Καμία σύγκρουση συμφερόντων

Transcript

1

2 Καμία σύγκρουση συμφερόντων

3 Χρονολόγιο μετφορμίνης Galega officinalis Werner και Bell 1922 Δουβλίνο 1956 UK: 1958/ USA: 1995 UKPDS 1 ο φάρμακο εκλογής 1.Shenfield G. Metformin: myths, misunderstandings and lessons from history. Aust Prescr 2013; 36: Journal of Pharmacy Practice and Research (2014) 44,

4 Παλαιό φάρμακο Νέα δεδομένα για το μηχανισμό δράσης Πλειότροπες ιδιότητες 2010: > συνταγές Σήμερα:> Journal of Pharmacy Practice and Research (2014) 44,

5 Δράσεις μετφορμίνης Μείωση ηπατικής παραγωγής γλυκόζης Αύξηση ευαισθησίας στην ινσουλίνη Μείωση εντερικής απορρόφησης γλυκόζης Αλληλεπίδραση με τον άξονα των ινκρετινών μέσω της δράσης του GLP1 Natali, A et al.(2006). Diabetologia 49, Maida, A. et al. (2011). Diabetologia 54, Mulherin et al. (2011). Endocrinology 152,

6 Μηχανισμός δράσης μετφορμίνης Foretz et al. Metformin: From Mechanisms of Action to Therapies, Cell Metabolism (2014)

7

8 Νεότερες γνώσεις για το μηχανισμό της Μετφορμίνης Θεωρίες βασιζόμενες σε πειραματικά μοντέλα σε ζώα: Επιβράδυνση εντερικής απορρόφησης γλυκόζης Αυξημένη έκκριση γαστρ/κών ορμονών ή πεπτιδίων όπως Glp1 Αλληλεπίδραση με εντερικό μικροβίωμα Mechanism of Metformin: A Tale of Two Sites Diabetes Care 2016;39: Metformin Is Associated With Higher Relative Abundance of Mucin-Degrading Akkermansia muciniphila and Several Short-Chain Fatty Acid Producing Microbiota in the GutDiabetes Care 2016 Oct; dc

9 Επίδραση μετφορμίνης στη βακτηριακή χλωρίδα Metformin Joins Forces with Microbes. Cell Host Microbe Jan 13;19(1):1-3

10 Νεότερες γνώσεις για το μηχανισμό της Μετφορμίνης Η πρωτεύουσα δράση της μετφορμίνης εντοπίζεται στο έντερο Περιγραφή νέου σκευάσματος μετφορμίνης Met DR -Βιοδιαθεσιμότητα μειωμένη σε σχέση με διαθέσιμα σκευάσματα -Επίτευξη σημαντικής διαφοράς συγκέντρωσης εντέρου/πλάσματος Η μετφορμίνη στο έντερο, όχι στην κυκλοφορία ευθύνεται για το μεγαλύτερο μέρος αντιϋπεργλυκαιμικής δράσης Diabetes Care 2016;39:

11 Νεότερες γνώσεις για το μηχανισμό της Μετφορμίνης Δύο μελέτες Μελέτη φαρμακοκινητικής=>20 άτομα, έλαβαν μια ημερήσια δοσολογία από τέσσερις θεραπείες: 500 ή 1000 mg Met DR bid, 1000 mg Met IR bid, και 2000 mg Met XR qd με τυποποιημένα γεύματα. Μετρήθηκαν οι συγκεντρώσεις Met Μελέτη φάσης 2 τυχαιοποιημένη 12 εβδομάδων placebo- controlled => 240 ΣΔ2 σε 6 ομάδες που έλαβαν placebo ή διάφορες δόσεις Μet DR ή λοιπών διαθέσιμων μορφών Πρωτεύων καταληκτικό σημείο: Μεταβολή FPG στις 4εβδομάδες Δευτερεύοντα: Αλλαγές FPG στις 4,8,12 εβδομάδες

12 Νεότερες γνώσεις για το μηχανισμό της Μετφορμίνης Μελέτη 1: H βιοδιαθεσιμότητα της MetDR ήταν 50% ελαττωμένη σε σχέση με λοιπές μορφές Μελέτη 2: Στατιστικά σημαντική μείωση FPG σε σχέση με placebo Ισχυρότερη μείωση FPG με MetDR σε σχέση με MetXR ενώ οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα ήταν πολύ χαμηλότερες 40% αύξηση της αντιϋπεργλυκαιμικής ισχύος!

13

14 Πλειότροπες δράσεις μετφορμίνης ΑΠ HDL TG s Λεπτίνη Συσσώρευσ η PLT s ΙΝΩΔΟΓΟΝΟ CRP Ολική Χοληστερόλη ΒΑΡΟΣ LDL LPL European Journal of Internal Medicine 24 (2013) 20 26

15 European Journal of Internal Medicine 24 (2013) N Engl J Med2008;358:47-54 Σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών Διαταραχές γονιμότητας Υπερανδρογοναιμία Πολυκυστικές ωοθήκες 5-10% σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας Αντίσταση στην ινσουλίνη!! Η μετφορμίνη αυξάνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη Μειώνει τα επίπεδα ελεύθερης και ολικής τεστοστερόνης Ομαλοποιεί την έμμηνο ρύση και βελτιώνει την ωορρηξία

16 Μετφορμίνη και NAFLD Δεν συστήνεται ως ειδική θεραπεία Φαίνεται να βελτιώνει βιοχημικές εξετάσεις& ιστολογικά ευρήματα Περισσότερη έρευνα για τεκμηρίωση Πιθανοί μηχανισμοί Διέγερση ΑMPK => αποτρέπει συσσώρευση λίπους στο ήπαρ αυξάνοντας β-οξείδωση ή μειώνοντας σύνθεση FFA s Αναστέλλει τη διεγειρόμενη από κατεχολαμίνες λιπόλυση μέσω μείωσης camp Insulin sensitizers in treatment of non-alcoholic fatty liver disease: systematic review. World J Gastroenterol 2006;12: Therapeutic effect of metformin and vitamin E vs prescriptive diet in obese adolescent with fatty liver. Int J Vitam Nutr Res 2011;81: The role of metformin in the management of NAFLD. Exp Diabetes Res 2012

17 Μετφορμίνη και καρκίνος BMJ 2005 Cancer Prev. Res 2014 Μείωση συχνότητας εμφάνισης καρκίνου με μετφορμίνη Ανασταλτική δράση στην ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων

18 Μετφορμίνη και καρκίνος; Diabetes Care June 2014

19 Μετφορμίνη και καρκίνος Πιθανοί μηχανισμοί αντινεοπλασματικής δράσης Μείωση υπερινσουλιναιμίας και καταστολή του άξονα IGF Ανοσοτροποιητικός μηχανισμός -Βελτίωση λειτουργικότητας των CD8 Tcells Ενεργοποίηση AMPK -Αναστολή συμπλέγματος mtor Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action. J Clin Inv 2001; 108 : Metformin is an AMP kinase-dependent growth inhibitor for breast cancer cells. Cancer Res 2006; 66: Metformin induces apoptosis of pancreatic cells. World J Gastroenterol 2008; 14: Enhancing CD8 T Cell Memory by Modulating Fatty Acid Metabolism. Nature 2009 July 2; 460(7251):

20 Λιποδυστροφία σε ασθενείς με HIV Μετφορμίνη και αντιψυχωσικά

21 OLD BUT GOLD Πολλαπλά οφέλη της μετφορμίνης την καθιέρωσαν ως αντιδιαβητικό φάρμακο εκλογής Αποκαλύπτονται σταδιακά οι αναλυτικοί μηχανισμοί& για πρώτη φορά η υπόθεση ότι η κύρια δράση της βρίσκεται στο έντερο Νέες θεραπευτικές εφαρμογές και πλειότροπες δράσεις

22 Ευχαριστώ

23

24 Πρόληψη Σακχαρώδους Διαβήτη Diabetes Prevention Program Research Group. N Engl J Med 2002; 346:

25 Καρδιοπροστατευτικές δράσεις Foretz et al., Metformin: From Mechanisms of Action to Therapies, Cell Metabolism (2014)

26 Φαρμακοκινητική μετφορμίνης Per os βιοδιαθεσιμότητα 50% Απορροφάται από το ανώτερο λεπτό έντερο Μεταφέρεται μέσω πυλαίου συστήματος στο ήπαρ Αποβάλλεται από τους νεφρούς ΧΗΖ στο πλάσμα 6 ώρες Μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα σε 1-3 hr Το υπόλοιπο 50% ;; Foretz et al., Metformin: From Mechanisms of Action to Therapies, Cell Metabolism (2014)