρκεια της νόσου μέχρι την εγκυμοσύνη μεγαλύτερη από 20 χρόνια. Ανευρίσκονται αθηρωματώδεις πλάκες σε αγγεία της πυέλου. Υπάρχει επιπλέον από τα προηγούμενα και νεφροπάθεια. Διαπιστώνεται ακόμη αμφιβληστροειδοπάθεια υπερπλαστικής μορφής. Κλάση R F Συνύπαρξη νεφροπάθειας και υπερπλαστικής αμφιβληστροειδοπάθειας. Κλάση G Αναφέρονται πολλαπλές ανεπιτυχείς κυήσεις. 38

39 Κλάση Η Κλάση Τ Διαπιστώνεται αρτηριοσκληρυντική καρδιοπάθεια. Η κύηση διαπιστώνεται μετά από νεφρική μεταμόσχευση. Η βαρύτητα των επιπλοκών επηρεάζεται και από τη συνύπαρξη άλλων παθολογικών καταστάσεων που μπορεί να επιδεινώσουν τις εκδηλώσεις της νόσου και που απαντώνται συχνότερα σε ΣΔ κύησης. Η ταξινόμηση κατά P. White έχει όμως σοβαρά μειονεκτήματα. Κατ αρχάς είναι μακροσκελής. Επίσης είναι δυνατό να υπάρχουν γυναίκες με χαρακτηριστικά που τις κατατάσσουν σε δύο διαφορετικές κλάσεις π.χ. κλάση Β και C ταυτόχρονα. Τέλος, δεν λαμβάνει υπόψη καθόλου τον παράγοντα ρύθμισης του διαβήτη, τόσο στο παρελθόν όσο και στη διάρκεια της κύησης. Για τους λόγους αυτούς και στην προσπάθεια απλούστευσης στην πορεία των χρόνων προτάθηκαν άλλα συστήματα ταξινόμησης όπως αυτή από την ομάδα του Kings College Hospital του Λονδίνου (Essex et al, 1973). Α. Διαβήτης κύησης (ανάλογη της κλάσης Α κατά White). Β. Διαβήτης χωρίς χρόνιες επιπλοκές. Γ. Διαβήτης με χρόνιες επιπλοκές ή βαριά αγγειοπάθεια. Όσο πιο βαριά είναι η αγγειοπάθεια τόσο χειρότερη είναι η πρόγνωση στην κύηση για τη μητέρα και το έμβρυο. Στις παραπάνω τρεις ομάδες μπορεί να προστεθούν μερικοί παράγοντες που επιβαρύνουν την πρόγνωση της κύησης. Τέτοιοι παράγοντες είναι: α) Το βεβαρημένο μαιευτικό ιστορικό β) Το επίπεδο ρύθμισης του διαβήτη γ) Η συνύπαρξη κλινικά έκδηλης πυελονεφρίτιδας δ) Η εκδήλωση διαβητικής κετοξέωσης ε) Η παρουσία υπέρτασης Το σύστημα ταξινόμησης που προτείνεται από τον Αμερικανικό Διαβητολογικό Οργανισμό (ADA - American Diabetes Association) [πινακας 2] είναι ένα απλουστευμένο και εύχρηστο σύστημα ταξινόμησης που προβλέπει σαφώς καθορισμένες κατηγορίες. Η υιοθέτηση αυτού του συστήματος επιτρέπει την ακριβή συλλογή, αξιολόγηση και σύγκριση των δεδομένων. Η ταξινόμηση αυτή για το ΣΔ είναι εφαρμόσιμη και στην κατηγορία του ΣΔΚ. (Sacks et al., 2013). 39

40 1.7.2 ΕΜΒΡΥΙΚΕΣ ΚΑΙ ΝΕΟΓΝΙΚΕΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ Μία από τις κυριότερες επιπλοκές του ΣΔΚ είναι η εμβρυϊκή μακροσωμία. Ορίζεται ως η γέννηση νεογνού με βάρος μεγαλύτερο από το 90ο εκατοστημόριο σε σχέση με την ηλικία κύησης και το φύλλο ή τουλάχιστον 2 SD από το φυσιολογικό μέσο βάρος ή με τελικό βάρος > 4000 gr και οδηγεί σε αύξηση νοσηρότητας του εμβρύου (Jovanovic et al., 2001). Η μακροσωμία σχετίζεται με αυξημένο ΔΜΣ (Δείκτη μάζας σώματος) της μητέρας καθώς και με την ηλικία αυτής. Η μακροσωμία είναι συχνότερη στη διαβητική κύηση (21%) σε σχέση με τη μη διαβητική (8%) (Mimouni et al., 1988), (Γκιομίση et al. 2007) ενώ αφορά περίπου το 40% των νεογνών που προέρχονται από γυναίκες με ΣΔΚ (Xiong et al., 2001). Εμφανίζεται κυρίως στο γ τρίμηνο. Οφείλεται στο μεγαλύτερο από το κανονικό βάρος της μητέρας και στη μητρική υπεργλυκαιμία που οδηγεί σε εμβρυϊκή υπερινσουλιναιμία και αυτή με τη σειρά της σε εμβρυϊκή υπερανάπτυξη, ιδίως κατά την 28η-32η εβδομάδα κύησης, εξαιτίας της ικανότητας του εμβρύου να αποθηκεύει τριγλυκερίδια στο λιπώδη ιστό του (Buchanan et al., 1998). Έχει επίσης παρατηρηθεί πως η μακροσωμία εμφανίζεται σε διπλάσια συχνότητα στα αγόρια σε σχέση με τα κορίτσια εξαιτίας γενετικών, πλακουντιακών, μητρικών και εμβρυϊκών παραγόντων (Wollschlaeger et al., 1999). Η παθογένεια της μακροσωμίας σύμφωνα με την θεωρία του Pedersen (Pedersen 1952) είναι η ακόλουθη: η μητρική υπεργλυκαιμία προκαλεί και εμβρυϊκή υπεργλυκαιμία η οποία οδηγεί σε πρόωρη ωρίμανση των εμβρυϊκών παγκρεατικών νησιδίων με υπερτροφία των β-κυττάρων και επομένως εμβρυϊκή υπερινσουλιναιμία (η ινσουλίνη αποτελεί την κατεξοχήν αναβολική ορμόνη του οργανισμού). Επιπλέον, αυξημένα θρεπτικά συστατικά φτάνουν στο έμβρυο λόγω της φτωχής ρύθμισης του μητρικού διαβήτη και με τη δράση της αυξημένης ινσουλίνης προκαλούν υπερανάπτυξη των ιστών και ιδίως αυτών που είναι ευαίσθητοι στην ινσουλίνη (ήπαρ, μύες, καρδιά, υποδόριο λίπος). Επίσης, η εμβρυϊκή υπερινσουλιναιμία διεγείρει την αποθήκευση γλυκογόνου στο ήπαρ, αυξάνει τη δράση των ηπατικών ενζύμων που σχετίζονται με τη σύνθεση λιπιδίων και προάγει την εναπόθεση λίπους. Σχετικά με την παθογένεση της εμβρυικής μακροσωμίας έχει διατυπωθεί επίσης ότι τα αυξημένα επίπεδα των IGFs (insulin like growth factors) οδηγούν σε ταχύτατη μίτωση των β παγκρεατικών κυττάρων με αποτέλεσμα τη παραγωγή νέων νησιδίων του Langerhans. Η ινσουλίνη μαζί με τους IGFs δρουν σαν αυξητικές ορμόνες (Luo et al., 2012). Τα ανεβασμένα επίπεδα αμινοξέων (σερίνης, προλίνης, λυσίνης, 40

41 θρεονίνης και αργινίνης) και των ελεύθερων λιπαρών οξέων στο πλάσμα της διαβητικής μητέρας συμβάλλουν επίσης στην αύξηση του βάρους γέννησης, (Wollschlaeger et al., 1999). Συμπερασματικά θα λέγαμε πως η συγκέντρωση της ινσουλίνης στο μητρικό αίμα, η συγκέντρωση του αυξητικού παράγοντα IGF-I στον ομφάλιο λώρο (που αντικατροπτίζει την παγκρεατική λειτουργία του εμβρύου) η συγκέντρωση του αυξητικού παράγοντα FGF-2, η συγκέντρωση της λεπτίνης στον ομφάλιο λώρο και η συγκέντρωση της πρωτεΐνης μεταφοράς του IGD-I (IGFBP-I) σχετίζονται άμεσα με το βάρος γέννησης του νεογνού (Wiznitzer et al., 2000; Uvena-Celebrezze et al., 2000). Υπερηχογραφικά η μακροσωμία αρχίζει να φαίνεται σχεδόν από την 24η εβδομάδα με δυσανάλογη αύξηση της περιμέτρου της κοιλίας ενώ η περίμετρος κεφαλής παραμένει φυσιολογική (Reece et al., 1990; Landon et al., 1989). Επίσης αξίζει να σημειωθεί ότι εκτός από την μακροσωμία μπορεί να εμφανιστεί και εμβρυϊκή οργανομεγαλία στο ήπαρ, το πάγκρεας, τη καρδιά και τους αδένες των επινεφριδίων ως αποτέλεσμα των υψηλών επιπέδων της ολικής πρωτεΐνης, του γλυκογόνου και του λίπους (Uvena-Celebrezze et al., 2000). Τα μακροσωμικά έμβρυα εμφανίζουν συχνότερα παράταση του δευτέρου σταδίου τοκετού, αυξημένα ποσοστά περιγεννητικής θνησιμότητας ενώ η μακροσωμία σχετίζεται επίσης με υψηλό κίνδυνο τραυματισμών (παράλυση του Εrb, κλειδικό κάταγμα, χαμηλότερο Αpgar score, ασφυξία) λόγω του μεγάλου μεγέθους του νεογνού (Wollschlaeger et al., 1999). Πιο συγκεκριμένα, οι τραυματικές κακώσεις κατά τον τοκετό παρουσιάζονται σε ποσοστό 15% περίπου λόγω της μακροσωμίας. Η κεφαλοπυελική δυσαναλογία έχει σαν αποτέλεσμα την πρόκληση βλαβών του βραχιονίου πλέγματος και σε ποσοστό 10% μόνιμων αναπηριών των άνω άκρων από τις βλάβες αυτές (Keller et al., 1991). Όταν το βάρος του εμβρύου είναι μεγαλύτερο από 4,5 Kgr ο κίνδυνος για δυστοκία ώμου αυξάνεται κατά 30 φορές Ενώ στο γενικό πληθυσμό το ποσοστό εμφάνισης της δυστοκίας ώμου κυμαίνεται μεταξύ 0,2-2,8%, στις γυναίκες με ΣΔΚ φτάνει το 3-9% (Xiong et al., 2001). Στο σημείο αυτό αξίζει να αναφερθεί ότι στο ΣΔ κύησης σε αντίθεση με τη μακροσωμία είναι δυνατό να εμφανιστεί σπάνια και επιβράδυνση της ενδομήτριας ανάπτυξης. Αυτό συμβαίνει λόγω μητροπλακουντικής ανεπάρκειας σε κυήσεις με διαβητική αγγειοπάθεια ή προεκλαμψία. 41

42 Μια άλλη αρκετά συχνή επιπλοκή του ΣΔ κύησης είναι το υδράμνιο. Η ακριβής αιτιολογία του είναι άγνωστη. Ως πιθανές αιτίες θεωρούνται η πολυουρία του εμβρύου και η αυξημένη ωσμωτικότητα του αμνιακού υγρού λόγω υπεργλυκαιμίας. Το υδράμνιο από μόνο του δεν αποτελεί επιβαρυντικό παράγοντα εφόσον βέβαια οφείλεται στο διαβήτη και όχι σε άλλες αιτίες (π.χ. συγγενείς ανωμαλίες) (Biggio et al., 1999). Στις πιθανές επιπλοκές του εμβρύου συγκαταλέγεται και ο αιφνίδιος ενδομήτριος θάνατος που κυμαίνεται σε 2-5%. Η προωρότητα και ο ενδομήτριος θάνατος του εμβρύου είναι συχνό φαινόμενο στον μη ελεγχόμενο ΣΔΚ (Kjos et al., 1999). Η αιτιολογία του είναι άγνωστη. Μερικοί μελετητές σημειώνουν ότι αν ο έλεγχος σακχάρου της μητέρας είναι ανεπαρκής τότε μπορεί να επηρεαστεί η καρδιά του εμβρύου με αποτέλεσμα τον αυξημένο κίνδυνο του ενδομήτριου θανάτου ιδιαίτερα στους τελευταίους 2 μήνες της εγκυμοσύνης και συνήθως συμβαίνει μεταξύ 36ης και 38ης εβδομάδας (Günter et al., 2006). Γενικά εμφανίζεται συχνότερα στην κετοξέωση, την προεκλαμψία και στην εκσεσημασμένη διαβητική αγγειοπάθεια. Ο ΣΔΚ σχετίζεται επίσης με αυξημένο ποσοστό αυτόματων αποβολών και με διαταραχές της οργανογένεσης. Οι πιο συχνές συγγενείς ανωμαλίες στο διαβήτη είναι η ανεγκεφαλία, η μικροκεφαλία, οι διαμαρτίες του γαστρεντερικού και του ουρογεννητικού συστήματος, ενώ συχνές είναι και οι σκελετικές και καρδιακές ανωμαλίες, κύρια με τη μορφή της υπερτροφικής μυοκαρδιοπάθειας. Στη μορφή αυτή της καρδιομυοπάθειας η πιο σημαντική ανατομική αλλαγή είναι η πάχυνση του μεσοκοιλιακού διαφράγματος (Mace et al., 1979). Η φύση των διαμαρτιών αυτών υποδηλώνει ότι αρχίζουν πολύ νωρίς κατά την κύηση, μεταξύ 5ης-8ης εβδομάδας μετά την τελευταία έμμηνο ρύση (δηλαδή περίπου 3-6 εβδομάδες μετά τη σύλληψη) στη διάρκεια της οργανογένεσης. Πιο συγκεκριμένα ως αιτία των αυτόματων αποβολών και των ανωμαλιών οργανογένεσης θεωρείται η ανεπάρκεια του λεκιθικού ασκού (McElvy et al., 2000) ενώ σημαντικό παθογενετικό ρόλο παίζει επίσης η μητροπλακουντική ανεπάρκεια λόγω αγγειοπάθειας καθώς και κάποιοι ανοσολογικοί παράγοντες. Το γεγονός αυτό υπογραμμίζει τη σημασία ελέγχου της γλυκόζης κατά το δυνατόν πριν από την περίοδο της σύλληψης. Ο έλεγχος αυτής της περιόδου γίνεται με τη γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη (ΗbA1c). Υπάρχουν μελέτες που υποστηρίζουν πως εάν τα επίπεδα γλυκόζης είναι φυσιολογικά την περίοδο πριν και αμέσως μετά την έναρξη της εγκυμοσύνης, τα ποσοστά αυτόματων αποβολών και συγγενών ανωμαλιών είναι περίπου ίδια με αυτά του 42

43 γενικού πληθυσμού (Kitzmiller et al., 1991). Συνεπώς η επίτευξη κατά το δυνατόν «φυσιολογικών» τιμών γλυκόζης το διάστημα αυτό είναι ιδιαίτερης σημασίας. Σύμφωνα με τα παραπάνω, το διαταραγμένο μεταβολικά περιβάλλον του αρρύθμιστου διαβήτη ευθύνεται στην αρχή της κύησης (1ο τρίμηνο) για αυτόματες αποβολές και σημαντικές συγγενείς ανωμαλίες, ενώ στο 2ο και 3ο τρίμηνο προκαλεί μακροσωμία και υδράμνιο (Buchanan et al., 1994). Ο πρόωρος τοκετός είναι συχνότερος στο διαβήτη (ιδίως στον ΣΔ τύπου 1). Ο κίνδυνος για αυτόματο πρόωρο τοκετό είναι περίπου διπλάσιος λόγω υδράμνιου, λοίμωξης ή εμβρυϊκής δυσπραγίας. Ο κίνδυνος για ιατρογενή (συνήθως λόγω προεκλαμψίας ή μακροσωμίας του εμβρύου) πρόωρο τοκετό είναι σχεδόν πενταπλάσιος (Sibai et al., 2000; Greene et al., 1989). Μια άλλη επιπλοκή του ΣΔΚ είναι η πολυκυτταραιμία. Τα φυσιολογικά νεογνά έχουν αιματοκρίτη 55-60% λόγω της ανάγκης για αυξημένη παροχή οξυγόνου από τα ερυθροκύτταρα. Το 30% των εμβρύων διαβητικών κυήσεων πάσχουν από πολυκυτταραιμία (πολυκυθαιμία), δηλαδή γεννιούνται με αιματοκρίτη πάνω από 65%. Η κατάσταση αυτή δημιουργείται από την εμβρυική υποξία που προκαλείται από την υπερινσουλιναιμία, την αύξηση του μεταβολικού ρυθμού και την επακόλουθη αυξημένη κατανάλωση οξυγόνου που είναι χαρακτηριστικό των διαβητικών εγκύων με κακό γλυκαιμικό έλεγχο (Philips et al., 1982). Στην παθογένεια της εμβρυικής υποξίας εμπλέκεται και η στενή δέσμευση του οξυγόνου από την αιμοσφαιρίνη Α1c με αποτέλεσμα να μειώνεται το διαθέσιμο οξυγόνο του αίματος για μεταφορά από τον πλακούντα. Η εμβρυϊκή υποξία με τη σειρά της προκαλεί πολυκυτταραιμία και διεγείρει την έκκριση κατεχολαμινών που μπορεί να προκαλέσουν υπέρταση και καρδιακή υπερτροφία. Η πολυκυτταραιμία μπορεί επίσης να οδηγήσει στο σύνδρομο της υπεργλοιότητας και σε θρόμβωση των νεφρικών φλεβών (Uvena-Celebrezze et al., 2000). Συχνά στον ΣΔΚ ο τοκετός προκαλείται ιατρογενώς πριν την συμπλήρωση των 40 εβδομάδων και αυτό συνεπάγεται αυξημένο κίνδυνο για υπερχολερυθριναιμία, υπασβεσταιμία και αναπνευστική δυσλειτουργία ως αποτέλεσμα της ατελούς ανάπτυξης των οργανικών συστημάτων του νεογνού (Coustan 1994). Οι μεταβολικές διαταραχές του νεογνού εκτός από την υπασβεστιαιμία και την υπερχολερυθριναιμία περιλαμβάνουν και την υπογλυκαιμία που μπορεί να έχει αρκετά θορυβώδη συμπτώματα,. 43

44 Ως υπερχολερυθριναιμία θεωρείται η παθολογική κατάσταση κατά την οποία τα επίπεδα πλάσματος της χολερυθρίνης ξεπερνούν τα 13 mg/dl και εμφανίζεται σε διπλάσιο ποσοστό στις διαβητικές γυναίκες. Η ακριβής αιτία δεν είναι γνωστή αλλά πιθανόν να οφείλεται στον υψηλό αριθμό ερυθρών αιμοσφαιρίων, στην αυξημένη αιμόλυση και στην ανωριμότητα του ήπατος (Peevy et al., 1980). Αντιμετωπίζεται με φωτοθεραπεία ή σπανιότερα με μετάγγιση (Uvena-Celebrezze et al., 2000). Στο 50% των νεογνών διαβητικών γυναικών παρουσιάζεται υπασβεσταιμία με τα επίπεδα του ασβεστίου στο πλάσμα του νεογνού να φτάνουν κάτω από 7 mg/dl. Αυτό συμβαίνει γιατί το πάγκρεας υπερπλάσσεται και υπερλειτουργεί, ενώ οι παραθυρεοειδείς αδένες του εμβρύου υποπλάσσονται και υπολειτουργούν στην ενδομήτρια ζωή λόγω της μεγάλης παροχής γλυκόζης και ασβεστίου από τη μητέρα. Μετά τον τοκετό, με τη διακοπή της μεταφοράς θρεπτικών ουσιών από τη μητέρα, προκύπτει υπογλυκαιμία και υπασβεστιαιμία λόγω εμβρυϊκής υπερινσουλιναιμίας και χαμηλών τιμών παραθορμόνης αντίστοιχα (Kalhan et al., 1977; Tsang et al., 1975). Επειδή το μητρικό μαγνήσιο και οι παραθυρεοειδικές ορμόνες βρίσκονται σε χαμηλά επίπεδα προκαλείται νεογνική υπομαγνησιαιμία, η οποία οδηγεί σε περαιτέρω μείωση των παραθυρεοειδικών ορμονών του νεογνού και υπασβεσταιμία. Σε περίπτωση σοβαρής υπασβεσταιμίας το νεογνό μπορεί να εμφανίσει συπτώματα άπνοιας, τρόμο, κυάνωση και καρδιακή δυσλειτουργία. Η αντιμετώπιση συνίσταται στην παροχή αλάτων ασβεστίου για τις 5-7 πρώτες μέρες ζωής του νεογνού (Uvena-Celebrezze et al., 2000). Η σοβαρότητα της κατάστασης εξαρτάται από το βαθμό του γλυκαιμικού ελέγχου κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Ο κίνδυνος εμφάνισης του συνδρόμου αναπνευστικής ανεπάρκειας νεογνού (respiratory distress syndrome, RDS) είναι ιδιαίτερα ψηλός σε διαβητικές γυναίκες με κακό γλυκαιμικό έλεγχο, αποτελεί την κύρια αιτία νεογνικής θνητότητας και είναι σε αυτά τα νεογνά έως και έξι φορές συχνότερο (Matti et al., 1996). Συπτώματά του αποτελούν η ταχύπνοια, η μείωση του αερισμού των πνευμόνων και η υποξία. Μια πιθανή ερμηνεία είναι ότι η προωρότητα είναι συχνότερη. Η επικρατέστερη όμως άποψη θεωρεί ότι η υπερινσουλιναιμία του εμβρύου εμποδίζει την επαγωγή της σύνθεσης του επιφανειοδραστικού παράγοντα από την κορτιζόνη και συνεπώς την ωρίμανση των πνευμόνων (Bourbon et al., 1985). Η υπερινσουλιναιμία της μητέρας οδηγεί σε επαγωγική ενζυμική δράση της κορτιζόλης των πνευμόνων του εμβρύου με συνέπεια την παρεμπόδιση παραγωγής λεκιθίνης από τα κύταρρα τύπου ΙΙ. Αυτή η έλλειψη λεκιθίνης είναι υπεύθυνη για την μείωση της επιφανειακής τάσης των 44

45 κυψελίδων των πνευμόνων κατά την εκπνοή και τη δημιουργία του RDS (Uvena- Celebrezze et al., 2000). Συνεπώς στη περίπτωση προγραμματισμένου τοκετού πρέπει να λαμβάνεται υπόψιν το στοιχείο της πνευμονικής ωριμότητας. Τα νεογνά των γυναικών με ΣΔΚ μόλις γεννηθούν κινδυνεύουν από υπογλυκαιμία με τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα του νεογνού ενίοτε να βρίσκονται κάτω από mg/dl τις πρώτες 12 ώρες ζωής του. Η υπογλυκαιμία στα νεογνά μπορεί να εμφανιστεί μέσα σε λίγες ώρες μετά από τον τοκετό και προκύπτει από τη μητρική υπεργλυκαιμία που προκαλεί εμβρυϊκή υπερινσουλιναιμία (Di Cianni et al., 2003). Η μητρική υπεργλυκαιμία, η μειωμένη παραγωγή γλυκόζης από το πάγκρεας και η χρήση του γλυκογόνου τις πρώτες ώρες ζωής του νεογνού προδιαθέτουν στην εμφάνιση υπογλυκαιμίας. Ο έλεγχος των επιπέδων γλυκόζης πρέπει να γίνει εντός 30 min και αν διαγνωσθεί υπογλυκαιμία θα πρέπει να αρχίσει αμέσως χορήγηση γλυκόζης στο νεογνό (Di Cianni et al., 2003). Υπάρχει άμεση συσχέτιση του κινδύνου εμφάνισης νευρολογικών και ψυχοπνευματικών προβλημάτων των νεογνών με την μητρική υπεργλυκαιμία. Εαν η γλυκόζη υπερβαίνει τα 120mg/dl τότε διπλασιάζεται ο κίνδυνος διανοητικής υστέρησης του νεογνού (Buchanan et al., 1999). Μία άλλη λειτουργική ανωμαλία των νεογνών των διαβητικών μητέρων είναι το υποκινητικό ή βραχύ αριστερό κόλο. Εκδηλώνεται ως απόφραξη του γαστρεντερικού σωλήνα με αδυναμία προώθησης του μηκωνίου, διάταση της κοιλίας και χολώδη εμέσματα (Ellis et al., 2009). Μακροπρόθεσμα, τα παιδιά των γυναικών με ΣΔΚ παρουσιάζουν προδιάθεση για παχυσαρκία, μειωμένη ανοχή στη γλυκόζη ή σακχαρώδη διαβήτη ακόμα και σε νεαρή ηλικία. Είναι γνωστό ότι στα άτομα που πάσχουν από ΣΔ τύπου 2, εκτός από την ηλικία και το βάρος σώματος σημαντικό ρόλο στην εμφάνιση της νόσου παίζει και η γενετική προδιάθεση. Αξίζει να σημειωθεί πως εάν ο πατέρας είναι διαβητικός τα παιδιά βρίσκονται σε χαμηλότερο επίπεδο κινδύνου για αυτές τις επιπλοκές οι οποίες φαίνεται πως είναι κυρίως αποτέλεσμα της επίδρασης του υπεργλυκαιμικού μητρικού περιβάλλοντος (Coustan 1994). Έχει πλέον αποδειχτεί ότι το μεταβολικό περιβάλλον του ΣΔ κύησης μπορεί να επηρεάσει την ανάπτυξη των παγκρεατικών β-κυττάρων και του λιπώδους ιστού οδηγώντας σε οριστική τροποποίηση του μεταβολισμού της γλυκόζης και μελλοντική παχυσαρκία (Pettitt et al., 1987). Συνοψίζοντας σημειώνεται ότι τα νεογνά των διαβητικών μητέρων έχουν αυξημένη νοσηρότητα και θνησιμότητα λόγω προωρότητας, συνδρόμου αναπνευστικής 45

46 δυσχέρειας, μεταβολικών διαταραχών και συγγενών ανωμαλιών. Η καλή ρύθμιση του σακχάρου φαίνεται να βελτιώνει την πρόγνωση χωρίς όμως να εξαλείφεται πλήρως ο κίνδυνος εμφάνισης των επιπλοκών αυτών ΜΗΤΡΙΚΕΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ Οι γυναίκες με ΣΔΚ έχουν μεγαλύτερο ποσοστό κινδύνου εμφάνισης επιπλοκών σε σχέση με τις υγιείς εγκύους με αύξηση τόσο της νοσηρότητας όσο και της θνητότητας (Xiong et al., 2001). Στις γυναίκες με ΣΔΚ παρατηρείται αυξημένη επίπτωση των υπερτασικών επιπλοκών. Συγκεκριμένα σε ποσοστό 10%-30% εμφανίζεται προεκλαμψία η οποία με τη σειρά της σχετίζεται με άλλες σοβαρές επιπλοκές της κύησης, όπως ενδομήτριο θάνατο, πρόωρο τοκετό ή καθυστέρηση της ενδομήτριας ανάπτυξης (Montoro et al., 2005). Η συχνότητα της προεκλαμψίας αυξάνει ανάλογα με τη βαρύτητα του διαβήτη. Φαίνεται πως υπάρχει συσχέτιση της προεκλαμψίας με την αγγειοπάθεια του διαβήτη (Garner et al., 1990). Αυτή η συσχέτιση της υπέρτασης/προεκλαμψίας με την βαρύτητα της υπεργλυκαιμίας αναδεικνύεται από τη μελέτη HAPO (Metzger et al., 2008). Σημειώνεται ότι ο ΣΔΚ εμφανίζεται πιο συχνά σε γυναίκες με προϋπάρχουσα υπέρταση και παρατηρείται συσχέτιση μεταξύ της διαστολικής και συστολικής πίεσης με την αντίσταση στην ινσουλίνη (Leon et al., 2016). Σε υπερτασικές γυναίκες τα επίπεδα ινσουλίνης και γλυκόζης σε κατάσταση νηστείας παρουσιάζουν υψηλές τιμές υποδηλώνοντας μειωμένη ευαισθησία στην ινσουλίνη (Hamasaki et al., 1996). Ο ρόλος της ινσουλίνης στην παθοφυσιολογία της υπέρτασης φαίνεται ότι ασκείται μέσω της επίδρασής της στο νεφρικό σύστημα κατακράτησης νατρίου, στην αύξηση του συμπαθητικού τόνου και στη δράση της ως αγγειοδιασταλτικός παράγοντας. Συνεπώς κάθε διαβητική έγκυος, θα πρέπει να βρίσκεται υπό στενή παρακολούθηση εξαιτίας του υψηλού κινδύνου εμφάνισης προεκλαμψίας (Yogev et al., 2004). Μάλιστα σε ποσοστό 4% παρατηρείται απότομη αύξηση της αρτηριακής πίεσης με ταυτόχρονη απώλεια πρωτεϊνών από τα ούρα. Τέλος οι εγκυμονούσες με ΣΔΚ διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης χρόνιας υπέρτασης (Tobias et al., 2011). Η υπογλυκαιμία αποτελεί τη συχνότερη επιπλοκή του ΣΔΚ και αποτελεί δείκτη υπερβολικά εντατικοποιημένης θεραπευτικής αγωγής η οποία θα πρέπει να τροποποιηθεί (De Hertogh, 1991). 46

47 Η διαβητική κετοξέωση οφείλεται στην αυξημένη παραγωγή κετονικών σωμάτων από τη μείωση της δραστηριότητας της ινσουλίνης και είναι μια σχετικά σπάνια αλλά σοβαρή επιπλοκή που μπορεί να οδηγήσει ακόμα και σε ενδομήτριο θάνατο. Η σπανιότητα της κετοξέωσης οφείλεται στην προσεκτική αυτοπαρακολούθηση των επιπέδων γλυκόζης και στην κατά περίπτωση αναπροσαρμογή της θεραπευτικής προσέγγισης. Η διαβητική κετοξέωση πρέπει να αντιμετωπίζεται άμεσα ώστε να προλαμβάνονται οι συνέπειές της. Μια άλλη επιπλοκή είναι το υδράμνιο το οποίο οφείλεται στην αυξημένη παραγωγή αμνιακού υγρού λόγω της αυξημένης εμβρυϊκής οσμωτικής διούρησης που προκαλεί η γλυκόζη και αφορά σε έγκυες με κακή ρύθμιση του σαχάρου. Πιο συγκεκριμένα οι O'Sullivan και συνεργάτες σε μια προοπτική μελέτη που συμμετείχαν 5500 γυναίκες βρήκαν αυξημένη επίπτωση υδράμνιου και αρτηριακής υπερτασης στις κυήσεις με ΣΔΚ (O'Sullivan et al., 2011). Επίσης οι Nordin και συνεργάτες περιγράφουν τη συσχέτιση μεταξύ του βαθμού υπεργλυκαιμίας και της συχνότητας εμφάνισης του υδράμνιου σε γυναίκες με ΣΔΚ (Nordin et al., 2006). Η ασυμπτωματική βακτηριουρία παρουσιάζεται με τριπλάσια συχνότητα στις διαβητικές γυναίκες. Η εμφάνιση αυτοαντισωμάτων κατά του θυρεοειδούς (thyroid autoantibodies - Thy Ab) και η εκδήλωση υποκλινικού υποθυρεοειδισμού εμφανίζονται συχνότερα στις γυναίκες με ΣΔΚ. Συγκεκριμένα ο κίνδυνος να είναι (+)Τhy Ab τριπλασιάζεται όταν υπάρχει οικογενειακό ιστορικό Σ.Δ. και θυρεοειδοπάθειας. Οι μεταβολές αυτές αποδίδονται στην προσπάθεια του οργανισμού της μητέρας να εξοικονομήσει ενέργεια (Yang et al., 2015). Ο κίνδυνος επανεμφάνισης ΣΔΚ σε επόμενες εγκυμοσύνες φτάνει το 60%-90% και εξαρτάται από το βάρος της γυναίκας το πρώτο τρίμηνο (Kim et al., 2007). Μετά την εγκυμοσύνη, το ιστορικό του ΣΔΚ, η παχυσαρκία καθώς και άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με την αντίσταση στην ινσουλίνη αυξάνουν τον κίνδυνο ανάπτυξης σακχαρώδη διαβήτη τύπου II στην γυναίκα (Bellamy et al., 2009). Έρευνες έχουν δείξει πως το 3% των γυναικών με ιστορικό ΣΔΚ έχουν αυξημένο κίνδυνο να αναπτύξουν διαβήτη μετά την εγκυμοσύνη σε σχέση με το γενικό πληθυσμό (Feig et al., 2008). Πιο συγκεκριμένα από την συγκριτική μελέτη των Carr et al φάνηκε ότι οι γυναίκες με ιστορικό ΣΔΚ και θετικό οικογενειακό ιστορικό ΣΔ τύπου 2 έχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ΣΔ2, μεταβολικού συνδρόμου και καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε νεαρή ηλικία (Carr et al., 2006). 47

48 1.8 ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ ΕΓΚΥΟΥ ΜΕ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ ΚΥΗΣΕΩΣ Στα πλαίσια της πρόληψης συστήνεται ο έλεγχος της γλυκόζης και της HbA1c στην αρχική επίσκεψη για την διαπίστωση τυχόν προϋπάρχουσας υπεργλυκαιμίας (Gupta et al., 2015). Με τον τρόπο αυτό επιτυγχάνεται η έγκαιρη διάγνωση και αντιμετώπιση του ΣΔΚ και συνεπώς ο περιορισμός και η πρόληψη των επιπλοκών του. Αρχικά συνιστάται η παρακολούθηση της εγκύου με ΣΔΚ ανα 2 εβδομάδες και έπειτα η συχνότητα παρακολούθησης εξατομικεύεται κατά περίπτωση. Ιδανικά η παρακολούθηση θα πρέπει να γίνεται σε εξειδικευμένο κέντρο. Σημαντικό παράγοντα στη διαχείρηση του ΣΔΚ αποτελεί ο καθημερινός αυτοέλεγχος της γλυκόζης αίματος (self-monitoring of blood glucose, SMBG) που θα πρέπει να γίνεται 6-7 φορές την ημέρα (πριν και μια ώρα μετά τα γεύματα και πριν τη νυκτερινή κατάκλιση). Εναλλακτικά μπορούν να γίνονται 4 μετρήσεις (γλυκόζη νηστείας και τρεις μεταγευματικές) (Homko et al., 2002). Για τις γυναίκες υπό ινσουλίνη είναι σημαντικότερος ο μεταγευματικός έλεγχος διότι ο κίνδυνος ανάπτυξης μακροσωμίας αυξάνει καθώς ανεβαίνουν τα μεταγευματικά επίπεδα της γλυκόζης. Σήμερα υπάρχουν και συστήματα συνεχούς καταγραφής της γλυκόζης (CGM) που επιτρέπουν να εντοπίζονται οι χρονικές στιγμές μεταγευματικής αιχμής της συγκέντρωσης της γλυκόζης οι οποίες δεν ανιχνεύονται με την απλή εξέταση του fingerstick (Jovanovic et al., 2001). Είναι σημαντικό πάντως να τονιστεί πως αν και η σωστή διατροφική συμεριφορά και η χορήγηση ινσουλίνης παίζουν το σημαντικότερο ρόλο στην αντιμετώπιση του ΣΔΚ (Buchanan et al., 1998), δεν επαρκεί μόνο ο έλεγχος των επιπέδων γλυκόζης της μητέρας για τη καλή έκβαση της εγκυμοσύνης. Συνιστάται ακόμη η τακτική μέτρηση της αρτηριακής πίεσης και της πρωτεΐνης των ούρων για τον εντοπισμό των υπερτασικών επιπλοκών (Buchanan et al., 1998). Η παρακολούθηση της ανάπτυξης του εμβρύου γίνεται μέσω υπερηχογραφήματος και είναι αναγκαία ειδικά στην αρχή του τρίτου τριμήνου όπου το έμβρυο μπορεί να επωφεληθεί περισσότερο από την έγκαιρη χορήγηση ινσουλίνης (Buchanan et al., 1998). Δύο εξετάσεις που γίνονται στο 1ο τρίμηνο εγκυμοσύνης και επιτρέπουν τον έγκαιρο εντοπισμό εμβρυϊκών ανωμαλιών είναι η μέτρηση της β χοριακής γοναδοτροπίνης (β hcg) και της πρωτεϊνης Α του πλάσματος (PAPP-A). Στη φυσιολογικη εγκυμοσύνη, τα επίπεδα της PAPP-A είναι αυξημένα ενώ της β hcg είναι μειωμένα. Η αντίθετή κατάσταση κατά την 10η-14η εβδομάδα κύησης μπορεί να υποδηλώνει επικείμενη 48

49 αποβολή, μειωμένη ανάπτυξη του εμβρύου, σύνδρομο Down, υπέρταση και ΣΔΚ (Ong et al., 2000). Σε πολύ ειδικές περιπτώσεις, όταν τα επίπεδα πλάσματος της φρουκτοζαμίνης της διαβητικής μητέρας βρίσκονται εκτός των φυσιολογικών ορίων, μετράται η συγκέντρωση της ινσουλίνης στο αμνιακό υγρό. Αυτή αντικατροπτίζει την λειτουργία των β παγκρεατικών κυττάρων του εμβρύου διότι η ινσουλίνη της μητέρας δεν διαπερνά τον πλακούντα. Η συλλογή του δείγματος γίνεται με αμνιοπαρακέντηση (Buchanan et al., 1998). Η μέτρηση της γλυκόζης ούρων δεν είναι χρήσιμη στον ΣΔΚ. Αντίθετα η ανεύρεση κετονουρίας είναι σημαντική και υποδηλώνει ανεπαρκή πρόσληψη θερμίδων ή υδατανθράκων σε γυναίκες που ακολουθούν υποθερμιδικές δίαιτες (Spanou et al., 2015). 1.9 ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΚΑΙ ΠΡΟΛΗΨΗ ΠΡΟΛΗΨΗ ΚΑΙ ΠΡΟΓΕΝΝΗΤΙΚΗ ΦΡΟΝΤΙΔΑ Καθώς στη σύγχρονη εποχή η παχυσαρκία και ο ΣΔ έχουν λάβει διαστάσεις πανδημίας παρατηρείται διαρκής αύξηση του αριθμού των γυναικών που πάσχουν από ΣΔ που δεν έχει διαγνωσθεί πριν από την εγκυμοσύνη. Αποτελεί επομένως επιτακτική ανάγκη η έγκαιρη ανεύρεση των γυναικών αυτών ώστε να προληφθούν οι κίνδυνοι από της υπεργλυκαιμίας ακόμα και στα αρχικά στάδια της εγκυμοσύνης. Για το λόγο αυτό είναι απαραίτητος ο έλεγχος του σακχάρου στα πλαίσια της πρώτης μαιευτικής επίσκεψης σε όλες της γυναίκες και ιδιαίτερα στις εγκύους με αυξημένους παράγοντες κινδύνου. Η ορθή και έγκαιρη αντιμετώπιση ακόμα και της ήπιας υπεργλυκαιμίας κατά την κύηση μπορεί να μειώσει σημαντικά τόσο τη μητρική όσο και την εμβρυική νοσηρότητα (μακροσωμία, δυστοκία, προεκλαμψία, ενδομήτριος θάνατος). Η σπουδαιότητα της προγεννητικής φροντίδας φαίνεται από πολλές μελέτες που περιγράφουν αυξημένο ποσοστό συγγενών ανωμαλιών σε νεογνά γυναικών με ΣΔ σε σύγκριση με γυναίκες που δεν πάσχουν από ΣΔ ή ακόμα και σε σχέση με γυναίκες διαβητικές με καλή ρύθμιση του σακχάρου πριν την έναρξη της κύησης (Pedersen et al., 1978; Gabbay-Benziv et al., 2015). Η προγεννητική φροντίδα δεν περιορίζεται μόνο στο περιορισμό των συγγενών ανωμαλιών αλλά και γενικότερα σε όλες τις αρνητικές συνέπειες που μπορεί να έχει ο κακός γλυκαιμικός έλεγχος πριν και κατά 49

50 τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Θα πρέπει στο σημείο αυτό να τονίσουμε πως με την κατάλληλη προγεννητική φροντίδα περιορίζονται σε μεγάλο βαθμό οι κίνδυνοι που σχετίζονται με τον διαβήτη κατά τη διάρκεια της κύησης (Confidential Enquiry into Maternal and Child Health 2005). Αναφορικά με τις γυναίκες που παρουσιάζουν ΣΔ τύπου 2, όταν δεν υπάρχει η κατάλληλη ενημέρωση, μπορεί να ξεκινήσουν την εγκυμοσύνη με αυξημένο σωματικό βάρος αλλά και χωρίς να τροποποιήσουν την αντιδιαβητική τους αγωγή. Αυτό είναι ένα σημείο που θα πρέπει να υπογραμμιστεί καθώς η ασφάλεια των αντιδιαβητικών φαρμάκων κατά την κύηση είναι ακόμα υπό διερεύνηση (Simmons, 2015). Συνεπώς η προγεννητική φροντίδα θα πρέπει να ξεκινά από τους επαγγελματίες υγείας που παρακολουθούν γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που πάσχουν από ΣΔ. Θα πρέπει να ενημερώνονται για τη σημασία και τα οφέλη της προγεννητικής φροντίδας, τη δυνατότητα οικογενειακού προγραμματισμού και τους τρόπους αντισύλληψης σε περίπτωση που η γυναίκα δεν επιθυμεί ή δεν είναι κατάλληλα προετοιμασμένη για να κυοφορήσει. Ρύθμιση Σακχάρου Η θεραπευτικοί στόχοι θα πρέπει να εξατομικεύονται σε κάθε ασθενή με ΣΔ όμως σε γενικές γραμμές η τιμή της HbA1c θα πρέπει να κυμαίνεται όσο το δυνατό εγγύτερα στα φυσιολογικά όρια. Σύμφωνα με τις διεθνής κατευθυντήριες οδηγίες η HbA1c πριν την εγκυμοσύνη θα πρέπει να είναι < 7% ενώ τιμές >10% αποτελούν αντένδειξη για κύηση (Mahmud et al., 2010). Συνεπώς η αντισύλληψη θα πρέπει να συνεχίζεται μέχρι να βελτιστοποιηθεί η τιμή της ΗbA1c και ο έλεγχος της γλυκαιμίας. Για να επιτευχθεί ο στόχος αυτός, οι τιμές του σακχάρου θα πρέπει να είναι προγευματικά mg/dl ενώ μεταγευματικά (μέτρηση 1 ώρα μετά το γεύμα) mg/dl (Mahmud et al., 2010). Ο έλεγχος του σακχάρου θα πρέπει να γίνεται τακτικά και σε καθημερινή βάση. Για την επίτευξη των τιμών αυτών γίνεται συχνά χρήση του κατάλληλου σχήματος ινσουλίνης. Η χορήγηση μετφορμίνης ως συμπλήρωμα της θεραπείας ή ως εναλλακτική θεραπεία σε περίπτωση αντίστασης στην ινσουλίνη προβλέπεται από πιο καινούργια πρωτόκολλα και είναι υπό διερεύνηση (Walker, 2008; McElduff et al., 2005). Σε κάθε περίπτωση θα πρέπει η ασθενής να ενημερώνεται για την ασφάλεια των θεραπευτικών σκευασμάτων που προτείνονται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. 50

51 Σε περίπτωση ασθενούς με ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο συνιστάται η διακοπή των αντιδιαβητικών δισκίων και η μετάβαση σε σχήμα ινσουλίνης. Θα πρέπει να υπάρχει ενημέρωση της ασθενούς και του περιβάλλοντός της ότι κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ο κίνδυνος σοβαρής υπογλυκαιμίας αυξάνεται κατά 3 έως 5 φορές. Συνεπώς είναι πολύ σημαντική η έγκαιρη αναγνώριση και η ορθή αντιμετώπιση των υπογλυκαιμικών αυτών επεισοδείων (Ringholm et al., 2012). Οικογενειακός προγραμματισμος - Αντισύλληψη Η κακή ρύθμιση του σακχάρου σε διαβητικούς ασθενείς συνεπάγεται την παρουσία υψηλών επιπέδων γλυκόζης αλλά και κετονών του αίματος, ουσίες που διαπερνούν τον πλακούντα και σε υψηλά επίπεδα μπορεί να προκαλέσουν βλάβες στο έμβρυο. Ο κακός γλυκαιμικός έλεγχος κατά το πρώτο τρίμηνο, περίοδος που λαμβάνει χώρα η οργανογένεση, συνδέεται, όπως αναφέρθηκε και προηγουμένως, με αυξημένο ποσοστό συγγενών ανωμαλιών και αυτόματων αποβολών. Συνεπώς είναι σημαντική και αναγκαία η σωστή ρύθμιση του σακχάρου πριν από τη σύλληψη ώστε να διασφαλιστεί το καλύτερο δυνατό περιβάλλον κατά τις πρώτες και πολύ σημαντικές εβδομάδες της κύησης. Για τον λόγο αυτό είναι ιδιαίτερης σημασίας ο οικογενειακός προγραμματισμός ώστε να προγραμματιστεί μια εγκυμοσύνη εφόσον υπάρχει καλή ρύθμιση του ΣΔ για τουλάχιστον μια περίοδο έξι μηνών πριν τη σύλληψη. Οι επιλογές αντισύλληψης για τις γυναίκες που πάσχουν από ΣΔ είναι οι ίδιες με αυτές των μη διαβητικών γυναίκών (Mahmud et al., 2010). Διατροφή και άσκηση Παράλληλα με την βελτιστοποίηση του γλυκαιμικού ελέγχου είναι σημαντικό να υιοθετηθεί ένας υγιεινός τρόπος ζωής ώστε να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος επιπλοκών και να ενισχυθεί η υγεία και η καλή ανάπτυξη του εμβρύου. Προγεννετικός έλεγχος Στα πλαίσια του προγεννετικού ελέγχου γίνεται έλεγχος του σακχάρου και της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης, έλεγχος της αρτηριακής πίεσης, της λειτουργίας του θυρεοειδούς, έλεγχος για καρδιακή ή νεφρική νόσο, νευροπάθεια και οφθαλμικές βλάβες. Σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες της Ελληνικής Διαβητολογικής Εταιρείας η κύηση αντενδείκνυται όταν υπάρχει: ισχαιμική καρδιοπάθεια, σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (GFR <40 ml/min), μη ρυθμιζόμενη υπέρταση, ή ενεργός 51

52 παραγωγική διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια (Ελληνική Διαβητολογική Εταιρεία 2013). Επίσης γίνεται έλεγχος της φαρμακευτικής αγωγής, τόσο για το ΣΔ όσο και για άλλες παθήσεις, ώστε να λαμβάνεται μόνο κατάλληλη θεραπεία που να είναι ασφαλής και συμβατή με την εγκυμοσύνη. Συνοψίζοντας τονίζεται ότι ο προγραμματισμός της εγκυμοσύνης για μια γυναίκα που πάσχει από ΣΔ θα πρέπει να ξεκινά 6 με 12 μήνες πριν την σύλληψη εστιάζοντας στα εξής σημεία: καλός γλυκαιμικός έλεγχος, διατήρηση καλού σωματικού βάρους, σωστή διατροφή και άσκηση, ενημέρωση και προγεννητικός έλεγχος (Nekuei et al., 2015) ΣΤΟΧΟΙ ΓΛΥΚΑΙΜΙΚΟΥ ΕΛΕΓΧΟΥ Ο αυτοέλεγχος του σακχάρου του αίματος αποτελεί τη βασική μέθοδο ελέγχου του διαβήτη και συνιστάται να γίνεται μέτρηση πριν και μετά από κάθε γεύμα και μια μέτρηση πριν τη νυκτερινή κατάκλιση (συνεπώς προβλέπονται έως και 7 μετρήσεις την ημέρα). Σημειώνεται πως υπάρχουν συσκευές συνεχούς καταγραφής της γλυκόζης που τοποθετούνται υποδορίως και καταγράφουν τα επιπέδα του σακχάρου κάθε 10 δευτερόλεπτα, υπολογίζουν τη μέση τιμή κάθε 5 λεπτά και προκύπτουν με τον τρόπο περί τις 300 μετρήσεις ανά ημέρα. Πιθανόν στο εγγύς μέλλον να χρησιμοποιηθούν περισσότερο για την παρακολούθηση γυναικών με ΣΔΚ (Hewapathirana et al., 2013). Σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες της Ελληνικής Διαβητολογικής Εταιρείας οι επιθυμητές τιμές στην εγκυμοσύνη είναι για τη γλυκόζη νηστείας και προγευματικά mg/dl ενώ μια ώρα μετά το γεύμα ο στόχος είναι mg/dl και 2 ώρες μετά το γεύμα mg/dl (Ελληνική Διαβητολογική Εταιρεία 2013). Ορισμένα πρωτόκολλα θέτουν πιο αυστηρούς στόχους, (όπως <120 mg/dl 1 ώρα μετά το γεύμα) στην περίπτωση που δεν συνοδεύονται με επεισόδια υπογλυκαιμίας (τιμές σακχάρου <70 mg/dl) (Mahmud et al., 2010). Η Ελληνική Διαβητολογικη Εταιρεία συστήνει τιμές HbA1c % <6.0% κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και προτείνει μηνιαία μέτρηση της. Η Hb1Ac δεν είναι ικανή να ανιχνεύσει μικρές διακυμάνσεις στις τιμές της γλυκόζης σε καθημερινή βάση. Έχει πάντως σημαντική προγνωστική αξία καθώς υψηλές τιμές Hb1Ac, ιδιαίτερα στις πρώτες 8 εβδομάδες της κύησης, τετραπλασιάζουν τις πιθανότητες συγγενών ανωμαλιών του έμβρυου. Όσο λοιπόν η Hb1Ac κυμαίνεται στα επιθυμητά 52

53 επίπεδα μειώνονται οι πιθανότητες επιπλοκών τόσο για τη μητέρα, όσο και για το έμβρυο (Lapolla et al., 2010) ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Η ορθή αντιμετώπιση του ΣΔ κύησης αποδεδειγμένα πλέον μπορεί να ελαττώσει τη μητρική και την εμβρυϊκή νοσηρότητα. Η αναγκαιότητα αυτή υπογραμμίζεται από δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες μελέτες (ACHOIS και MFMU) όπου μελετήθηκε η αποτελεσματικότητα της θεραπευτικής παρέμβασης στην επίπτωση τόσο των νεογνικών όσο και των μητρικών επιπλοκών της υπεργλυκαιμίας στην κύηση. Πίνακας 7: Αποτέλεσμα θεραπευτικής παρέμβασης στις νεογνικές επιπλοκές σύμφωνα με τις μελέτες ACHOIS και MFMU (Landon, 2010). Μελέτη ACHOIS Μελέτη MFMU Συνολική έκβαση (περιγεννητικός Μη σημαντική διαφορά θάνατος, τραύμα κατά τον τοκετό, νεογνική υπογλυκαιμία, ίκτερος) LGA νεογνό Μακροσωμία Λιπώδης μάζα νεογνού - Νοσηλεία σε ΜΕΝΝ Μη σημαντική διαφορά Πίνακας 8: Αποτέλεσμα θεραπευτικής παρέμβασης στις μητρικές επιπλοκές σύμφωνα με τις μελέτες ACHOIS και MFMU (Landon, 2010). Μελέτη ACHOIS Μελέτη MFMU Δυστοκία ώμων Μη σημαντική διαφορά Καισαρική τομή Μη σημαντική διαφορά Πρόκληση τοκετού Μη σημαντική διαφορά Προεκλαμψία Ιδανικά η παρακολούθηση είναι προτιμότερο να γίνεται σε εξειδικευμένο κέντρο ανά μία έως δύο εβδομάδες. Υπενθυμίζουμε ότι οι στόχοι του γλυκαιμικού ελέγχου σύμφωνα με τα αποτελέσματα της μελέτης HAPO και σύμφωνα με τις οδηγίες της Ε.Δ.Ε είναι οι εξής: (Metzger et al., 2008) (Ελληνική Διαβητολογική Εταιρεία 2013). 53

54 Γλυκόζη νηστείας mg/dl Γλυκόζη 1 ώρα μετά το γεύμα mg/dl Γλυκόζη 2 ώρες μετά το γεύμα mg/dl. Οι ως άνω στόχοι επιδιώκονται υπό την προϋπόθεση ότι δεν παρατηρούνται σημαντικά υπογλυκαιμικά επεισόδια HbA1c % <6.0%. (μηνιαία μέτρηση). Διατροφή Η σωστή διατροφή έχει σαν στόχο τον έλεγχο της υπεργλυκαιμίας, τον περιορισμό της αύξησης βάρους της μητέρας και την καλή εμβρυϊκή υγεία. Η εφαρμογή κατάλληλου διαιτολογίου και η σωστή συμμόρφωση της εγκύου διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση του ΣΔΚ και έχουν ως κύριο στόχο την επίτευξη των επιθυμητών επιπέδων γλυκόζης παρέχοντας ταυτόχρονα τις απαραίτητες θερμίδες και συστατικά για την ανάπτυξη του εμβρύου. Για την επίτευξη των στόχων αυτών είναι απαραίτητος ο καθορισμός του συνόλου των θερμίδων που θα προσλαμβάνει η έγκυος, της προέλευσής τους και της κατανομής τους στη διάρκεια της ημέρας (Strata et al., 1994), (Colorado Department of Public Health and Environment 2007). Σε αρκετές περιπτώσεις μάλιστα κρίνεται απαραίτητη η παραπομπή της γυναίκας σε ειδικό διατροφολόγο ώστε να παρακολουθείται συστηματικά για τον έλεγχο του βάρους της καθώς και για το καθημερινό της διαιτολόγιο. Η συνιστώμενη σύνθεση του καθημερινού διαιτολογίου περιλαμβάνει: (Ελληνική Διαβητολογική Εταιρεία 2013) Υδατάνθρακες 35-45%, πρωτεΐνες 20-25% και λίπος 30-40% της συνολικής θερμιδικής πρόσληψης Αυξημένη πρόσληψη διατροφικών ινών (φρούτα, λαχανικά, δημητριακά ολικής άλεσης). Περιορισμένη πρόσληψη λιπαρών τροφίμων (επιλογή άπαχων κρεάτων, ημιαποβουτυρωμένων γαλακτοκομικών) Κατανομή του διαιτολογίου σε μικρά και συχνά γεύματα με αντίστοιχο καταμερισμό των υδατανθράκων προς αποφυγή πιθανής οξέωσης. Συνήθως προτείνονται 3 κύρια γεύματα και 3 ενδιάμεσα. 54

55 Σε παχύσαρκες εγκύους συνιστάται ήπιος περιορισμός των θερμίδων (25 kcal/kg βάρους) με στόχο η ανά εβδομάδα αύξηση του ΣΒ να ευρίσκεται εντός των ορίων του Πίνακα 9. Πίνακας 9: Επιθυμητός ρυθμός αύξησης ΣΒ κατά την κύηση [Κατευθυντήριες Οδηγίες για την Αντιμετώπιση του Διαβητικού Ασθενούς. Ελληνική Διαβητολογική Εταιρεία, Αθήνα, 2013] ΔΜΣ πριν από την κύηση Συνολική αύξηση ΣΒ στην κύηση (kg) Μειωμένου ΣΒ< ( ) Φυσιολογικού ΣΒ ( ) Εβδομαδιαία αύξηση ΣΒ 2ου και 3ου τριμήνου (kg/εβδ) Υπέρβαρες ( ) Παχύσαρκες ( ) Οι γυναίκες που βρίσκονται κοντά στο φυσιολογικό τους τους βάρος πρέπει να λαμβάνουν καθημερινά 30kcal/kgr βάρους σώματος (ΒΣ), οι υπέρβαρες 24kcal/kgr ΒΣ, ενώ οι ελλιποβαρείς 40kcal/kgr ΒΣ (Strata et al., 1994), (Colorado Department of Public Health and Environment 2007). Σωματική άσκηση Από τα αποτελέσματα πολλών μελετών φαίνεται ότι η άσκηση αποτελεί σημαντικό στοιχείο σε κάθε στρατηγική πρόληψης και θεραπείας του σακχαρώδους διαβήτη, των καρδιαγγειακών παθήσεων, της παχυσαρκίας και αρκετών τύπων καρκίνου (Albright et al 2000; PAGAC, 2008; Pescatello et al 2004; Inoue-Choi et al., 2013). Το θέμα της φυσικής άσκησης κατά την περίοδο της εγκυμοσύνης αποτέλεσε και συνεχίζει να αποτελεί αντικείμενο μελέτης αρκετών ερευνητών. Ενώ οι αρχικές μελέτες εξέταζαν κυρίως την πιθανή αρνητική επίδραση της άσκησης στη μητέρα και στο παιδί, σήμερα εστιάζουν στα πιθανά οφέλη της άσκησης. Στα μέχρι σήμερα αποτελέσματα επιδημιολογικών μελετών και ανασκοπήσεων φαίνεται ότι η μέτριας έντασης άσκηση κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης δεν σχετίζεται με αρνητικά αποτελέσματα ενώ παράλληλα συνδέεται με μια σειρά θετικών επιδράσεων στη μητέρα και πιθανώς στο έμβρυο (Hegaard et al 2007; Morris et al., 2005; PAGAC, 2008; Weissgerber et al 2006). Η άσκηση μειώνει την περιφερική αντίσταση στην ινσουλίνη και επομένως μπορεί να βοηθήσει στην ελάττωση των τιμών γλυκόζης. Η άσκηση αντενδείκνυται σε 55

56 περιπτώσεις ΣΔ κύησης που επιπλέκονται από αρτηριακή υπέρταση, πρόωρη ρήξη εμβρυϊκών υμένων, ανεπάρκεια τραχήλου και κολπική αιμόρροια (Bendix et al., 2015). Σήμερα οι οδηγίες προς τις μέλλουσες μητέρες περιλαμβάνουν την φυσική άσκηση ως απαραίτητο στοιχείο για μια υγιή και ασφαλή εγκυμοσύνη (Do Nascimento et al., 2014). Η Ε.Δ.Ε συστήνει ήπια σωματική άσκηση (όπως περπάτημα 10 μετά τα τρία κύρια γεύματα) καθώς αυτό συμβάλλει στη βελτίωση του μεταβολισμού της γλυκόζης.. Φαρμακευτική αγωγή Όταν oι στόχοι του μεταβολικού ελέγχου δεν επιτυγχάνονται με την διαιτητική παρέμβαση και την άσκηση απαιτείται η χρήση ινσουλίνης. Η έναρξη της ινσουλινοθεραπείας είναι εγχείρημα σημαντικό και απαιτεί ιδιαίτερη προσοχή. Απαραίτητη προϋπόθεση για την επιτυχή έκβασή του είναι η πλήρης ενημέρωση της εγκύου και η προσεκτική εκπαίδευσή της ώστε να είναι σε θέση να λαμβάνει σωστά την ινσουλίνη, να αναγνωρίζει τα συμπτώματα της υπογλυκαιμίας και να προβαίνει εγκαίρως και αποτελεσματικά στις κατάλληλες ενέργειες. Ο θεράποντας ιατρός οφείλει να καθοδηγήσει την έγκυο και να την εκπαιδεύσει ώστε να μπορεί να αξιολογεί σωστά τα αποτελέσματα των μετρήσεων και βάσει αυτών να αναπροσαρμόζει τη δόση της ινσουλίνης σε καθημερινή βάση. Το πρόγραμμα της αυτοπαρακολούθησης συμπληρώνεται με τον τακτικό προσδιορισμό της HbA1c. I. Θεραπεία με ινσουλίνη Ινσουλίνη απαιτείται περίπου στο 15% των περιπτώσεων ΣΔ κύησης. Χορηγείται όταν παρά τον έλεγχο της διατροφής η γλυκόζη νηστείας είναι >95mg/dl ή όταν μια ώρα μετά το γεύμα είναι > mg/dl ή όταν δύο ώρες μετά το γεύμα είναι >120mg/dl (Langer, 1998). Η θεραπεία αρχίζει πάντοτε με μικρές δόσεις ινσουλίνης προοδευτικώς αυξανόμενες αναλόγως των αποτελεσμάτων της αυτοπαρακολούθησης. Τα θεραπευτικά σχήματα που χρησιμοποιούνται είναι ποικίλα. Τις περισσότερες φορές επαρκούν για την ικανοποιητική ρύθμιση του σακχάρου μία ή δύο δόσεις ινσουλίνης την ημέρα. Συνηθέστρα χορηγείται ινσουλίνη ενδιάμεσης δράσης (NPH) ή/και ινσουλίνη ταχείας δράσης, καθώς και τα ταχεία ανάλογα lispro και aspart. Μελέτες έχουν αναδείξει τα τελευταία ως ασφαλή για την κύηση (Lambert et al., 2013). 56

57 Το σχήμα της ινσουλινοθεραπείας ρυθμίζεται ανάλογα με τα επίπεδα της γλυκόζης. Σε περίπτωση αυξημένων τιμών γλυκόζης νηστείας χορηγείται μία δόση ινσουλίνης ενδιάμεσης δράσης (NPH) το βράδυ πριν την κατάκλιση. Σε περίπτωση αυξημένων τιμών γλυκόζης μετά τα γεύματα χορηγείται κρυσταλλική ινσουλίνη ταχείας δράσης πριν από αυτά. Σε περίπτωση αυξημένων τιμών γλυκόζης τόσο πριν όσο και μετά τα γεύματα χορηγείται τετραπλό σχήμα ινσουλίνης με μια δόση ινσουλίνη ενδιάμεσης δράσης το βράδυ και τρεις δόσεις ινσουλίνης ταχείας δράσης πριν από τα γεύματα. Στο σημείο αυτό αξίζει να σημειωθεί ότι με την πρόοδο της εγκυμοσύνης αυξάνει η ινσουλινοαντίσταση οπότε θα πρέπει να προσαρμόζονται ανάλογα και οι μονάδες ινσουλίνης (Achong et al., 2012). Τα εντατικοποιημένα σχήματα ινσουλινοθεραπείας που προτείνει η Ε.Δ.Ε είναι τα εξής: Σχήμα πολλαπλών δόσεων: για την κάλυψη των βασικών αναγκών απαιτούνται 1-3 δόσεις ινσουλίνης μέσης δράσης. Για την κάλυψη των γευματικών αναγκών χορηγούνται 3 δόσεις ινσουλίνης ταχείας δράσης. Συνεχής υποδόρια έγχυση ινσουλίνης με χρήση αντλίας. Τύποι Ινσουλίνης Οι προβληματισμοι σχετικά με την ασφάλεια χορήγησης ανάλογων ινσουλίνης κατά την κύηση αφορούν τον κίνδυνο εμφάνισης συγγενών ανωμαλιών στο έμβρυο, την παραγωγή αντι-ινσουλινικών αντισωμάτων και την δημιουργία συμπλεγμάτων αντιγόνου-αντισώματος. Επίσης μελετάται η σχέση τους με τον υποδοχέα IGF-1, που ενοχοποιείται, για την εμφάνιση ή την επιδείνωση της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας. Παρακάτω αναφέρονται ορισμένοι βασικοί κανόνες για την επιλογή των σκευασμάτων ινσουλίνης στην αντιμετώπιση του ΣΔΚ: (Ελληνική Διαβητολογική Εταιρεία 2013). Επιτρέπεται να χρησιμοποιηθούν όλα τα ανθρώπινου τύπου σκευάσματα ινσουλίνης Χρησιμοποιούνται σκευάσματα ινσουλίνης που έχουν έγκριση για χρήση κατά την κύηση, όπως αυτά που χρησιμοποιούνται στην αντιμετώπιση του διαβήτη όταν επισυμβεί κύηση επί προϋπάρχοντος ΣΔ. Εκ των ταχείας δράσης αναλόγων ινσουλίνης η Lispro και Aspart αποτελούν ασφαλή θεραπευτική επιλογή 57

58 Το βραδείας δράσης ανάλογο ινσουλίνης detemir έχει ένδειξη για χρήση στην κύηση, ενώ δεν υπάρχει αντίστοιχη ένδειξη για το ανάλογο glargine Τα ανάλογα ινσουλίνης που κυκλοφορούν στη Ελλάδα είναι τα υπερταχέα ανάλογα lispro, aspart και glulisine καθώς και τα βραδείας δράσης ανάλογα glargine και detemir. Lispro (Humalog) (Lapolla et al., 2015) Κυκλοφορεί από το 1996 και υπάρχει ήδη αρκετή εμπειρία από τη χρήση της. Πρόσφατη πολυκεντρική αναδρομική μελέτη σε 500 γυναίκες με ΣΔ τύπου 1, οι οποίες ελάμβαναν lispro πριν από τη σύλληψη και κατά την διάρκεια του α τριμήνου δεν έδειξαν αυξημένο ποσοστό συγγενών ανωμαλιών. In vitro και in vivo μελέτες έδειξαν ότι δε διέρχεται του πλακούντα. Επίσης δεν παρατηρήθηκε διαφορά στην παραγωγή αντισωμάτων μεταξύ lispro και ανθρώπινης ινσουλίνης. In vitro μελέτες έδειξαν 1,5 φορά ισχυρότερη σύνδεση της lispro με τον υποδοχέα του IGF-1 σε σύγκριση με την ανθρώπινη ινσουλίνη. Επόμενες, τόσο αναδρομικές όσο και προοπτικές κλινικές μελέτες δεν έδειξαν αρνητική επίδραση της lispro στην εξέλιξη της αμφιβληστροειδοπάθειας, παρά τη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου στη διάρκεια της κύησης. Σύμφωνα με την Ομάδα Μελέτης της Κύησης της Βόρειας Αμερικής φαίνεται ότι η χρήση της ινσουλίνης lispro στην κύηση αποτελεί μια ασφαλή και ευέλικτη θεραπευτική επιλογή που εξασφαλίζει επιτυχή αποτελέσματα ως προς το μεταβολικό έλεγχο καθώς και μειωμένα ποσοστά υπογλυκαιμικών επεισοδίων. Aspart (Novorapid) (Mathiesen, 2008) Δε διέρχεται από τον πλακούντα και παρουσιάζει παρόμοια παραγωγή αντιινσουλινικών αντισωμάτων με την ανθρώπινη ινσουλίνη. In vitro μελέτες έδειξαν ότι η σύνδεση της aspart με τον IGF-1 υποδοχέα είναι μικρότερη κατά 69%, σε σύγκριση με την αντίστοιχη σύνδεση της ανθρώπινης ινσουλίνης. Το εύρημα αυτό υποδηλώνει ότι η ινσουλίνη aspart δεν έχει αρνητική επίδραση στην εξέλιξη της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας. Η ινσουλίνη aspart έχει έγκριση από τον FDA και τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων για χρήση της στην κύηση. 58

59 Glulicine (Apidra) (Doder et al. 2015). Πρόκειται για σκεύασμα πρόσφατης κυκλοφορίας και ακόμη δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία στη βιβλιογραφία για την ασφαλή χρήση της στην κύηση. Glargine(Lantus) (Callesen et al., 2013) To βραδείας δράσης ανάλογο ινσουλίνης, η γλαργίνη, κυκλοφόρησε το In vitro μελέτες έδειξαν αντιφατικά αποτελέσματα ως προς τη σύνδεση της γλαργίνης με τον υποδοχέα του IGF-1. Η γλαργίνη συνδυάστηκε με μειωμένη παραγωγή αντιινσουλινικών αντισωμάτων, σε σύγκριση με την ΝΡΗ, όπως έδειξε κλινική μελέτη σε ασθενείς εκτός κύησης. Η χορήγηση γλαργίνης σε πειραματόζωα δεν προκάλεσε συγγενείς ανωμαλίες στα έμβρυα. Δεν υπάρχει προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη για τη χρήση της σε έγκυες γυναίκες με ΣΔ. Παρά ταύτα έχουν αναφερθεί περιστατικά όπου λάμβαναν γλαργίνη στη διάρκεια της οργανογένεσης χωρίς δυσμενείς επιπτώσεις για τα νεογνά. Πρόσφατα ανακοινώθηκαν μελέτες όπου χορηγήθηκε γλαργίνη σε έγκυες με ΣΔ 1. Δεν παρατηρήθηκε διαφορά ως προς τα ποσοστά μητρικής ή νεογνικής νοσηρότητας, καθώς και στα ποσοστά μακροσωμίας σε σύγκριση με τα ποσοστά που αναμένονται με τη χρήση της ΝΡΗ. Πρέπει να τονιστεί ότι χρειάζονται περαιτέρω μελέτες μέχρις ότου αποδειχτεί ότι είναι ασφαλής η χορήγηση της γλαργίνης στην κύηση. Detemir (Levemir) (Callesen et al., 2013) Μελέτες σε πειραματόζωα δεν έδειξαν δυσμενείς επιπτώσεις στο έμβρυο κι από τα μέχρι σήμερα δεδομένα η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του σκευάσματος αυτού είναι πιθανόν συγκρίσιμη με την ανθρώπινη ινσουλίνη και μπορεί να αποτελέσει στο μέλλον μια αξιόλογη εναλλακτική πρόταση για την αντιμετώπιση του ΣΔΚ. Καθώς όμως ακόμα υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα, απαιτείται περαιτέρω μελέτη για να αποδειχτεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητά του στην κύηση. Τοκετός Η μητρική υπεργλυκαιμία (γλυκόζη >150mg/dl) στη διάρκεια του τοκετού έχει συνδυαστεί με αυξημένο κίνδυνο εμβρυϊκής υποξίας καθώς και νεογνικής υπερινσουλιναιμίας/ υπογλυκαιμίας. Κατά την διάρκεια του τοκετού στόχος είναι η διατήρηση της γλυκόζης σε επίπεδα mg/dl και για το λόγο αυτό προβλέπεται: 59

60 Συνεχής χορήγηση ενδοφλεβίως διαλύματος γλυκόζης και διαλύματος ινσουλίνης ταχείας δράσης Μέτρηση γλυκόζης αίματος κάθε 1-2 ώρες και αναπροσαρμογή του ρυθμού χορήγησης της ινσουλίνης βάσει των μετρήσεων γλυκόζης. Αμέσως μετά τον τοκετό μειώνονται σημαντικά οι ανάγκες για ινσουλίνη και απαιτείται ετοιμότητα για την άμεση και κατάλληλη αναπροσαρμογή του θεραπευτικού σχήματος. (Ελληνική Διαβητολογική Εταιρεία 2013). Αγωγή από του στόματος Κανένα από τα από του στόματος αντιδιαβητικά δισκία δεν έχει λάβει έγκριση για τη θεραπεία του ΣΔ κύησης. Τα φάρμακα αυτά διέρχονται του πλακούντα και μπορεί να αποτελέσουν ερέθισμα προς τα β-κύτταρα του εμβρύου για την παραγωγή ινσουλίνης, αυξάνοντας έτσι τον κίνδυνο υπερινσουλιναιμίας του εμβρύου. Επιπλέον, είναι δυνατόν να ευθύνονται για παρατεταμένη υπογλυκαιμία κατά τη γέννηση (Kavitha et al., 2013). Σύμφωνα με τις οδηγίες της ΕΔΕ για την αντιμετώπιση του ΣΔΚ δεν συνιστάται κανένα αντιυπεργλυκαιμικό φάρμακο πλην της ινσουλίνης. Οι αντίστοιχες Διαβητολογικές Εταιρείες της Ευρώπης και των ΗΠΑ δεν συνιστούν επί του παρόντος τη χρήση αντιδιαβητικών δισκίων για την αντιμετώπιση του ΣΔΚ. Μελετάται η πιθανή μελλοντική χρησιμοποίηση τους, Ως πιθανή εναλλακτική θεραπεία έχουν αναδειχθεί κατά τα τελευταία έτη οι από του στόματος χορηγούμενοι υπογλυκαιμικοί παράγοντες μετφορμίνη και η δεύτερης γενιάς σουλφονυλουρία (SU) γλιπουρίδη. Για τις ασθενείς με ΣΔ2 συνιστάται να διακόπτουν τη λήψη σουλφονυλουριών πριν τη σύλληψη, αν και τυχαία σύλληψη υπό θεραπεία με SU δεν αποτελεί αιτία για θεραπευτική διακοπή της κύησης. Όσον αφορά την πιθανή συσχέτιση συγγενών ανωμαλιών νεογνών μητέρων με ΣΔ2 που λάμβαναν SU ή μετφορμίνη στη διάρκεια του α τριμήνου της κύησης, η εμφάνιση συγγενών ανωμαλιών πιθανότατα δεν σχετίζεται με το είδος του αντιδιαβητικού παράγοντα αλλά με τη HbA1c και την ηλικία της μητέρας (Rowan et al., 2008; Nicholson et al., 2009). 60

61 Γλιβενκλαμίδη/Γλυπουρίδη Η χρήση των σουλφονυλουριών (SU) στην κύηση θεωρείται γενικά απαγορευτική διότι διαπερνούν τον πλακούντα και προκαλούν εμβρυϊκή υπερινσουλιναιμία και συνεπώς μακροσωμία (Fanelli et al., 1998). Αντίθετα, η γλιπουρίδη, μια σουλφονυλουρία που δεν κυκλοφορεί στην Ελλάδα, θεωρείται αρκετά ασφαλής διότι δεν διέρχεται του πλακούντα. Επίσης υπάρχουν μελέτες που υποστηρίζουν τη χορήγησή της ακόμη και έναντι της ινσουλίνης, καθώς ρυθμίζει το ίδιο καλά το διαβήτη χωρίς να προκαλεί τόσα υπογλυκαιμικά επεισόδια (Casey et al., 2015). Απαιτούνται περισσότερες μελέτες καθώς θα πρέπει να καθοριστεί ο χρόνος χορήγησης και η ασφαλής δόση του φαρμάκου αυτού. Μετφορμίνη Η μετφορμίνη είναι ένα αντιδιαβητικό φάρμακο που χρησιμοποιείται συχνά σε γυναίκες με Σύνδρομο Πολυκυστικών Ωοθηκών (PCOs). ΣεΓυναίκες με PCOs που συνέχιστηκε το φάρμακο κατά την κύηση δεν παρουσίαστηκαν ιδιαίτερες ανεπιθύμητες ενέργειες ή μαιευτικές επιπλοκές (Feng et al., 2015), (Αναστασίου 2014). In vitro μελέτες έδειξαν ότι η μετφορμίνη διέρχεται του πλακούντα. Δεν διαπιστώθηκε ταυτόχρονη αύξηση της πρόσληψης της γλυκόζης από τον πλακούντα ούτε αυξημένη μεταφορά γλυκόζης προς το έμβρυο. Όσον αφορά στις μακροπρόθεσμες συνέπειες στα έμβρυα, μελέτες έχουν δείξει ότι δεν προκαλούν τερατογένεση (κατηγορία Β). Στη μελέτη MIG η σύγκριση μεταξύ δύο ομάδων γυναικών, (μίας που λάμβανε μετφορμίνη με ή χωρίς προσθήκη ινσουλίνης και μίας δεύτερης που λάμβανε αποκλειστικά ινσουλίνη), δεν ανέδειξε σημαντική διαφορά στο γλυκαιμικό έλεγχο της μητέρας ή στη συχνότητα εμφάνισης νεογνικών ή μητρικών επιπλοκών. Επίσης δεν αναδείχθηκαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες στα έμβρυα - νεογνά, οι οποίες θα μπορούσαν να αποδωθούν στη χορήγηση μετφορμίνης (Rowan et al., 2011), (Αναστασίου 2014). Χορήγηση κορτικοστεροειδών Στις περιπτώσεις όπου θα χρειαστεί η χορήγηση κορτικοστεροειδών, για την επιτάχυνση της πνευμονικής ωρίμανσης του εμβρύου, απαιτείται βαθμιαία αύξηση των χορηγούμενων δόσεων ινσουλίνης για τουλάχιστον 72 ώρες σε συνδυασμό με 61

62 στενή παρακολούθηση των τιμών γλυκόζης στον αυτοέλεγχο και στη συνέχεια βαθμιαία μείωση (Kaushal et al., 2003). Οι ενδείξεις χορήγησης τοκολυτικών φαρμάκων στο ΣΔ κύησης είναι ίδιες με αυτές που ισχύουν στη φυσιολογική κύηση. Παρόλα αυτά δεν θα πρέπει να προτιμώνται οι β-αδρενεργικοί αγωνιστές (προκαλούν υπεργλυκαιμία και υποκαλιαιμία), αλλά η νιφεδιπίνη ή το θειϊκό μαγνήσιο. (National Collaborating Centre for Women's and Children's Health 2015) ΕΛΕΓΧΟΣ ΜΕΤΑ ΤΟΝ ΤΟΚΕΤΟ Μετά τον τοκετό η γλυκόζη επιστρέφει συνήθως στα φυσιολογικά επίπεδα. Για τις γυναίκες αυτές υπάρχει αυξημένος κίνδυνος για υποτροπή του ΣΔ σε επόμενη εγκυμοσύνη, δυσανοχή γλυκόζης και ΣΔ τύπου 1 ή 2. Πιο συγκεκριμένα υποτροπή του ΣΔ κύησης θα εμφανίσει περίπου το 1/3-2/3 των γυναικών (Philipson et al., 1989). Επίσης, 20% θα συνεχίσει να έχει παθολογική ανοχή γλυκόζης και στη λοχεία (Kjos et al., 1990). Ο κίνδυνος για εκδήλωση ΣΔ τύπου 2 επηρεάζεται σημαντικά από το βάρος σώματος και είναι 50-75% στις παχύσαρκες, ενώ είναι μικρότερος από 25% στις γυναίκες που βρίσκονται κοντά στο ιδανικό τους βάρος (O'Sullivan, 1991). Τέλος υπάρχουν μελέτες που υποστηρίζουν ότι ο ΣΔ κύησης αποτελεί παράγοντα κινδύνου για την εκδήλωση ΣΔ τύπου 1. Συγκεκριμένες σειρές HLA, καθώς και η παρουσία αντινησιδιακών αυτοαντισωμάτων προδιαθέτουν στην εμφάνιση ΣΔ τύπου 1 (Ferber et al., 1999). Μετά τον τοκετό συνιστάται διερεύνηση της μεταβολικής διαταραχής γυναικών με ΣΔΚ (Ελληνική Διαβητολογική Εταιρεία 2013). Θα πρέπει να γίνεται έλγχος των τιμών της γλυκόζης. Η γλυκόζη νηστείας πρέπει να είναι <110mg/dl, ενώ μια ώρα μεταγευματικά <140mg/dl. Εφόσον επιτυχθεί αυτό, η μητέρα ακολουθεί για όλο το διάστημα της λοχείας ελεύθερη διατροφή συνεχίζοντας όμως τις μετρήσεις. Μετά από 6-8 εβδομάδες η γυναίκα θα πρέπει να υποβληθεί σε 2ωρη καμπύλη σακχάρου με 75gr γλυκόζης, όπου χρησιμοποιούνται η μέθοδος και τα κριτήρια που εφαρμόζονται για τη διάγνωση του ΣΔ στο γενικό πληθυσμό. Εάν η ΟGTT είναι παθολογική τίθεται διάγνωση ΣΔ τύπου 2 και η γυναίκα παραπέμπεται ανάλογα. Εάν η ΟGTT είναι φυσιολογική ενημερώνεται για τους πιθανούς κινδύνους και συστήνεται μέτρηση της γλυκόζης μια φορά το χρόνο. 62

63 Πίνακας 10: Διερεύνηση μετά τον τοκετό. (Ελληνική Διαβητολογική Εταιρεία 2013) Χρόνος μετά τον τοκετό Δοκιμασία 1-3 ημέρες Γλυκόζη νηστείας 2-3 μήνες OGTT 1 έτος OGTT Κάθε έτος Γλυκόζη νηστείας Κάθε 3 έτη OGTT Πριν από επομένη κύηση OGTT 63

64 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2. ΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΑΜΦΙΒΛΗΣΤΡΟΕΙΔΟΠΑΘΕΙΑ Η διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια (ΔΑ) είναι μία από τις πρώιμες και τις σημαντικότερες επιπλοκές του διαβήτη. Πρόκειται για μια μικροαγγειοπάθεια η οποία προσβάλλει τα τριχοειδή του αμφιβληστροειδούς και αποτελεί την πιο σημαντική οφθαλμική επιπλοκή του διαβήτη καθώς αποτελεί τη συχνότερη αιτία νομικής τύφλωσης σε άτομα άνω των 40 ετών (Triebel et al., 2011). 2.1 ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ Η διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια αποτελεί την πρώτη αιτία μη αναστρέψιμης τύφλωσης στις ηλικίες μεταξύ ετών στις ανεπτυγμένες χώρες και η τύφλωση είναι 25 φορές συχνότερη στους διαβητικούς ασθενείς (Triebel et al., 2011). Το μεγαλύτερο ποσοστό των διαβητικών ασθενών πάσχουν από ΣΔ τύπου 2 και συνεπώς οι περισσότεροι που έχουν απώλεια όρασης ανήκουν στην ομάδα αυτή.οι ασθενείς με διαβήτη τύπου 1, αν και αριθμητικά λιγότεροι, πάσχουν συχνότερα και από σοβαρότερες οφθαλμικές επιπλοκές (Nentwich et al., 2015). Η διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια προκαλεί έως νέες περιπτώσεις απώλειας όρασης ετησίως. Ο επιπολασμός της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας (ΔΑ) στο ΣΔτ1 εξαρτάται βασικά από τη διάρκεια του διαβήτη. Στη μελέτη WESDR [The Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy] διερευνήθηκε ο επιπολασμός της ΔΑ με κριτήριο την παρουσία έστω και ενός μικροανευρύσματος στη μελέτη έγχρωμων φωτογραφιών του βυθού. Στα άτομα με διάρκεια διαβήτη > 15 έτη, ο επιπολασμός της ΔΑ έφθασε στο 97%, της δε παρα- γωγικής στο 60%. Διαφορετικά ήταν τα αποτελέσματα της μελέτης EURODIAB, που έγινε στην Ευρώπη. Ο επιπολασμός της ΔΑ μετά από 20 χρόνια ΣΔ, δεν ξεπέρασε το 80%. Ο επιπολασμός της παραγωγικής μορφής της ΔΑ δεν ξεπέρασε το 36% μετά από 30 έτη διάρκειας ΣΔ σε αντίθεση με 60-75% της μελέτης WESDR. Για την διαφορά αυτή πιθανολογείται η καλύτερη ρύθμιση των διαβητικών ασθενών στην Ευρώπη. Στον ΣΔτ2 ο επιπολασμός της ΔΑ είναι μικρότερος σε σχέση με το ΣΔτ1 (Υπουργείο Υγείας και Κοινωνικής Αλληλεγγύης 2012). Εκτιμάται πως μετά από 20 έτη παρουσίας σακχαρώδους διαβήτη, σχεδόν όλοι οι ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 πάσχουν από διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια ενώ το αντίστοιχο ποσοστό είναι 64

65 πάνω από 60% για τους ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 (American Diabetes Association 2002). Θα πρέπει να σημειωθεί ότι σημαντικός αριθμός ασθενών (20-36%) εμφανίζει ΔΑ ήδη κατά τη διάγνωση του ΣΔ. Η αύξηση του επιπολασμού της ΔΑ είναι σταθερή και συνεχής, φθάνει δε το 80% μετά έτη διαβήτη. Η παραγωγική μορφή της ΔΑ σπανίως εμφανίζεται πριν από την παρέλευση 5-10 ετών από τη διάγνωση, ο επιπολασμός της δε αυξάνεται προοδευτικά, φθάνοντας το 20% μετά από έτη (Υπουργείο Υγείας και Κοινωνικής Αλληλεγγύης 2012), (Klein et al., 2015), (Porta et al., 2001). Αναφορικά με την ηλικία, στους νεώτερους ασθενείς το 86% των τυφλώσεων οφείλεται στην διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια ενώ σε ηλικιωμένα άτομα το αντίστοιχο ποσοστό είναι 30%. (American Diabetes Association 2002). 2.2 ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ Στον ΣΔ ο παθολογικός μεταβολισμός των υδατανθράκων συνδέεται στενά με την παθογένεια των ιστολογικών βλαβών που χαρακτηρίζουν τη νόσο, κυριότερες από τις οποίες είναι η πάχυνση των βασικών μεμβρανών και η μικροαγγειοπάθεια. Η ΔΑ είναι μία μικροαγγειοπάθεια που προσβάλλει τα προτριχοειδικά αρτηρίδια, τα τριχοειδή και τα φλεβίδια του αμφιβληστροειδούς. Μπορούν όμως να προσβληθούν και τα μεγάλα αγγεία. Η αμφιβληστροειδοπάθεια που προκύπτει παρουσιάζει τα χαρακτηριστικά μικροαγγειακής διαρροής και απόφραξης. Μικροαγγειακή διαρροή Το τοίχωμα των τριχοειδών του αμφιβληστροειδούς αποτελείται από ενδοθηλιακά κύτταρα και από περικύτταρα. Οι στενές συνδέσεις των ενδοθηλιακών κυττάρων σχηματίζουν τον έσω αιματο-αμφιβληστροειδικό φραγμό. Τα περικύτταρα περιβάλλουν τα τριχοειδή και θεωρούνται υπεύθυνα για την ανατομική ακεραιότητα του τοιχώματός τους. Στα υγιή άτομα αντιστοιχεί ένα περικύτταρο για κάθε ενδοθηλιακό κύτταρο, ενώ στους διαβητικούς ασθενείς υπάρχει μείωση του αριθμού των περικυττάρων. Αυτή η μείωση των περικυττάρων θεωρείται ότι είναι υπεύθυνη για τη διάταση του τοιχώματος των τριχοειδών και τη ρήξη του έσω αιματοαμφιβληστροειδικού φραγμού, η οποία με τη σειρά της προκαλεί τη διαρροή συστατικών του πλάσματος εντός του αμφιβληστροειδούς. Τοπικές διατάσεις του τοιχώματος των τριχοειδών σχηματίζουν μικροανευρύσματα που είναι ουσιατικά σακκοειδείς διευρύνσεις του αγγείου. Με τη σειρά τους, τα 65

66 μικροανευρύσματα μπορούν είτε να διαρρέουν είτε να θρομβώνονται. Τα επακόλουθα της αυξημένης αγγειακής διαπερατότητας είναι η αιμορραγία και το οίδημα του αμφιβληστροειδούς, το οποίο μπορεί να είναι διάχυτο ή εντοπισμένο. Το διάχυτο οίδημα του αμφιβληστροειδούς προκαλείται από εκτεταμένη τριχοειδική διάταση και διαρροή ενώ το εντοπισμένο οίδημα του αμφιβληστροειδούς σχετίζεται με εστιακή διαρροή από μικροανευρύσματα και διεσταλμένα τριχοειδή. Το χρόνιο εντοπισμένο οίδημα του αμφιβληστροειδούς οδηγεί στην εναπόθεση σκληρών εξιδρωμάτων στο όριο μεταξύ υγιούς και οιδηματικού αμφιβληστροειδούς. Τα εξιδρώματα αυτά αποτελούνται από λιποπρωτεΐνες και από μακροφάγα γεμάτα λιπίδια. Περιβάλλουν συνήθως κυκλοτερώς τις διαρρέουσες μικροαγγειακές αλλοιώσεις. Σε ορισμένες περιπτώσεις απορροφώνται αυτόματα μετά από περίοδο μηνών ή ετών είτε διαμέσου των πέριξ υγιών τριχοειδών είτε δια φαγοκυτταρώσεως του λιποειδικού περιεχομένου τους. Σε άλλες περιπτώσεις η χρόνια εξαγγείωση οδηγεί σε αύξηση των εξιδρωμάτων και στην εναπόθεση χοληστερίνης. Μικροαγγειακή απόφραξη Η απόφραξη των τριχοειδών του αμφιβληστροειδούς προκαλεί αμφιβληστροειδική ισχαιμία η οποία με τη σειρά της οδηγεί σε αμφιβληστροειδική υποξία. Οι περιοχές τριχοειδικής απόφραξης εμφανίζονται στη φλουοραγγειογραφία ως υποφθορίζουσες περιοχές τριχοειδικής ερήμωσης ή "μη διήθησης". Η αρχική τους εντόπιση είναι συνήθως στη μέση περιφέρεια του αμφιβληστροειδούς. Τα δύο κύρια αποτελέσματα της υποξίας που προκύπτει είναι η δημιουργία αρτηριοφλεβικών αναστομώσεων και η νεοαγγείωση. Οι αρτηριοφλεβικές αναστομώσεις περιγράφονται με τον όρο ενδοαμφιβληστροειδικές μικροαγγειακές ανωμαλίες (intraretinal microvascular abnormalities ή IRMA). Ακόμα δεν είναι σαφές εαν οι αλλοιώσεις αυτές αποτελούν νέα ή προϋπάρχοντα αμφιβληστροειδικά αγγεία που διαστέλλονται. Οι αναστομώσεις αυτές σχετίχονται με σημαντική τριχοειδική απόφραξη που εκτείνεται από τα φλεβίδια προς τα αρτηρίδια. Ο υποξαιμικός αμφιβληστροειδής σε μια προσπάθεια να επαναγγειώσει υποξυγοναιμικές περιοχές παράγει αγγειογενετικούς παράγοντες, με κύριο τον αυξητικό παράγοντα VEGF. Η νεοαγγείωση προάγεται επί του αμφιβληστροειδούς και της κεφαλής του οπτικού νεύρου (παραγωγική ΔΑ) και επί της ίριδας (ερύθρωση ίριδας). 66

67 Ο ακριβής παθοφυσιολογικός μηχανισμός της ΔΑ παραμένει ακόμα υπό διερεύνηση. Η υπεργλυκαιμία που παρατηρείται στους διαβητικούς ασθενείς θεωρείται η βασική διαταραχή και είναι η αφετηρία για την διατύπωση πολλών υποθέσεων. I. Μεταβολική οδός των πολυολών Η υπεργλυκαιμία αυξάνει τη δραστηριότητα της αναγωγάσης της αλδόζης με αποτέλεσμα αύξηση της ενδοκυττάριας ωσμοτικότητας, οίδημα των κυττάρων και τελικά κυτταρικό θάνατο. Το ένζυμο αυτό ανεβρίσκεται σε αυξημένες συγκεντρώσεις στον αμφιβληστροειδή και έρευνες έδειξαν πως η παρατεταμένη υπεργλυκαιμία οδηγεί σε αγγειακές αλλοιώσεις. Οι αναστολείς της αναγωγάσης της αλδόζης έχουν χρησιμοποιηθεί σε κλινικές μελέτες με ενθαρρυντικά αποτελέσματα (Obrosova et al., 2011). II. Μη ενζυμική γλυκοζυλίωση-τελικά προϊόντα γλυκοζυλίωσης Τα τελικά προϊόντα υψηλής μη ενζυμικής γλυκοζυλίωσης (AGEs) προέρχονται από τη μη ενζυμική γλυκοζυλίωση πρωτεϊνών, λιπιδίων και νουκλεϊκών οξέων. Τα μακρομόρια αυτά δεσμεύουν τις πρωτεïνες του πλάσματος και παρεμβαίνουν στη φυσιολογική λειτουργία των ιστών. Σε φυσιολογικές καταστάσεις η αλληλεπίδραση των AGEs με ειδικούς κυτταρικούς υποδοχείς ενεργοποιεί ένα καταρράκτη κυτταροκινών και αυξητικών παραγόντων με σκοπό την αποικοδόμηση των πρωτεϊνών και την τελική επισκευή των ιστών. Στο ΣΔ η σύνδεση των AGEs με τις εξωκυττάριες πρωτεΐνες μεταβάλλει τις χημικές τους ιδιότητες και συμβάλλει στην αύξηση της αγγειακής διαπερατότητας, στην πάχυνση των βασικών μεμβρανών, στο σχηματισμό αθηρωμάτων και τελικά, στην υποξία του αμφιβληστροειδούς. Ο σχεδιασμός αναστολέων των AGEs βρίσκεται σε πειραματικό στάδιο με ενθαρρυντικά αποτελέσματα (Yamagishi et al., 2008), (Χαβαράνη 2001). ΙΙΙ. Οξειδωτικό stress Ο όρος οξειδωτικό stress αναφέρεται στη διαταραχή της ισορροπίας μεταξύ ελευθέρων ριζών, κυρίως του οξυγόνου, και αντιοξειδωτικών μηχανισμών. Αυτό μπορεί να οφείλεται είτε σε αυξημένο σχηματισμό των ελεύθερων ριζών του οξυγόνου, είτε να είναι αποτέλεσμα καταστολής των αντιοξειδωτικών συστημάτων. Οι ελεύθερες ρίζες είναι δραστικά μόρια με πολλαπλούς μηχανισμούς δράσης πάνω σε βασικές δομές, όπως τα λιπίδια της κυτταρικής μεμβράνης, οι πρωτεΐνες και το DNA και προκαλούν φθορά των κυττάρων και του γενετικού υλικού τους. Το οξειδωτικό stress σχετίζεται στενά με τον ΣΔ και η οξείδωση της γλυκόζης και των 67

68 λιπιδίων με αυτά τα προϊόντα φαίνεται να συμβάλλει στην παθογένεια της ΔΑ (Aouacheri et al., 2015). IV.Υποξία και αυξητικοί παράγοντες Η υποξία αποτελεί εκλυτικό ερέθισμα για την απελευθέρωση αυξητικών παραγόντων αλλά και την συσσώρευσης τους μέσω αγγειοδιαστολής. Η επακόλουθη νεοαγγείωση θεωρείται η βασική διαταραχή για την ΔΑ αλλά και για άλλες αγγειακές παθήσεις του βυθού, όπως η ισχαιμικού τύπου απόφραξη της κεντρικής φλέβας του αμφιβληστροειδούς, η δρεπανοκυτταρική αμφιβληστροειδοπάθεια και αυτή της προωρότητας. Ο αμφιβληστροειδής σε μια προσπάθεια να επαναγγειώσει υποξυγοναιμικές περιοχές παράγει αγγειογενετικούς παράγοντες με κύριο τον αυξητικό παράγοντα του αγγειακού ενδοθηλίου (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF), που προκαλεί υπερτροφία των ενδοθηλιακών κυττάρων και αύξηση της αγγειακής διαπερατότητας. Ανευρίσκεται σε αυξημένες συγκεντρώσεις στα κύτταρα Muller, του μελαγχρωστικού επιθηλίου, στα ενδοθηλιακά και στα περικύτταρα των αγγείων. Ο βασικός αυξητικός παράγοντας ινοδοβλαστών (basic Fibroblast Growth Factor, bfgf) έχει βρεθεί σε αυξημένη συγκέντρωση στη βασική μεμβράνη και στο υαλοειδές σώμα ατόμων με παραγωγική ΔΑ, ενώ η παρουσία του στην έσω αφοριστική μεμβράνη προκαλεί υπερτροφία των ενδοθηλιακών κυττάρων. Ο IGF που ρυθμίζει τη δράση της αυξητικής ορμόνης εντοπίζεται και στα ενδοθηλιακά κύτταρα και τα περικύτταρα των αμφιβληστροειδικών αγγείων. Η απώλεια των περικυττάρων συνδέεται με μείωση του μετατρεπτικού αυξητικού παράγοντα β (Transforming Growth Factor, TGF-b), ο οποίος αναστέλλει την αγγειογένεση (Simó et al., 2014; Song et al., 2004; Triebel 2012). 2.3 ΠΡΟΔΙΑΘΕΣΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ Η εμφάνιση και η εξέλιξη της ΔΑ είναι πολυπαραγοντική και αρκετοί συστηματικοί και οφθαλμικοί παράγοντες κινδύνου έχουν προσδιοριστεί. (Esteves et al., 2008; Yau et al., 2012) ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ 1. Ηλικία Η μικρότερη ηλικία κατά τη διάγνωση της πάθησης αποτελεί επιβαρυντικό παράγοντα για τη διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια. Ιδιαίτερα η εφηβεία επηρεάζει δυσμενώς την ανάπτυξη και εξέλιξη της πάθησης λόγω των σημαντικών ορμονικών 68

69 μεταβολών, όπως είναι η αύξηση των επιπέδων του αυξητικού παράγοντα IGF ή αλλιώς σωματομεδίνη C (insulin-like growth factor). 2. Διάρκεια του ΣΔ Η μεγαλύτερη διάρκεια του σακχαρώδη διαβήτη σχετίζεται συνήθως με μεγαλύτερο κίνδυνο για εμφάνιση διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας. 3. Χρήση ινσουλίνης Η ινσουλινοθεραπεία επιτρέπει συνήθως τον καλό γλυκαιμικό έλεγχο. Μπορεί όμως να παρατηρηθεί μια παράδοξη επιδείνωση της ΔΑ κατά τους πρώτους μήνες της θεραπείας και στους δύο τύπους του διαβήτη (DCCT/EDIC Research Group, Gubitosi-Klug et al., 2016). Ο ακριβής μηχανισμός του φαινομένου αυτού δεν είναι σαφής ενώ έχουν ενοχοποιηθεί η ρήξη του έσω αιματο-αμφιβληστροειδικού φραγμού μέσω ενεργοποίησης των αυξητικών παραγόντων VEGF και HIF-1α (Poulaki et al., 2002), η αθηρωματογενής και θρομβογενής δράση της ινσουλίνης (Savage et al., 1997), η διέγερση αποπτωτικών διεργασιών στα αγγειακά κύτταρα και τους νευράξονες (Li et al., 1996), η επιβάρυνση των νευρώνων από συχνά υπογλυκαιμικά επεισόδια (Fanelli et al., 2004), και η απότομη αύξηση της ταχύτητας του αίματος μέσα στα τριχοειδή του αμφιβληστροειδούς (Grunwald et al., 1995), με δευτερογενή αύξηση της ενδοθηλίνης-1. (Fuchsjäger-Mayrl et al., 2002; Shurter et al., 2013). 4. Μεταβολικός έλεγχος Η καλή ρύθμιση του σακχάρου επιβραδύνει την εμφάνιση της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας και επηρεάζει θετικά την εξέλιξή της. Αυτό αφορά όλους τους διαβητικούς ασθενείς, ανεξάρτητα από την ηλικία τους ή τον τύπο του σακχαρώδους διαβήτη. Ωστόσο, η εφαρμογή αυστηρού μεταβολικού ελέγχου απότομα, ιδιαίτερα στους νέους ασθενείς, μπορεί να προκαλέσει αρχικά παροδική επιδείνωση της αμφιβληστροειδοπάθειας. 5. Παχυσαρκία Oι αυξημένες ανάγκες σε ινσουλίνη στους παχύσαρκους ασθενείς οδηγεί σε ανάπτυξη περιφερικής αντίστασης στην ινσουλίνη γεγονός που επηρεάζει και τις αλλοιώσεις στο βυθό. 6.Αρτηριακή Υπέρταση Η αρτηριακή υπέρταση αποτελεί σημαντικό επιβαρυντικό παράγοντα, ειδικά για τη διαβητική ωχροπάθεια. Υποστηρίζεται ότι στον διαβήτη τύπου Ι η συστολική υπέρταση σχετίζεται με πρώιμη εμφάνιση διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας, ενώ η διαστολική υπέρταση με επιδείνωσή της. 69

70 Σύμφωνα με τη μελέτη UKPDS η σωστή ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης μειώνει σημαντικά την επίπτωση των μικροαγγειακών επιπλοκών, της ανάγκης φωτοπηξίας και την απώλεια της όρασης σε διαβητικούς ασθενείς (Do et al., 2015; Hovind et al., 2003; Kohner 2008). 7. Νεφροπάθεια Η παρουσία μικροαλβουμινουρίας ή πρωτεϊνουρίας και αυξημένων επιπέδων ουρίας και κρεατινίνης αίματος επηρεάζει δυσμενώς τη φυσική πορεία της ΔΑ καθώς υπο δηλώνει προχωρημένη μικροαγγειοπάθεια (Venkatesh et al., 2014). 8. Κύηση Η εγκυμοσύνη μπορεί να επιβαρύνει τη φυσική πορεία της ΔΑ ενώ ο μηχανισμός με τον οποίο συμβαίνει αυτό δεν έχει ακόμα αποσαφηνιστεί. Ο κίνδυνος αυτός είναι μεγαλύτερος στο δεύτερο τρίμηνο της κύησης, ενώ σημειώνεται βελτίωση μετά τον τοκετό. Η ρύθμιση της γλυκόζης στη διάρκεια της κύησης αποτελεί καθοριστικό παράγοντα για την εμφάνιση και την εξέλιξη της ΔΑ. Το 10% των διαβητικών εγκύων εμφανίζουν Δ.Α. υποστρώματος. Παρουσιάζουν 2-3 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα εμφάνισης μαλακών εξιδρωμάτων, αιμορραγιών και οιδήματος της ωχράς. Περίπου το 4% μεταπίπτει σε παραγωγική Δ.Α. Όσον αφορά τις γυναίκες με παραγωγική Δ.Α, δεν υπάρχει επιδείνωση, αν έχουν επιτυχώς υποβληθεί σε παναμφιβληστροειδική φωτοπηξία (Studnicka et al., 2013; Oguz 1999). 9. Αναιμία Πιθανώς επιβαρύνει την υπάρχουσα υποξία από τις διαταραχές στη μεμβράνη των ερυθρών αιμοσφαιρίων (Bahar et al., 2013). 10. Κάπνισμα Το κάπνισμα συνδέεται με την εμφάνιση αθηροσκληρωτικών βλαβών. 11. Λήψη αντιπηκτικών φαρμάκων Πιθανώς επιβαρύνουν τις διαταραχές του συστήματος πήξης-ινωδόλυσης που εμπλέκονται στον μηχανισμό των επιπλοκών του ΣΔ ΟΦΘΑΛΜΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ 1. Αποκόλληση υαλοειδούς Η παρουσία μερικής οπίσθιας αποκόλλησης του υαλοειδούς θεωρείται ότι σχετίζεται με την ανάπτυξη παραγωγικής διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας και την παραμονή του οιδήματος στην ωχρά (Gella et al., 2012). 70

71 2. Επέμβαση καταρράκτη Η χειρουργική επέμβαση αφαίρεσης του καταρράκτη μπορεί να προκαλέσει επιδείνωση της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας ακόμη και σε απουσία διεγχειρητικών ή μετεγχειρητικών επιπλοκών (Haddad et al., 2014). 3. Διαθλαστικές ανωμαλίες Θεωρείται ότι η μυωπία ασκεί ανασταλτική επίδραση στην εμφάνιση και εξέλιξη της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας. Είναι πιθανό το αυξημένο αξονικό μήκος του οφθαλμού να διαδραματίζει σημαντικό ρόλο σε αυτή την προστατευτική δράση της μυωπίας ατην διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια (Wang et al., 2016). 2.4 ΚΛΙΝΙΚΟΠΑΘΟΛΟΓΙΚΕΣ ΑΛΛΟΙΩΣΕΙΣ ΚΑΙ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΩΧΡΟΠΑΘΕΙΑ - ΔΙΑΒΗΤΙΚΟ ΟΙΔΗΜΑ ΩΧΡΑΣ 2,4,1 ΚΛΙΝΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ Οι δύο βασικές παθολογοανατομικές διαταραχές που σχετίζονται με το σακχαρώδη διαβήτη και θεωρείται ότι έχουν κεντρικό ρόλο στην ανάπτυξη και εξέλιξη της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας είναι η πάχυνση των βασικών μεμβρανών και η μικροαγγειοπάθεια. Η πάχυνση των βασικών μεμβρανών επηρεάζει με διάφορους τρόπους τις μηχανικές τους ιδιότητες, τις σχετικές λειτουργίες με τη ρύθμιση της κυτταρικής τους ανάπτυξης και διαφοροποίησης, την δράση τους ως φίλτρο για διάφορα μόρια, καθώς και την ικανότητά τους να συνδέονται με αυξητικούς παράγοντες (To et al., 2013). Η μικροαγγειοπάθεια επιδρά στη φυσιολογική βατότητα των αγγείων και στην αντίδρασή τους σε ρυθμιστές της μικροκυκλοφορίας προκαλώντας μείωση της αιματικής ροής και τελικά ιστική υποξία. Τα οφθαλμοσκοπικά ευρήματα ποικίλουν ανάλογα με τη βαρύτητα της ΔΑ Χαρακτηριστικά ήπιας και μέτριας μη παραγωγικής ΔΑ (ΔΑ υποστρώματος) Τα πρώτα οφθαλμοσκοπικά ευρήματα της ΔΑ είναι τα μικροανευρύσματα και οι μικροαιμορραγίες του αμφιβληστροειδούς. Μικροανευρύσματα Αποτελούν πρώιμο εύρημα της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας. Θεωρείται ότι έχουν περιορισμένη κλινική σημασία αν και η αύξησή τους συχνά υποδηλώνει 71

72 επιδείνωση της ΔΑ. Πρόσφατες μελέτες αναθεωρούν την προγνωστική τους σημασία καθώς φαίνεται ότι ο αριθμός των μικροανευρυσμάτων σχετίζεται μακροπρόθεσμα με την εμφάνιση παραγωγικής ΔΑ και με την εμφάνιση Διαβητικού Οιδήματως της Ωχράς (Murakami et al., 2011; Rasmussen et al., 2015). Πρόκειται για τοπικές σακκοειδείς διατάσεις του τοιχώματος των αγγείων σε σημεία μηχανικής εξασθένισής του λόγω απώλειας των περικυττάρων. Σε περίπτωση σημαντικής λέπτυνσης του τοιχώματός τους μπορεί να προκληθεί ρήξη με επακόλουθη ενδοαμφιβληστροειδική αιμορραγία. Μπορεί να εντοπίζονται σε οποιοδήποτε επίπεδο μεταξύ του επιπολής και εν τω βάθει τριχοειδικού δικτύου ή ακόμη και στη χοριοειδική κυκλοφορία. Η συνηθέστερη εντόπισή τους είναι η έσω κοκκώδης στιβάδα. Ανευρίσκονται κυρίως στον οπίσθιο πόλο και κροταφικά της ωχράς. Επίσης εντοπίζονται συχνά στα όρια μεταξύ υγιειών και ισχαιμικών περιοχών (Murakami et al., 2011). Το μέγεθός τους ποικίλλει από 10 έως 100μm αλλά ορατά κατά την οφθαλμοσκόπηση είναι μόνο αυτά με διαστάσεις μεγαλύτερες από 30μm. Οφθαλμοσκοπικά τα μικροανευρυσμάτια περιγράφονται σαν ερυθρές στρόγγυλες κηλίδες διάσπαρτες στο βυθό, ενώ φλουοροαγγειογραφικά τα βατά μικροανευρυσμάτια πληρούνται με χρωστική και απεικονίζονται ως υπερφθορίζοντα στίγματα κατά τους πρώιμους και μέσους χρόνους της εξέτασης. Κατά τους όψιμους χρόνους συνοδεύονται από ενδοαμφιβληστροειδική διαρροή χρωστικής λόγω διάσπασης του έσω αιματοαμφιβληστροειδικού φραγμού. Ενδοαμφιβληστροειδικές Αιμορραγίες Οι ενδοαμφιβληστροειδικές αιμορραγίες μπορεί να οφείλονται σε ρήξη μικροανευρυσμάτων, αλλοιωμένων τριχοειδών ή IRMA και διακρίνονται ανάλογα με τη θέση και τα χαρακτηριστικά τους σε στικτές, κηλιδώδεις και φλογοειδείς αιμορραγίες. Στικτές και κηλιδώδεις αιμορραγίες: προέρχονται από τα μετατριχοειδικά φλεβίδια και εντοπίζονται στις συμπαγείς μεσαίες στιβάδες του αμφιβληστροειδούς. Οι στικτές αιμορραγίες διακρίνονται από τα μικροανευρυσμάτια μόνο με τη φλουοροαγγειογραφία όπου οι αιμορραγίες απεικονίζονται ως εστίες υποφθορισμού σε αντίθεση με τα μικροανευρυσμάτια που υπερφθορίζουν. 72

73 Φλογοειδείς αιμορραγίες: προέρχονται από τα επιπολής προτριχοειδικά αρτηρίδια, εντοπίζονται στο επίπεδο των οπτικών ινών και ακολουθούν την πορεία της στιβάδας των νευρικών ινών του αμφιβληστροειδούς. Διάσπαση έσω αμφιβληστροειδικού φραγμού Ο έσω αμφιβληστροειδικός φραγμός σχηματίζεται από τις ισχυρές μεσοκυττάριες συνδέσεις ( tight junctions, zonula occludens ) που υπάρχουν ανάμεσα στα ενδοθηλιακά κύτταρα του τοιχώματος των αμφιβληστροειδικών αγγείων. Εμποδίζει τη δίοδο ορωδών στοιχείων και άλλων μορίων από την κυκλοφορία του ιδίως αμφιβληστροειδούς. Η διάσπασή του σχετίζεται με την ανάπτυξη των σκληρών εξιδρωμάτων και του οιδήματος του αμφιβληστροειδούς. Η διαταραχή αυτή καταγράφεται με τη βοήθεια της φλουοροαγγειογραφίας. Θα πρέπει να τονίσουμε πως η παρουσία διαρροής στην φλουοροαγγειογραφία δεν ισοδυναμεί με αμφιβληστροειδικό οίδημα. Σκληρά εξιδρώματα Εντοπίζονται μεταξύ της έσω δικτυωτής και της έσω κοκκώδους στιβάδας του αμφιβληστροειδούς. Ποικίλλουν σε μέγεθος, έχουν κίτρινη κηρώδη εμφάνιση με σχετικά σαφή όρια και με την πάροδο του χρόνου τείνουν να αυξάνονται σε αριθμό και μέγεθος. Συνηθέστερα εντοπίζονται σε περιοχές οιδήματος στον οπίσθιο πόλο, διατεταγμένα σε συστάδες ή σε δακτυλίους, στο κέντρο των οποίων διακρίνονται διαρρέοντα μικροανευρύσματα και μικροαιμορραγίες. Πρόκειται για ενδοαμφιβληστροειδικές εναποθέσεις και προκύπτουν από τη βαθμιαία καθίζηση των προϊόντων μεταβολισμού λιποπρωτεϊνών του πλάσματος στις βαθύτερες αμφιβληστροειδικές στιβάδες. Απορροφώνται σε διάστημα μηνών ή ετών ενώ αν παραμείνουν επί μακρόν εναποτίθεται χοληστερόλη. Στη φλουοροαγγειογραφία τα σκληρά εξιδρώματα υποφθορίζουν και δεν περιγράφονται εκτός αν πρόκειται για εξιδρωματικές πλάκες (πολύ πυκνά εξιδρώματα). Οίδημα αμφιβληστροειδούς Αποτελεί το πιο συχνό αίτιο μείωσης της οπτικής οξύτητας και όταν παραμείνει για μεγάλο χρονικό διάστημα μπορεί να οδηγήσει σε μη αναστρέψιμη λειτουργική έκπτωση της οράσεως. 73

74 Το οίδημα του αμφιβληστροειδούς αρχικά εντοπίζεται μεταξύ της έξω δικτυωτής και της έσω κοκκώδους στιβάδας. Προοδευτικά μπορεί να προσβάλει την έσω δικτυωτή στιβάδα καθώς και τη στιβάδα των νευρικών ινών μέχρι να καταστεί τελικά ο αμφιβληστροειδής οιδηματώδης σε όλο το πάχος του. Η συνεχής συλλογή υγρού προσδίδει στο κεντρικό βοθρίο κυστεοειδή εμφάνιση. Το μεσοκυττάριο υγρό προέρχεται από διαρροή μικροανευρυσμάτων ή ανεπάρκεια τριχοειδών. Κλινικά το οίδημα του αμφιβληστροειδούς χαρακτηρίζεται από πάχυνση η οποία αποκρύπτει το υποκείμενο μελάγχρουν επιθήλιο και τον χοριοειδή. Οφθαλμοσκοπικά η μείωση της διαφάνειας του νευροαμφιβληστροειδούς προσδίδει στο υποκείμενο μελαγχρωστικό επιθήλιο και στον χοριοειδή θολή εμφάνιση λόγω σκέδασης του φωτός. Αυτό γίνεται καλύτερα αντιληπτό με τη βιομικροσκόπηση δια της σχισμοειδούς λυχνίας με την τρικατοπτρική ύαλο ή με φακό έμμεσης οφθαλμοσκόπησης ισχύως +78 διοπτριών. Στη φλουοραγγειογραφία διακρίνονται περιοχές αυξημένης διαπερατότητας με υπερφθορισμό λόγω διαρροής της χρωστικής. Τα τελευταία χρόνια η οπτική τομογραφία συνοχής (optical coherence tomography ή OCT) έχει συμβάλλει σημαντικά στην απεικόνιση του οιδήματος του αμφιβληστροειδούς. Στο OCT παρατηρείται αύξηση του πάχους του αμφιβληστροειδούς ενώ οι συλλογές υγρού εμφανίζονται ως κυστικοί χώροι χαμηλής ανακλαστικότητας. 2. Χαρακτηριστικά σοβαρής μη παραγωγικής ΔΑ (προπαραγωγικής ΔΑ) Ορισμένοι από τους διαβητικούς ασθενείς με απλή ΔΑ υποστρώματος μπορεί να παρουσιάσουν με την πάροδο του χρόνου και την εξέλιξη της νόσου προπαραγωγική ΔΑ. Οι αλλοιώσεις που παρατηρούνται οφείλονται βασικά στην αμφιβληστροειδική ισχαιμία. Μαλακά ή βαμβακόμορφα εξιδρώματα Οφείλονται σε αποφράξεις τριχοειδών στη στιβάδα των νευρικών ινών η οποία οδηγεί σε αμφιβληστροειδική ισχαιμία. Η αμφιβληστροειδική ισχαιμία οδηγεί με τη σειρά της σε διακοπή της αξοπλασμικής ροής και σε επακόλουθη εντοπισμένη εξοίδηση των νευραξόνων των γαγγλιακών κυττάρων. Η διακοπή της αξοπλασματικής ροής λόγω της ισχαιμίας και η επακόλουθη συνάθροιση του μεταφερόμενου υλικού εκτός των νευραξόνων είναι υπεύθυνες για τη λευκή και 74

75 αδιαφανή εμφάνιση αυτών των αλλοιώσεων. Συνήθως τα μαλακά εξιδρώματα εξαφανίζονται μέσα σε 6-12 μήνες. Στην έμμεση οφθαλμοσκόπηση τα βαμβακόμορφα εξιδρώματα περιγράφονται ως λευκάζουσες αλλοιώσεις με ασαφή όρια και βρίσκονται χαρακτηριστικά κοντά στα αρτηρίδια του αμφιβληστροειδούς. Στη φλουοραγγειογραφία, λόγω της αμφιβληστροειδικής ισχαιμίας και κάλυψης του υποκείμενου φθορισμού, απεικονίζονται ως εστίες σχετικού υποφθορισμού κατά τις πρώιμες και μέσες φάσεις της εξέτασης. Αλλοιώσεις φλεβών και αρτηριδίων Κατά την εξέλιξη της ΔΑ τα αμφιβληστροειδικά αγγεία υφίστανται διαστολή, ελίκωση και αποκτούν κομβολογιοειδή εμφάνιση. Διάταση αμφιβληστροειδικών αγγείων: Αποτελεί πρώιμο εύρημα της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας και οφείλεται στην προσπάθεια των αμφιβληστροειδικών αγγείων να αυξήσουν την αιματική ροή προκειμένου να αντιμετωπίσουν την ιστική υποξία. Φλεβικές αλλοιώσεις: Η διάταση των φλεβιδίων αποτελεί πρώιμο σημείο ΔΑ και εμφανίζεται στις περιοχές με ισχαιμία. Οι αλλοιώσεις των φλεβών συνίστανται σε εμφάνιση "δίκην κομβολογίου", "αγκύλης", σε ελίκωση και σε κατάτμηση "σαν λουκάνικο". Οι κομβολογιοειδείς φλέβες είναι εστιακές διατάσεις με συνοδό λέπτυνση του αγγειακού τοιχώματος που παρατηρούνται σε πιο προχωρημένα στάδια της νόσου. Αποτελούν σημείο αμφιβληστροειδικής ισχαιμίας και υποδηλώνουν αυξημένο κινδύνο για τη μετάπτωση της πάθησης στο παραγωγικό στάδιο. Αρτηριακές αλλοιώσεις: Τα αρτηρίδια μπορεί να είναι στενωμένα ή ακόμη και αποφραγμένα, όπως συμβαίνει στην απόφραξη κλάδου της κεντρικής αρτηρίας του αμφιβληστροειδούς. Περιοχές τριχοειδικής ερήμωσης ("μη διήθησης") Οι περιοχές τριχοειδικής ερήμωσης ή "μη διήθησης" οφείλονται στην απόφραξη τριχοειδών ή/και αρτηριολίων και υποδηλώνουν ισχαιμία του αμφιβληστροειδούς. Οφθαλμοσκοπικά είναι δύσκολη η αναγνώρισή τους ενώ η εξέταση εκλογής για την καταγραφή τους είναι η φλουοροαγγειογραφία στην οποία εμφανίζονται ως εστίες σχετικού υποφθορισμού λόγω μη πλήρωσης των σύστοιχων αμφιβληστροειδικών 75

76 τριχοειδών. Οι ισχαιμικές αυτές περιοχές συχνα συνοδεύονται από βαμβακόμορφα εξιδρώματα και διαπερνώνται από αγγεία που υπερφθορίζουν λόγω διάχυσης της χρωστικής κατά μήκος του τοιχώματός τους. Η παρουσία ισχαιμίας στην περιοχή του κεντρικού βοθρίου αποτελεί δυσμενές προγνωστικό σημείο για τη λειτουργική εξέλιξη της πάθησης. Η διάμετρος της ανάγγειας ζώνης στα υγιή άτομα είναι 450 έως 550μm. Στους διαβητικούς ασθενείς παρατηρείται σταδιακή αύξηση της ανάγγειας ζώνης. Οι ασθενείς με εκτεταμένες περιοχές τριχοειδικής ερήμωσης στη φλουοραγγειογραφία χρήζουν συχνά θεραπείας με παναμφιβληστροειδική φωτοπηξία, ιδιαίτερα αν ο άλλος οφθαλμός εμφανίζει σημαντική μείωση όρασης από παραγωγική ΔΑ. Στο σημείο αυτό θα πρέπει να τονίσουμε πως η αύξηση του μεγέθους της ανάγγειας ζώνης του κεντρικού βοθρίου δεν πρέπει να θεωρείται ταυτόσημη της αμφιβληστροειδικής ισχαιμίας. Σκοτεινές κηλιδώδεις αιμορραγίες Πρόκειται για αιμορραγικά έμφρακτα του αμφιβληστροειδούς. Ενδοαμφιβληστροειδικές μικροαγγειακές ανωμαλίες Οι ενδοαμφιβληστροειδικές μικροαγγειακές ανωμαλίες (Intraretinal Microvascular Abnormalities, IRMA) αποτελούν ανώμαλες τηλεαγγειεκτασικές διατάσεις του τριχοειδικού δικτύου οι οποίες αναπτύσσονται συνήθως γύρω από περιοχές τριχοειδικής απόφραξης και αμφιβληστροειδικής ισχαιμίας και λειτουργούν ως παράπλευρο δίκτυο. Πρόκειται για προϋπάρχοντα διεσταλμένα αγγεία με υπερτροφία των ενδοθηλιακών κυττάρων και περιγράφονται ως λεπτές, ανώμαλες, κόκκινες γραμμές που συχνά γειτνιάζουν με βαμβακόμορφες αλλοιώσεις. Οι αλλοιώσεις αυτές μπορεί να μοιάζουν με εστιακές περιοχές επίπεδης αμφιβληστροειδικής νεοαγγείωσης και ο διαχωρισμός τους βασίζεται στην ενδοαμφιβληστροειδική τους εντόπιση, στην απουσία έντονης διαρροής στη φλουοραγγειογραφία και στην έλλειψη διασταύρωσής τους με τα μεγάλα αγγεία του αμφιβληστροειδούς. Η κλινική τους σημασία έγκειται στο γεγονός ότι αποτελούν δείκτες ισχαιμίας και συνεπώς ένδειξη κινδύνου για τη μετάπτωση της ΔΑ στην παραγωγική μορφή. Πολλαπλά IRMA δηλώνουν προχωρημένο στάδιο προπαραγωγικής ΔΑ. Τείνουν να εξαλειφθούν μετά από εκτεταμένη απόφραξη των τριχοειδών. 76

77 Οι ασθενείς με αλλοιώσεις προπαραγωγικής ΔΑ πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά καθώς σημαντικός αριθμός αυτών παρουσιάζει εξέλιξη στην παραγωγική μορφή της ΔΑ. 3. Χαρακτηριστικά παραγωγικής ΔΑ Η παραγωγική ΔΑ προσβάλλει περίπου το 5-10% του διαβητικού πληθυσμού. Ο κίνδυνος αυτός είναι ιδιαίτερα αυξημένος στους ασθενείς με ινσουλινοεξαρτώμενο διαβήτη (Klein et al., 1992). Μέχρι την εμφάνιση της αιμορραγίας του υαλοειδούς η παραγωγική ΔΑ είναι εντελώς ασυμπτωματική και μπορεί να αποκαλυφθεί μόνο με οφθαλμολογική εξέταση ρουτίνας. Η διαπίστωση νεοαγγείωσης του αμφιβληστροειδούς αποτελεί απόλυτη ένδειξη διενέργειας παναμφιβληστροειδικής φωτοπηξίας προς αποφυγή αιμορραγίας και πρόληψη όψιμων επιπλοκών όπως την ανάπτυξη νεοαγγειακού γλαυκώματος. Νεοαγγείωση αμφιβληστροειδούς Η νεοαγγείωση αποτελεί το βασικό χαρακτηριστικό της παραγωγικής ΔΑ και η παρουσία της σηματοδοτεί τη μετάπτωση της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας στο παραγωγικό στάδιο. Τα νεοαγγεία μπορούν να αναπτυχθούν επί της κεφαλής του οπτικού νεύρου (neovascularization of the disc ή NVD), στον οπίσθιο πόλο, την μέση περιφέρεια του βυθού ή κατά μήκος της πορείας των μεγάλων κροταφικών αγγειακών τόξων (neovascularization elsewhere ή NVE) ή και στην ίριδα (NeoVascularization of the Iris, NVI). Εκτιμάται ότι για να εμφανιστεί νεοαγγείωση επί της κεφαλής του οπτικού νεύρου θα πρέπει περισσότερο από το ένα τέταρτο του αμφιβληστροειδούς να παρουσιάζει ισχαιμία. Τα νεοαγγεία, εκτός της ίριδας και της οπτικής θηλής, αναπτύσσονται συνήθως στα όρια των ισχαιμικών με τις μη ισχαιμικές περιοχές του αμφιβληστροειδούς και ο ρυθμός ανάπτυξής τους ποικίλει σημαντικά. Συχνότερα ξεκινούν ως υπερπλασία του ενδοθηλίου των φλεβών και έπειτα διέρχονται διαμέσου ελλειμμάτων της έσω αφοριστικής μεμβράνης για να αναπτυχθούν στον υαλοειδο-αμφιβληστροειδικό χώρο. Το μεσέγχυμα από το οποίο προέρχονται τα νεοαγγεία είναι η πηγή των ινοβλαστών που δημιουργούν την ινοαγγειακή επιαμφιβληστροειδική μεμβράνη. Αρχικά τα ινώδη συστατικά είναι 77

78 δύσκολο να εντοπιστούν κατά την οφθαλμοσκόπηση ενώ αργότερα καθίστανται περισσότερο αδιαφανή και εμφανή. Η βαρύτητα της νεοαγγείωσης καθορίζεται από την έκταση και την εντόπιση των νεοαγγείων.. Στους οφθαλμούς όπου δεν παρατηρείται νεοαγγείωση του οπτικού δίσκου υπάρχει καλύτερη πρόγνωση. Η παρουσία ίνωσης αποτελεί αρνητικό προγνωστικό παράγοντα καθώς αυξάνει τον κίνδυνο ελκτικής αποκόλλησης του αμφιβληστροειδούς. Εντοπίζονται με άμεση ή έμμεση οφθαλμοσκόπηση, βιομικροσκόπηση και στερεοσκοπική φωτογραφία βυθού 30 ο. Παρά το ότι μοιάζουν με φυσιολογικά αγγεία διακρίνονται από αυτά επειδή διασχίζουν αρτηρίδια και φλεβίδια. Η διάκρισή τους από IRMA γίνεται με τη βοήθεια της φλουοραγγειογραφίας. Αποκόλληση του υαλοειδούς Η οπίσθια αποκόλληση του υαλοειδούς διαδραματίζει βασικό ρόλο στην εξέλιξη της παραγωγικής ΔΑ. Το ινοαγγειακό πλέγμα προσκολλάται στην οπίσθια υαλοειδική επιφάνεια και διαρρέει πλάσμα στο παρακείμενο υαλοειδές σώμα προκαλώντας έτσι την βαθμιαία συσώρευση υγρού και συνεπώς την τοπική αποκόλληση του υαλώδους σώματος. Η σύσπαση και ρίκνωση του ινοαγγειακού ιστού ασκεί σημαντική έλξη που οδηγεί τελικά στην μερική ή ολική αποκόλληση του υαλοειδούς. Αρχικά η έλξη στις περιοχές ινοαγγειακής εξαλλαγής προκαλεί ατελή αποκόλληση και υπέγερση των νεοαγγείων επάνω από το επίπεδο του αμφιβληστροειδούς. Καθώς ο ινοαγγειακός ιστός συνεχίζει να αναπτύσσεται κατά μήκος της οπίσθιας επιφάνειας του μερικώς αποκολλημένου υαλοειδούς έλκεται περισσότερο προς την υαλοειδική κοιλότητα μέχρι τελικά να προκληθεί ρήξη των νεοαγγείων και αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς. Στις σπάνιες περιπτώσεις που το υαλοειδές αποκολλάται πλήρως μπορεί να παρατηρηθεί πλήρης υποστροφή των νεοαγγείων. Συνηθέστερα η οπίσθια αποκόλληση του υαλοειδούς είναι ατελής λόγω της ισχυρής πρόσφυσης του φλοιώδους υαλοειδούς στις περιοχές ινοαγγειακής παραγωγής. Ενδοϋαλοειδική και προαμφιβληστροειδική αιμορραγία Η προαμφιβληστροειδική ή/και ενδοϋαλοειδική αιμορραγία αποτελούν τη συχνότερη αιτία αιφνίδιας μείωσης της όρασης σε ασθενείς με παραγωγική διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια. Οφείλεται στη ρήξη των νεοαγγείων που μπορεί να 78

79 προκαλέσει την εμφάνιση αιμορραγίας είτε εντός του υαλώδους σώματος (ενδοϋαλοειδική αιμορραγία) είτε στον οπισθοϋαλοειδικό χώρο ανάμεσα στην οπίσθια υαλοειδική επιφάνεια και την επιφάνεια του αμφιβληστροειδούς (προαμφιβληστροειδική αιμορραγία). Συνήθως συμβαίνει κατά τη διάρκεια του νυκτερινού ύπνου, πιθανώς λόγω των γρήγορων οφθαλμικών κινήσεων (φάση REM του ύπνου) ή δευτερογενώς μετά από αύξηση της αρτηριακής πίεσης, λόγω της πρωινής υπογλυκαιμίας. Η αιμορραγία μπορεί να οφείλεται επίσης σε έντονη σωματική άσκηση, σε άμεσο τραυματισμό του οφθαλμού, σε χειρισμούς Valsalva και σε υπογλυκαιμία λόγω της ινσουλίνης. Η προαμφιβληστροειδική αιμορραγία είναι πιο συχνή. Εχει μηνοειδές σχήμα που οριοθετεί την έκταση της αποκόλλησης του υαλοειδούς ενώ μπορεί και να διαπεράσει την οπίσθια υαλοειδική επιφάνεια και να εισέλθει εντός του υαλοειδούς. Οι ενδοϋαλοειδικές αιμορραγίες συνήθως απαιτούν περισσότερο χρόνο για να απορροφηθούν από ό,τι οι προαμφιβληστροειδικές αιμορραγίες. Αυτό συμβαίνει διότι όταν τα ερυθρά αιμοσφαίρια βρίσκονται πίσω από το υαλοειδές καθιζάνουν και απορροφούνται εύκολα. Αντίθετα όταν τα ερυθρά διεισδύουν στο σώμα του υαλοειδούς μπορεί να χρειαστούν αρκετούς μήνες μέχρι να απορροφηθούν. Σε ορισμένους οφθαλμούς μάλιστα το αίμα αποκτά συμπαγή μορφή στην περιοχή της οπίσθιας υαλοειδικής επιφάνειας και σχηματίζει μεμβράνη ωχρής απόχρωσης. 4. Επιπλοκές παραγωγικής ΔΑ Οι πιο σοβαρές επιπλοκές της παραγωγικής ΔΑ εμφανίζονται σε ασθενείς που δεν υποβλήθηκαν σε φωτοπηξία με λέιζερ ή σε αυτούς που η φωτοπηξία ήταν ανεπιτυχής ή ανεπαρκής. Εμμένουσα ενδοϋαλοειδική αιμορραγία Προέρχεται από αιμορραγούντα νεοαγγεία που δεν έχουν υποστραφεί. Ελκτική αποκόλληση αμφιβληστροειδούς Στην περιοχή της νεοαγγείωσης αναπτύσσεται με την πάροδο του χρόνου λευκός ινώδης ιστός ο οποίος μπορεί να οδηγήσει σε έλξη και αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς. Η αποκόλληση μπορεί να είναι ελκτική, ρηγματογενής ή μεικτή. 79

80 Αποτελεί την πιο σοβαρή επιπλοκή της παραγωγικής ΔΑ και οφείλεται στη προοδευτική σύσπαση και ρίκνωση των ινοαγγειακών μεμβρανών επάνω σε εκτεταμένες περιοχές υαλοειδοαμφιβληστροειδικών συμφύσεων. Η στατική υαλοαμφιβληστροειδική έλξη, υπεύθυνη για την ελκτική αποκόλληση, διακρίνεται σε έλξη κατ εφαπτομένη, η οποία οφείλεται σε συστολή των επιαμφιβληστροειδικών ινοαγγειακών μεμβρανών, σε προσθιοπίσθια έλξη, η οποία προκαλείται από τη σύσπαση των ινοαγγειακών μεμβρανών που εκτείνονται από την επιφάνεια του αμφιβληστροειδούς προς τη βάση του υαλοειδούς και σε γεφυρική έλξη. Ο τύπος αυτός της έλξης είναι αποτέλεσμα της ρίκνωσης των ινοαγγειακών μεμβρανών που εκτείνονται από μια περιοχή του αμφιβληστροειδούς πίσω από τον ισημερινό σε μια άλλη όπου η ταυτόχρονη έλξη οδηγεί στη δημιουργία γραμμών τάσης και στην παρεκτόπιση της ωχράς προς τον οπτικό δίσκο ή προς κάποια άλλη περιοχή ανάλογα με την κατεύθυνση της έλξης. Στην ελκτική αποκόλληση ο αποκολλημένος αμφιβληστροειδής έχει κοίλη μορφολογία και είναι ακίνητος. Η μεγαλύτερη υπέγερση του αμφιβληστροειδούς παρατηρείται στις θέσεις της υαλο-αμφιβληστροειδικής έλξης. Η ποσότητα του υπαμφιβληστροειδικού υγρού είναι μικρότερη από ό,τι στη ρηγματογενή αποκόλληση και σπάνια επεκτείνεται μέχρι την πριονωτή περιφέρεια. Οι διαβητικές ελκτικές αποκολλήσεις μπορεί να παραμείνουν σταθερές για πολλούς μήνες χωρίς να προσβληθεί η περιοχή της ωχράς. Σε άλλες περιπτώσεις η υαλοαμφιβληστροειδική έλξη μπορεί να οδηγήσει σε ρετινόσχιση, σε σχίση δηλαδή του αμφιβληστροειδούς σε δύο στιβάδες. Σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να προκληθεί ο σχηματισμός αμφιβληστροειδικής ρωγμής. Οι ρωγμές αυτές συνήθως εμφανίζονται ως μικρές ωοειδείς οπές όπισθεν του ισημερινού. Η αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς αποκτά πλέον κυρτή σακκοειδή εμφάνιση χαρακτηριστική της ρηγματογενούς αποκόλλησης και χρήζει άμεσης αντιμετώπισης. Η υαλοειδεκτομή από την pars plana είναι η μέθοδος εκλογής για την αντιμετώπιση της αποκόλλησης του αμφιβληστροειδούς στην παραγωγική ΔΑ. Αδιαφανείς μεμβράνες Αναπτύσσονται επί της οπίσθιας επιφάνειας του αποκολλημένου υαλοειδούς και εκτείνονται υπό τάση από το άνω προς το κάτω κροταφικό αγγειακό τόξο. Σε ορισμένες περιπτώσεις οι μεμβράνες αυτές μπορεί να καλύψουν την ωχρά 80

81 επιφέροντας περαιτέρω μείωση της οπτικής οξύτητας. Συνηθέστερα εμφανίζουν στρογγυλή ή ωοειδή οπή στην περιοχή της ωχράς. Ερύθρωση ίριδας νεοαγγειακό γλαύκωμα Η ερύθρωση της ίριδας αποτελεί συχνό εύρημα της παραγωγικής ΔΑ. Υποδηλώνει την ύπαρξη βαρειάς μορφής ισχαιμία και συνίσταται στην ανάπτυξη δικτύου νεοαγγείων στην πρόσθια επιφάνεια της ίριδας. Τα νεοαγγεία διασχίζουν την πρόσθια επιφάνεια της ίριδας και μπορεί να επεκταθούν ως και τη γωνία του πρόσθιου θαλάμου. Η βλάβη αυτή προκαλείται από τη διάχυση αγγειογενετικών παραγόντων προς το πρόσθιο ημιμόριο του οφθαλμού λόγω της ισχαιμίας του αμφιβληστροειδούς. Η βιομικροσκόπηση στη σχισμοειδή λυχνία αρχικά αποκαλύπτει μικρά διευρυσμένα τριχοειδή στο κορικό χείλος. Τα νέα αυτά αγγεία αυξάνονται ακτινοειδώς σε όλη την επιφάνεια της ίριδας προς τη γωνία και μερικές φορές ενώνονται με ένα διευρυσμένο αγγείο στο περιλαίμιο. Σε αυτό το στάδιο η ενδοφθάλμια πίεση είναι φυσιολογική και η νεοαγγείωση μπορεί να υποχωρήσει είτε αυτόματα είτε με θεραπεία. Είναι σημαντικό να διενεργείται πάντα γωνιοσκοπία διότι τα νεοαγγεία μπορούν να αναπτυχθούν στη γωνία του προσθίου θαλάμου αποφράσσοντάς την και οδηγώντας στην ανάπτυξη νεοαγγειακού γλαυκώματος. Ο κίνδυνος νεοαγγειακού γλαυκώματος αυξάνεται στον ασθενή με ΔΑ μετά από επέμβαση καταρράκτη και μετά από υαλοειδεκτομή από την pars plana, ιδιαίτερα όταν αυτή είναι ανεπιτυχής. Αυτό συμβαίνει στις δύο αυτές περιπτώσεις διότι η διάσπαση του φραγμού ανάμεσα στο πρόσθιο και το οπίσθιο ημιμόριο διευκολύνει τη διάχυση των αγγειογενετικών παραγόντων. Κατά τη φλουοραγγειογραφία παρατηρείται έντονη διαρροή από τα νεοαγγεία. Η παρουσία ερύθρωσης της ίριδας αποτελεί σημαντική ένδειξη για τη διενέργεια παναμφιβληστροειδικής φωτοπηξίας με λέιζερ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΩΧΡΟΠΑΘΕΙΑ - ΔΙΑΒΗΤΙΚΟ ΟΙΔΗΜΑ ΩΧΡΑΣ Ο κίνδυνος εμφάνισης της διαβητικής ωχροπάθειας και του διαβητικού οιδήματος της ωχράς ξεπερνά το 15%. Η συχνότητά του επηρεάζεται σημαντικά από τον γλυκαιμικό έλεγχο, τον έλεγχο της αρτηριακής πίεσης και παράγοντες όπως την ηλικία έναρξης και τη διάρκεια του ΣΔ, την ύπαρξη νεφροπάθειας, δυσλιπιδαιμίας και κύησης (Klein et al., 2009). 81

82 Η διάγνωση, σταδιοποίηση, παρακολούθηση αλλά και επιλογή της θεραπευτικής αντιμετώπισης των διαβητικών αλλοιώσεων της ωχράς γίνεται με τη βοήθεια της φωτογράφισης του βυθού, της φλουοραγγειογραφίας και της Οπτικής Τομογραφίας Συνοχής (OCT). Διαβητική Ωχροπάθεια Η διαβητική ωχροπάθεια, η προσβολή δηλαδή του κεντρικού βοθρίου από οίδημα ή/και σκληρά εξιδρώματα, αποτελεί το κύριο αίτιο μείωσης της κεντρικής όρασης στους ασθενείς με ΣΔ. Ανάλογα με τα κλινικά χαρακτηριστικά περιγράφεται ως εστιακή, διάχυτη, ισχαιμική ή μεικτή. Στην εστιακή μορφή υπάρχουν περιγεγραμμένες περιοχές διαρροής που συνοδεύονται από έναν πλήρη ή ατελή δακτύλιο σκληρών εξιδρωμάτων. Στην διάχυτη μορφή παρατηρείται γενικευμένη διαρροή και κυστοειδές οίδημα της ωχράς ενώ τα άλλα σημεία ΔΑ υποστρώματος μπορεί να απουσιάζουν. Στην ισχαιμική μορφή τα οφθαλμοσκοπικά ευρήματα ποικίλουν και ενώ η ωχρά συχνά μοιάζει φυσιολογική, χαρακτηρίζεται από μειωμένη οπτική οξύτητα (Haritoglou et al., 2015). Οίδημα ωχράς κηλίδας Ως "διαβητικό οίδημα της ωχράς" ορίζεται η παρουσία αμφιβληστροειδικής πάχυνσης στον κεντρικό αμφιβληστροειδή ή στην περιοχή της ωχράς. Το οίδημα οφείλεται σε διαρρέοντα μικροανευρύσματα, στη διάσπαση του έσω αιματοαμφιβληστροειδικού φραγμού και στη διαρροή διαμέσου παθολογικού τοιχώματος τριχοειδών. Οφθαλμοσκοπικά το οίδημα της ωχράς περιγράφεται ως πάχυνση του διαφανούς νευροεπιθηλίου. Αγγειογραφικά στις περιοχές του αμφιβληστροειδικού οιδήματος διαπιστώνεται υπερφθορισμός λόγω διαρροής της χρωστικής από τα παθολογικά τριχοειδή. Το "κλινικά σημαντικό οίδημα της ωχράς" αποτελεί την πιο σοβαρή μορφή της βλάβης αυτής. Ο όρος αυτός προτάθηκε από τη μελέτη ETDRS και χρησιμοποιείται για να περιγράψει τις εξής περιπτώσεις: α) Την πάχυνση του αμφιβληστροειδούς σε απόσταση ίση ή μικρότερη των 500 μm από το κέντρο της ανάγγειας ζώνης. β) Την παρουσία σκληρών εξιδρωμάτων σε απόσταση ίση ή μικρότερη των 500 μm από το κέντρο της ανάγγειας ζώνης εφόσον συνυπάρχει πάχυνση του παρακείμενου αμφιβληστροειδούς. γ) Την πάχυνση του αμφιβληστροειδούς έκτασης τουλάχιστον 82

83 1500 μm εφόσον κάποιο τμήμα της εντοπίζεται σε απόσταση έως 1500 μm από το κέντρο της ανάγγειας ζώνης (Virgili et al., 2011). Φλεγμονώδεις καταστάσεις, φωτοπηξία και οφθαλμολογικές επεμβάσεις μπορεί να επιβαρύνουν σημαντικά το διαβητικό οίδημα της ωχράς μέσω μηχανισμών φλεγμονής. Η εμφάνιση συμπτωμάτων και η οπτική οξύτητα εξαρτώνται από τη συμμετοχή ή όχι της ωχράς καθώς και από τη χρονιότητα του οιδήματος. Όταν το οίδημα παραμένει για μεγάλο διάστημα προκαλούνται μη αναστρέψιμες εκφυλιστικές αλλοιώσεις με αποτέλεσμα τη σοβαρή και μη αναστρέψιμη απώλεια της όρασης. Συνεπώς η έγκαιρη διάγνωση και θεραπεία ενός κλινικά σημαντικού οιδήματος της ωχράς συμβάλλει σημαντικά στην διαφύλαξη της όρασης. 2.5 ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ Αρχικά τα συστήματα ταξινόμησης της ΔΑ ήταν αποκλειστικά ποιοτικά και βασίζονταν στην περιγραφή των κλινικών αλλοιώσεων που παρατηρούνταν κατά την στη φυσική εξέλιξη της νόσου. Η κλασική ταξινόμηση που χρησιμοποιούταν μέχρι πρόσφατα ήταν η διαίρεση κατά σειρά βαρύτητας σε ΔΑ υποστρώματος, σε προπαραγωγική ΔΑ και σε παραγωγική ΔΑ (Aiello et al., 1997; Gangnon et al., 2008; Wu et al., 2013). Διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια υποστρώματος: Χαρακτηρίζεται από αυξημένη αγγειακή διαπερατότητα και μικροαγγειακή διαρροή. Κλινικά παρατηρούνται μικροανευρύσματα, στικτές και φλογοειδείς αιμορραγίες, σκληρά εξιδρώματα και εστιακό οίδημα της ωχράς. Προπαραγωγική διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια: Κλινικά χαρακτηρίζεται από την παρουσία αγγειακών αλλοιώσεων, μαλακών ή βαμβακόμορφων εξιδρωμάτων, βαθύχρωμες κηλιδώδεις αιμορραγίες και ενδοαμφιβληστροειδικές ανωμαλίες. Οι βλάβες αυτές προκύπτουν ως αποτέλεσμα της αμφιβληστροειδικής ισχαιμίας. Παραγωγική διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια: Οι κλινικές εκδηλώσεις είναι αποτέλεσμα της διαρκούς επιδεινούμενης υποξίας του αμφιβληστροειδούς. Η νεοαγγείωση αποτελεί το βασικό χαρακτηριστικό εύρημα. Άλλα ευρήματα που χαρακτηρίζουν το στάδιο αυτό είναι η αποκόλληση του υαλοειδούς, η ανάπτυξη ινώδους ιστού και η παρουσία προαμφιβληστροειδικών και ενδοϋαλοειδικών αιμορραγιών. 83

84 Πίνακας 11: Ταξινόμηση Διαβητικής Αμφιβληστροειδοπάθειας. Μη παραγωγική ΔΑ Ήπια: τουλάχιστον ένα μικροανεύρυσμα Μέτρια: μαλακά εξιδρώματα, κομβολογιοειδείς φλέβες, ενδοαμφιβληστροειδικές αιμορραγίες Σοβαρή: αιμορραγίες ή/και μικροανευρύσματα και στα 4 τεταρτημόρια Πολύ σοβαρή: τουλάχιστον δύο από τα κριτήρια για τη σοβαρη μη παραγωγική ΔΑ Παραγωγική ΔΑ: - νεοαγγείωση κεφαλής οπτικού νεύρου ή νεοαγγείωση αλλού στον αμφιβληστροειδή - ενδοϋαλοειδική ή προαμφιβληστροειδική αιμορραγία - ινώδης ιστός Πρώιμη:νεοαγγεία Υψηλού κινδύνου: - νεοαγγείωση θηλής (>1/4), ή - νεοαγγείωση θηλής <1/4 και ενδοϋαλοειδική ή προαμφιβληστροειδική αιμορραγία, ή - νεοαγγείωση αλλού στον αμφιβληστροειδή >1/2 θηλαία διάμετρο και ενδοϋαλοειδική ή προαμφιβληστροειδική αιμορραγία ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ETDRS Τα τελευταία χρόνια το σύστημα της μελέτης ETDRS αποτελεί τον κανόνα για τη σταδιοποίηση της ΔΑ. Προβλέπει την αξιολόγηση πέντε προκαθορισμένων φωτογραφικών πεδίων που καλύπτουν το μεγαλύτερο τμήμα του βυθού σε ακτίνα 30 ο από το κέντρο της ωχράς. (Wu et al., 2013). Πίνακας 12: Ταξινόμηση ETDRS Διαβητικής Αμφιβληστροειδοπάθειας. ΕΠΙΠΕΔΟ ΣΟΒΑΡΟΤΗΤΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ 10 Χωρίς ΔΑ Απουσία ΔΑ 84

85 A-D 53 E 61 Πολύ ήπια μη παραγωγική ΔΑ Ήπια μη παραγωγική ΔΑ Μέτρια μη παραγωγική ΔΑ Μέτρια μη παραγωγική ΔΑ Σοβαρή μη παραγωγική ΔΑ Πολύ σοβαρή μη παραγωγική ΔΑ Ήπια παραγωγική ΔΑ Μικροανευρύσματα Σκληρά εξιδρώματα, βαμβακόμορφες αλλοιώσεις και/ή ήπιες αμφιβληστροειδικές αιμορραγίες 43Α: μέτριες αμφιβληστροειδικές αιμορραγίες σε 4 τεταρτημόρια, ή σοβαρές αμφιβληστροειδικές αιμορραγίες σε 1 τεταρτημόριο 43Β: ήπια IRMA σε 1-3 τεταρτημόρια 47Α: 43Α και 43Β 47Β: ήπια IRMA σε 4 τεταρτημόρια 47C: σοβαρές αμφιβληστροειδικές αιμορραγίες σε 4 τεταρτημόρια 47D: κομβολογιοειδείς φλέβες σε 1 τεταρτημόριο 53A: 2 ευρήματα επιπέδου 47 53B: σοβαρές αμφιβληστροειδικές αιμορραγίες σε 4 τεταρτημόρια 53C: μέτρια-σοβαρά IRMA σε 1 τεταρτημόριο 53D: κομβολογιοειδείς φλέβες σε 2 τεταρτημόρια 2 ευρήματα επιπέδων 53 A-D 61A ίνωση οπτικής θηλής ή αλλού στον αμφιβληστροειδή χωρίς νεοαγγείωση θηλής 61B: 61Α + μέτρια νεοαγγείωση αλλού στον αμφιβληστροειδή 85

86 Μέτρια παραγωγική ΔΑ 65A: μέτρια-σοβαρή νεοαγγείωση αλλού στον αμφιβληστροειδή σε 1 τεταρτημόριο 65 65B: νεοαγγείωση θηλής =1 θηλαία διάμετρο, χωρίς προαμφιβληστροειδική ή αιμορραγία υαλοειδούς 65C: προαμφιβληστροειδική ή αιμορραγία υαλοειδούς = 1 θηλαία διάμετρο + μέτρια νεοαγγείωση αλλού στον αμφιβληστροειδή σε 1 τεταρτημόριο, χωρίς νεοαγγείωση θηλής Υψηλού κινδύνου παραγωγική ΔΑ 71A: μέτριου βαθμού προαμφιβληστροειδική ή αιμορραγία υαλοειδούς σε 1 τεταρτημόριο 71B: 71Α + μέτρια-σοβαρή νεοαγγείωση αλλού στον αμφιβληστροειδή σε 1 τεταρτημόριο 71,75 71C: 71Α + νεοαγγείωση θηλής = 2 θηλαίες διαμέτρους σε 1 τεταρτημόριο 71D: σοβαρή νεοαγγείωση θηλής 75: 71D + προαμφιβληστροειδική ή αιμορραγία υαλοειδούς Προχωρημένη παραγωγική ΔΑ 81: Βυθός μερικώς κατειλημμένος από αιμορραγία υαλοειδούς, αταξινόμητη νεοαγγείωση 81,85 85A: Βυθός πλήρως κατειλημμένος από αιμορραγία υαλοειδούς 85B: Αποκόλληση αμφ/δους στο κέντρο της ωχράς 90 / Αταξινόμητη 86

87 Περιγράφεται επίσης μια πιο απλοποιημένη εκδοχή της σταδιοποίησης του ETDRS. Μη παραγωγική διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια: Πολύ ήπια (very mild): παρουσία μόνο μικροανευρυσμάτων Ήπια (mild): παρατηρούνται μεμονωμένες ενδοαμφιβληστροειδικές αιμορραγίες, μικροανευρυσμάτια, μαλακά εξιδρώματα σε ένα έως τρία τεταρτημόρια του βυθού χωρίς άλλες συνοδές αλλοιώσεις. Μέτρια (moderate): χαρακτηρίζεται από πολυάριθμα μικροανευρυσμάτια ή/και ενδοαμφιβληστροειδικές αιμορραγίες σε ένα έως τρία τεταρτημόρια του βυθού που συνοδεύονται από επιπρόσθετες αλλοιώσεις περιορισμένες σε αριθμό μικρές σε μέγεθος και εντοπισμένες σε ένα τεταρτημόριο του βυθού. Βαριά (severe): α) Μικροανευρυσμάτια ή/και ενδοαμφιβληστροειδικές αιμορραγίες και στα 4 τεταρτημόρια του βυθού. β) Κομβολογιοειδής εμφάνιση των φλεβιδίων σε 2 ή περισσότερα τεταρτημόρια. γ) Αλλοιώσεις IRMA σε τουλάχιστον ένα τεταρτημόριο. Τα σημεία αυτά αποτελούν τον κανόνα «4-2-1». Πολύ βαριά (very severe): συνυπάρχουν τουλάχιστον δύο από τα στοιχεία της βαριάς μη παραγωγικής διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας. Σημαντικό ποσοστό αυτών των ασθενών θα αναπτύξουν παραγωγικές αλλοιώσεις εντός του επόμενου έτους. Παραγωγική διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια 'Ηπια - μέτρια (mild - moderate): χαρακτηρίζεται από την παρουσία νεοαγγείων επί της οπτικής θηλής ή αλλού στον αμφιβληστροειδή σε περιορισμένη όμως έκταση Υψηλού κινδύνου (high-risk): α) νεοαγγείωση οπτικής θηλής έκτασης ίσης με το 1/3 μιας θηλαίας διαμέτρου, β) νεοαγγείωση οπτικής θηλής με την παρουσία προαμφιβληστροειδικής ή αιμορραγίας του υαλοειδούς, γ) προαμφιβληστροειδική ή αιμορραγία υαλοειδούς με νεοαγγεία αλλού στον αμφιβληστροειδή έκτασης μεγαλύτερης από 1/2 θηλαία διάμετρο. Προχωρημένη διαβητική οφθαλμική νόσος (advanced diabetic eye disease): χαρακτηρίζεται από την παρουσία σοβαρών επιπλοκών όπως εκτεταμένες προαμφιβληστροειδικές ή/και ενδοϋαλοειδικές αιμορραγίες, ελκτική αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς, ελκτική ρετινόσχιση, ερύθρωση της ίριδας και νεοαγγειακό γλαύκωμα. ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ EURODIAB Το σύστημα ταξινόμησης EURODIAB βασίζεται στο ETDRS με τη διαφορά ότι γίνεται λήψη δύο έγχρωμων φωτογραφιών 45 ο για κάθε οφθαλμό. Μία εστιασμένη 87

88 στην ωχρά με την οπτική θηλή οριακά εντός πεδίου λήψης και μια με το ρινικό πεδίο της οπτικής θηλής. (Aldington et al., 1995; Wu et al., 2013) Πίνακας 13: Ταξινόμηση EURODIAB Διαβητικής Αμφιβληστροειδοπάθειας. ΕΠΙΠΕΔΟ 0 Απουσία ΔΑ Ήπια μη παραγωγική ΔΑ: μικροανευρύσματα και αιμορραγίες 2-3 βαθμού και/ή σκληρά εξιδρώματα 2-3 βαθμού σε 1 ή 2 πεδία Μέτρια μη παραγωγική ΔΑ: μικροανευρύσματα και αιμορραγίες 4 βαθμού σε 1 πεδίο ή 2-3 βαθμού σε 1-2, + βαμβακόμορφες αλλοιώσεις 2-3 βαθμού σε 1 ή 2 πεδία και/ή αλλοιώσεις IRMA 2 βαθμού σε 1 ή 2 πεδία και/ή κομβολογιοειδής εμφάνιση φλεβών πεδία βαθμού 2 σε 1 ή 2 πεδία. Σοβαρή μη παραγωγική ΔΑ: μικροανευρύσματα και αιμορραγίες 4 βαθμού σε 2 πεδία ή 2-4 βαθμού σε 1-2, + βαμβακόμορφες αλλοιώσεις 4 βαθμού σε 1 ή 2 πεδία και/ή αλλοιώσεις IRMA 3 βαθμού σε 1 ή 2 πεδία και/ή κομβολογιοειδής εμφάνιση φλεβών βαθμού 3 σε 1 ή 2 πεδία. 4 Φωτοπηξία βυθού: ουλές φωτοπηξίας σε όλα τα πεδία 5 Παραγωγική ΔΑ: προαμφιβληστροειδική ή/και αιμορραγία υαλοειδούς, νεοαγγεία οπτικής θηλής ή/και αλλού στον αμφιβληστροειδή,ινώδεις σχηματισμοί. ΔΙΕΘΝΗΣ ΔΙΑΒΑΘΜΙΣΗ ΤΗΣ ΣΟΒΑΡΟΤΗΤΑΣ ΤΗΣ ΔΑ ΚΑΙ ΤΟΥ ΔΙΑΒΗΤΙΚΟΥ ΟΙΔΗΜΑΤΟΣ ΤΗΣ ΩΧΡΑΣ Πρόκειται για ένα σύστημα ταξινόμησης που καθιστά δυνατή την αποτελεσματική επικοινωνία και συνεργασία μεταξύ των οφθαλμιάτρων διεθνώς (Wilkinson et al., 2003; Yamashita 2003; Gangaputra et al., 2013). 88

89 ΔΙΕΘΝΗΣ ΔΙΑΒΑΘΜΙΣΗ ΣΟΒΑΡΟΤΗΤΑΣ ΔΑ Πίνακας 14: Διεθνής Διαβάθμιση Σοβαρότητας της Διαβητικής Αμφιβληστροειδοπάθειας. ΕΠΙΠΕΔΟ ΕΥΡΗΜΑΤΑ οφθαλμοσκοπησης με μυδρίαση ETDRS Απουσία ΔΑ Χωρίς αλλοιώσεις 10 Ήπια μη παραγωγική ΔΑ Μικροανευρύσματα 20 Μέτρια μη παραγωγική ΔΑ Περισσότερα ευρήματα από την ήπια αλλά λιγότερα από τη σοβαρή μη παραγωγική ΔΑ 35,43, 47 Σοβαρή μη παραγωγική ΔΑ Παραγωγική ΔΑ Κάποιο από τα παρακάτω ευρήματα: >20 ενδοαμφιβληστροειδικές αιμορραγίες σε οποιοδήποτε τεταρτημόριο, κομβολογιοειδείς φλέβες σε 2 τεταρτημόρια, εμφανείς IRMA σε 1 τεταρτημόριο χωρίς στοιχεία παραγωγικής ΔΑ Ένα ή περισσότερα από τα παρακάτω ευρήματα: νεοαγγείωση, προαμφιβληστροειδική ή αιμορραγία υαλοειδούς 53A-E 61, 65, 71, 75, 81, 85 ΔΙΕΘΝΗΣ ΔΙΑΒΑΘΜΙΣΗ ΣΟΒΑΡΟΤΗΤΑΣ ΔΙΑΒΗΤΙΚΟΥ ΟΙΔΗΜΑΤΟΣ ΤΗΣ ΩΧΡΑΣ Πίνακας 15: Διεθνής Διαβάθμιση Σοβαρότητας Διαβητικού Οιδήματος Ωχράς ΕΠΙΠΕΔΟ ΕΥΡΗΜΑΤΑ οφθαλμοσκοπησης με μυδρίαση Απουσία οιδήματος Παρουσία Απουσία εμφανούς πάχυνσης ή σκληρών εξιδρωμάτων στον οπίσθιο πόλο Παρουσία εμφανούς πάχυνσης ή σκληρών εξιδρωμάτων στον 89

90 οιδήματος Ήπιο οίδημα Μέτριο οίδημα οπίσθιο πόλο Πάχυνση ή σκληρά εξιδρώματα στον οπίσθιο πόλο αλλά μακριά από το κέντρο της ωχράς Πάχυνση ή σκληρά εξιδρώματα στον οπίσθιο πόλο πλησίον της ωχράς χωρίς όμως να φτάνουν στο κέντρο της ωχράς Σοβαρό οίδημα Πάχυνση ή σκληρά εξιδρώματα στον οπίσθιο πόλο περιλαμβάνοντας το κέντρο της ωχράς 2.6 ΦΥΣΙΚΗ ΠΟΡΕΙΑ ΚΑΙ ΠΡΟΓΝΩΣΗ Η διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια εξελίσσεται σταδιακά από την ήπια μη παραγωγική μορφή της στη μέτρια. Έπειτα μεταπίπτει στην σοβαρότερη παραγωγική μορφή της. Το οίδημα της ωχράς κηλίδας μπορεί να συμβεί σε όλα τα στάδια της ΔΑ. Ο χρόνος εμφάνισης και ο ρυθμός εξέλιξης της νόσου εξαρτάται από πολλούς συστηματικούς και οφθαλμικούς παράγοντες. Τα αρχικώς εμφανιζόμενα μικροανευρύσματα και εξιδρώματα του αμφιβληστροειδούς δεν οδηγούν σχεδόν ποτέ σε υποκειμενικά συμπτώματα. Όταν η ωχρά κηλίδα προσβληθεί παρατηρείται δραματική πτώση της οπτικής οξύτητας την οποία ο ασθενής αντιλαμβάνεται άμεσα. Εκτιμάται πως μετά από 20 έτη σακχαρώδους διαβήτη σχεδόν όλοι οι ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 πάσχουν από διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια. Οι ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 σε ποσοστό μέχρι 20% έχουν ήδη αμφιβληστροειδοπάθεια κατά τη στιγμή της διάγνωσης. (American Diabetes Association 2002). Η απώλεια όρασης λόγω ΔΑ μπορεί να προκύψει με διάφορους μηχανισμούς. Η κεντρική όραση μπορεί να μειωθεί λόγω οιδήματος της ωχράς κηλίδας ή τριχοειδικής απόφραξης στο επίπεδο της ωχράς. Στα πιο προχωρημένα στάδια της νόσου, η ελκτική αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς προκαλεί σοβαρή και συχνά μη αναστρέψιμη απώλεια όρασης. Επιπλέον, τα νεοαγγεία μπορούν να διαρραγούν οδηγώντας στην εμφάνιση προαμφιβληστροειδικών και ενδοϋαλοειδικών αιμορραγιών. Απώλεια όρασης μπορεί να προκύψει και από την ανάπτυξη 90

91 νεοαγγειακού γλαυκώματος που αποτελεί μια από τις όψιμες επιπλοκές της παραγωγικής μορφής της ΔΑ. Οι πιο σημαντικοί προγνωστικοί παράγοντες είναι η διάρκεια της διαβητικής νόσου, η βαρύτητα της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας, ο αποτελεσματικός έλεγχος της υπεργλυκαιμίας, η παρουσία άλλων συστηματικών παθήσεων, η παρουσία άλλων οφθαλμικών παθήσεων και οφθαλμικών επεμβάσεων και η ηλικία του ασθενούς. Ασθενείς με περιορισμένης έκτασης διαβητικές οφθαλμικές αλλοιώσεις, ικανοποιητική αιμάτωση του αμφιβληστροειδούς και χωρίς άλλες συστηματικές παθήσεις ανήκουν στην ομάδα με την καλύτερη πρόγνωση. Η παρουσία εκτεταμένης διαρροής και διάχυτου αμφιβληστροειδικού οιδήματος, η συσσώρευση λιπιδίων επί της ωχράς, η παρουσία ισχαιμίας της ωχράς, το οίδημα της ωχράς και η αρτηριακή υπέρταση αποτελούν τους σημαντικότερους αρνητικούς προγνωστικούς δείκτες για τη διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια. Η παρουσία και ο αριθμός των μικροανευρυσμάτων μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως προγνωστικός δείκτης καθώς όσο αυξάνεται ο αριθμός αυτός αυξάνεται και ο κίνδυνος για επιδείνωση της ΔΑ (Scanlon et al., 2013). Ο έλεγχος των διαβητικών ασθενών για πρώιμα σημεία ΔΑ βελτιώνει σημαντικά την πρόγνωση της νόσου και όλων των επιδημιολογικών δεικτών της ΔΑ. Όπως επιβεβαιώνεται από πολλές μελέτες η έγκαιρη διάγνωση του ΣΔ, η καλή ρύθμιση του σακχάρου, ο έλεγχος της αρτηριακής υπέρτασης και η ρύθμιση των επιπέδων των λιπιδίων του αίματος μπορούν να καθυστερήσουν σημαντικά την εξέλιξη της ΔΑ (Chew et al., 2014; Scanlon et al., 2013). 2.7 ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ - ΘΕΡΑΠΕΙΑ Η θεραπεία της ΔΑ έχει ως βασικούς στόχους τη μείωση της διαπερατότητας και της διαρροής των αγγείων την αποτελεσματική αντιμετώπιση της νεοαγγείωσης. (Turkoglu et al., 2015) ΣΥΝΤΗΡΗΤΙΚΗ ΚΑΙ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Α. Έλεγχος γλυκαιμίας, αρτηριακής πίεσης και λιπιδίων αίματος. Μεγάλες μελέτες όπως οι DCCT και UKPDS απέδειξαν την ευνοϊκή επίδραση της σωστής ρύθμισης του σακχάρου κατά της εξέλιξης της ΔΑ τόσο σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 όσο και σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. Μάλιστα η αυστηρή 91

92 ρύθμιση του σακχάρου με "εντατική" ινσουλινοθεραπεία, συγκριτικά με την "συμβατική" θεραπεία οδήγησε σε μείωση άνω του 20% του κινδύνου εμφάνισης ΔΑ και σε σημαντική μείωση του κινδύνου εξέλιξης της ΔΑ. Επιπρόσθετα παρατηρήθηκε πως αυτό το ευνοϊκό αποτέλεσμα διατηρείται σε βάθος χρόνου. (Kähler et al., 2014; Sardar et al., 2015; DCCT/EDIC Research Group, Gubitosi-Klug et al., 2016). Η μελέτη UKPDS έδειξε την ευνοϊκή επίδραση της σωστής ρύθμισης της αρτηριακής πίεσης κατά της εξέλιξης της ΔΑ σε διαβητικούς ασθενείς. Στη μελέτη αυτή φάνηκε ότι η ελάττωση της αρτηριακής πίεσης σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη οδήγησε σε μείωση της εξέλιξης της ΔΑ. Επιπλέον σημειώθηκε σημαντική μείωση της απώλειας όρασης, κυρίως λόγω μείωσης της επίπτωσης του οιδήματος της ωχράς κηλίδας, ανεξάρτητα από το αντιϋπερτασικό φάρμακο που χρησιμοποιήθηκε (UK Prospective Diabetes Study 1999). Ο ρόλος της δυσλιπιδαιμίας στην εξέλιξη της ΔΑ είναι λιγότερο σαφής. Από τις μελέτες WESDR και DCCT προκύπτει σημαντική συσχέτιση του επίπεδου των λιπιδίων του αίματος με την εμφάνιση σκληρών εξιδρωμάτων καθώς και με τη βαρύτητα και την εξέλιξη του οιδήματος της ωχράς (Klein et al., 1991; DCCT/EDIC Research Group, Gubitosi-Klug et al., 2016). Β. Άλλες φαρμακευτικές θεραπείες Αναστολείς της ρεδουκτάσης της αλδόζης Οι αναστολείς της αναγωγάσης της αλδόζης έχουν χρησιμοποιηθεί σε κλινικές μελέτες με ενθαρρυντικά αποτελέσματα στην εξέλιξη της ΔΑ. Η υπεργλυκαιμία αυξάνει τη δραστηριότητα της αναγωγάσης της αλδόζης με αποτέλεσμα αύξηση της ενδοκυττάριας ωσμοτικότητας, οίδημα των κυττάρων και τελικά κυτταρικό θάνατο. Ανάλογα με τα δομικά τους χαρακτηριστικά διακρίνονται σε τρεις κατηγορίες Στα παράγωγα καρβοξυλικών οξέων (Epalrestat, Alrestatin, Zopalrestat, Zenarestat, Ponalrestat, Lidorestat, and Tolrestat), στα παράγωγα σπειροϊμιδίων (Sorbinil, Minalrestat, and Fidarestat) και στα Ν-φαινυλο-υποκατεστημένα πυρρολικά παράγωγα (Grewal et al., 2016; Toyoda et al., 2014). Αναστολείς πρωτεϊνικής κινάσης (PKC) Είναι γνωστό πως η υπεργλυκαιμία σχετίζεται με αυξημένα επίπεδα διακυλογλυκερόλης η οποία με τη σειρά της διεγείρει την πρωτεινική κινάση C (PKC) στους αγγειακούς ιστούς. Αυτό έχει σαν τελικό αποτέλεσμα τον αυξημένο 92

93 σχηματισμό του ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF) στον αμφιβληστροειδή χιτώνα. Η ενεργοποίηση της PKC και η αυξημένη παραγωγή του VEGF διαδραματίζουν κεντρικό ρόλο στις διαβητικές μικροαγγειακές επιπλοκές ιδιαίτερα όσον αφορά μεταβολές της αγγειακής διαπερατότητας, τη φλεγμονή, την αγγειακή διαρροή και την ισχαιμία του αμφιβληστροειδούς. Τα τελευταία χρόνια διεξάγονται κλινικές μελέτες για την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια των αναστολέων της πρωτεϊνικής κινάσης (Lingam et al., 2013; Pathak et al., 2012). Αναστολείς του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης Στους διαβητικούς ασθενείς οι αναστολείς του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης φαίνεται να έχουν θετική επίδραση. Συγκεκριμένα φαίνεται να μειώνουν την επίπτωση της ΔΑ ενώ αυξάνεται η πιθανότητα υποστροφής της ΔΑ. Πιθανόν το σύστημα ρενίνης- αγγειοτενσίνης να συμμετέχει στην παθογένεια της ΔΑ. Τα φάρμακα της κατηγορίας αυτής δρουν σε τρία διαφορετικά επίπεδα. 1) Αναστολείς του Μετατρεπτικού ενζύμου της Αγγειοτενσίνης (α-μεα) που εξουδετερώνουν το Μετατρεπτικό ένζυμο. 2) Αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ (ΑΥΑ). 3) Αναστολείς της ρενίνης. Οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης, έχουν πιθανόν την πιο ευεργετική δράση σε σχέση με τη ΔΑ (Wang et al., 2015) ΕΝΔΟΫΑΛΟΕΙΔΙΚΗ ΕΓΧΥΣΗ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Η ενδοϋαλοειδική έγχυση φαρμάκων επιτρέπει να μεγιστοποιείται το θεραπευτικό αποτέλεσμα ενώ ελαχιστοποιούνται οι συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες. Ι. ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΗ Τα κορτικοστεροειδή είναι ισχυρά αντιφλεγμονώδη και έχουν πολύπλευρη δράση. Αναστέλλουν την έκκριση του αραχιδονικού οξέος από τις κυτταρικές μεμβράνες, ελέγχουν την έκκριση προσταγλανδινών και λευκοτριενών, ανταγωνίζονται τη δράση του παράγοντα VEGF και έχουν αποιδηματική δράση. Οι ενδοϋαλοειδικές ενέσεις σχετίζονται με κίνδυνο 0.05% άνα ένεση για την ανάπτυξη βακτηριακής ενδοφθαλμίτιδας. Επίσης σχετίζονται με την αύξηση της ενδοφθάλμιας πίεσης και με οφθαλμική υπερτονία. Μπορεί να προκαλέσουν την εμφάνιση ή/και επιδείνωση του καταρράκτη καθώς και ψευδο-ενδοφθαλμίτιδα. Η συχνότητα των ανεπιθύμητων 93

94 ενεργειών δεν φαίνεται να είναι δοσοεξαρτώμενη (Ciulla et al., 2014; Schwartz et al., 2013). Τριαμκινολόνη Η θεραπεία με ενδοϋαλοειδικές ενέσεις τριαμκινολόνης έχει αποδειχθεί αποτελεσματική για τη μείωση του οιδήματος της ωχράς και τη βελτίωση της οπτικής οξύτητας. Κατέχει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση του διαβητικού οιδήματος της ωχράς. Τα ευεργετικά αποτελέσματα του ακετονίδιου της τριαμκινολόνης και των στεροειδών στο διαβητικό οίδημα της ωχράς (ΔΟΩ) και την παραγωγική ΔΑ συνδέονται κυρίως με τη αντιφλεγμονώδη δράση τους. Συνήθως ενίονται 4mg και συχνά απαιτούνται επαναλήψεις των δόσεων κάθε 4 με 6 μήνες καθώς το αποτέλεσμα της τριαμκινολόνης είναι παροδικό και διαρκεί 2-3 μήνες. Μία δόση 4 mg τριαμκινολόνης προκαλεί μείωση του πάχους της ωχράς κατά 60-80% και βελτίωση της οπτικής οξύτητας κατά 2 γραμμές Snellen στους 3 μήνες που ακολουθούν. Η μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητα έπειτα από επανειλημμένες ενέσεις τριαμκινολόνης φαίνεται ότι είναι ικανοποιητική (Bressler SB et al., 2013). Υπάρχει μεγάλη διαβάθμιση του βαθμού βελτίωσης της όρασης από άτομο σε άτομο και οι προγνωστικοί παράγοντες της όρασης δεν έχουν καθοριστεί με ακρίβεια. Η χαμηλή αρχική οπτική οξύτητα σχετίζεται με σημαντικότερη βελτίωσης της όρασης ενώ η παρουσία ισχαιμίας της ωχράς αποτελεί κακό προγνωστικό παράγοντα. Δεξαμεθαζόνη Εμφυτεύματα δεξαμεθαζονης (Ozurdex) τοποθετούνται ενδοϋαλοειδικά. Πρόκειται για εμφυτεύματα βραδείας αποδέσμευσης που περιέχουν 700 μικρογραμμάρια δεξαμεθαζόνης. Δρα αναστέλλοντας την παραγωγή του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF) και των προσταγλανδινών. Η χρήση της ενδείκνυται για την αντιμετώπιση του διαβητικού οιδήματος της ωχράς και μπορεί να συνδυαστεί με φωτοπηξία ή/και θεραπεία με αντι-vegf παράγοντες. (Scaramuzzi et al., 2015). Φλουοροκινολόνη Ενδοβολβικά ένθετα περιέχοντα fluocinolone acetonide (Retisert, Iluvien) βραδείας αποδέσμευσης έχουν μελετηθεί στην αντιμετώπιση του διαβητικού οιδήματος της ωχράς. Τα αρχικά αποτελέσματα έδειξαν μείωση του κεντρικού πάχους του αμφιβληστροειδούς και βελτίωση της οράσεως, όμως η θεραπεία σχετίζεται με υψηλό 94

95 κίνδυνο ανάπτυξης καταρράκτη και αύξησης της ενδοφθάλμιας πίεσης. Το % των εμφακικών ασθενών χρειάσθηκαν εγχείρηση καταρράκτου μετά από 2 χρόνια, ενώ το % υποβλήθηκε σε αντιγλαυκωματική επέμβαση. Συγκριτικά με τα εμφυτεύματα δεξαμεθαζόνης διαρκούν αρκετά περισσότερο όμως ο κίνδυνος επιπλοκών είναι σημαντικά υψηλότερος (Schwartz et al., 2011; Sanford 2013). ΙΙ.ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΑΥΞΗΤΙΚΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ Πολλοί αυξητικοί παράγοντες φαίνεται να εμπλέκονται στην ανάπτυξη αμφιβληστροειδικής νεοαγγείωσης ανάμεσα στους οποίους είναι ο ινσουλινόμορφος αυξητικός παράγοντας-ι (insulin-like growth factor-i, IGF-I) και ο αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας (vascular endothelial growth factor, VEGF) (Simó et al., 2014; Triebel 2012). Καθώς ο παράγοντας VEGF φαίνεται ότι διαδραματίζει κεντρικό ρόλο στη δημιουργία νεοαγγείωσης κατά την εξέλιξη της ΔΑ τα anti-vegf έχουν αποδειχθεί ιδιαίτερα αποτελεσματικά στην αντιμετώπιση της κατάστασης αυτής. Τα anti-vegf αναστέλλουν την ανάπτυξη της παθολογικής νεοαγγείωσης του αμφιβληστροειδούς και μειώνουν την παθολογική διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων γεγονός το οποίο βελτιώνει σημαντικά την όραση και καθιστά εφικτή τη δυνατότητα εφαρμογής της φωτοπηξίας όπου χρειάζεται. Στους παράγοντες anti-vegf περιλαμβάνονται οι ranabizumab (Lucentis) και aflibercept (Eylea) οι οποίοι χορηγούνται ενδουαλοειδικά σε διαστήματα 4-6 εβδομάδων (Osaadon et al., 2014). Η θεραπεία ξεκινάει με μηνιαίες εγχύσεις, και αφού ο ασθενής σταθεροποιηθεί, η θεραπεία μπορεί να διακοπεί. Η μηνιαία παρακολούθηση είναι απαραίτητη, προκειμένου να διαγνωσθεί και να αντιμετωπιστεί έγκαιρα τυχόν υποτροπή του διαβητικού οιδήματος. Κλινικές μελέτες αποδεικνύουν ότι τα αντι -VEGF βελτιώνουν την όραση σε >90% των ασθενών και μάλιστα >60% των ασθενών παρουσιάζει θεαματική βελτίωση. Περιορισμοί της θεραπείας αυτού του τύπου είναι ο επεμβατικός τρόπος χορήγησης (που ενέχει τον κίνδυνο ενδοφθαλμίτιδας, αποκόλλησης του αμφιβληστροειδούς, αύξησης της ενδοφθάλμιας πίεσης και αιμορραγίας του υαλοειδούς), καθώς και η ανάγκη για συχνή επανάληψη των ενέσεων. 95

96 Ενδείξεις χορήγησης των αντι-vegf στην παραγωγική ΔΑ: Η χρήση των φαρμάκων κατά του VEGF έχει ικανοποιητικά αλλά βραχυπρόθεσμα αποτελέσματα για την υποστροφή της νεοαγγείωσης. Θεωρείται υποστηρικτική θεραπεία και δεν μπορεί να αντικαταστήσει την παναμφιβληστροειδική φωτοπηξία που έχει πιο μόνιμα αποτελέσματα. Νεοαγγειακό γλαύκωμα: Στα πλαίσια της προχωρημένης παραγωγικής ΔΑ, η ισχαιμία του οπισθίου πόλο προκαλεί την απελευθέρωση και την συσσώρευση VEGF παραγόντων που τελικά μπορεί να οδηγήσουν στην ανάπτυξη νεοαγγειακού γλαυκώματος. Η χορήγηση των αντι-vegf παραγόντων προκαλεί άμεση και σημαντική υποστροφή της αμφιβληστροειδικής νεοαγγείωσης και της νεοαγγείωσης της ίριδας, ακόμα και μετά από μια μόνο ενδοϋαλοειδική έγχυση. Αυτό δίνει το χρονικό περιθώριο για την πραγματοποίηση της φωτοπηξίας και συνεπώς για τον καλύτερο έλεγχο της ισχαιμίας του αμφιβληστροειδούς. Επίσης, η έγχυση στον πρόσθιο θάλαμο, πριν την ανάπτυξη περιφερικών πρόσθιων συνεχειών και κλείσιμο της γωνίας, μειώνει σημαντικά τον κίνδυνο ανάπτυξης νεοαγγειακού γλαυκώματος. Ενδοϋαλοειδική αιμορραγία: Η ενδοϋαλοειδική αιμορραγία αποτελεί μια συχνή επιπλοκή της ΔΑ και εμποδίζει την ορθή παρακολούθηση της νόσου, την συμπληρωματική laser θεραπεία και την έγκαιρη αντιμετώπιση μιας πιθανής αποκόλλησης του αμφιβληστροειδούς. Η χορήγηση αντι-vegf παραγόντων μπορεί να μειώσει σημαντικά το χρόνο που απαιτείται για να καθαρίσει το υαλοειδές, καθώς επίσης και την ανάγκη για υαλοειδεκτομή. Προεγχειρητική χορήγηση: Οι αντι-vegf παράγοντες μπορεί να αποτελέσουν πολύτιμο συμπλήρωμα θεραπείας στις σοβαρές περιπτώσεις της παραγωγικής ΔΑ. Η χορήγηση τους μία εβδομάδα πριν από την υαλοειδεκτομή σε διαβητικούς ασθενείς με σοβαρή αμφιβληστροειδική νεοαγγείωση διευκολύνει τους διεγχειρητικούς χειρισμούς, μειώνει τον κίνδυνο διεγχειρητικής και μετεγχειρητικής αιμορραγίας και γενικά των επιπλοκών της υαλοειδεκτομής. Διαβητικό οίδημα της ωχράς: Η έγχυση αντι-vegf πριν την πραγματοποίηση παναμφιβληστροειδικής φωτοπηξίας σε περιπτώσεις παραγωγικής ΔΑ με διαβητικό οίδημα της ωχράς μειώνει τον κίνδυνο επιδείνωσης του ΔΟΩ. Παραγωγική ΔΑ ανθεκτική στη φωτοπηξία: Η παναμφιβληστροειδική φωτοπηξία αποτελεί τη θεραπεία εκλογής για τη σοβαρή παραγωγική ΔΑ. Ο συνδυασμός της θεραπείας αυτής με τη χορήγηση αντι-vegf παραγόντων επιτρέπει τον έλεγχο της νεοαγγείωσης σε περιπτώσεις ανθεκτικής ΔΑ στη φωτοπηξία, μειώνει την ανάγκη για 96

97 υαλοειδεκτομή ενώ παράλληλα παρατηρείται σημαντική βελτίωση της οπτικής οξύτητας. Επιπλοκές: Οι επιπλοκές της θεραπείας με φάρμακα κατά του VEGF εξαρτώνται από την δράση των ουσιών αυτών αλλά και από τη μέθοδο χορήγησής τους. Διακρίνονται σε τοπικές και συστηματικές. Τοπικές επιπλοκές Ελκτική αποκόλληση αμφιβληστροειδούς: σε ασθενείς με σοβαρή παραγωγική ΔΑ η χορήγηση αντι-vegf μπορεί να οδηγήσει σε ελκτική αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς. Ο μηχανισμός πρόκλησης αυτής της σοβαρής επιπλοκής δεν είναι ξεκάθαρος και πιθανόν να σχετίζεται με τη σύσπαση του ινοαγγειακού ιστού, τις μεταβολές της ενδοφθάλμιας πίεσης κατά την πραγματοποίηση της έγχυσης την μείωση του VEGF που συνδυάζεται με αύξηση του αυξητικού παράγοντα του συνδετικού ιστού (connective tissue growth factor / CTGF). Συνήθως παρατηρείται σε διάστημα 2-30 ημερών μετά την ενδοϋαλοειδική έγχυση. Οι παράγοντες που αυξάνουν τον κίνδυνο αποκόλλησης του αμφιβληστροειδούς είναι η χρονιότητα της διαβητικής νόσου (>15 έτη), ο κακός γλυκαιμικός έλεγχος, η παρουσία ενδοϋαλοειδικής αιμορραγίας, η ανθεκτική στο laser παραγωγική ΔΑ, η πραγματοποίηση υαλοειδεκτομής μετά από διάστημα >13 ημερών και η χορήγηση υψηλής δόσης αντι-vegf. Αύξηση της ενδοφθάλμιας πίεσης (ΕΟΠ): εμπλέκονται πολλοί μηχανισμοί με βασικότερο την παροδική αύξηση του όγκου του υαλοειδούς. Θεωρητικά μέσα σε διάστημα μίας ώρας η ΕΟΠ επιστρέφει στα επίπεδα που ήταν πριν την έγχυση. Οπή της ωχράς: μετά τη χορήγησή του αντι-vegf παρατηρείται γρήγορη υποστροφή των νεοαγγείων και ίνωση. Οι μεταβολές αυτές, μαζί με τη σύσπαση του οπισθίου υαλοειδούς, μπορεί να προκαλέσουν αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς στην ωχρά και σχηματισμό οπής σε αυτή τη θέση. Άλλες τοπικές επιπλοκές: ραγοειδίτιδα, ιδιαίτερα όταν χορηγούνται υψηλές δόσεις, και ενδοφθαλμίτιδα. Η ενδοφθαλμίτιδα αποτελεί την βασική επιπλοκή γενικά των ενδοϋαλοειδικών ενέσεων και ο κίνδυνος ανέρχεται σε 0.05% 1.2% ανά ένεση. Θα πρέπει να τονίσουμε ότι σε φυσιολογικές συνθήκες οι ενδογενείς VEGF έχουν βασικό ρόλο για την διατήρηση και επιβίωση των νευρικών κυττάρων του αμφιβληστροειδούς, των κυττάρων του Muller και των φωτοϋποδοχέων. 97

98 Συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες: Η ενδοϋαλοειδική έγχυση του φαρμάκου ελαχιστοποιεί τις συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες. Η πιο συχνή επιπλοκή είναι η αύξηση της αρτηριακής πίεσης ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ LASER ΦΩΤΟΠΗΞΙΑ Στη φωτοπηξία χρησιμοποιείται το φως για την καταστροφή των ιστών. Η απορρόφηση της ενέργειας μιας φωτεινής πηγής από τους ιστούς και η ακόλουθη μετατροπή αυτής σε θερμική ενέργεια, προκαλούν πηκτική νέκρωση εφόσον η θερμοκρασία υπερβεί τους 65 ο C βαθμούς. Στην οφθαλμολογία η θεραπεία με laser φωτοπηξία εφαρμόζεται σε παθήσεις του αμφιβληστροειδούς. Στην διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια στοχεύει στην σταθεροποίηση των διαβητικών αμφιβληστροειδικών αλλοιώσεων (Evans et al., 2014). Η απορρόφηση του laser στον οφθαλμό γίνεται από της εξής χρωστικές: Μελανίνη: παρουσιάζει τη µέγιστη απορρόφηση σε χαμηλά μήκη κύματος (µπλέ, πράσινο). Προκαλούνται «βαθύτερα» εγκαύµατα µε diode-infrared. Aιµοσφαιρίνη: πρόκειται για μια ερυθρή χρωστική, απορροφά το κίτρινο (577nm), που θεωρείται καταλληλότερο για εστιακή θεραπεία των µικροανευρυσµάτων, και το κόκκινο (647nm) που είναι πιο κατάλληλο σε περιπτώσεις αιµορραγίας (ενδοϋαλοειδικής, προαμφιβληστροειδικής) Χρωστικές ωχράς: παρουσιάζουν µέγιστη απορρόφηση στο µπλέ, το οποίο συνεπώς θα πρέπει να αποφεύγεται σε παθήσεις της ωχράς. Είδη laser: Το laser είναι ένα φως ειδικού μήκους κύματος. Ανάλογα με το μήκος κύματος της δέσμης ακτινοβολίας τα laser που εφαρμόζονται στις παθήσεις του αμφιβληστροειδούς διακρίνονται στις ακόλουθες κατηγορίες: Argon laser/αργού: To Laser Αργού είναι θερμικό laser, δηλαδή προκαλεί έγκαυμα. Μονάδα παραγωγής είναι το αέριο Argon και παράγει ένα ορατό Κυανό-Πράσινο φως με μήκος κύματος 488nm (blue) και 514nm (green). Απορροφάται από την αιμοσφαιρίνη και από τη μελανίνη. Αποτελεί την πιο διαδεδομένη laser θεραπεία για τη ΔΑ. Green (532 nm) laser: Είναι θερμικό laser. Μονάδα παραγωγής είναι ένας κρύσταλλος Nd-Yag (1064nm) και κάνει υποδιπλασιασμό στο μήκος κύματος εκπέμποντας στα 532nm. Τα εγκαύματα είναι μικρά, ελαφρά και δεν αναπτύσσονται υψηλές θερμοκρασίες. Εφαρμόζεται τόσο ως εστιακό, όσο και ως περιφερικό laser 98

99 για την αντιμετώπιση παθήσεων όπως η διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια και οι φλεβικές αποφράξεις του αμφιβληστροειδούς. Τα Argon και Green Laser προκαλούν μικρό έγκαυμα μ, η ενέργεια που συνήθως χρησιμοποιούμε είναι από mw και ο χρόνος εκπομπής δέσμης 0,1-0,2sec. Micropulse lasers/μικροπαλμών: Η βασική διαφορά από το συμβατικό Laser είναι ότι η απόδοση της ενέργειας δεν είναι συνεχής, αλλά αποτελείται από βραχείς, χαμηλής ενέργειας παλμούς, ανάμεσα στους οποίους υπάρχουν διαστήματα παύσης, που επιτρέπουν στον αμφιβληστροειδή να ψύχεται. Infrared diode/διοδικό laser (810nm): Εφαρμόζεται κατεξοχήν ως περιφερικό laser. Λόγω της ιδιαίτερου φάσματος απορρόφησης του, το διοδικό laser έχει περισσότερο εξειδικευμένες εφαρμογές. Σε συνδυασμό με πράσινο ινδοκυανίνης παρέχει τη δυνατότητα της «εν τω βάθει» εκλεκτικής φωτοθρόμβωσης σε επιλεγμένα περιστατικά χοριοειδοπάθειας και επίσης, εφαρμόζεται σε νεογνά με αμφιβληστροειδοπάθεια της προωρότητας. Dye laser/laser χρωστικών: Το ενεργό μέσο αποτελείται από διαλύματα σύνθετων οργανικών χρωστικών σε υγρά όπως η αιθυλική και η μεθυλική αλκοόλη ή το νερό. Κατάλληλη επιλογή της χρωστικής και της συγκέντρωσής της επιτρέπει την παραγωγή δέσμης laser σε μεγάλη περιοχή μηκών κύματος, μέσα και γύρω από το ορατό φάσμα. Yellow Dye laser (577nm): Eμφανίζει μέγιστη απορρόφηση από την αιμοσφαιρίνη και έχει εφαρμοστεί στην αντιμετώπιση διαβητικού οιδήματος της ωχράς με τη μορφή άμεσου εστιακού laser. Τα laser χρωστικών όπως το yellow και red, έχουν μεγαλύτερο μήκος κύματος και φαίνεται να είναι πιο αποτελεσματικά από το green laser στις περιπτώσεις διαβητικού καταρράκτη (Hirano et al., 2014). Multicolor /πολυχρωματικά lasers: είναι laser νεότερης τεχνολογίας και η χρήση τους στις παθήσεις του αμφιβληστροειδούς έχει έως τώρα ενθαρρυντικά αποτελέσματα. Αποδεικνύονται ιδιαίτερα αποτελεσματικά σε ασθενείς με θολά διαθλαστικά μέσα (Hirano et al., 2014). Αν και τα αποτελέσματα της θεραπείας είναι ευεργετικά, η φωτοπηξία δεν είναι μια θεραπεία χωρίς επιπλοκές. Οι πιο συχνές επιπλοκές περιλαμβάνουν δυσκολία κατά την νυχτερινή όραση, δημιουργία σκοτωμάτων που συνδέονται με εκπτώσεις του 99

100 περιφερικού οπτικού πεδίου και απώλεια της οπτικής οξύτητας, ελάττωση της πλησίον όρασης και διαταραχές της αντίληψης των χρωμάτων. Λιγότερα συχνά μπορεί να προκληθούν εγκαύματα του κεντρικού βοθρίου, υποαμφιβληστροειδική και υαλοειδική αιμορραγία, επιδείνωση του οιδήματος της ωχράς, διαταραχή της ανατομίας του αμφιβληστροειδούς λόγω του σχηματισμού ουλών από τις βολές, μακροπρόθεσμα επέκταση των ουλών, υποαμφιβληστροειδική ίνωση, παρακεντρικά σκοτώματα, χοριοειδική νεοαγγείωση, επιδείνωση της ισχαιμίας και μετακίνηση σκληρών εξιδρωμάτων στο κεντρικό βοθρίο. Στην κλινική πράξη ακολουθούνται οι οδηγίες του πρωτοκόλλου Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) και του Diabetic Retinopathy Study (DRS) με σκοπό την εφαρμογή της θεραπείας όπου απαιτείται, ώστε να επιτευχθεί το μέγιστο θεραπευτικό αποτέλεσμα και να περιοριστούν οι επιπλοκές. Ι.ΦΩΤΟΠΗΞΙΑ ΤΗΣ ΩΧΡΑΣ ΚΗΛΙΔΑΣ Η laser φωτοπηξία αποτελεί τη βασική θεραπεία για το Διαβητικό Οίδημα της Ωχράς (ΔΟΩ). Από τη μελέτη ETDRS προκύπτει ότι επιτυγχάνεται μείωση του οιδήματος της ωχράς κηλίδας και περιορίζεται ο κίνδυνος περαιτέρω μείωσης της όρασης σε ποσοστό 50%. Η πρώιμη εφαρμογή της φωτοπηξίας, πριν το οίδημα καταστεί χρόνιο, σχετίζεται με καλύτερη πρόγνωση (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study 1985). Απαραίτητη προϋπόθεση για μια καλή απάντηση στη θεραπεία είναι η επαρκής τριχοειδική αιμάτωση της ωχράς. Αυτή μπορεί να μελετηθεί με τη βοήθεια της φλουοροαγγειογραφίας, που συμβάλλει σημαντικά στον σωστό σχεδιασμό της laser θεραπείας. Η πρόγνωση προβλέπει σταθεροποίηση της οπτικής οξύτητας σε ποσοστό έως 50-70%, βελτίωση σε ποσοστό 15% και πιθανή επιδείνωση σε ποσοστό 15%. Η υποχώρηση του οιδήματος γίνεται εντός 4 μηνών. Για το λόγο αυτό η φωτοπηξία δεν θα πρέπει να επαναλαμβάνεται νωρίτερα. Η ισχαιμική μορφή, τα σκληρά εξιδρώματα στο κέντρο της ωχράς, το DME και η συνύπαρξη σοβαρής DR αποτελούν κακούς προγνωστικούς παράγοντες (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study 1985). Κλασική argon laser φωτοπηξία Η κλασική θεραπεία γίνεται με τη χρήση του argon laser (488 και nm) και συνεχίζει ακόμα και σήμερα να κατέχει κεντρικό ρόλο στην αντιμετώπιση του ΔΟΩ. 100

101 Ανάλογα με την έκταση και τον τύπο των αλλοιώσεων εφαρμόζονται διαφορετικές τεχνικές. Στις περιπτώσεις εστιακού οιδήματος γίνεται εστιακή (focal laser) φωτοπηξία των μικροανευρυσμάτων, ενώ όταν υπάρχει διάχυτο οίδημα εφαρμόζεται laser δίκην δικτύου (grid laser) ή συνδυασμός (modified grid laser). Εστακή φωτοπηξία (Focal laser): πραγματοποιούνται μικρές εστιακές βολές σε διαρρέοντα μικροανευρύσματα που απέχουν τουλάχιστον 500μm (έως και 3000 μm) από το κεντρικό βοθρίο. Προκαλείται η άμεση απόφραξη των διαρρεόντων μικροανευρυσμάτων και τριχοειδών. Τυπικά το μέγεθος του στόχου είναι μm και ο χρόνος εφαρμογής του laser 0.1 s, προκαλώντας μικρές σημειακές χοριοειδοαμφιβληστροειδικές ουλές. Δικτυωτή φωτοπηξία δίκην δικτύου (grid pattern laser ): πραγματοποιείται όταν υπάρχει διάχυτο οίδημα του οπίσθιου πόλου. Πιστεύεται ότι προκαλεί τη μετανάστευση και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων του μελάχρου επιθηλίου και των ενδοθηλιακών κυττάρων, μειώνοντας έτσι έμμεσα τη διαρροή από τα διευρυσμένα τριχοειδή. Το μέγεθος του στόχου είναι μm και τελικά δημιουργείται ένα δίκτυο μικροεγκαυμάτων ίσης απόστασης μεταξύ τους. Τεχνική "κατευθυνόμενης" φωτοπηξίας: με τη χρήση συστημάτων ανίχνευσης των οφθαλμικών κινήσεων, επιτυγχάνεται μεγαλύτερη ακρίβεια στις βολές. Τα αποτελέσματα της θεραπείας εξαρτώνται από το μέγεθος του στόχου, το χρόνο εφαρμογής και την ενέργεια της ακτίνας. Βραχείς και υψηλής έντασης βολές σχετίζονται με υψηλό κίνδυνο ρήξης της μεμβράνης του Bruch και αμφιβληστροειδικών αιμορραγιών. Επίσης βολές μικρότερης ενέργειας αλλά με μεγάλη διάρκεια έχουν την τάση να αυξάνουν σε μέγεθος σε δεύτερο χρόνο. Όταν σχεδιάζεται μια συνεδρία θα πρέπει να λαμβάνονται πολλοί παράγοντες υπόψην ώστε να επιτευχθεί το καλύτερο θεραπευτικό αποτέλεσμα ελαχιστοποιώντας τις επιπλοκές. Επίσης θα πρέπει πάντα να συνυπολογίζεται και ο παράγοντας μεγένθυσης των διαγνωστικών φακών που χρησιμοποιούνται: οι φακοί Mainster focal grid (1.05), Volk area centralis (1.0) και Goldmann 3-mirror contact glass (1.08) δεν προκαλούν ιδιαίτερη μεγέθυνση, αντίθετα με τους φακούς Quadraspheric (1.92), SuperQuad 160 (2.0) και Ultrafield (1.89), όπου απαιτείται μείωση κατά το ήμισι της ακτίνας του laser. 101

102 Pattern scanning laser φωτοπηξία Το Pascal laser Photocoagulator πραγματοποιείται ώστε να επιτευχθεί ο μέγιστος αριθμός βολών ανά συνεδρία σε λιγότερο χρόνο, βελτιστοποιώντας το αποτέλεσμα, με την μικρότερη δυνατή κόπωση και πρόκληση πόνου στον ασθενή. Επιπλέον διασφαλίζεται η ομοιόμορφη κατανομή των βολών σε προκαθορισμένο σχηματισμό και ελαχιστοποιείται η καταστροφή αμφιβληστροειδικού ιστού με τελικό αποτέλεσμα τη καλύτερη διατήρηση της νυχτερινής όρασης και του οπτικού πεδίου. Μετά την θεραπεία παρατηρείται μετανάστευση και αναπλήρωση από τα γειτονικά υγιή κύτταρα. Subthreshold diode micropulse/ Διοδικό laser μικροπαλμών Το infrared diode laser παρέχει τη δυνατότητα «ελαφριάς» (subthreshold) φωτοπηξίας μέσω της τεχνολογίας «μικροπαλμών» (micropulse). Απορροφάται επιλεκτικά από το μελάχρουν επιθήλιο χωρίς όμως να το καταστρέφει. Πραγματοποιούνται πολλές και συνεχόμενες βολές καλύπτοντας ολόκληρη την παθολογική περιοχή του αμφιβληστροειδούς. Σε απουσία βλάβης του αμφιβληστροειδούς το infrared laser έχει αποδειχθεί αποτελεσματικό στην θεραπεία του ΔΟΩ (Takatsuna et al., 2011; Luttrull et al., 2012). ΙΙ.ΠΑΝΑΜΦΙΒΛΗΣΤΡΟΕΙΔΙΚΗ ΦΩΤΟΠΗΞΙΑ Στην στην παραγωγική ΔΑ η φωτοπηξία έχει σαν στόχο την υποστροφή της νεοαγγείωσης και ακολουθεί τους κανόνες του πρωτοκόλλου Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) και του Diabetic Retinopathy Study (DRS). Σύμφωνα με αυτά, η παναμφιβληστροειδική φωτοπηξία αποτελεί την αρχική θεραπεία επιλογής για τη σοβαρή παραγωγική ΔΑ και τις επιπλοκές της, όπως η ερύθρωση της ίριδας, ενώ το όφελος σε ήπια ή μέτρια μη παραγωγική ΔΑ είναι μικρό. Μερικές φορές εφαρμόζεται για την αντιμετώπιση ΔΑ που εξελίσσεται κατά τη διάρκεια της κύησης ή στον έτερο οφθαλμό νέων κυρίως διαβητικών όταν ο άλλος έχει ήδη προχωρημένη παραγωγική ΔΑ. Η παναμφιβληστροειδική φωτοπηξία μπορεί να εφαρμοστεί και σε ασθενείς που έχουν πολύ σοβαρή μορφή μη παραγωγικής ΔΑ και ευρήματα υψηλού κινδύνου, συμπεριλαμβανομένης και της εκτεταμένης αμφιβληστροειδικής ισχαιμίας με διαρροή στη φλουοροαγγειογραφία (Diabetic Retinopathy Study Research Group 1981), (Kozak et al., 2015). 102

103 Η θεραπεία αυτή βασίζεται στη λογική ότι εφόσον τα αγγεία του αμφιβληστροειδή δεν μπορούν να καλύψουν τις ανάγκες του σε οξυγόνο με αποτέλεσμα να αναπτύσσονται παθολογικά εύθραυστα νέα αγγεία, επιχειρούμε να ελάττωσουμε τις μεταβολικές ανάγκες του αμφιβληστροειδή σε οξυγόνο και να προκαλέσουμε υποστροφή των παθολογικών αγγείων. Αυτό επιτυγχάνεται με την επιλεκτική καταστροφή περιφερικών τμημάτων του αμφιβληστροειδή προς όφελος των κεντρικών ζωτικών περιοχών. Η παναμφιβληστροειδική φωτοπηξία πραγματοποιείται σε 2 ή περισσότερες συνεδρίες χωρίς να απαιτείται νοσηλεία και το χρονικό διάστημα που μεσολαβεί για την υποστροφή των παθολογικών αγγείων είναι 6-8 εβδομάδες. Πρόκειται για μια επιθετική αλλά αποτελεσματική θεραπεία, που οδηγεί σε σημαντική υποστροφή των παραγόντων κινδύνου της αμφιβληστροειδοπάθειας. Η εφαρμογή της μειώνει τον κίνδυνο σοβαρής απώλειας της όρασης κατά 57%. Επιπλέον, υποστροφή της νεοαγγείωσης συμβαίνει στο 30-55% των οφθαλμών και μάλιστα, αν συμβεί εντός 3 εβδομάδων, είναι ένδειξη μακροπρόθεσμης διατήρησης της οπτικής οξύτητας (Diabetic Retinopathy Study Research Group 1981). Η εφαρμογή με έμμεση οφθαλμοσκόπηση απαιτεί τη χρήση φακών, κυρίως Goldmann ή Rodenstock Pan Fundus, ενώ εφαρμόζεται τοπική αναισθησία με σταγόνες και μόνο σε ειδικές περιπτώσεις περιβολβική. Το μέγεθος της βολής είναι 500 μm για τον Goldmann και 200 μm για τον Rodenstock, ενώ η απαιτούμενη ενέργεια για τους δύο φακούς είναι 100mW και 150mW αντίστοιχα και η διάρκεια 0,1-0,2sec. Στις επιπλοκές της PRP ανήκουν το έγκαυμα του κεντρικού βοθρίου, η βλάβη στην οπτική θηλή, το οίδημα της ωχράς, η νεοαγγείωση, αιμορραγία ή αποκόλληση του χοριοειδούς, η εξιδρωματική αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς ή αύξηση των έλξεων του, η αιμορραγία του υαλοειδούς, η αύξηση της ενδοφθάλμιας πίεσης, η διάβρωση του κερατοειδούς, ο πόνος κατά την εφαρμογή, η θόλωση του φακού, η νυκταλωπία και η απώλεια της προσαρμογής. Επανεξέταση πραγματοποιείται σε 4-6 εβδομάδες και έπειτα κάθε 6-12 μήνες. Για την παναμφιβληστροειδική φωτοπηξία μπορούν να χρησιμοποιηθούν πολλά είδη laser, όπως το argon blue-green (488nm), argon green (514nm), orange dye (600-nm), yellow dye (577nm), red dye (630-nm), krypton red (647nm), diode laser και doublefrequency Nd:YAG laser. 103

104 Κλασική laser παναμφιβληστροειδική φωτοπηξία Πραγματοποιείται με τη χρήση του argon laser. Τυπικά το μέγεθος του στόχου είναι 500μm, η απόσταση μεταξύ των γειτονικών βολών θα πρέπει να είναι ίση με 1/2-1 το μέγεθος του στόχου και ο χρόνος εφαρμογής 200 ms. Η αρχική θεραπεία προβλέπει βολές από τον οπίσθιο πόλο ως την περιφέρεια του αμφιβληστροειδούς, που ολοκληρώνονται σε περισσότερες από μία συνεδρίες διότι η ολοκλήρωση της εφαρμογής σε μία συνεδρία αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο των επιπλοκών. (Diabetic Retinopathy Study Research Group 1981), (The Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group 1987). "Ελαφρά" παναμφιβληστροειδική φωτοπηξία (light PRP, LPRP): πρόκειται για μια τροποποίηση της θεραπείας με argon laser, όπου χρησιμοποούνται χαμηλά επίπεδα ενέργειας. Τα αποτελέσματα της τεχνικής αυτής είναι παρόμοια με αυτά της κλασικής argon green laser παναμφιβληστροειδικής φωτοπηξίας με τη διαφορά όμως ότι παρατηρούνται λιγότερες επιπλοκές και μειώνεται ο αριθμός των συνεδριών που απαιτούνται για την ολοκλήρωση της θεραπείας (Bandello et al., 2001). Pattern scanning laser παναμφιβληστροειδική φωτοπηξία Η κλασική παναμφιβληστροειδική φωτοπηξία αποτελεί συχνά μια σχετικά επώδυνη διαδικασία για τον ασθενή και απαιτεί περισσότερες από μια συνεδρίες. Επίσης, λόγω της σημαντικής καταστροφής του αμφιβληστροειδικού ιστού, επιπλέκεται με έκπτωση του περιφερικού οπτικού πεδίου και απώλεια της κεντρικής και περιφερικής όρασης. Με το σύστημα Pascal παράγονται ομάδες βραχέως παλμού ακτινών σε προκαθορισμένο σχηματισμό με αποτέλεσμα να μειώνεται σημαντικά ο πόνος, οι επιπλοκές και ο χρόνος της θεραπείας. (Nagpal et al., 2010). Παναμφιβληστροειδική φωτοπηξία με διοδικό laser μικροπαλμών/ Subthreshold diode micropulse Το διοδικό laser εφαρμόστηκε με πολύ καλά αποτελέσματα και στην παναμφιβληστροειδική φωτοπηξία. Τα αποτελέσματα είναι συγκρίσιμα με την αντι- VEGF θεραπεία, ενώ θεωρείται ότι πλεονεκτεί συγκριτικά με την κλασική μέθοδο φωτοπηξίας λόγω της απουσίας καταστροφής και φλεγμονής του αμφιβληστροειδικού ιστού. Η μοναδική ασφάλεια αυτής της μεθόδου αποτελεί το βασικό πλεονέκτημα της και ίσως στο μέλλον εφαρμοστεί ευρύτερα για τον έλεγχο και την πρόληψη της ΔΑ (Luttrull et al., 2005). 104

105 Τεχνική "κατευθυνόμενης" φωτοπηξίας Η τεχνική αυτή μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί στην παναμφιβληστροειδική φωτοπηξία. Με τη βοήθεια ενός ευρυγώνιου φακού, πραγματοποιούνται ταυτόχρονα πολλαπλές βολές σε προκαθορισμένο σχηματισμό δημιουργώντας ένα δίκτυο ομοιόμορφων μικροεγκαυμάτων-ουλών. Πρόκειται για μια αποτελεσματική τεχνική με, σε αντίθεση με άλλα συστήματα pattern laser, χρόνο εφαρμογής 100 ms (Chhablani et al., 2015) ΥΑΛΟΕΙΔΕΚΤΟΜΗ Η υαλοειδεκτομή έρχεται να προστεθεί σε μια σειρά θεραπευτικών μεθόδων για την αντιμετώπιση των διαβητικών αλλοιώσεων του οφθαλμού, όπως το laser, οι anti- VEGF, η τριαμκινολόνη και οι συνδυασμοί αυτών. Πρόκειται για μια επέμβαση κατά την οποία αφαιρείται το υαλοειδές. Η οπίσθια υαλοειδεκτομή συνίσταται στην αφαίρεση του οπίσθιου υαλοειδικού φλοιού. Οι ενδείξεις για χειρουργική αντιμετώπιση με υαλοειδεκτομή αφορούν τη σοβαρή παραγωγική μορφή και περιλαμβάνουν την πυκνή και εμμένουσα αιμορραγία υαλοειδούς, την ελκτική αποκόλληση αμφιβληστροειδούς και την συνδυασμένη ελκτική και ρηγματογενή αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς. Επιπρόσθετα σε αυτές τις κλασικές ενδείξεις έχουν προστεθεί και νεότερες όπως το διαβητικό οίδημα της ωχράς με παρουσία υαλοειδικής έλξης/ελκτικό διαβητικό οίδημα της ωχράς, η σοβαρή ινοαγγειακή υπερπλασία, η αιμορραγία υαλοειδούς με ερύθρωση της ίριδας, το ghost-cell γλαύκωμα, η πυκνή προωχρική αιμορραγία και το οίδημα της θηλής από έλξη του υαλοειδούς. Επίσης, η υαλοειδεκτομή θεωρείται θεραπεία εκλογής για την αντιμετώπιση επιπλοκών από προηγηθείσα υαλοειδεκτομή, όπως η υποτροπιάζουσα αιμορραγία υαλοειδούς, η πρόσθια υαλοειδική ινοαγγειακή υπερπλασία και το fibrinoid syndrome. Όσον αφορά το διαβητικό οίδημα της ωχράς, μπορεί να θεωρηθεί ότι η αντιμετώπιση του με υαλοειδεκτομή έχει θέση κυρίως σε περιστατικά με πεπαχυσμένο υαλοειδές και σαφή έλξη που καταγράφεται στο OCT. Όταν δεν υπάρχει έλξη μπορούν να εφαρμοστούν λιγότερο επεμβατικές μέθοδοι όπως το laser και οι antivegf (Cruz-Iñigo et al., 2014). Σύμφωνα με την μελέτη DRVS (Diabetic Retinopathy Vitrectomy Study), η πρώιμη υαλοειδεκτομή έχει καλύτερη πρόγνωση για την όραση και είναι ευεργετική κυρίως σε άτομα με εμμένουσα υαλοειδική αιμορραγία και περιπτώσεις σοβαρής παραγωγικής ΔΑ με εκτεταμένη νεοαγγείωση (Shea 1989). 105

106 Η προεγχειρητική χρήση αντί-vegf παραγόντων μπορεί να προκαλέσει σημαντική υποστροφή της αμφιβληστροειδικής νεοαγγείωσης εντός ωρών. Το γεγονός αυτό διευκολύνει σημαντικά την επέμβαση, μειώνει τις διεγχειρητικές επιπλοκές, σχετίζεται με λιγότερη διεγχειρητική αιμορραγία και ευκολότερο διαχωρισμό του οπισθίου υαλοειδούς από τον αμφιβληστροειδή. Απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για τον καθορισμό της κατάλληλης δόσης, καθώς και της κατάλληλης στιγμής για τη προεγχειρητική χορήγηση του αντί-vegf (Zhang et al., 2013). Η υαλοειδεκτομή μπορεί να συνοδεύεται από πρώιμες ή μεταγενέστερες μετεγχειρητικές επιπλοκές. Στις πρώιμες συμπεριλαμβάνονται οι επιθηλιακές βλάβες στον ευαίσθητο κερατοειδή των διαβητικών και η θόλωση του φακού από τραυματισμό του ή από τα αέρια που χρησιμοποιούνται. Πιθανή αιμορραγία συνήθως υποχωρεί σε μερικές εβδομάδες. Λιγότερο συχνά μπορεί να προκληθεί γλαύκωμα των κυττάρων-φαντασμάτων (ghost cells), ενώ η νεοαγγείωση της ίριδας και της γωνίας του προσθίου θαλάμου μπορεί να συμβεί λόγω ισχαιμίας. Η αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς οφείλεται σε οπές όπου οι έλξεις διέφυγαν, ενώ ενδοφθαλμίτιδα εμφανίζεται όλο και πιο σπάνια. Η ινοαγγείωση του πρόσθιου υαλοειδούς είναι μια πολύ σοβαρή επιπλοκή και παρατηρείται κυρίως σε νεανικό ΣΔ. 2.8 ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ ΔΙΑΒΗΤΙΚΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ Κάθε ασθενής που διαγιγνώσκεται με διαβήτη θα πρέπει να υποβληθεί σε πλήρη οφθαλμολογικό έλεγχο που περιλαμβάνει μέτρηση της οπτικής οξύτητας, εξέταση στη σχισμοειδή λυχνία για την αξιολόγηση των εξωτερικών δομών του οφθαλμού, βυθοσκόπηση υπό μυδρίαση και μέτρηση της ενδοφθάλμιας πίεσης. Ιδανικά θα πρέπει να λαμβάνονται φωτογραφίες του βυθού ώστε να είναι δυνατή η σύγκριση των εικόνων σε διαδοχικές εξετάσεις. (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group 1991). Αν υπάρχει ένδειξη, πραγματοποιούνται και συμπληρωματικές εξετάσεις: Φλουοροαγγειογραφία: Είναι ίσως η σημαντικότερη διαγνωστική μέθοδος για την εκτίμηση της κατάστασης του αγγειακού δικτύου του αμφιβληστροειδή και την παρακολούθηση της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας. Οπτική τομογραφία συνοχής (OCT): Επιτρέπει την αρχική εκτίμηση του διαβητικού οιδήματος της ωχράς, την παρακολούθησή του, καθώς και την ανταπόκρισή του στη θεραπεία. 106

107 B-scan υπερηχογραφία: είναι ιδιαίτερα χρήσιμη όταν δεν είναι δυνατή η εξέταση του βυθού λόγω αδιαφάνειας των διαθλαστικών μέσων, όπως για παράδειγμα στην περίπτωση ενδοϋαλοειδικής αιμορραγίας. Η παρακολούθηση των διαβητικών ασθενών εξαρτάται από την ηλικία τους και το στάδιο της ΔΑ (Wilkinson et al., 2003; Wu et al., 2013; Yamashita 2003; Echouffo- Tcheugui et al., 2013). Σε ενήλικες ασθενείς με ΣΔ τύπου 1 η πρώτη οφθαλμολογική εξέταση συστήνεται 3 έτη μετά την έναρξη της νόσου. Σε περιπτώσεις ΣΔ τύπου 2 θα πρέπει να γίνεται άμεσα. Και για τις δύο αυτές κατηγορίες ασθενών, ο έλεγχος επαναλαμβάνεται ανά έτος, ή ανάλογα με τα ευρήματα. Ανάλογα με το στάδιο της ΔΑ προβλέπεται ότι οι διαβητικοί ασθενείς που δεν είχαν ευρήματα αμφιβληστροειδοπάθειας στην πρώτη τους εξέταση πρέπει να ελέγχονται κάθε μήνες. Ασθενείς με ήπια ή μέτρια μη παραγωγική διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια πρέπει να ελέγχονται κάθε 6-9 μήνες ενώ αυτοί με σοβαρή μη παραγωγική κάθε 3 μήνες. Αν η νόσος μεταπέσει στην παραγωγική της μορφή ο έλεγχος πρέπει να γίνεται ακόμα συχνότερα, ίσως και κάθε 2 μήνες. Ο ασθενής θα πρέπει να εξετάζεται άμεσα σε περίπτωση αιφνίδιας μείωσης της όρασης ή επί εμφάνισης άλλων συμπτωμάτων. Στον πίνακα που ακολουθεί συνοψίζονται οι προτεινόμενες κατευθυντήριες οδηγίες για την ορθή παρακολούθηση των διαβητικών ασθενών. Πίνακας 16: Παρακολούθηση διαβητικών ασθενών ανάλογα με τη σοβαρότητα της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας. ΕΠΙΠΕΔΟ ΣΟΒΑΡΟΤΗΤΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ 10 Χωρίς ΔΑ Επανεξέταση σε μήνες 20,35 Πολύ ήπια - Ήπια μη παραγωγική ΔΑ Επανεξέταση σε μήνες 43,47 Μέτρια παραγωγική ΔΑ μη Επανεξέταση σε 6-12 μήνες, ανάλογα με τα ευρήματα, άλλα συστηματικά νοσήματα 53 A-D Σοβαρή μη Επανεξέταση σε 4 μήνες 107

108 παραγωγική ΔΑ Κίνδυνος 50% για μετάπτωση σε παραγωγική ΔΑ και 15% υψηλού κινδύνου παραγωγική ΔΑ εντός ενός έτους 53 E 61, 65 71,75 81,85 Πολύ σοβαρή μη παραγωγική ΔΑ Ήπια - Μέτρια παραγωγική ΔΑ Υψηλού κινδύνου παραγωγική ΔΑ Προχωρημένη παραγωγική ΔΑ, Παρουσια επιπλοκών Επανεξέταση σε 2-3 μήνες Κίνδυνος 45% για μετάπτωση σε υψηλού κινδύνου παραγωγική ΔΑ εντός ενός έτους Πιθανή έναρξη θεραπείας ανάλογα με τα ευρήματα. (αντι-vegf, laser) Επανεξέταση σε 2 μήνες Άμεση έναρξη της θεραπείας (αντι-vegf, laser) Άμεση έναρξη της θεραπείας (αντι-vegf, laser, υαλοειδεκτομή) 2.9 ΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΑΜΦΙΒΛΗΣΤΡΟΕΙΔΟΠΑΘΕΙΑ ΚΑΙ ΚΥΗΣΗ Η εγκυμοσύνη μπορεί να έχει αρνητική επίδραση σε προϋπάρχουσα διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια αν και δεν έχει αποσαφηνιστεί πλήρως ο ακριβής μηχανισμός της αλληλεπίδρασης αυτής. Η επιδείνωση εξαρτάται από πολλούς παράγοντες όπως την βαρύτητα της ΔΑ πριν την εγκυμοσύνη, την χρονική διάρκεια της ασθένειας, την παχυσαρκία, την γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη και την αρτηριακή υπέρταση. Σε γυναίκες με σοβαρή αμφιβληστροειδοπάθεια και κίνδυνο απώλειας όρασης οι αλλοιώσεις θα πρέπει να αντιμετωπίζονται άμεσα. Γίνεται φωτοπηξία πριν την κύηση ή αμέσως μόλις παρατηρηθούν στοιχεία υψηλού κινδύνου (Rahman W. et al., 2007; Rasmussen et al., 2008; Gaucher et al., 2010; Viswanath et al., 2003), (National Collaborating Centre for Women's and Children's Health 2008). Διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια σε διαβητική κύηση τύπου 1 Η εμφάνιση ή/και η επιδείνωση της ΔΑ κατά τη διάρκεια της κύησης σε γυναίκες με ΣΔ τύπου 1 είναι σχετικά σπάνια και συνήθως αφορά ασθενείς με πολυετή νόσο και 108

109 με κακό γλυκαιμικό έλεγχο. Ως επιδείνωση εννοούμε την αύξηση κατά τουλάχιστον ένα στάδιο της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας ή/και την εμφάνιση οιδήματος της ωχράς. Όταν η ΔΑ προϋπάρχει της κύησης και ο διαβήτης διαρκεί για περισσότερα από 10 έτη επηρεάζεται αρνητικά η πρόγνωση και αυξάνεται ο κίνδυνος για έκπτωση της όρασης και για εμφάνιση επιπλοκών. Όταν υπάρχει καλός γλυκαιμικός έλεγχος και απουσιάζουν οι βυθοσκοπικές αλλοιώσεις συνήθως δεν υπάρχει κίνδυνος για την όραση. Συνιστάται οφθαλμολογικός έλεγχος κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης. Αν βρεθεί μη παραγωγική νόσος αυξάνεται ο κίνδυνος εξέλιξης της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας και συνιστάται τρίμηνη ή ακόμη και μηνιαία παρακολούθηση. Σε περίπτωση σοβαρής παραγωγικής ΔΑ κρίνεται απαραίτητη η στενή παρακολούθηση της εγκύου καθώς και η άμεση θεραπεία με laser. (Vestgaard et al., 2010; Temple et al., 2001) Διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια σε διαβητική κύηση τύπου 2 Σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 ο κίνδυνος εμφάνισης ή/και η επιδείνωσης της ΔΑ κατά τη διάρκεια της κύησης είναι εξαιρετικά χαμηλός. Στις σπάνιες αυτές περιπτώσεις η επιδείνωση είναι ήπια και αφορά περιστατικά με πολυετή νόσο, κακή ρύθμιση του σακχάρου και συνύπαρξη άλλων επιβαρυντικών παραγόντων (Rasmussen et al., 2010). Διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια σε διαβήτη κύησης Είναι γενικά αποδεκτό ότι για την ανάπτυξη εμφανών μορφολογικών αλλοιώσεων της ΔΑ η διάρκεια της νόσου πρέπει να είναι τουλάχιστον πέντε έτη (Davis et al., 1992; Borch-Johnsen, 1993). Συνεπώς οι γυναίκες που εμφανίζουν ΣΔΚ, παρόλο που μπορεί να παρουσιάζουν υψηλά επίπεδα σακχάρου, αυτά διατηρούνται για μικρό χρονικό διάστημα που θεωρητικά δεν επαρκεί ώστε να εμφανιστούν οι οφθαλμολογικές επιπλοκές (Bloomgarden, 2007; Kaštelan et al., 2010). Η εμφάνιση ΔΑ σε γυναίκες που πάσχουν από ΣΔΚ θεωρείται δυνατή αλλά είναι εξαιρετικά σπάνια. (Khaldi et al., 2008). 109

110 110

111 ΙΙ. ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 111

112 112

113 1. ΣΚΟΠΟΣ Ο σκοπός της μελέτης ήταν η διερεύνηση και καταγραφή της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας σε γυναίκες με σακχαρώδη διαβήτη κύησης. 2. ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ 2.1 ΑΣΘΕΝΕΙΣ Το δείγμα της μελέτης αποτελείται συνολικά από 152 έγκυες γυναίκες με ΣΔΚ, που προέρχονταν από την Α' Μαιευτική - Γυναικολογική Κλινική του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης (Γενικό Νοσοκομείο Παπαγεωργίου) και τη Μαιευτική - Γυναικολογική Κλινική του Γενικού Νοσοκομείου Καβάλας, σε συνεργασία με την Οφθαλμολογική Κλινική του Γενικού Νοσοκομείου Καβάλας. 2.2 ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΕΙΣΟΔΟΥ Κριτήριο επιλογής των εγκύων για ένταξή τους στη μελέτη αποτέλεσε η διάγνωση του ΣΔΚ σύμφωνα με τα κριτήρια της IADPSG. 2.3 ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΗΚΑ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ Σε όσες ασθενείς διαγνώστηκε ΣΔΚ προγραμματίστηκε οφθαλμολογική εξέταση. Κατά την εξέταση έγινε καταγραφή της οπτικής οξύτητας, εξέταση στη σχισμοειδή λυχνία και βυθοσκόπηση. Όλες οι γυναίκες υποβλήθηκαν και σε εξέταση με Οπτική Τομογραφία Συνοχής (OCT). Η αξιολόγηση της ΔΑ βασίστηκε στο σύστημα σταδιοποίησης του ETDRS. Για τη στατιστική ανάλυση επιλέχθηκε το πρόγραμμα SPSS 23 (SPSS Inc, III, USA). 2.4 ΜΕΘΟΔΟΣ ΜΕΤΡΗΣΗ ΟΠΤΙΚΗΣ ΟΞΥΤΗΤΑΣ Η μέτρηση της οπτικής οξύτητας αποτελεί βασικό κομμάτι της οφθαλμολογικής εξέτασης καθώς επιτρέπει μια γενική εκτίμηση της ακεραιότητας του οπτικού συστήματος και της όρασης. Για τη μέτρηση της οπτικής οξύτητας στην παρούσα μελέτη χρησιμοποιήθηκαν οι πίνακες Snellen και η απόσταση της εξεταζομένης από τον πίνακα μέτρησης ορίστηκε στα 6 μέτρα. 113

114 2.4.2 ΕΞΕΤΑΣΗ ΣΤΗ ΣΧΙΣΜΟΕΙΔΗ ΛΥΧΝΙΑ Η εξέταση στη σχισμοειδή λυχνία επιτρέπει την αξιολόγηση των προσθίων μορίων του οφθαλμού. Πραγματοποιήθηκε λεπτομερής εξέταση του κερατοειδούς, της ίριδας και της γωνίας του προσθίου θαλάμου για την παρουσία νεοαγγείωσης και εκτιμήθηκε το υαλοειδές για στοιχεία αιμορραγίας ΒΙΟΜΙΚΡΟΣΚΟΠΗΣΗ ΤΟΥ ΑΜΦΙΒΛΗΣΤΡΟΕΙΔΟΥΣ ΣΤΗ ΣΧΙΣΜΟΕΙΔΗ ΛΥΧΝΙΑ Με την εξέταση αυτή είναι δυνατή η λεπτομερής μελέτη του αμφιβληστροειδούς. Επιτρέπει τον εντοπισμό αλλοιώσεων ακόμα και σε πρώιμο στάδιο, πριν την εμφάνιση κλινικών εκδηλώσεων. Η βιομικροσκόπηση του αμφιβληστροειδούς πραγματοποιήθηκε έπειτα από φαρμακευτική μυδρίαση με τη χρήση ειδικών φακών (90D, Superfield). Όλες οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε αυτή την εξέταση για την αναζήτηση και περιγραφή τυχόν αλλοιώσεων του βυθού ΟΠΤΙΚΗ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ ΣΥΝΟΧΗΣ (OCT) Η Οπτική Τομογραφία Συνοχής (OCT) αποτελεί μια μη επεμβατική εξέταση που αναλύει σε μικροσκοπικό επίπεδο τις δομές και το πάχος του αμφιβληστροειδούς και των νευρικών ινών. Παράγει εικόνες διατομών του αμφιβληστροειδούς, επιτρέπει την ακριβή μέτρηση του πάχους του και αναδικνύει κάθε μη φυσιολογική συσσώρευση υγρού μέσα και κάτω από τον αμφιβληστροειδή. Στην διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια επιτρέπει την αναγνώριση και την ποσοτικοποίηση του οιδήματος της ωχράς κηλίδας που αποτελεί μία από τις κύριες αιτίες έκπτωσης της όρασης σε διαβητικά άτομα. Στα πλαίσια της παρούσης μελέτης όλες οι γυναίκες, (ανεξάρτητα από τα ευρήματα της βιομικροσκόπησης στη σχισμοειδή λυχνία), υποβλήθηκαν σε εξέταση με OCT για την λεπτομερή περιγραφή και τομογραφική απεικόνιση του αμφιβληστροειδούς. 114

115 3. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ 3.1 ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΟΥ ΔΕΙΓΜΑΤΟΣ Η μέση ηλικία των γυναικών ήταν 30 έτη (21-41). Ο μέσος χρόνος διενέργειας της οφθαλμολογικής εξέτασης ήταν η 30η εβδομάδα κυήσεως (17-36). Η δι αγνωση του ΣΔΚ ετέθη μετά από τα αποτελέσματα των εργαστηριακών εξετάσεων και της δοκιμασίας ανοχής στη γλυκόζη. Το 6,7% των ασθενών με ΣΔΚ ανέφερε ΣΔΚ σε προηγούμενη κύηση. Από το οικογενειακό ιστορικό, το 12,3% των γυναικών με ΣΔΚ ανέφερε την ύπαρξη συγγενή πρώτου βαθμού με ΣΔ. Σχήμα 2: Ταξινόμηση των εγκύων με βάση την εβδομάδα κύησης, κατά την οποία πραγματοποιήθηκε ο οφθαλμολογικός έλεγχος. 3.2 ΜΕΤΡΗΣΗ ΟΠΤΙΚΗΣ ΟΞΥΤΗΤΑΣ Η βαθμολόγηση της οπτικής οξύτητας στους πίνακες Snellen πραγματοποιήθηκε με βάση τη μέθοδο αλλαγής γραμμή με γραμμή (line-by-line). Θεωρείται ότι η γραμμή έχει αναγνωσθεί ικανοποιητικά όταν πάνω από τα μισά γράμματα έχουν αναγνωριστεί σωστά. Τα στοιχεία περιγραφικής στατιστικής που μελετήθηκαν για την εκτίμηση της οπτικής οξύτητας του κάθε οφθαλμού ξεχωριστά είναι τα εξής: Μέση τιμή (Average) : 115

116 Αποτελεί τον συνηθέστερο τρόπο μέτρησης της κεντρικής τάσης. Αποδίδει τον μέσο όρο (αριθμητικός μέσος) των τιμών του μεγέθους που εξετάζουμε και ορίζεται ως το πηλίκο των τιμών της μεταβλητής δια το πλήθος των τιμών της. Συμβολίζεται με το και υπολογίζεται ως το πηλίκο των αθροισμάτων των τιμών X n, διαιρούμενο με το πλήθος των παρατηρήσεων n. Διάμεσος (Median): Αποδίδει τον διάμεσο των δεδομένων αριθμών. Ο διάμεσος είναι ο αριθμός που βρίσκεται στο μέσον ενός συνόλου αριθμών. Έτσι, οι μισοί αριθμοί έχουν τιμές μεγαλύτερες από τον διάμεσο, ενώ οι άλλοι μισοί έχουν μικρότερες τιμές. Τυπική απόκλιση δείγματος ή τυπικό σφάλμα (Standard deviation): Υπολογίζει την τυπική απόκλιση ενός πληθυσμού βάσει δείγματος. Η τυπική απόκλιση αποτελεί μέτρο της διασποράς των τιμών σε σχέση με την τιμή του μέσου όρου (αριθμητικού μέσου). Όσο μικρότερη είναι η τιμή που θα προκύψει τόσο πιο συγκεντρωμένες είναι οι τιμές γύρω από το μέσο όρο της κατανομής. Για τον ασφαλή χαρακτηρισμό της τυπικής απόκλισης ως μικρής ή μεγάλης απαιτείται η κοινοποίηση του εύρους της κλίμακας που χρησιμοποιήθηκε. Για να οδηγηθούμε σε ακόμη πιο ασφαλή συμπεράσματα σχετικά με την ομοιογένεια της κατανομής θα πρέπει να υπολογίσουμε και ένα βοηθητικό δείκτη: τον «Συντελεστή Μεταβλητότητας» (CV). Συντελεστής μεταβλητότητας (Coefficient of Variation CV): Ο υπολογισμός αυτός μπορεί να γίνει αν διαιρέσουμε την τυπική απόκλιση με το μέσο όρο 116

117 και στη συνέχεια πολλαπλασιάσουμε με το εκατό. Αν το αποτέλεσμα που θα προκύψει είναι πάνω από δέκα τοις εκατό η κατανομή είναι ανομοιογενής ενώ αν είναι κάτω από δέκα τοις εκατό είναι ομοιογενής. Εύρος (Range): Εκφράζει το πλάτος των τιμών της μεταβλητής. Για τον υπολογισμό του, εφόσον τοποθετηθούν οι παρατηρήσεις κατά τη φυσική τους κατάταξη, αφαιρούμε από τη μέγιστη τιμή την ελάχιστη. Εξαρτάται αποκλειστικά από τις ακραίες τιμές της μεταβλητής. Με βάση τις παραπάνω σχέσεις προκύπτουν τα αποτελέσματα που συνοψίζονται στον πινακα 17. Πίνακας 17: Μέση τιμή, τυπική απόκλιση, διάμεσος, συντελεστής μεταβλητότητας και εύρος της οπτικής οξύτητας των εξεταζόμενων γυναικών. Δεξιός Οφθαλμός (Δ.Ο) Αριστερός Οφθαλμός (Α.Ο) ΜΕΣΗ ΤΙΜΗ 9,24 9,27 ΤΥΠΙΚΗ ΑΠΟΚΛΙΣΗ 1,23 1,07 ΔΙΑΜΕΣΟΣ ΣΥΝΤΕΛΕΣΤΗΣ ΜΕΤΑΒΛΗΤΟΤΗΤΑΣ 0,13 0,11 ΕΥΡΟΣ 4 3 Από την μελέτη των παραπάνω αποτελεσμάτων διαπιστώνεται ότι οι τιμές για τους δύο οφθαλμούς δεν παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές. Επίσης συμπεραίνουμε πως η οπτική οξύτητα ουσιατικά παρέμεινε σταθερή παρά την παρουσία του ΣΔ κατά την κύηση. Στα σχήματα 3 και 4 παριστάνονται γραφικά τα ιστογράμματα συχνότητας της οπτικής οξύτητας του δεξιού και του αριστερού οφθαλμού. 117

118 Σχήμα 3: Γράφημα συχνότητας της οπτικής οξύτητας του δεξιού οφθαλμών των εξεταζόμενων με τη χρήση του πίνακα Snellen Σχήμα 4: Γράφημα συχνότητας της οπτικής οξύτητας του αριστερού οφθαλμών των εξεταζόμενων με τη χρήση του πίνακα Snellen 118

119 Για την αξιολόγηση του διαθλαστικού σφάλματος των εξεταζόμενων γυναικών χρησιμοποιήθηκε η εξής ταξινόμηση: Ήπια μυωπία: το διαθλαστικό σφάλμα είναι μικρότερο ή ίσο με 3.00 διοπτρίες. Μέτρια μυωπία: το διαθλαστικό σφάλμα κυμαίνεται από 3.00 έως 6.00 διοπτρίες. Υψηλή μυωπία: το διαθλαστικό σφάλμα κυμαίνεται από 6.00 έως 9.00 διοπτρίες. Εξεσημασμένη / κακοήθης μυωπία: το διαθλαστικό σφάλμα ξεπερνά τις 9.00 διοπτρίες. Υπερμετρωπία: το διαθλαστικό σφάλμα είναι μεγαλύτερο ή ίσο με διοπτρία. Αστιγματισμός: το διαθλαστικό σφάλμα είναι μεγαλύτερο ή ίσο με 1.00 διοπτρία. Η πλειοψηφία των εξεταζόμενων γυναικών δεν ανέφερε την ανάγκη χρησιμοποίησης διορθωτικών γυαλιών στην καθημερινότητά τους. Αναλυτικότερα, το 78,4% των εγκύων δεν χρησιμοποιούσε γυαλιά, ενώ στο υπόλοιπο 21,6% γινόταν καθημερινή χρήση διορθωτικών γυαλιών για την αντιμετώπιση διαθλαστικών σφαλμάτων. Η μυωπία ήταν το πιο συχνό διαθλαστικό σφάλμα στο δείγμα της μελέτης αυτής. Πιο συγκεκριμένα, από το σύνολο των γυναικών που χρησιμοποιούσαν γυαλιά, το 87,5% παρουσίαζε μυωπία ενώ μόνο στο 12,5% υπήρχε υπερμετρωπία. Το αποτέλεσμα αυτό ήταν αναμενόμενο δεδομένου του ηλικιακού φάσματος των γυναικών, καθώς στις ηλικιές αυτές, η μυωπία αντιπροσωπεύει το πιο κοινό διαθλαστικό σφάλμα (Williams et al., 2015). Στο 37,5% του συνόλου των εξεταζόμενων με διαθλαστικό σφάλμα βρέθηκε αστιγματισμός 1.00 διοπτρία. 119

120 Πίνακας 18: Διαθλαστικό σφάλμα εξεταζόμενων εγκύων ΔΙΟΡΘΩΣΗ 21,6% ΜΥΩΠΙΑ 87,5% ΥΠΕΡΜΕΤΡΩΠΙΑ 12,5% ΑΣΤΙΓΜΑΤΙΣΜΟΣ 37,5% ΧΩΡΙΣ ΔΙΑΘΛΑΣΤΙΚΗ ΔΙΟΡΘΩΣΗ 78,4% Από την ανάλυση των μετρήσεων προέκυψε ότι στο 71,4% των εγκύων με μυωπία, το διαθλαστικό σφάλμα ήταν μικρότερο από 3.00 διοπτρίες (ήπια μυωπία), ενώ το υπόλοιπο 28,5% ταξινομείται στην κατηγορία της μέτριας μυωπίας. Σε καμμία από τις εξεταζόμενες εγκύους δεν παρατηρήθηκε υψηλή ή κακοήθης μυωπία. Η μέγιστη μυωπική διόρθωση ήταν -5,00 διοπτρίες στον δεξιό οφθαλμό και -5,50 διοπτρίες για τον αριστερό οφθαλμό. Σχετικά με τις γυναίκες που παρουσίασαν υπερμετρωπία, σε όλες τις περιπτώσεις το διαθλαστικό σφάλμα ήταν μικρότερο ή ίσο με +1,50 διοπτρία. Για την αξιολόγηση του διαθλαστικού σφάλματος στο σύνολο των εξεταζόμενων έγινε ο υπολογισμός του σφαιρικού ισοδύναμου (Σ.Ι). Πίνακας 19: Διόρθωση διαθλαστικού σφάλματος ΔΕΞΙΟΣ ΟΦΘΑΛΜΟΣ ΑΡΙΣΤΕΡΟΣ ΟΦΘΑΛΜΟΣ ΜΕΣΗ ΤΙΜΗ -0,41 διοπτρίες -0,39 διοπτρίες ΔΙΑΜΕΣΟΣ

121 Σχήμα 5: Ιστόγραμμα συχνοτήτων διαθλαστικού σφάλματος δεξιού οφθαλμού Σχήμα 6: Ιστόγραμμα συχνοτήτων διαθλαστικού σφάλματος αριστερού οφθαλμού Όπως προκύπτει από την ανάλυση των δεδομένων αυτών η πλειοψηφία των εξεταζόμενων εγκύων κατατάσσεται στην εμμετρωπία όπου η οπτική οξύτητα είναι 10/10 χωρίς την ανάγκη για οποιαδήποτε διαθλαστική διόρθωση. 121

122 Το διαθλαστικό σφάλμα παρουσιάζει λεπτοκυρτωτική κατανομή δηλαδή παρουσιάζει θετική κύρτωση με μέση τιμή -0,41 διοπτρίες για τον δεξιό οφθαλμό και -0,39 διοπτρίες για τον αριστερό οφθαλμό. Επίσης παρατηρείται ασυμμετρική κατανομή με την μεγαλύτερη συχνότητα ατόμων να έχει αρνητικό/μυωπικό διαθλαστικό σφάλμα. 3.3 ΕΞΕΤΑΣΗ ΣΤΗ ΣΧΙΣΜΟΕΙΔΗ ΛΥΧΝΙΑ Κατά την εξέταση αναζητήθηκαν παθολογικά ευρήματα τόσο σχετιζόμενα με τον ΣΔ όσο και οποιασδήποτε άλλης αιτιολογίας που θα μπορούσαν να επηρεάσουν την όραση των εξεταζόμενων εγκύων. Από την εξέταση των προσθίων μορίων στη σχισμοειδή λυχνία δεν προέκυψαν παθολογικά ευρήματα σε καμμία ασθενή. Συγκεκριμένα ο κερατοειδής όλων των εξεταζόμενων ήταν λείος, στιλπνός και διαυγής. Η ίριδα περιγράφεται ως φυσιολογική για τη θέση και το σχήμα. Βρέθηκε φυσιολογικά αντιδρώσα στα φωτεινά ερεθίσματα. Στοιχεία νεοαγγείωσης επί της ίριδας και επί της γωνίας του προσθίου θαλάμου δεν ανευρέθηκαν σε καμμία περίπτωση. Η γωνία του προσθίου θαλάμου ήταν ανοικτή και φυσιολογική ως προς τη δομή σε όλους τους οφθαλμούς. Ο κρυσταλλοειδής φακός όλων των εγκύων ήταν διαυγής χωρίς θολερότητες. Η εξέταση των βλεφάρων, του επιπεφυκότα και του προσθίου θαλάμου ήταν επίσης χωρίς παθολογικά ευρήματα. Τέλος, δεν παρατηρήθηκαν στοιχεία αιμορραγίας και θολερότητες του υαλοειδούς. 3.4 ΒΙΟΜΙΚΡΟΣΚΟΠΗΣΗ ΤΟΥ ΑΜΦΙΒΛΗΣΤΡΟΕΙΔΟΥΣ ΣΤΗ ΣΧΙΣΜΟΕΙΔΗ ΛΥΧΝΙΑ Σε όλες τις ασθενείς πραγματοποιήθηκε βιομικροσκόπηση του αμφιβληστροειδούς. Σε καμμία περίπτωση δεν ανευρέθηκαν βυθοσκοπικές αλλοιώσεις σχετιζόμενες με ΣΔ. Η οπτική θηλή, τα αγγεία και η ωχρά δεν παρουσίασαν παθολογικές αλλοιώσεις σε κανένα από τους εξεταζόμενους οφθαλμούς. Σε τρεις περιπτώσεις, όπου το διαθλαστικό σφάλμα ήταν μεγαλύτερο των -4,00 διοπτριών, περιγράφηκε ήπια περιθηλαία ατροφία. 3.5 ΟΠΤΙΚΗ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ ΣΥΝΟΧΗΣ (OCT) Για τη μελέτη του πάχους του αμφιβληστροειδούς επιλέχθηκε το πρωτόκολλο Fast Macula Thickness Scan µε 6 γραµµικές σαρώσεις διαφοράς 30 η µία από την άλλη, 122

123 διαµέτρου 6,0mm με κέντρο το κεντρικό βοθρίο της ωχράς. Σε όλες τις περιπτώσεις η ικανότητα των εξεταζομένων να εστιάζουν ώστε να πραγματοποιηθούν ορθές μετρήσεις ήταν άριστη. Στη συνέχεια χρησιμοποιώντας το πρωτόκολλο ανάλυσης Retinal Thickness Map, απεικονίζονται οι μέσοι όροι των τιμών του πάχους της στιβάδας του αμφιβληστροειδούς για κάθε τεταρτημόριο σάρωσης (ανώτερο, κατώτερο, ρινικό και κροταφικό). Συγκεκριμένα καταγράφεται το πάχος του αμφιβληστροειδούς σε μm στα 8 τεταρτημόρια καθώς και στον κεντρικό κύκλο διαμέτρου 1μm. Επίσης καταγράφεται το πάχος του αμφιβληστροειδούς στο κεντρικό βοθρίο και υπολογίζεται ο συνολικός όγκος του αμφιβληστροειδούς στην περιοχή της ωχράς. Οι τιμές στις περιοχές μεταξύ των σαρώσεων υπολογίζονται κατά προσέγγιση κατόπιν ψηφιακής επεξεργασίας και με τη χρήση αλγορίθμων παρεμβολής. Το τελικό αποτέλεσμα που προκύπτει είναι ο τοπογραφικός χάρτης της ωχράς και του οπισθίου πόλου όπου το πάχος του αμφιβληστροειδούς απεικονίζεται με χρωματικές διαβαθμίσεις σε κυκλικό πίνακα. 123

124 Πίνακας 20: Μετρήσεις του πάχους του αμφιβληστροειδούς. Εκτίμηση του μέσου όρου του πάχους του αμφιβληστροειδούς στα τέσσερα τεταρτημόρια, σε ακτίνα σάρωσης 3mm και 6mm, και στο κεντρικό βοθρίο του δεξιού και του αριστερού οφθαλμού των εξεταζόμενων εγκύων. ΠΑΧΟΣ ΑΜΦΙΒΛΗΣΤΡΟΕΙΔΟΥΣ ΔΕΞΙΟΣ ΟΦΘΑΛΜΟΣ ΕΣΩΤΕΡΙΚΟΣ ΕΞΩΤΕΡΙΚΟΣ ΔΑΚΤΥΛΙΟΣ, ΔΑΚΤΥΛΙΟΣ, ΔΙΑΜΕΤΡΟΣ ΔΙΑΜΕΤΡΟΣ ΣΑΡΩΣΗΣ 3mm ΣΑΡΩΣΗΣ 6mm (microns) (microns) ΑΡΙΣΤΕΡΟΣ ΟΦΘΑΛΜΟΣ ΕΣΩΤΕΡΙΚΟΣ ΕΞΩΤΕΡΙΚΟΣ ΔΑΚΤΥΛΙΟΣ, ΔΑΚΤΥΛΙΟΣ, ΔΙΑΜΕΤΡΟΣ ΔΙΑΜΕΤΡΟΣ ΣΑΡΩΣΗΣ 3mm ΣΑΡΩΣΗΣ 6mm (microns) (microns) ΑΝΩΤΕΡΟ ΤΕΤΑΡΤΗΜΟΡΙΟ ΚΑΤΩΤΕΡΟ ΤΕΤΑΡΤΗΜΟΡΙΟ ΡΙΝΙΚΟ ΤΕΤΑΡΤΗΜΟΡΙΟ ΚΡΟΤΑΦΙΚΟ ΤΕΤΑΡΤΗΜΟΡΙΟ ΚΕΝΤΡΙΚΟΣ ΔΑΚΤΥΛΙΟΣ / ΚΕΝΤΡΙΚΟ ΒΟΘΡΙΟ 200 microns 198 microns 124

125 Σχήμα 7: Διάγραμμα Box and Whiskers όπου απεικονίζονται οι τιμές του πάχους του κεντρικού βοθρίου για το δεξιό (Δ.Ο) και για τον αριστερό (Α.Ο) οφθαλμό των εξεταζόμενων γυναικών. Σχήμα 8: Διάγραμμα Box and Whiskers όπου απεικονίζονται οι τιμές του πάχους του ανώτερου τεταρτημόριου της ωχράς, σε διάμετρο 3mm και 6mm από το κέντρο της, για το δεξιό (Δ.Ο) και για τον αριστερό (Α.Ο) οφθαλμό των εξεταζόμενων γυναικών. 125

126 Σχήμα 9: Διάγραμμα Box and Whiskers όπου απεικονίζονται οι τιμές του πάχους του κατώτερου τεταρτημόριου της ωχράς, σε διάμετρο 3mm και 6mm από το κέντρο της, για το δεξιό (Δ.Ο) και για τον αριστερό (Α.Ο) οφθαλμό των εξεταζόμενων γυναικών. 126