Βασικοί μηχανισμοί δράσης των νέων ογκολογικών φαρμάκων σε ενδοκρινικούς όγκους

Transcript

1 Βασικοί μηχανισμοί δράσης των νέων ογκολογικών φαρμάκων σε ενδοκρινικούς όγκους Δημήτρης Θ. Τραφαλής Παθολόγος Ογκολόγος Επίκουρος Καθηγητής Κλινικής Φαρμακολογίας, Ιατρική Σχολή, Εθνικό & Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών

2 Αδρά η εξέλιξη της αντικαρκινικής θεραπείας 1960 σήμερα: Χημειοθεραπεία που βασίζεται στην τοξικότητα των φαρμάκων (Toxicity based chemotherapy) 1975 σήμερα: Εκλογικευμένη χημειοθεραπεία που βασίζεται στα βιολογικά χαρακτηριστικά του νεοπλάσματος και τον μηχανισμό δράσης των φαρμάκων (Rational Chemotherapy) 1995 σήμερα: Στοχευμένη θεραπεία έναντι πολύ ειδικών βιολογικών χαρακτήρων των νεοπλασμάτων (Targeted Therapy) 2005 σήμερα: Εξατομικευμένη θεραπεία βασισμένη στο γενετικό προφίλ του νεοπλάσματος και του ασθενούς και στη χρήση στοχευμένων αντικαρκινικών παραγόντων (Individualized Therapy)

3 ΕΝΔΟΚΡΙΝΕΙΣ ΟΓΚΟΙ o Καρκινώματα θυρεοειδούς αδένα - Θηλωματοειδή (papillary) - Θυλακοειδή (follicular) - Ογκοκυτώματα (Hurthle cell, oxyphilic tumors) - Αναπλαστικά (anaplastic undifferentiated) o Μυελώδη καρκινώματα θυρεοειδούς αδένα (medullary) o Νεοπλάσματα παραθυρεοειδών αδένων o Υποφυσιακοί όγκοι (αδενώματα, καρκινώματα, κρανιοφαρυγγιώματα, άλλοι όγκοι) o Iγκοι επινεφριδίων (φλοιοεπινεφριδιακοί, φαιοχρωμοκυτώματα, παραγαγλιώματα) oνευροενδοκρινείς όγκοι γαστρεντερικού συστήματος (γαστρο-εντεροπαγκρεατικοί όγκοι) o Νευροενδοκρινείς όγκοι εκτός πεπτικού συστήματος o Σπανιότατα νεοπλάσματα ενδοκρινών αδένων (λεμφώματα, σαρκώματα κλπ)

4 Γενική θεραπευτική προσέγγιση στην αντιμετώπιση διαφοροποιημένων καρκινωμάτων θυρεοειδούς (DTC) Θεραπεία εκλογής η χειρουργική εξαίρεση Συχνά ακολουθεί θεραπεία με ραδιενεργό ιώδιο και θυροξίνη Η χρήση ακτινοθεραπείας και χημειοθεραπείας δεν έχει κυρίαρχο ρόλο Γενικές οδηγίες θεραπευτικής αντιμετώπισης DTC Θεραπεία με ραδιενεργό ιώδιο (radioactive iodine ablation, RAI) 1ης γραμμής ή συμπληρωματική (επικουρική) όγκοι >4 cm όγκοι 1-4 cm υψηλού κινδύνου, επιθετική ιστολογική εικόνα, θετικοί λεμφαδένες, πολυεστιακοί Θυροξίνη (levothyroxine) TSH < 0.1 mu/l ενδείκνυται σε μέσου υψηλού ρίσκου νόσο TSH = mu/l σε χαμηλού ρίσκου νόσο θεραπευτική αντιμετώπιση ανεγχείρητης, υποτροπιάζουσας, μεταστατικής νόσου Εξωτερική ακτινοθεραπεία (external beam radiotherapy) Συστηματική θεραπεία με ΤΚΙs (off-label) Sorafenib 400 mg PO BID or Sunitinib 50 mg PO ημερησίως for 4wk of a 6-wk cycle Pazopanib 800 mg PO ημερησίως ± Θυροξίνη, RAI Doxorubicin 60 mg/m2 as monotherapy or in combination with cisplatin 40 mg/m2 Εισαγωγή σε κλινική μελέτη

5 θεραπευτική αντιμετώπιση αναπλαστικού καρκινώματος θυρεοειδούς Θεραπευτική (σε περιορισμένη νόσο) ή παρηγορητική (debulking) χειρουργική εξαίρεση Ακτινοθεραπεία, χημειοθεραπεία (βασισμένη σε Doxorubicin), συνδυασμένη θεραπεία Δεν υπάρχει standard θεραπεία Εισαγωγή σε κλινικές μελέτες θεραπευτική αντιμετώπιση μυελώδους καρκινώματος θυρεοειδούς Θεραπευτική ριζική χειρουργική εξαίρεση Παρηγορητική χειρουργική εξαίρεση θεραπευτική αντιμετώπιση ανεγχείρητης, υποτροπιάζουσας, μεταστατικής νόσου Εξωτερική ακτινοθεραπεία (external beam radiotherapy) Συστηματική θεραπεία με ΤΚΙs (FDA Aproved): Vandetanib: 300 mg PO daily Cabozantinib: 140 mg PO daily Η δόση προσαρμόζεται σύμφωνα με την τοξικότητα και τα συγχορηγούμενα φάρμακα Εισαγωγή σε κλινικές μελέτες

6 Θεραπευτικός Αλγόριθμος (ΝΕΤ)

7 Φάρμακα θεραπείας ενδοκρινών όγκων Νεότερα Φάρμακα VEGFR-TKIs Sunitinib Sorafenib Pazopanib Vandetanib Cabozantinib mtor ibs Everolimus Mabs Bevacizumab Radioactive Targeted Drugs Lu177-DOTA- Octreotate Y90-COTATOC Κλασσικότερα βιοθεραπευτικά φάρμακα Alpha-Interferon Somatostatin analogues e.g. octreotide (SMS) Κλασσικοί κυτταροτοξικοί παράγοντες Streptozotocin Cisplatinum, Carboplatin Etoposide Doxorubicin Temozolamide Capecitabine 5-Fluorouracil Mitotane

8 Comparison of targeted with cytotoxic therapy in Phase I trials Characteristic Cytotoxic agents Targeted Agents Discovery Cell based, empirical Receptor based screening, rational Mechanism Often unknown Basis of screening Pharmacological effect Cytotoxic Cytostatic Specificity Non-selective Selective Dose/schedule Pulsed, cyclical at tolerable dose Continuous at tolerable dose Objectives PK, MTD Optimal biological dose (OBD), PK, PK-PD Disease All types All types or target bearing Dose Toxicity guided escalation Biomarker guided escalation Endpoints Toxicity, MTD, PK Target inhibition, OBD, PK Design Dose escalation in small cohorts Dose escalation to target inhibition

9 Tyrosine Kinase Inhibitors (TKIs) Αναστολείς Τυροσινικών Κινασών: Sunitinib

10 Μηχανισμός δράσης Το sunitinib στοχεύει τους υποδοχείς: του προερχόμενου εξ αιμοπεταλίων αυξητικού παράγοντα (PDGF-Rα, PDGF-Rβ), του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα υποδοχέων (VEGFR, VGFR1, VGFR2), του KIT (CD117), RET, CSF-1R, και ftl3 Θεραπευτική δράση Σε μελέτη φάσης II σε ασθενείς με μεταστατικό διαφοροποιημένο θυρεοειδικό (DTC) και μυελώδες (MTC) καρκίνωμα, στο DTC φάνηκε μερική ανταπόκριση (PR) στο 13% των ασθενών και σταθεροποίηση της νόσου (SD) στο 68% των ασθενών, ενώ στο MTC φάνηκε SD στο 83%. Το Sunitinib έχει εγκριθεί για τη θεραπεία προχωρημένων νευροενδοκρινών όγκων παγκρέατος αφού σε πολυκεντρική τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ έδειξε ότι αυξάνει το διάμεσο χρόνο προόδου νόσου (PFS) σε 10.2 μήνες, σε σχέση με τους 5.4 μήνες αυτών που έλαβαν εικονικό φάρμακο (placebo). Ανεπιθύμητες Ενέργειες Οι πιο συχνές είναι κόπωση, διάρροια, ναυτία, ανορεξία, υπέρταση, κίτρινο δέρμααποχρωματισμός, δερματική αντίδραση (σύνδρομο) χειρός-ποδιού, στοματίτιδα, σπανιότερα δυσκοιλιότητα και υποθυρεοειδισμός. Σοβαρού βαθμού (Grade 3 ή 4) Α.Ε. συμβαίνουν σε 10% των ασθενών και περιλαμβάνουν υπέρταση, κόπωση, αδυναμία, διάρροια και ερύθημα των άκρων. Adverse reactions: CNS: headache, asthenia; CV: hypertension, left ventricular dysfunction; EENT: epistaxis, oral pain; GI: nausea, vomiting, diarrhea, constipation, abdominal pain, mucositis, stomatitis, anorexia; Hematologic: bleeding, anemia, thrombocytopenia, neutropenia, lymphopenia, hemorrhage; Metabolic: acquired hypothyroidism, adrenal toxicity; Musculoskeletal: arthralgia, back pain, limb pain, myalgia; Respiratory: dyspnea, cough, pulmonary embolism; Skin: skin abnormalities, skin discoloration, rash, palmar-plantar erythrodysesthesia, alopecia, hair color changes; Other: altered taste, fatigue, fever

11 Tyrosine Kinase Inhibitors (TKIs) Αναστολείς Τυροσινικών Κινασών: Sorafenib To Sorafenib είναι ένας μικρού μοριακού βάρους αναστολέας αρκετών κινασών τυροσίνης (VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR) και Raf κινασών (περισσότερο C- Raf από Β-Raf), c-kit To Sorafenib ήταν το μοναδικό προς τη στόχευση της μοριακής οδού Raf/MEK/Erk (MAPΚ).

12 Θεραπευτική δράση Αν και δεν είναι εγκεκριμένο χρησιμοποιείται σε επιλεγμένους ασθενείς με προχωρημένο μεταστατικό θηλωματοειδές καρκίνωμα θυρεοειδούς (PTC) όπου η εισαγωγή σε κλινικές μελέτες δεν είναι εφικτή. Σε μελέτη φάσης ΙΙ από 36 ασθενείς με PTC, 8% έδειξαν PR και 19% έδειξαν ελάχιστη ανταπόκριση (ΜR) (23-29% μείωση του όγκου). Μελέτες στο MTC είναι σε εξέλιξη. Ανεπιθύμητες Ενέργειες Οι πιο σημαντικές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι έμφραγμα του μυοκαρδίου/ ισχαιμία, γαστρεντερική διάτρηση, φαρμακευτική ηπατίτιδα, αιμορραγία και υπέρταση/ υπερτασική κρίση. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν διάρροια, εξάνθημα, αλωπεκία και σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας Το sorafenib έχει επίσης ενοχοποιηθεί στην ανάπτυξη της αναστρέψιμου σύνδρομου οπίσθιας λευκοεγκεφαλοπάθειας και αναστρέψιμης ερυθροκυττάρωσης

13 Sorafenib: Ανεπιθύμητες Ενέργειες

14 Tyrosine Kinase Inhibitors (TKIs) Αναστολείς Τυροσινικών Κινασών: Pazopanib To Pazopanib είναι ένας ισχυρός και εκλεκτικός αναστολέας της τυροσινικής κινάσης του VEGFR -1, VEGFR-2, VEGFR- 3, PDGFR -α/β & c-kit που εμποδίζει την ανάπτυξη του όγκου και αναστέλλει την αγγειογένεση. Ελάχιστα δραστικό στο μεταστατικό αναπλαστικό καρκίνωμα θυρεοειδούς αδένα (ATC) Δραστικό στο διαφοροποιημένο καρκίνο θυρεοειδούς αδένα (σε μελέτη φάσης ΙΙ σε 37 ασθενείς παρουσιάστηκε 49% μερική ανταπόκριση Σε μελέτη 37 ασθενών με μεταστατικό γαστροπαγκρεατικό ΝΕΤ, η αντικειμενική ανταπόκριση ήταν 18.9 %, το ποσοστό ελέγχου της νόσου 75.7% με συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης 24.3%

15 Possible side effects of PAZOPANIB Συχνές Διάρροια, Ναυτία, Κεφαλαλγία, Αλλαγές χρώματος τριχών και δέρματος, Υπέρταση*, Κόπωση, Βραδυκαρδία, Λευκοπενία, Ανώμαλες ηπατικές δοκιμασίες* Λιγότερο Συχνές Κοιλιακός πόνος, Aμετος, Ανορεξία, Αδυναμία, Αλωπεκία, Διαταραχές ή απώλεια γεύσης, Μικρή Αιμορραγία*, Πρωτεϊνουρία*, Σύνδρομο Παλαμών-Πελμάτων Rare Liver failure*, Hypothyroidism*, Severe bleeding*, Angina*, Congestive heart failure*, Serious blood clots, including those of the heart (heart attack), lungs (pulmonary embolus), or brain (stroke)*, Transient ischemic attack*, Thrombotic thrombocytopenic purpura and hemolytic uremic syndrome*, Perforations or newly opened passageways (fistulas) in the intestines*, Serious infections*, Collapsed lung * Death from liver failure, bleeding, heart attack, blood clots, intestinal perforations and fistulas, infections, RPLS or other problem

16 Αναστολείς Τυροσινικών Κινασών: Vandetanib Το Vandetanib χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του προχωρημένου σταδίου (μεταστατικό) μυελοειδούς καρκίνου του θυρεοειδούς αδένα Δρα ως αναστολέας του υποδοχέα αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGFR 1-2-3), του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR)(σε μεγαλύτερες συγκεντρώσεις) και της RET τυροσινικής κινάσης.

17 Αναστολείς Τυροσινικών Κινασών: Vandetanib Σε μελέτη φάσης II σε 30 ασθενείς με οικογενές μεταστατικό MTC, 17% είχαν PR και 33% είχαν SD για τουλάχιστον 24 εβδομάδες Στη μελέτη έγκρισης φάσης ΙΙΙ παρατηρήθηκε στο διάμεσο PFS στους ασθενείς που έλαβαν vandetanib παράταση >35% ενώ το ποσοστό ανταπόκρισης ήταν 44% Συχνές παρενέργειες (>20%) περιλαμβάνουν: κοιλιακό πόνο διάρροια εξανθήματα κνησμό παρατεταμένο διάστημα QT υπέρταση κεφαλαλγία και κόπωση ανορεξία υπογλυκαιμία αύξηση τρανσαμινασών (ALT) υποασβαιστιαιμία

18 Αναστολείς Τυροσινικών Κινασών: Cabozantinib Το Cabozantinib είναι ένα μικρό μόριο αναστολέας των κινασών τυροσίνης c-met, VEGFR2, RET, C-KIT, FLT3 και Tie-2 και έχει αποδειχθεί ότι μειώνει την ανάπτυξη του όγκου, μετάστασης, και της αγγειογένεσης. <χει έγκριση για τη θεραπεία ασθενών με μυελοειδές καρκίνωμα του θυρεοειδούς

19 Αναστολείς Τυροσινικών Κινασών: Cabozantinib Σε μελέτη φάσης Ι πρώιμα αποτελέσματα έδειξαν μερική ανταπόκριση (PR) 55% σε ασθενείς με προχωρημένο MTC Στη μελέτη έγκρισης φάσης ΙΙΙ παρατηρήθηκε στο στους ασθενείς που έλαβαν Cabozantinib διάμεσο PFS 11.2 μήνες σε σχέση με αυτούς που έλαβαν placebo (4.0 μήνες), ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης 27% (PR), διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης 14.7 μήνες Συχνές παρενέργειες (>25%) περιλαμβάνουν: στοματικό πόνο, στοματίτιδα διάρροια απώλεια βάρους κοιλιακά άλγη, δυσκοιλιότητα σύνδρομο ερυθροδυσαισθησίας παλαμών-πελμάτων υπέρταση κόπωση ανορεξία, ναυτία δυσγευσία αλλαγές χρώματος τριχών αύξηση τρανσαμινασών (ALT, ΑST), αλκαλικής φωσφατάσης, χολερυθρίνης υποασβαιστιαιμία, υποφωσφαταιμία αιματολογική τοξικότητα Σπάνια: παγκρεατίτιδα, αιμορραγία, διάτρηση, οστεονέκρωση γνάθου

20 Everolimus Το Everolimus είναι ένας mtor αναστολέας ειδικός της πρωτεΐνης mtorc1 και όχι της mtorc2. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε υπερενεργοποίηση της κινάσης AKT λόγω θετικής ανατροφοδότησής του. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε μεγαλύτερη επιβίωση σε ορισμένους τύπους κυττάρων.

21 Everolimus Το Everolimus έχει ένδειξη για τη χρήση του σε προχωρημένους ή μεταστατικούς ΝΕΤ παγκρέατος Στη μελέτη έγκρισης φάσης ΙΙΙ η διάμεση PFS για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με everolimus ήταν 11,0 μήνες έναντι 4,6 μηνών για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο και το ποσοστό ανταπόκρισης (PR) ήταν 4.8%. Ανεπιθύμητες ενέργειες Οι πιο κοινές (>30%) βαθμού 1-4 είναι: στοματίτιδα εξάνθημα διάρροια κόπωση οίδημα κοιλιακό άλγος ναυτία πυρετός κεφαλαλγία Συχνές (>2%) σημαντικές ΑΕ είναι: δύσπνοια, πνευμονίτιδα Οι πιο συχνές ΑΕ (>5%) ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3-4 είναι: στοματίτιδα και διάρροια Οι πιο συχνές (>3%) εργαστηριακές ανωμαλίες βαθμού 3-4 ήταν: υπεργλυκαιμία, λεμφοπενία, αναιμία, υποφωσφαταιμία, αυξημένη αλκαλική φωσφατάση, ουδετεροπενία, αυξημένη ασπαρτική τρανσαμινάση, μειωμένη υποκαλιαιμία, θρομβοπενία.

22 Μονοκλωνικά Αντισώματα Mabs: BEVACIZUMAB Το Bevacizumab είναι ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που αναστέλλει την νέο/ αγγειογένεση, με την εκλεκτική δέσμευση του παράγοντα αγγειακής ενδοθηλιακής ανάπτυξης Α (VEGF-A). Ο VEGF-A είναι ένα χημικό σήμα που διεγείρει την αγγειογένεση σε μια ποικιλία ασθενειών, ιδίως στον καρκίνο.

23 Μονοκλωνικά Αντισώματα Mabs: BEVACIZUMAB Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ιδιαίτερα θετικά αποτελέσματα για τη χρήση bevacizumab σε συδυασμό με κυτταροτοξικά φάρμακα στη θεραπεία προχωρημένων και μεταστατικών ΝΕΤ Σε μία κλινική μελέτη φάσης ΙΙ το bevacizumab σε συδυασμό με temozolomide έδειξε ποσοστό ανταπόκρισης σε παγκρεατικό ΝΕΤ 33%, και διάμεσο PFS 14.3 μήνες με διάμεση διάμεση συνολική επιβίωση 41.7 μήνες. Ανεπιθύμητες ενέργειες υπέρταση αιμορραγία, επίσταξη, αιμόπτυση αδιαθεσία ανορεξία κόπωση, νευρολογική συνδρομή διάτρηση του εντέρου διάτρηση ρινικού διαφράγματος πνευμονική εμβολή, θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια αναστολή επούλωση τραύματος νεκρωτική περιτονίτιδα επιδείνωση στεφανιαίας νόσου ή περιφερικής αρτηριακής νόσου

24 Πειραματικά φάρμακα για τη θεραπεία ενδοκρινών όγκων Το Motesanib είναι ένας ΤΚΙ αναστολέας των υποδοχέων VGFR 1-2-3, PDGFR, Stem Cell Factor Receptors, του άγριου τύπου και μεταλλαγμένου RET :χει δοκιμασθεί στη θεραπεία ΝΕΤ και καρκινωμάτων θυρεοειδούς Σε μελέτη Φάσης II με 93 ασθενείς με προχωρημένο διαφοροποιημένο καρκίνωμα θυρεοειδούς (DTC)14% έδειξαν PR και 35% έδειξαν SD για τουλάχιστον 24 εβδομάδες. Σε 91 ασθενείς μυελοειδές καρκίνωμα θυρεοειδούς (MTC) 2% έδειξαν PR and 47% έδειξαν SD για τουλάχιστον 24 εβδομάδες Το Αxitinib είναι ένας ΤΚΙ αναστολέας των υποδοχέων VGFR 1-2-3, PDGFR, c-kit (CD117), και όχι του RET :χει δοκιμασθεί στη θεραπεία ΝΕΤ και καρκινωμάτων θυρεοειδούς Σε μελέτη Φάσης II με 60 ασθενείς με μεταστατικό καρκίνωμα θυρεοειδούς 31% ασθενών με DTC και 18% ασθενών με MTC έδειξαν PR

25 Πειραματικά φάρμακα για τη θεραπεία ενδοκρινών όγκων Το XL281, είναι ένας ΤΚΙ αναστολέας των BRAF κινασών (αγρίου τύπου και μεταλλαγμένων) και της μοριακής οδού Ras / Raf / ΜΕΚ / MAPK. Σε μελέτη φάσης Ι χορηγήθηκε σε 5 ασθενείς με θυλωματοειδές καρκίνωμα θυρεοειδούς PTC και μεταλλάξεις V600E BRAF και παρουσίασαν SD Οι Thalidomide/Lenalidomide, έχουν αντιαγγειογενετική δράση με άγνωστο μηχανισμό. Σε μελέτη φάσης ΙΙ η Thalidomide χορηγήθηκε σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνωμα θυρεοειδούς και παρουσίασε 18% PR και 32% SD, ενώ η Lenalidomide έδειξε σε 18 ασθενείς 39% PR και 50% SD Το Bexarotene, είναι ένα ρετινοειδές που δεσμεύεται και ενεργοποιεί τους υποδοχείς Retinoid X.* Σε μελέτη φάσης ΙΙ, 8 στους 11 ασθενείς με ανθεκτικό στο ραδιενεργό ιώδιο μεταστατικό καρκίνο θυρεοειδούς (DTC) ανταποκρίθηκαν μερικώς και αποκατέστησαν την ευαισθησία στη θεραπεία με ραδιενεργό ιώδιο. *Οι ενεργοποιημένοι RXRs σχηματίζουν ομοδιμερή ή ετεροδιμερή με τους υποδοχείς ρετινοϊκού οξέος, βιταμίνης D, του θυρεοειδούς και δρουν ως μεταγραφικοί παράγοντες που ρυθμίζουν την έκφραση των γονιδίων που ελέγχουν την κυτταρική διαφοροποίηση και πολλαπλασιασμό.

26