ΝΕΦΡΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΝΕΦΡΕΚΤΟΜΗ ΣΕ ΜΕΤΑΣΤΑΤΙΚΗ ΝΟΣΟ

Transcript

1 ΝΕΦΡΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΝΕΦΡΕΚΤΟΜΗ ΣΕ ΜΕΤΑΣΤΑΤΙΚΗ ΝΟΣΟ Κλαμπάτσας Αθανάσιος Ουρολόγος Επ. Α Ουρολογικό-Ογκολογικό Τμήμα Α.Ν.Θ. «ΘΕΑΓΕΝΕΙΟ»

2 καρκίνος νεφρού Επέκταση της νόσου κατά τη διάγνωση Στάδιο I/II Εντοπισμένη 45% Στάδιο III a Τοπικά εκτεταμένη 25% III b III c Στάδιο IV a Μεταστατική 30% IV b

3 νεφροκυτταρικό καρκίνωμα 85% των όγκων του νεφρού Μ. Ο. ηλικίας : 65 έτη 30% διαγιγνώσκεται σε μεταστατικό στάδιο 30% από τους υπόλοιπους ασθενείς θα εμφανίσει μεταστάσεις Μ 0 80% 5/ετής επιβίωση Μ+ 10%

4 μεταστατική νόσος κατά τη διάγνωση Stage IV 25-30% Πνεύμονες 75% Μαλακά μόρια 36% Οστά 20% Ήπαρ 18% Δέρμα 9% Κ.Ν.Σ. 9%

5 Motzer RJ. et al, Br J Cancer 2013 μεταστατικός νεφρικός καρκίνος πρόγνωση Χρόνος ελεύθερος νόσου > 12 μήνες Θέση των μεταστάσεων λεμφαδένες > πνεύμονες > ήπαρ > οστά > εγκέφαλος Μονήρης, έναντι πολλαπλών μεταστάσεων Δυνατότητα χειρουργικής παρέμβασης Προγνωστικοί (κακοί) παράγοντες του MSKCC (Motzer)

6 Προγνωστικοί παράγοντες στο μεταστατικό καρκίνο του νεφρού Memorial Sloan-Kettering (MSKCC) poor prognostic factors 1. Μη προηγηθείσα νεφρεκτομή 2. Βαθμολογία Karnofsky (KPS) < Χαμηλά επίπεδα αιμοσφαιρίνης 4. Υψηλά επίπεδα ασβεστίου ορού 5. Υψηλή τιμή LDH (>1,5 φορά από την ανώτερη φ.τ.) 0 factors 1-2 factors =>3 factors επιβίωση 5.4 months 11.9 months 22 months Motzer RJ. et al, Br J Cancer 2013 Kwon WA, et al. Surg Oncol 2015

7 Η χειρουργική αντιμετώπιση αποτελεί τη βασικότερη θεραπευτική επιλογή στο μη μεταστατικό καρκίνο του νεφρού 1. Ανοιχτή ριζική νεφρεκτομή 2. Λαπαροσκοπική και Ρομποτική ριζική νεφρεκτομή 3. Χειρουργική διάσωσης του νεφρού (Nephron Sparing Surgery-NSS) Ανοιχτή μερική νεφρεκτομή Λαπαροσκοπική (ρομποτική) μερική νεφρεκτομή 4. Ελάχιστα επεμβατικές τεχνικές

8 μεταστατικός καρκίνος του νεφρού

9 μεταστατικός καρκίνος του νεφρού 30% μετάσταση κατά την αρχική διάγνωση Επιβίωση : 7-11 μήνες 30% μετά ριζική νεφρεκτομή 26% ετήσια επιβίωση εμφάνιση μετάστασης στο 1ο έτος

10 Αντιμετώπιση μεταστατικής νόσου Χειρουργική αντιμετώπιση (Νεφρεκτομή) Φαρμακευτική θεραπεία 1. Ορμονοθεραπεία 2. Χημειοθεραπευτικά 3. Ανοσοθεραπεία 4. Συνδυασμός 1,2,3. 5. Ρετινοειδή 6. Αναστολείς αγγειογένεσης Παρηγορητική αντιμετώπιση

11 Νεφρεκτομή και μεταστατική νόσος Στο μεταστατικό καρκίνο του νεφρού η χειρουργική επέμβαση (νεφρεκτομή) μπορεί να εκτελεστεί : 1. μόνη της (χωρίς συμπληρωματική θεραπεία) με σκοπό την αφαίρεση του πρωτοπαθούς όγκου (νεφρεκτομή) 2. σε συνδυασμό με την απομάκρυνση ή τον περιορισμό της μεταστατικής νόσου (μεταστασεκτομή) 3. κυτταρομειωτική νεφρεκτομή σε μη εξαιρέσιμη μεταστατική νόσο σε συνδυασμό με συστηματική θεραπεία. Paul Russo et al. Kidney Cancer 2009, Krabbe LM et al. World J Urol Sakai et al. J Clin Oncol. 2013, Heng DY et al, Eur Urol 2014

12 νεφρεκτομή και μεταστατική νόσος πιθανά ευεργετικά αποτελέσματα Ελάττωση μάζας του όγκου ( φορτίο όγκου ) Αύξηση δράσης των T-λεμφοκυττάρων Αντιμετώπιση αποφυγή αιματουρίας Μείωση παρανεοπλασματικών συνδρόμων Βελτίωση ποιότητας ζωής (πυρετοί, πόνος, κακουχία) Ψυχολογικοί λόγοι Αύξηση προσδόκιμου για συστηματική θεραπεία

13 νεφρεκτομή και μεταστατική νόσος Πιθανά μη ευεργετικά αποτελέσματα Επιδείνωση νόσου και κλινικής εικόνας στην περίοδο ανάρρωσης Νοσηρότητα - θνητότητα της επέμβασης Επιλογή ασθενών για τη μείωση των ανεπιθύμητων αποτελεσμάτων Conti SL, et al. Int J Cancer 2014

14 μεταστασεκτομή μπορεί να είναι θεραπευτική σε: μονήρη μετάσταση σε >1 εστίες όταν εντοπίζονται σε περιορισμένη ανατομική θέση σε (μικρή) υπολειμματική βλάβη, μετά από συστηματική θεραπεία μπορεί να γίνει ταυτόχρονα με νεφρεκτομή επιλεγμένους ασθενείς

15 μεταστατική νόσος αφαίρεση μεταστατικών εστιών πνεύμονας επινεφρίδιο θυρεοειδής οστική βλάβη - οστεοσύνθεση

16 παρηγορητική νεφρεκτομή και μεταστατική νόσος Η νεφρεκτομή σαν παρηγορητική θεραπεία μπορεί να εφαρμοσθεί σε ορισμένες περιπτώσεις και συγκεκριμένα σε ασθενείς με : πόνο σχετιζόμενο με τη νεφρική μάζα, αιματουρία, ερυθροκυττάρωση, μη ελεγχόμενη υπέρταση ή εμμένουσα υπερασβεστιαιμία

17 νεφρεκτομή και μεταστατική νόσος Ωστόσο, η νεφρεκτομή από μόνη της δεν έχει επίδραση στη συνολική επιβίωση, στη μεταστατική νόσο του νεφρού. Νεφρεκτομή + ανοσοθεραπεία Dekemion JR et al, J Urol 1978

18 Survival (%) Survival (%) Μεταστατική νόσος ο ρόλος της νεφρεκτομής στην ανοσοθεραπεία ΜS = 11.1 vs 8.1 months ΜS = 17 vs 7 months Nephrectomy + IFN IFN Nephrectomy + IFN IFN Years Years SWOG 8949 EORTC Median survival 13,6 vs 7,8 months Flanigan RC, et al. N Engl J Med 2001 Mickisch GHJ, et al. Lancet 2001

19 Αναστολείς αγγειογένεσης Αναστολείς της κινάσης της τυροσίνης (TKIs) - sunitinib - sorafenib - pazopanib - axitinib Αναστολείς VEGF - bevacizumab Αντι-mTOR - temsirolimus - everolimus

20 SWOG/EORTC προβληματισμός Πόσο θα ωφελήσει η νεφρεκτομή, σε συνδυασμό ή όχι με τις στοχεύουσες θεραπείες?

21 στοχεύουσες θεραπείες και νεφρεκτομή Ελάττωση μεγέθους του όγκου Ελαχιστοποίηση ή υποστροφή του μεταστατικού φορτίου Εξαιρέσιμος όγκος

22 Συνδυασμός Στοχευουσών Θεραπειών και νεφρεκτομής στο RCC Θεραπεία μεταστατικού RCC Νεφρεκτομή Ναι ή όχι Πότε και σε ποιούς Downsizing/ downstaging με τους TKI

23 είναι αναγκαία η απομάκρυνση του πρωτοπαθούς όγκου στο μεταστατικό RCC ;

24 είναι αναγκαία η απομάκρυνση του πρωτοπαθούς όγκου στο μεταστατικό RCC ; ανακούφιση των τοπικών συμπτωμάτων ο πρωτοπαθής όγκος μπορεί να μην απαντά στη συστηματική θεραπεία εάν παραμείνει μέχρι τώρα, στις φάσης III μελέτες, έχει επιμήκυνση του χρονικού διαστήματος μεταξύ προόδου παρατηρηθεί της νόσου και θανάτου μεγαλύτερο όφελος, στους ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεγαλύτερη πιθανότητα πλήρους απάντησης (complete response-cr) όταν διενεργείται νεφρεκτομή νεφρεκτομή μεγαλύτερο μέγεθος του πρωτοπαθούς όγκου, φαίνεται να επηρεάζει αρνητικά τη συνολική απάντηση Gershman B et al. Eur Urol 2016 La Rochelle J, et al. Semin Oncol 2013

25 CARMENA: Phase III Study of Sunitinib vs Nephrectomy + Sunitinib Metastatic clear-cell RCC N=576 R A N D O M I S A T I O N Nephrectomy Sunitinib 50 mg/day (Schedule 4/2) Sunitinib 50 mg/day (Schedule 4/2) Primary objective: Is sunitinib alone non-inferior to nephrectomy plus sunitinib in terms of overall survival? Estimated study completion date: 2016 PI: Arnaud Mejean (CCAFU, HEGP, Paris, France)

26 Συνδυασμός Στοχευουσών Θεραπειών και νεφρεκτομής στο RCC Θεραπεία μεταστατικού RCC Νεφρεκτομή ναι ή όχι Πότε και σε ποιούς Downsizing/ downstaging με τους TKI

27 Μήπως το ερώτημα είναι, όχι εάν πρέπει να γίνει κυτταρομειωτική νεφρεκτομή, αλλά σε ποιους και πότε? Individualise CN CN = cytoreductive nephrectomy

28 κυτταρομειωτική νεφρεκτομή Μέχρι σήμερα δεν υπάρχουν αξιόπιστα κλινικά προγνωστικά νομογράμματα για το ποιοι ασθενείς θα υποβληθούν σε κυτταρομειωτική νεφρεκτομή. Pierorazio et al. Outcome after cytoredyctive nephrectomy for Mrcc is predicted by fractional percentage of tumor volume removed J clin Oncology 2007;20: Pierorazio et al. πρότειναν την αξιολόγηση του ποσοστού του πρωτοπαθούς όγκου έναντι του μεταστατικού φορτίου (απεικονιστική αξιολόγηση) Pierorazio et al. J clin Oncology 2007

29 Παράγοντες κινδύνου που υποδηλώνουν μειωμένο όφελος από την εφαρμογή Cytoreductive Nephrectomy MD Anderson surgical risk factors CN unlikely to be benefit if more than three of seven factors apply 1,2 Serum albumin grade 2 or worse (CTCAE v4.0) Serum lactate dehydrogenase (LDH) > 1.5 x upper limit of normal (ULN) Liver metastases Symptoms at presentation due to metastases Retroperitoneal lymph node involvement Supra-diaphragmatic lymph node involvement Clinical stage T3 or T4 MSKCC risk stratification classification of at least intermediate risk required to observe benefit 3 Patients with three or more risk factors less likely to benefit from CN Wood CG, et al. ASCO 2009, Camba T. et al, J Clin Oncol 2013 Motzer R. J, et al. J Clin Oncol 2002, Culp SH, et al. Cancer 2010, You D et al. J Clin Oncol 2015

30 Probability of survival Benefit Reported in a Largely Nephrectomised Patient Population (n=339 vs n=36) ndeath/nrisk HR=0.821 (95% CI: ) P=0.051 (log-rank) OS: final analysis (Intention-to-treat population) Sunitinib (n=375) Median: 26.4 months (95% CI: ) IFN-α (n=375) Median: 21.8 months (95% CI: ) Total deaths Sunitinib 190 IFN-α Time (months)) Sunitinib /326 38/283 48/229 42/180 14/61 4/2 IFN-α /295 46/242 52/187 25/149 15/53 1/1 Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2009

31 Choueiri T et al, ICUD-EAU International Consultation on Kidney Cancer 2010: treatment of metastatic disease. Eur Urol 2011 Oct;60(4): Πολυπαραγοντική μελέτη που υπέδειξε πολύ καλύτερη OS στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε κυτταρομειωτική νεφρεκτομή Retrospective analysis 314 patients: CN: n=201 No CN: n=113 Patients who underwent CN continue to have better OS (median, 19.8 months) compared with patients who did not undergo CN (9.4 months) Adjusted HR: 0.68 (95% CI ); P=0.04 Multivariate analysis, adjusting for poor prognostic factors: OS benefit persists Marginal benefit in patients in the poor prognostic risk group

32 κυτταρομειωτική νεφρεκτομή nephron sparing surgery Hutterer et al. Laparoscopic versus open cytoredyctive nephron-sparing nephrectomy does not appear to undermine disease-specific survival in patients with metastatic renal cell carcinoma. Cancer 2012 η ογκεκτομή ή η μερική νεφρεκτομή είναι άγνωστο εάν για μικρούς περιφερικούς νεφρικούς όγκους στη μεταστατική νόσο, είναι καλύτερη ή όχι της νεφρεκτομής σε σχέση, τόσο με την εγχειρητική νοσηρότητα όσο και την πρόγνωση. Μικρή αναδρομική μελέτη δείχνει ότι δεν επηρεάζει αρνητικά την ειδική της νόσου επιβίωση. Παραμένει λοιπόν μία επιλογή για επιλεγμένους ασθενείς με μεταστατική νόσο

33 Συνδυασμός Στοχευουσών Θεραπειών και νεφρεκτομής στο RCC Θεραπεία μεταστατικού RCC Νεφρεκτομή ναι ή όχι Πότε και σε ποιούς Downsizing/ downstaging με τους TKI

34 Pre-surgical targeted therapy in metastatic RCC Πιθανά οφέλη από την προεγχειρητική εφαρμογή της στοχευτικής θεραπείας Downstaging της τοπικά προχωρημένης και της μεταστατικής νόσου, ώστε να γίνει δυνατή η κυτταρομειωτική νεφρεκτομή και η μεταστασεκτομή Βελτίωση της νοσηρότητας από τη νόσο, ώστε να βελτιωθεί και το performance status των πιθανών υποψηφίων για νεφρεκτομή, ασθενών Να αποκλειστούν από την κυτταρομειωτική νεφρεκτομή, οι ασθενείς με ταχέως εξελισσόμενες μεταστατικές εστίες Gershman B et al, Eur Urol 2016

35 Response of the Primary Tumor to Neoadjuvant Sunitinib in Patients With Advanced Renal Cell Carcinoma Anil A. Thomas, Brian I. Rini, Brian R. Lane, Jorge Garcia, Robert Dreicer Eric A. Klein, Andrew C. Novick Stenen C. Campbell, Journal of Urology 2009;181: Prior to sunitinib After 2 cycles of sunitinib Retrospective study (n=19) to downsize the primary tumour 1 Local primary tumour progression (RECIST); n=9 (47%) Pre-surgical phase II trial (n=14) n=2 local progression with SD and PR at metastatic sites RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; SD = stable disease; PR = partial response

36 Change longest diameter SLTS (%) Change volume primary tumor (%) Largest Decrease of the Primary Tumour (if any) Occurs in the First 2 4 Months 1,2 Patient 1 Patient 3 Patient 4 Patient 5 Patient 6 Patient 7 Patient 8 Patient 9 Patient Time after start sunitinib (months) Time after start sunitinib (months) 1 Bex A, et al. World J Urol Van der Veldt AAM, et al. Clinical Cancer Research 2008

37 Probability of survival Probability of survival Best Survival in Patients Treated with Temsirolimus without Prior Nephrectomy Subgroup analysis of patients stratified into poor-risk category 1.00 No nephrectomy Temsirolimus Median OS: 11.5 months 1.00 Nephrectomy Temsirolimus Median OS: 10.4 months 0.75 IFN-α Median OS: 6.2 months 0.75 IFN-α Median OS: 7.8 months Time from randomization to death (mo) Time from randomization to death (mo) MSKCC = Memorial Sloan-Kettering Cancer Center; OS = overall survival; IFN-a = interferon alpha Logan T, et al. ASCO GU 2009

38 SURTIME: EORTC-GU Phase III Study of Sunitinib and Nephrectomy Patients with synchronous metastatic RCC and primary tumour in situ N=458 R A N D O M I S A T I O N Nephrectomy Sunitinib 50 mg/day (Schedule 4/2) Sunitinib 50 mg/day (Schedule 4/2) Nephrectomy Primary endpoint: progression-free survival Secondary endpoint: OS, association with prognostic gene and protein expression profiles Estimated study completion date: 2016 PI: Axel Bex and John Haanen, The Netherlands EORTC-GU Group Study

39 EAU Guidelines 2016 Σε σχέση με τις στοχευτικές θεραπείες, δεν γνωρίζουμε κατά πόσο η κυτταρομειωτική νεφρεκτομή πλεονεκτεί πριν ή μετά τη συστηματική θεραπεία. Ωστόσο, επί απουσίας διαθέσιμων τεκμηριωμένων δεδομένων η κυτταρομειωτική νεφρεκτομή συστήνεται πριν ή μετά την επιτυχή συστηματική θεραπεία, στους ασθενείς που μπορεί να εφαρμοστεί. EAU Guidelines 2016

40 EAU Guidelines 2016 Η νεφρεκτομή σε mrcc είναι θεραπευτική μόνο όταν απομακρύνεται όλο το καρκινικό φορτίο σε ασθενείς με μονήρη ή ολιγομεταστατική εξαιρέσιμη νόσο Για πολλούς ασθενείς με μεταστατικό RCC η νεφρεκτομή είναι παρηγορητική θεραπεία EAU Guidelines 2016

41 Οι μελέτες πλέον ερευνούν τον ρόλο των στοχευουσών θεραπειών προεγχειρητικά σε μεταστατική νόσο και μετεγχειρητικά σε μη μεταστατικούς ασθενείς

42 Κυτταρομειωτική νεφρεκτομή Cytoreductive nephrectomy προς το παρόν χρησιμοποιείται ως standard θεραπεία, σε ασθενείς χαμηλού ή ενδιαμέσου κινδύνου Το όφελος είναι λιγότερο ξεκάθαρο σε ασθενείς με poor προγνωστικούς παράγοντες Ωστόσο, ο ρόλος της νεφρεκτομής εξακολουθεί να αποτελεί θέμα υπό έρευνα και υπό συζήτηση

43 Οι τρέχουσες μελέτες θα διευκρινίσουν Την αξία της νεφρεκτομής στα πλαίσια των στοχευουσών θεραπειών Τη βέλτιστη χρονική στιγμή για χειρουργική επέμβαση, στην κλινική πράξη Στοχεύουσες θεραπείες: neo-adjuvant or adjuvant?

44 Σας ευχαριστώ