ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ. «Ιατρική Ερευνητική Μεθοδολογία» ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ

Transcript

1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ «Ιατρική Ερευνητική Μεθοδολογία» ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ Συστηματική ανασκόπηση και μεταανάλυση της αποτελεσματικότητας και ασφάλειας των SGLT2 αναστολέων σε ενήλικες με ΣΔ τύπου 2 ΒΑΣΙΛΑΚΟΥ ΔΕΣΠΟΙΝΑ ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ: ΤΣΑΠΑΣ ΑΠΟΣΤΟΛΟΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ, ΙΟΥΝΙΟΣ 2012

2 ΜΕΛΗ ΤΡΙΜΕΛΟΥΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗΣ: ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ ΠΑΛΕΤΑΣ Καθηγητής Παθολογίας Διευθυντής Γ Παθολογικής Κλινικής ΑΠΟΣΤΟΛΟΣ ΤΣΑΠΑΣ Επίκουρος καθηγητής Παθολογίας- Διαβητολογίας ΧΡΙΣΤΙΝΑ ΤΡΑΚΑΤΕΛΛΗ Επίκουρος καθηγήτρια Παθολογίας 2

3 Πίνακας περιεχομένων Περίληψη... 4 Abstract... 5 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Εισαγωγή Επιδημιολογία του Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου Φαρμακευτική αντιμετώπιση Αναστολείς συμμεταφορέα γλυκόζης-νατρίου Ανακάλυψη SGLT2 αναστολέων Τρόπος Δράσης Ουσίες που απαρτίζουν την ομάδα SGLT2 αναστολείς... 9 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Σκοπός Μέθοδοι Κριτήρια Εισαγωγής Αναζήτηση μελετών Συλλογή και ανάλυση δεδομένων Παρουσίαση Αποτελεσμάτων Αποτελέσματα αναζήτησης Χαρακτηριστικά επιλεγμένων μελετών Παρεμβάσεις και συγκρίσεις Εκβάσεις Αξιολόγηση ποιότητας μελετών Αποτελέσματα μεταανάλυσης Σφάλμα δημοσίευσης Πλεονεκτήματα και περιορισμοί της μελέτης Συζήτηση Βιβλιογραφικές αναφορές Παράρτημα

4 Περίληψη Εισαγωγή και σκοπός: Οι αναστολείς συμμεταφοράς γλυκόζης-νατρίου 2 (SGLT2 αναστολείς) αποτελούν μία νέα κατηγορία φαρμάκων έναντι της υπεργλυκαιμίας, τα οποία μειώνουν την νεφρική επαναρρόφηση της γλυκόζης. Ο θεραπευτικός τους ρόλος στον ΣΔ τύπου 2 έχει εξεταστεί σε κλινικές δοκιμές. Η παρούσα εργασία αποτελεί συστηματική ανασκόπηση και μεταανάλυση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας των SGLT2 αναστολέων έναντι εικονικής θεραπείας και άλλων αντιδιαβητικών φαρμάκων. Υλικό και μέθοδος: Έγινε ανασκόπηση στις ηλεκτρονικές βάσεις Medline, Embase και Cochrane Library, χωρίς γλωσσικούς περιορισμούς, για κλινικές δοκιμές με μεγαλύτερη διάρκεια των 12 εβδομάδων, οι οποίες συνέκριναν τους SGLT2 αναστολείς είτε με εικονική θεραπεία είτε με άλλη αντιδιαβητική αγωγή για ΣΔ τύπου 2. Επιπροσθέτως, ερευνήθηκαν οι ιστοσελίδες φαρμακευτικών εταιρειών, οι βάσεις καταγραφής κλινικών δοκιμών καθώς και τα πλέον συναφή διεθνή συνέδρια. Κύρια έκβαση ήταν η μεταβολή της HbA 1c από την αρχή έως το τέλος της μελέτης. Δευτερεύουσες εκβάσεις αποτελεσματικότητας που μελετήθηκαν ήταν η μεταβολή του σωματικού βάρους και η συστολική πίεση. Επίσης αξιολογήθηκαν εκβάσεις που αξιολογούν την ασφάλεια όπως η εμφάνιση υπογλυκαιμικού επεισοδίου και ανεπιθύμητες ενέργειες ειδικού ενδιαφέροντος (ουρογεννητικές λοιμώξεις). Στην μεταανάλυση χρησιμοποιήθηκε μοντέλο τυχαίων επιδράσεων με την μέθοδο αντίστροφης διασποράς. Η ετερογένεια αξιολογήθηκε με την στατιστική μέθοδο I 2. Ο κίνδυνος συστηματικού σφάλματος αξιολογήθηκε με το Cochrane risk of bias tool. Αποτελέσματα: Η έρευνα μας ανέδειξε 25 κλινικές δοκιμές που πληρούσαν τα κριτήρια εισαγωγής. Είκοσι μία μελέτες (διάρκειας εβδομάδες) παρείχαν επαρκή δεδομένα ώστε να χρησιμοποιηθούν στην μεταανάλυση. Οι SGLT2 αναστολείς σχετίζονται με μεγαλύτερη μείωση της HbA 1c σε σχέση με την εικονική θεραπεία. Επίσης σημαντικά μειωμένο εμφανίζεται το βάρος και η συστολική πίεση σε όλες τις συγκρίσεις. Ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας ήταν παρόμοιος μεταξύ των SGLT2 αναστολέων και της εικονικής θεραπείας, και μικρότερος σε σχέση με άλλες αντιδιαβητικές θεραπείες. Η επίπτωση λοιμώξεων του ουροποιητικού ήταν αυξημένη σε σχέση με την εικονική θεραπεία ή άλλα υπογλυκαιμικά φάρμακα, χωρίς όμως η διαφορά να είναι στατιστικά σημαντική. Επιπλέον φάνηκε ότι οι SGLT2 αναστολείς σχετίζονται με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης λοιμώξεων του γεννητικού συστήματος συγκρινόμενοι τόσο με εικονική θεραπεία, όσο και με άλλη αντιδιαβητική θεραπεία. Συμπεράσματα: Τα διαθέσιμα δεδομένα υποστηρίζουν πως οι SGLT2 αναστολείς έχουν θετική επίδραση στη μεταβολή της HbA 1c, του σωματικού βάρους, της συστολικής πίεσης και την εμφάνιση υπογλυκαιμίας. Ωστόσο, σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης ουρογεννητικών λοιμώξεων. 4

5 Abstract Background and aims: Sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitors are a novel class of oral anti-hyperglycaemic drugs that reduce renal glucose reabsorption. Their therapeutic role in type 2 diabetes has been tested in clinical trials. We performed a systematic review and meta-analyses to assess their efficacy and safety versus placebo or other antidiabetic medications. Materials and methods: We searched Medline, Embase and the Cochrane Library, without any language restrictions, for randomised trials of more than 12 weeks duration that compared an SGLT2 inhibitor with placebo or any other hypoglycaemic medication for type 2 diabetes mellitus. Additionally, we searched websites of pharmaceutical companies, public registries of clinical trials and abstracts of major scientific meetings. Our primary outcome was glycaemic efficacy assessed by the change from baseline in HbA 1c. Secondary efficacy outcomes included changes in body weight and systolic blood pressure. Safety outcomes included incidence of any hypoglycaemia and adverse events of special interest (urinary and genital tract infections). We conducted meta-analyses using an inverse variance random effects model. Heterogeneity was assessed by the I 2 statistic. Risk of bias was assessed with the Cochrane risk of bias tool. Results: Our search identified 25 eligible trials. Twenty one studies (duration weeks) provided adequate data and were used in our meta-analyses. SGLT2 inhibitors were associated with a greater decline in HbA 1c compared with placebo. SGLT2 inhibitors ameliorate body weight and systolic blood pressure in all groups of comparison. Risk for hypoglycaemia was similar to placebo, and smaller compared to active comparators. An increased but not significant effect on the incidence of urinary tract infections was evident between SGLT2 inhibitors and placebo or active comparators. However, SGLT2 inhibitors were associated with an increased risk for genital tract infections compared both with placebo and other hypoglycaemic medications. Conclusion: Existing data support that SGLT2 inhibitors have a favourable effect on HbA 1c, weight, systolic blood pressure and incidence of hypoglycaemia. However, they are associated with an increased risk for urinary and genital tract infections. 5

6 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 6

7 1. Εισαγωγή Η αιτιολογία του Σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 είναι πολύπλοκη και πολυπαραγοντική. Οι ασθενείς παρουσιάζουν τόσο ινσουλινοαντίσταση όσο και μειωμένη παραγωγή ινσουλίνης από τα β-κύτταρα του παγκρέατος σε άλλοτε άλλο βαθμό. Κοινός παρονομαστής της νόσου είναι η προκαλούμενη υπεργλυκαιμία, συνέπεια της οποίας αποτελούν βραχυπρόθεσμες και μακροπρόθεσμες επιπλοκές. 1.1 Επιδημιολογία του Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2 Ο επιπολασμός του σακχαρώδη διαβήτη (ΣΔ) παρουσιάζει ραγδαία αύξηση τα τελευταία χρόνια λόγω της αύξησης του προσδόκιμου επιβίωσης, της αστικοποίησης και της αλλαγής του τρόπου ζωής [1]. Ο αριθμός των ατόμων με ΣΔ είναι διπλάσιος σε σχέση με τις τρεις προηγούμενες δεκαετίες. Το 2010 εκτιμήθηκε πως 285 εκατομμύρια άνθρωποι (6,4% του παγκόσμιου πληθυσμού) έπασχαν από Σ.Δ. παγκοσμίως, το 90% εξ αυτών από σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔΤ2). Το 2030 ο συνολικός αριθμός των ασθενών με διαβήτη αναμένεται να φτάσει τα 439 εκατομμύρια (7,7% του παγκόσμιου πληθυσμού)[2]. Το 2011 η διεθνής ομοσπονδία του σακχαρώδη διαβήτη (International Diabetes Federation, IDF) εκτιμούσε τον επιπολασμό του διαβήτη στην Ευρώπη ότι φτάνει στα 52,8 εκατομμύρια του ενήλικου πληθυσμού της Ευρώπης, ενώ οι προβολές για το 2030 ανεβάζουν τον αριθμό των ασθενών στα 64,2 εκατομμύρια. Επιπλέον, 19 εκατομμύρια ασθενείς με διαβήτη παραμένουν αδιάγνωστοι[3]. Η εκτίμηση του επιπολασμού του σακχαρώδη διαβήτη στην Ελλάδα είναι δύσκολη, λόγω έλλειψης επιδημιολογικών στοιχείων. Η μελέτη ATTICA[4] που διεξήχθη το στην Ελλάδα παρείχε στοιχεία για τον Ελληνικό πληθυσμό. Στην μελέτη τυχαιοποιήθηκαν 4056 άτομα, 78% από την ευρύτερη περιοχή της Αθήνας και 22% από την περιφέρεια. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της μελέτης 7,6% των Ελλήνων ανδρών και 5,9% των Ελλήνων γυναικών έπασχαν από ΣΔ2 την περίοδο [4]. Ο αυξημένος επιπολασμός προκαλεί σημαντική επιβάρυνση στο σύστημα υγείας, λόγω των επιπλοκών της νόσου και σημαντικού κόστους. Η IDF εκτιμά πως η παγκόσμια δαπάνη ανά έτος για τον ΣΔ θα αυξηθεί από 376 σε 490 δισεκατομμύρια δολάρια Ηνωμένων Πολιτειών μεταξύ 2010 και 2030, ενώ για την χώρα μας η ετήσια δαπάνη από 2 περίπου εκατομμύρια δολάρια Ηνωμένων Πολιτειών θα φτάσει τα 2,5 το 2030 [5]. 1.2 Φαρμακευτική αντιμετώπιση Στα αρχικά στάδια του ΣΔ2 η θεραπευτική στρατηγική περιλαμβάνει αλλαγή του τρόπου ζωής με ενσωμάτωση άσκησης και διαφοροποίηση της διατροφικού πλάνου. Με την πάροδο του χρόνου οι παραπάνω παρεμβάσεις δεν επαρκούν και τα αντιδιαβητικά δισκία διαδραματίζουν τον σημαντικότερο ρόλο στην αντιμετώπιση της νόσου[6]. Στην πορεία της νόσου ίσως χρειαστεί η προσθήκη ινσουλίνης ώστε να επιτευχθεί η επιθυμητή ευγλυκαιμία. 7

8 Από το 1995, έχουνε κυκλοφορήσει 11 κατηγορίες αντιδιαβητικών φαρμάκων, αν κανείς συμπεριλάβει και την ινσουλίνη. Περισσότεροι από τους μισούς ασθενείς χρειάζονται συνδυασμό τουλάχιστον 2 ή παραπάνω αντιδιαβητικών φαρμάκων ώστε να πετύχουν τον έλεγχο της γλυκαιμίας[7]. Η χρήση των ήδη κυκλοφορούντων αντιδιαβητικών δισκίων περιορίζεται από την εμφάνιση ανεπιθύμητων δράσεων. Για παράδειγμα η μετφορμίνη συχνά προκαλεί διάρροιες και ναυτία. Αντίστοιχα οι σουλφονυλουρίες ή η ινσουλίνη ενέχουν τον κίνδυνο πρόκλησης υπογλυκαιμίας, καθώς και αύξησης του σωματικού βάρους. Η χρήση θειαζολιδινεδιονών συσχετίζεται με αύξηση σωματικού βάρους, επιδείνωση καρδιακής ανεπάρκειας και πρόκληση οιδημάτων. Τα νεότερα φάρμακα, όπως τα μιμητικά της ινκρετίνης μπορεί να προκαλέσουν ναυτία, έμετο και διάρροιες [8]. Ωστόσο, ο γλυκαιμικός έλεγχος συχνά αποδεικνύεται δυσχερής ακόμη και με την χρήση συνδυασμού διαφόρων αντιδιαβητικών δισκίων ή και με τη χρήση ινσουλινοθεραπείας. Οι παραπάνω περιορισμοί οδηγούν στην ανάγκη για ακόμη πιο σύγχρονα και αποτελεσματικά θεραπευτικά σχήματα [9]. Η θεραπευτική στρατηγική για την ανάπτυξη αντιδιαβητικών δισκίων παραδοσιακά στρέφεται στην ανάπτυξη μορίων που είτε αυξάνουν την ενδογενή έκκριση ινσουλίνης είτε παρεμβαίνουν και μειώνουν την ινσουλινοαντίσταση των κυττάρων στόχων [10]. 2. Αναστολείς συμμεταφορέα γλυκόζης-νατρίου Ανακάλυψη SGLT2 αναστολέων Από παλιά ο νεφρός αποτελούσε όργανο στόχο της γλυκαιμικής ρύθμισης. Η γλυκόζη του αίματος διηθείται ελεύθερα από το σπείραμα και επαναρροφάται σχεδόν ολοκληρωτικά από το εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο μέσω των συμμεταφορέων γλυκόζης-νατρίου. Το σπείραμα διηθεί περίπου 144 g γλυκόζης / 24ωρο, το οποίο επαναρροφάται σχεδόν 100%. Όταν η γλυκόζη του αίματος ξεπεράσει τον νεφρικό ουδό επαναρρόφησης, ο οποίος είναι περίπου στα 180 mg/d, εμφανίζεται γλυκοζουρία[11] Το phlorizin, ένα φυσικά ιστάμενο φαινολικό γλυκοσίδιο απομονώθηκε από την φλούδα του μήλου το 1835 και διαδραμάτισε σημαντικό ρόλο στην σημερινή αντίληψη διακίνησης γλυκόζης και ηλεκτρολυτών διαμέσου των νεφρικών σωληναρίων. Μελέτες σε ζώα έδειξαν πως το phlorizin προκαλεί γλυκοζουρία και απώλεια βάρους [10]. Μέχρι το 1970 δεν ήταν γνωστή ο μηχανισμός πρόκλησης γλυκοζουρίας, πειραματικές εργασίες έδειξαν όμως τον ανασταλτικό ρόλο του phlorizin στους συμμεταφορείς γλυκόζης-νατρίου. Την δεκαετία έγιναν γνωστοί και άρχισαν να μελετώνται οι υπόλοιποι αναστολείς των SGLT2[12]. 2.2 Τροπός δράσης Η απορρόφηση της γλυκόζης από τα κύτταρα του λεπτού εντέρου, η επαναρρόφηση μέσω των νεφρικών σωληναρίων, η μεταφορά μέσω του αιματοεγκεφαλικού φραγμού καθώς και η πρόσληψη ή απελευθέρωση από όλα τα κύτταρα του σώματος πραγματοποιούνται από 2 κατηγορίες μεταφορέων: τους GLUT (glucose transporters) και τους SGLT (Sodium-glucose cotransporters)[11]. Οι GLUT χρησιμοποιούν παθητική ή διευκολυνόμενη διάχυση, ενώ οι SGLT συμμεταφέρουν γλυκόζη και 8

9 νάτριο χρησιμοποιώντας την ηλεκτροχημική κλίση του νατρίου που δημιουργείται από τις αντλίες Na /K [13]. Οι αναστολείς του συμμεταφορέα γλυκόζης-νατρίου 2 (sodium glucose co-transporter 2 - SGLT2) έχουν προταθεί τα τελευταία χρόνια ως μία νέα κατηγορία φαρμάκων για το ΣΔΤ2. Οι SGLT2 αποτελούν έναν πρωτεϊνικό μεταφορέα (672 αμινοξέα) υψηλής δυναμικότητας, χαμηλής συγγένειας ο οποίος εκφράζεται στην S1 περιοχή του εγγύς εσπειραμένου σωληναρίου του νεφρού, η οποία πιστεύεται ότι μεσολαβεί για το μεγαλύτερο μέρος της νεφρικής επαναρρόφησης της γλυκόζης[14]. Αντίθετα οι SGLT1 μεταφορείς έχουν χαμηλή δυναμικότητα και υψηλή συγγένεια προς την γαλακτόζη και αυτός είναι ο λόγος που δε διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο για την επαναρρόφηση της γλυκόζης (μόνο το 10% της επαναρρόφησης συνεισφέρουν οι SGLT1). Οι δύο αυτοί μεταφορείς καθώς και άλλοι επτά SGLT, όλοι με γνωστή λειτουργία κωδικοποιούνται από την ομάδα γονιδίων SLC5[11-12]. 2.3 Ουσίες που απαρτίζουν την ομάδα των SGLT2 αναστολέων Πολλές είναι οι ουσίες που συμπεριλαμβάνονται στον κατάλογο των SGLT2 αναστολέων. Η πιο γνωστή και καλά μελετημένη είναι η δαπαγλιφλοζίνη (ή αλλιώς BMS ) η οποία αναπτύχθηκε από τις Bristol-Myers Squibb και AstraZeneca. Για την δαπαγλιφλοζίνη έχουν διεξαχθεί πολλαπλές προκλινικές όσο και κλινικές μελέτες. Χορηγείται σε δόση 2,5 10 mg, μία φορά ημερησίως, και μειώνει την γλυκόζη μέσω επιλεκτικής αναστολής των SGLT2. Αυτό έχει ως συνέπεια ελαττωμένη επαναρρόφηση της γλυκόζης από τους νεφρούς, χωρίς όμως να επηρεάζει τη λειτουργία των SGLT1 στο γαστρεντερικό σωλήνα[11]. Άλλες ουσίες στις οποίες έχουν πραγματοποιηθεί πρόκλινικές μελέτες είναι το phlorizin, το Τ-1095 (παράγωγο του Phlorizin), η σεργλιφλοζίνη, το ΒΙ 10773, το AVE2268,το remogliflozin etabonate και τοjnj (TA-7284)[10]. Υπάρχουν αρκετοί SGLT2 αναστολείς σε πρώιμη κλινική ανάπτυξη, μεταξύ των οποίων οι κυριότερες είναι το AVE2268 (Sanofi-Aventis), η σεργλιφλοζίνη (GlaxoSmithKline), η καναγλιφλοζίνη (TA-7284 και JNJ , Johnson & Johnson / Tanabe Mitsubishi), η ιπραγλιφλοζίνη (ASP 1941, Astrellas / Kotobuki), το PF (Pfizer), το TS-071 (Taisho Pharmaceutical) και το BI10773 (Βoehringer Ingelheim Pharmaceuticals). Οι περισσότερες από αυτές τις κλινικές δοκιμές είναι σε φάση ΙΙb ή ΙΙΙ και είναι ακόμη σε εξέλιξη. 9

10 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 10

11 3. Σκοπός Σκοπός της παρούσας εργασίας είναι η εκτίμηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας των αναστολέων συμμεταφορέα γλυκόζης-νατρίου 2 (SGLT-2 inhibitors) σε ενήλικες ασθενείς με Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2. Οι SGLT2 inhibitors κυκλοφόρησαν πρόσφατα και είναι σε διαδικασία έγκρισης χορήγησης σε ασθενείς με ΣΔΤ2 από τον FDA (Food and Drug Administrator). Η διεξαγωγή της συγκεκριμένης μεταανάλυσης θεωρήθηκε αναγκαία προκειμένου να συνοψίσουμε όλα τα ερευνητικά στοιχεία που υπάρχουν μέχρι σήμερα. Συνοψίσθηκαν τα αποτελέσματα τόσο δημοσιευμένων όσο και αδημοσίευτων μελετών, που αφορούσαν μία δραστική ουσία κάθε φορά, σε μία ή πολλαπλές συγκρίσεις. Λήφθηκαν υπόψη συγκρίσεις που αφορούσαν την σύγκριση κάποιου SGLT2 αναστολέα είτε με εικονικό φάρμακο είτε με υπάρχουσες αντιδιαβητικές θεραπείες, ως μονοθεραπεία ή ως προσθήκη στην θεραπευτική αγωγή. Η συγκεκριμένη εργασία έρχεται να καλύψει το κενό της βιβλιογραφίας στην αποτελεσματικότητα της νέας αυτής ομάδας φαρμάκων. Μέχρι στιγμής υπάρχει μία ακόμη μεταανάλυση που δημοσιεύτηκε το 2012 και συμπεριλαμβάνει δεδομένα έως τον Νοέμβριο του 2010[15]. Λόγω του αυξημένου ενδιαφέροντος τον τελευταίο ενάμιση χρόνο έχουν διεξαχθεί και ανακοινωθεί αποτελέσματα από περισσότερες και μεγαλύτερες κλινικές δοκιμές, συνεπώς η παρούσα εργασία δίνει μία ενημερωμένη εικόνα των ερευνητικών αποτελεσμάτων. Η παρουσίαση των μεθόδων και των αποτελεσμάτων της παρούσας συστηματικής ανασκόπησης έγινε με βάση τις κατευθυντήριες οδηγίες PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-analysis)[16]. 11

12 4. Μέθοδοι 4.1 Κριτήρια εισαγωγής Σύμφωνα με το πρωτόκολλο που δημιουργήθηκε τον Οκτώβριο του 2011 τα κριτήρια εισαγωγής έχουν ως εξής: Συμμετέχοντες Ενήλικες ασθενείς με Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2, άντρες και γυναίκες κάθε εθνικότητας. Εξαιρέθηκαν έγκυες γυναίκες. Τύπος παρέμβασης Μελέτες που περιελάμβαναν θεραπεία για τουλάχιστον 12 εβδομάδες με κάποιας μορφής SGLT2 αναστολέα είτε ως μονοθεραπεία είτε ως προσθήκη σε οποιαδήποτε αντιδιαβητική αγωγή. Από τη μετα-ανάλυση αποκλείσθηκαν μελέτες με διάρκεια θεραπείας μικρότερη από 12 εβδομάδες προκειμένου να μπορεί να εκτιμηθεί η αποτελεσματικότητα της αγωγής, που είναι η κύρια έκβαση της παρούσας μεταανάλυσης, με βάση τη μεταβολή της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (ΔHbA1c) που είναι συνάρτηση της γλυκαιμικής ρύθμισης των τελευταίων τριών μηνών[17]. Συγκρίσεις Στην παρούσα μεταανάλυση χρησιμοποιήθηκαν μελέτες που περιέχουν μία τουλάχιστον από τις παρακάτω συγκρίσεις: 1. SGLT-2 αναστολέα με εικονική θεραπεία ως μονοθεραπεία. 2. SGLT-2 αναστολέα με εικονική θεραπεία ως προσθήκη σε άλλη θεραπεία. 3. SGLT-2 αναστολέα με άλλη θεραπευτική παρέμβαση ως μονοθεραπεία. 4. SGLT-2 αναστολέα με άλλη θεραπευτική παρέμβαση ως προσθήκη σε άλλη αντιδιαβητική αγωγή. Καταληκτικά σημεία Κύρια έκβαση Μεταβολή HbA 1c στο τέλος της παρέμβασης. Δευτερεύουσες εκβάσεις Μεταβλητές που αξιολογούν την αποτελεσματικότητα της θεραπείας όπως η μεταβολή του βάρους και της συστολικής πίεσης. Επίσης μεταβλητές για την αξιολόγηση της ασφάλειας όπως ο αριθμός των ασθενών που εμφάνισαν υπογλυκαιμία και η ανάπτυξη ουρογεννητικών λοιμώξεων. Τύπος μελετών 12

13 Τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές (Randomized Clinical Trials RCTs), διάρκειας άνω των 12 εβδομάδων, ανεξάρτητα από το status δημοσίευσης, και χωρίς γλωσσικούς περιορισμούς 4.2 Αναζήτηση μελετών Βάσεις αναζήτησης Με σκοπό την εντόπιση όλων των δημοσιευμένων μελετών που πληρούν τα κριτήρια εισαγωγής, εφαρμόστηκε στρατηγική αναζήτησης υψηλής ευαισθησίας στις εξής ηλεκτρονικές βάσεις: MEDLINE (via PubMed) EMBASE (via OVID) Cochrane library Επίσης, δεδομένα αναζητήθηκαν από περιλήψεις που δημοσιεύτηκαν στα συνέδρια των European Association for the Study of Diabetes (EASD) , American Diabetes Association (ADA) , International Diabetes Federation (IDF) , American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) 2009 και 2011, τα οποία θεωρήθηκαν τα πλέον σημαντικά και συναφή συνέδρια. Επιπλέον, αναζητήθηκαν ολοκληρωμένες αλλά αδημοσίευτες μελέτες στα sites φαρμακευτικών εταιριών καθώς και σε ιστοσελίδες μητρώων κλινικών μελετών ( Στρατηγική αναζήτησης λέξεις κλειδιά Συγκεκριμένες στρατηγικές αναζήτησης αναπτύχθηκαν αντίστοιχα με τις οδηγίες κάθε βάσης αναζήτησης, ώστε να διασφαλισθεί η ενδελεχής αναζήτηση και να ελαχιστοποιηθεί η πιθανότητα μη ανεύρεσης κάποιας μελέτης που εμπίπτει στα κριτήρια εισαγωγής. Ως λέξεις κλειδιά χρησιμοποιήθηκαν οι όροι SGLT, SGLT-2, Sodium-Glucose Transport Proteins, sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors, sodium-glucose co-transporter 2 καθώς και ονόματα ουσιών και εμπορικές ονομασίες. Επίσης, χρησιμοποιήθηκαν υπότιτλοι και άλλοι όροι ταξινόμησης όπου ήταν διαθέσιμοι στις αντίστοιχες βάσεις αναζήτησης (Medical Subject Headings και EMTREE). Για την αναζήτηση στο MEDLINE χρησιμοποιήθηκε φίλτρο ανίχνευσης των τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών το οποίο αναπτύχθηκε από την Cochrane Collaboration. Για την EMBASE χρησιμοποιήθηκε αντίστοιχο φίλτρο που προτάθηκε από την Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Η αναζήτηση διεκπεραιώθηκε πλήρως στις 28 Μαΐου Η στρατηγική αναζήτησης που εφαρμόστηκε σε κάθε ηλεκτρονική βάση δεδομένων παρουσιάζεται λεπτομερώς στο παράρτημα Α. 4.3 Συλλογή και ανάλυση δεδομένων Επιλογή μελετών Το σύνολο των δημοσιευμένων μελετών που προέκυψαν από τις στρατηγικές αναζήτησης συγκεντρώθηκαν και ταξινομήθηκαν στο ηλεκτρονικό πρόγραμμα διαχείρισης βιβλιογραφίας 13

14 EndNote X3. Στη συνέχεια αφαιρέθηκαν οι διπλοεγγραφές. Παρόμοια διαδικασία ακολουθήθηκε για τις αδημοσίευτες μελέτες. Η επιλογή μελετών πραγματοποιήθηκε ανεξάρτητα από δύο ερευνητές. Η αρχική επιλογή των μελετών έγινε με βάση τον τίτλο και την περίληψη και εξαιρέθηκαν όσες μελέτες δεν ενέπιπταν στα κριτήρια εισαγωγής. Από τις μελέτες που επιλέχθηκαν αναζητήθηκε το πλήρες κείμενο. Πραγματοποιήθηκε δεύτερη πιο ενδελεχής φάση επιλογής με βάση το πλήρες κείμενο η οποία απέδωσε το σύνολο των μελετών που επιλέχθηκαν. Σε περίπτωση διαφωνίας των δύο ερευνητών, την λύση έδωσε ένα τρίτος ανεξάρτητος ερευνητής. Ο αλγόριθμος επιλογής των μελετών φαίνεται στα αποτελέσματα στην εικόνα 1. Στη συνέχεια οι επιλεχθείσες μελέτες ταξινομήθηκαν σε κύριες μελέτες και παρατάσεις αυτών. Επίσης έγινε κατάταξη με βάση τις συγκρίσεις που περιελάμβαναν. Εξαγωγή αποτελεσμάτων Για την εξαγωγή των αποτελεσμάτων χρησιμοποιήθηκε ηλεκτρονική φόρμα (data extraction form) που σχεδιάστηκε από τους ερευνητές. Οι ερευνητές σχεδίασαν την φόρμα με βάση την κλινική σημασία των μεταβλητών που ήθελαν να μετρήσουν. Για την επιλογή των μεταβλητών που χρησιμοποιήθηκαν στηριχθήκαμε στα συμπεράσματα του Advisory Committee Meeting του FDA με θέμα την δαπαγλιφλοζίνη[18], η οποία αποτελεί τον πλέον μελετημένο SGLT2 αναστολέα, που πραγματοποιήθηκε τον Ιούλιο του Η διαδικασία εξαγωγής αποτελεσμάτων πραγματοποιήθηκε από δύο ανεξάρτητους ερευνητές και τις διαφορές κλίθηκε να επιλύσει τρίτος ερευνητής. Από τις μελέτες αρχικά συλλέχθηκαν τα δημογραφικά δεδομένα του δείγματος και πιο συγκεκριμένα: φύλο, φυλή, μέση ηλικία, διάρκεια νόσησης από σακχαρώδη διαβήτη, HbA 1c στην αρχή της μελέτης, σωματικό βάρος και δείκτης μάζας σώματος. Οι μεταβλητές που χρησιμοποιήθηκαν για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας ήταν οι εξής: ΔHbA 1c : η μεταβολή της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης στο τέλος της παρέμβασης [17] ΔΒW: η μεταβολή του σωματικού βάρους στο τέλος της παρέμβασης ΔSBP: η μεταβολή της συστολικής πίεσης στο τέλος της παρέμβασης Οι μεταβλητές που χρησιμοποιήθηκαν για την αξιολόγηση της ασφάλειας ήταν οι εξής: Ο αριθμός ατόμων που ανέπτυξε στη διάρκεια της παρέμβασης έστω και ένα επεισόδιο υπογλυκαιμίας. Ως υπογλυκαιμία θεωρήθηκε οποιοδήποτε επεισόδιο συμπτωματικό ή μη. Επίσης, καταγράφηκαν επεισόδια είτε ήταν αποδεδειγμένα με μέτρηση γλυκόζης είτε όχι. Επίσης ειδικού ενδιαφέροντος μεταβλητές θεωρήθηκαν οι εξής: Αριθμός ασθενών που ανέπτυξαν λοιμώξεις ουροποιητικού 14

15 Αριθμός ασθενών που ανέπτυξαν λοιμώξεις γεννητικού συστήματος Αξιολόγηση ποιότητας μελετών Η αξιολόγηση της ποιότητας των επιλεγμένων μελετών εκτιμήθηκε με βάση το Cochrane risk of bias tool. Η αξιολόγηση έγινε με τη χρήση του λογισμικού Review Manager 5.1 (REVMAN 5.1)[19]. Ειδικότερα, χρησιμοποιήθηκε το εργαλείο που προτείνει η Cochrane collaboration[20], από το οποίο επιλέχθηκαν οι εξής παράμετροι: Διαδικασία τυχαιοποίησης (random sequence generation) Μέθοδος απόκρυψης της τυχαιοποίησης (allocation concealment) Επιλεκτική αναφορά (selective reporting), δηλαδή αν στην μελέτη αναφέρονται όλες οι προκαθορισμένες (αν είναι διαθέσιμο το πρωτόκολλο της μελέτης) ή προφανώς αναμενόμενες μεταβλητές [20]. Τυφλοποίηση (blinding) σε σχέση με υποκειμενικές μεταβλητές όπως η μη αποδεδειγμένη υπογλυκαιμία. Τυφλοποίηση (blinding) σε σχέση με τις υπόλοιπες αντικειμενικές μεταβλητές. Παρουσίαση ελλιπών στοιχείων (incomplete outcome data) για κάθε μία ξεχωριστή μεταβλητή, όπως ΔHbA 1c, ΔBW, ΔSBP και όλων των ανεπιθύμητων ενεργειών. Εάν ο λόγος για τον οποίο τα στοιχεία είναι ελλιπή δεν σχετίζεται με την υπό μελέτη έκβαση, θεωρούμε χαμηλό τον κίνδυνο συστηματικού σφάλματος [20]. Άλλου είδους συστηματικό σφάλμα (χρηματοδότηση από οργανισμό με ίδιον συμφέρον πχ. φαρμακευτική εταιρεία) Υπολογισμός εκβάσεων Συνεχείς μεταβλητές Οι μεταβολές στην HbA 1c, στο σωματικό βάρος και της συστολική πίεση (συνεχείς μεταβλητές) υπολογίστηκαν ως διαφορά μέσων όρων με διάστημα εμπιστοσύνης 95%. Διχότομες μεταβλητές Οι διχότομες εκβάσεις όπως η εμφάνιση υπογλυκαιμίας, η ανάπτυξη λοίμωξης ουροποιητικού ή γεννητικού συστήματος υπολογίστηκαν ως λόγος κινδύνου (Risk Ratio, RR) με 95% διάστημα εμπιστοσύνης. 15

16 Υπολογισμός της ετερογένειας Η στατιστική ετερογένεια (heterogeneity) μεταξύ των μελετών αναγνωρίστηκε με βάση την απεικόνιση των γραφημάτων forest plot και τη δοκιμασία χ 2 (chi 2 ) με επίπεδο σημαντικότητας p=0,1. Το μέγεθος της ετερογένειας υπολογίστηκε με τη δοκιμασία I 2, σύμφωνα με την οποία τιμές I 2 50% υποδηλώνουν σημαντική ετερογένεια[21-22]. Μεταανάλυση δεδομένων Τα κριτήρια με τα οποία θα επιλέχθηκε η δόση που χρησιμοποιήθηκε στη μεταανάλυση για κάθε δραστική ουσία είναι τα εξής: 1. Μέγιστη εγκεκριμένη δόση 2. Σε μη εγκεκριμένα φάρμακα χρησιμοποιήθηκε η μέγιστη κοινή δόση για την οποία υπήρχαν στοιχεία στις μελέτες 3. Όπου δεν πληρούνταν τα δύο παραπάνω κριτήρια, χρησιμοποιήθηκε η μέγιστη δόση που παρείχε η κάθε μελέτη Για την κατασκευή των γραφημάτων forest plot της μεταανάλυσης χρησιμοποιήθηκε το μοντέλο τυχαίων επιδράσεων (random effects model). Η μέθοδος αυτή κρίθηκε καταλληλότερη διότι αποτελεί μια πιο συντηρητική προσέγγιση όταν δεν είναι γνωστό a priori τι ετερογένεια αναμένεται να προκύψει. Παράγοντες που πιθανόν να αυξάνουν την ετερογένεια θεωρήθηκαν διαφορές στη φυλή, στο στάδιο της νόσου, στο γλυκαιμικό έλεγχο κατά την ένταξη στη μελέτη κλπ. Για τον υπολογισμό του συγκεντρωτικού αποτελέσματος στην περίπτωση του μοντέλου τυχαίων επιδράσεων χρησιμοποιήθηκε η μέθοδος αντίστροφης διασποράς (inverse variance), η οποία προσδίδει βαρύτητα στις μελέτες ανάλογα με το αντίστροφο της διακύμανσης του μεγέθους του αποτελέσματος [23-24]. Η μέθοδος αυτή μειώνει την αβεβαιότητα (imprecision) του συγκεντρωτικού αποτελέσματος του μεγέθους. Τα forest plots κατασκευάστηκαν με το πρόγραμμα Review Manager 5.1 (REVMAN)[19]. Εφαρμόστηκε ανάλυση υποομάδων (subgroup analysis) ανάλογα με τις συγκρίσεις που είχαν προκαθοριστεί. Υπολογισμός σφάλματος δημοσίευσης Το σφάλμα δημοσίευσης (publication bias) εκτιμήθηκε με βάση την επισκόπηση των γραφημάτων funnel plot για την κύρια έκβαση (ΔHbA 1c ). Παρόλαυτα η ερμηνεία του funnel plot χρήζει προσοχής, διότι η παρουσία ασυμμετρίας σε αυτό μπορεί να οφείλεται όχι μόνο σε σφάλμα δημοσίευσης, αλλά και σε ύπαρξη ετερογένειας μεταξύ των μελετών[25]. Τα funnel plots κατασκευάστηκαν μέσω του προγράμματος Review Manager 5.1 (RevMan 5.1)[19]. 16

17 5.Παρουσίαση αποτελεσμάτων 5.1. Αποτελέσματα αναζήτησης Η αναζήτηση στις τρεις ηλεκτρονικές βάσεις δεδομένων απέδωσε 503 αναφορές, εκ των οποίων 188 από το Pubmed (MEDLINE), 264 από το Embase (OVID) και 51 από την Cochrane Library. Από αυτές 71 εξαιρέθηκαν ως διπλοεγγραφές (είτε με σύγκριση του τίτλου ή του αναγνωριστικού αριθμού της μελέτης NCT). Από τις 432 αναφορές που απέμειναν οι 384 εξαιρέθηκαν μόνο με επισκόπηση του τίτλου και της περίληψης, διότι κρίθηκαν μη συναφείς με το αντικείμενο της μεταανάλυσης. Αναζητήθηκαν 48 πλήρη κείμενα και από αυτά εξαιρέθηκαν τα 37 διότι δεν ενέπιπταν στα κριτήρια εισαγωγής (η ακριβής αιτιολόγηση φαίνεται στο διάγραμμα ροής). Τελικά απέμειναν 11 αναφορές οι οποίες αντιστοιχούν σε 12 μελέτες (μία αναφορά περιέγραφε δύο ξεχωριστές μελέτες) οι οποίες συμπεριλήφθηκαν στην μεταανάλυση. Επίσης 27 επιπλέον αναφορές προέκυψαν από της αναζήτηση μη δημοσιευμένων μελετών. Από αυτές 14 προήλθαν από την ανασκόπηση συνεδρίων (10 κύριες μελέτες και 4 παρατάσεις), 9 από το μητρώο κλινικών δοκιμών και 4 από ιστοσελίδες φαρμακευτικών εταιρειών. Σε αυτή τη αναζήτηση είχαν εξαιρεθεί εξαρχής οι διπλοεγγραφές. Από τις 27 αυτές επιπλέον αναφορές, οι 13 δεν ήταν διαθέσιμες. Συνεπώς απέμειναν 14 αναφορές. Συνολικά εξεταστήκαν 25 αναφορές που αντιστοιχούν σε 12 δημοσιευμένες μελέτες, 4 μη δημοσιευμένες παρατάσεις μελετών και 10 περιλήψεις που ανακοινώθηκαν σε συνέδρια. Παρουσιάζονται τα αποτελέσματα των 21 αναφορών που αντιστοιχούν σε 12 μελέτες με τις παρατάσεις (4) τους (όπου αυτές διεξήχθησαν) και 6 περιλήψεις από συνέδρια. Παραλείπονται 4 περιλήψεις από συνέδρια[26-29], οι οποίες δεν έδιναν στοιχεία. Σε αυτούς τους τέσσερεις συγγραφείς στάλθηκαν τα οποία δεν έτυχαν θετικής απάντησης. 17

18 Εικόνα 1: Διάγραμμα ροής επιλογής μελετών 27 επιπλέον αναφορές από συνέδρια (14) [10 κύριες μελέτες 4 παρατάσεις δημοσιευμένων μελετών], websites (9) και σελίδες φαρμακευτικών εταιριών (4) 13 ολοκληρωμένες μελέτες δεν ήταν διαθέσιμες 503 αναφορές προέκυψαν από την αναζήτηση σε Medline (188), Embase (264) and the Cochrane Library (51) 71 διπλοεγγραφές αφαιρέθηκαν 432 αναφορές επισκοπήθηκαν με βάση τον τίτλο και την περίληψη 384 αναφορές απορρίφθηκαν εξαιτίας του τίτλου ή της περίληψης 37 αναφορές απορρίφθηκαν από την ανάγνωση πλήρους κειμένου 48 για ανάγνωση πλήρους κειμένου 11 αναφορές (12 κύριες μελέτες) επιλέχθηκαν για την μεταανάλυση 2 μικρότερης διάρκειας 1 μετάφραση πρωτότυπης δημοσίευσης 3 δεν υπολόγισαν την ΔHbA1c 28 συστηματικές ανασκοπήσεις 3 δεν ήταν RCT 25 αναφορές επιλέχθηκαν για την μεταανάλυση 18

19 5.2. Χαρακτηριστικά επιλεγμένων μελετών Τα χαρακτηριστικά των μελετών και των ασθενών που συμμετείχαν παρουσιάζονται αναλυτικά στον πίνακα Ι. Πίνακας I: Χαρακτηριστικά μελετών και συμμετεχόντων στην μεταανάλυση Μελέτη Παράταση μελέτης Όνομα ουσίας Διάρκεια παρέμβασης (εβδομάδες) Παρέμβαση Αριθμός ασθενών Φύλο [n(%)] Άνδρες Γυναίκες Μέσος όρος HbA1c κατά την έναρξη [%(sd)] Μέσο Σωματικό βάρος κατά την έναρξη [kg(sd)] SGLT2 ως μονοθεραπεία dapagliflozin 10 mg (53) 22(47) 8.0 (0.8) 86 (17) List 2009[30] Dapagliflozin 12 placebo 54 dapagliflozin 10 mg 47 30(56) 24(44) 25 (53) 22(47) 7,9 (0,9) 89 (18) 8.0 (0.8) 86 (17) metformin mg 56 27(48) 29(52) 7,6 (0,8) 88 (20) Ferrannini 2010a[31] Kashiwagi 2011[33] Woo 2011[32] Dapagliflozin 102 Ipragliflozin 18 Dapagliflozin 10 mg Placebo metformin 500 mg Ipragliflozin 50 mg Placebo (48,6) 36 (51,4) 31 (41,3) 44 (58,7) 8,01 (0,96) 7,84 (0,87) 94,2 (18,7) 88,8 (19,0) Ipragliflozin 50 mg 67 8,05 (0,8) Fonseca 2011[34] Inagaki 2011[35] Ipragliflozin 12 Canagliflozin 12 Placebo 69 7,84 (0,8) Ipragliflozin 50 mg metformin mg Canagliflozin 300 mg 67 8,05 (0,8) 69 8,03 (0,9) 75 Placebo 75 19

20 Μελέτη Παράτασ η μελέτης SGLT2 ως προσθήκη Wilding 2009[36] Όνομα ουσίας Διάρκεια παρέμβασης (εβδομάδες) Dapagliflozin 12 Παρέμβαση Dapagliflozin 10 mg Insulin 50% OAD placebo Insulin 50% OAD Αριθμός ασθενών Φύλο [n(%)] Άνδρες Γυναίκες 13 (54,2) 11 (45,8) 16 (69,6) 7 (30,4) Μέσος όρος HbA1c κατά την έναρξη [%(sd)] 8,4 (0,7) 8,4 (0,9) Μέσο Σωματικό βάρος κατά την έναρξη [kg(sd)] 103,4 (10,2) 101,8 (16,5) Bolinder 2012[37] Bailey 2010[38] Strojek 2011a[40 ] Bailey 2011[39] Strojek 2011b[41] Dapagliflozin 24 Dapagliflozin 102 Dapagliflozin 48 Dapagliflozin 10 mg Metformin>1500 mg Placebo Metformin >1500 mg Dapagliflozin 10 mg Metformin>1500 mg Placebo Metformin >1500 mg Dapagliflozin 10 mg Glimepiride 4 mg Placebo glimepiride 4 mg (55,1) 40 (44,9) 51 (56,0) 40 (44,0) 77 (57) 58 (43) 76 (55) 61 (45) 66 (43,7) 85 (56,3) 71 (49,0) 74 (51,0) 7,19 (0,44) 7,16 (0,53) 7,92 (0,82) 8,11 (0,96) 8,07 (0,79) 8,15 (0,74) 92,1 (14,1) 90,9 (13,7) 86,3 (17,5) 87,7 (19,2) 80,56 80,94 Henry 2012a[42 ] Dapagliflozin 24 Dapagliflozin 5 mg metformin 2000mg Placebo metformin 2000 mg Dapagliflozin 5 mg placebo (40,2) 116 (59,8) 95 (47,3) 106 (52,7) 92 (45,3) 111 (54,7) 9,2 (1,3) 9,2 (1,3) 9,1 (1,4) 84,1 (19,5) 85,6 (20,0) 86,2 (21,1) metformin 2000mg placebo (47,3) 106 (52,7) 9,2 (1,3) 85,6 (20,0) Wilding 2012[43] Dapagliflozin 48 Dapagliflozin 10 Insulin OAD placebo Insulin OAD (44,8) 107 (55,2) 95 (49,2) 98 (50,8) 8,57 (0,82) 8,47 (0,77) 94,5 (16,8) 94,5 (19,8) 20

21 Μελέτη Παράταση μελέτης Όνομα ουσίας Διάρκεια παρέμβασης (εβδομάδες) Παρέμβαση Dapagliflozin 10 mg metformin 2000mg Αριθμός ασθενών 211 Φύλο [n(%)] Άνδρες Γυναίκες 106(50,2) 105 (49,8) Μέσος όρος HbA1c κατά την έναρξη [%(sd)] Μέσο Σωματικό βάρος κατά την έναρξη [kg(sd)] 9,1 (1,3) 88,4 (19,7) Henry 2012b[4 2] Dapagliflozin 24 Placebo metformin 2000 mg 208 Dapagliflozin 10 mg placebo (46,6) 111 (53,4) 105 (47,9) 114 (52,1) 9,1(1,3) 87,2 (19,4) 9,1(1,3) 85,5 (19,3) metformin 2000mg placebo (46,6) 111 (53,4) 9,1(1,3) 87,2 (19,4) Rosenstoc k 2012a[44] Dapagliflozin 48 Dapagliflozin 10 mg Pioglitazone 30 mg placebo Pioglitazone 30 mg (42,1) 81 (57,9) 71 (51,1) 68 (48,9) 8,37 (0,96) 8,34 (1,00) 84,8 (22,2) 86,4 (21,3) Dapagliflozin 2,5-10 mg metfromin mg (55,3) 179 (44,8) 7,7 (0,9) 96,4 Nauck 2011[45] Del Prato 2011[46] Dapagliflozin 104 glipizide 5-20 mg metformin mg (54,9) 181 (45,1) 7,7 (0.9) 96,5 PF mg Metformin 55 Nucci 2011[47] PF placebo Metformin PF mg Metformin sitagliptin 100 mg Metformin 55 21

22 Μελέτη Mudaliar 2011[48] Wilding 2011[49] Rosenstoc k 2012b[50] Παράταση μελέτης Όνομα ουσίας Dapaglifloz in Ipragliflozi n Canaglifloz in Διάρκεια παρέμβασης (εβδομάδες) Παρέμβαση Dapagliflozin 5 mg Metformin insulin Secretagogu e Placebo Metformin insulin Secretagogu e Ipragliflozin 50 mg Metformin > 1500 mg Placebo Metformin > 1500 mg Canagliflozin 300 mg metformin 1500 mg Placebo metformin 1500 mg Canagliflozin 300 mg metformin 1500 mg Sitagliptin 100 mg metformin 1500 mg Αριθμός ασθενώ ν Φύλο [n(%)] Άνδρες Γυναίκες 36 (56) 28 (46) 31 (48) 34 (52) 36 (56) 28 (46) 38 (58) 27 (42) Μέσος όρος HbA1c κατά την έναρξη [%(sd)] 7,69 (1,02) 7,75 (0,83) 7,69 (1,02) 7,64 (0,95) Μέσο Σωματικό βάρος κατά την έναρξη [kg(sd)] 87,3 (15,9) 85,9 (19,5) 87,3 (15,9) 87,2 (18,0) 22

23 5.3 Παρεμβάσεις και συγκρίσεις Δαπαγλιφλοζίνη Δώδεκα από τις μελέτες που επιλέχθηκαν χρησιμοποίησαν δαπαγλιφλοζίνη. Μονοθεραπεία Δύο μελέτες[30-31] συνέκριναν δαπαγλιφλοζίνη με εικονική θεραπεία ως μονοθεραπεία. Δύο μελέτες[30, 32] συνέκριναν δαπαγλιφλοζίνη με άλλο συνδυασμό υπογλυκαιμικών φαρμάκων ως μονοθεραπεία. Προσθήκη σε άλλο υπογλυκαιμικό φάρμακο Έντεκα μελέτες [36-44, 48] συνέκριναν τη δαπαγλιφλοζίνη ως προσθήκη σε άλλο υπογλυκαιμικό φάρμακο σε σύγκριση με εικονική θεραπεία (placebo). Δύο μελέτες [45-46] συνέκριναν τη δαπαγλιφλοζίνη ως προσθήκη σε άλλο αντιδιαβητικό φάρμακο έναντι άλλου συνδυασμού άλλων υπογλυκαιμικών φαρμάκων. Ιπραγλιφλοζίνη Τρείς[33-34, 49] από τις μελέτες που επιλέχθηκαν χρησιμοποίησαν ιπραγλιφλοζίνη. Μονοθεραπεία Δύο μελέτες [33-34] συνέκριναν την ιπραγλιφλοζίνη με εικονική θεραπεία ως μονοθεραπεία. Μία μελέτη[34] συνέκρινε την ιπραγλιφλοζίνη με άλλο συνδυασμό υπογλυκαιμικών φαρμάκων ως μονοθεραπεία. Προσθήκη σε άλλο υπογλυκαιμικό φάρμακο Μία μελέτη[49] συνέκρινε την ιπραγλιφλοζίνη ως προσθήκη σε άλλο υπογλυκαιμικό φάρμακο σε σχέση με την εικονική θεραπεία. Καμία μελέτη δεν συνέκρινε την ιπραγλιφλοζίνη ως προσθήκη σε άλλο υπογλυκαιμικό φάρμακο με άλλο συνδυασμό υπογλυκαιμικών φαρμάκων. Καναγλιφλοζίνη Δύο[35, 50] από τις μελέτες που επιλέχθηκαν χρησιμοποίησαν καναγλιφλοζίνη. Μονοθεραπεία Μία μελέτη[35] συνέκρινε την καναγλιφλοζίνη με εικονική θεραπεία ως μονοθεραπεία. Καμία μελέτη δεν συνέκρινε την καναγλιφλοζίνη με άλλο συνδυασμό υπογλυκαιμικών φαρμάκων ως μονοθεραπεία. Προσθήκη σε άλλο υπογλυκαιμικό φάρμακο 23

24 Μία μελέτη[50] συνέκρινε την καναγλιφλοζίνη ως προσθήκη σε άλλο υπογλυκαιμικό φάρμακο σε σύγκριση με εικονική θεραπεία (placebo). Η ίδια μελέτη[50] συνέκρινε τη καναγλιφλοζίνη και ως προσθήκη σε άλλο αντιδιαβητικό φάρμακο έναντι άλλου συνδυασμού άλλων υπογλυκαιμικών φαρμάκων. PF Μία[47] από τις μελέτες που επιλέχθηκαν χρησιμοποίησαν PF Προσθήκη σε άλλο υπογλυκαιμικό φάρμακο Μία μελέτη[47] συνέκρινε το PF ως προσθήκη σε άλλο υπογλυκαιμικό φάρμακο με εικονική θεραπεία (placebo). Η ίδια μελέτη μελέτη[47] συνέκρινε το PF ως προσθήκη σε άλλο αντιδιαβητικό φάρμακο έναντι άλλου συνδυασμού άλλων υπογλυκαιμικών φαρμάκων. 5.4 Εκβάσεις Σε όλες τις μελέτες κύρια έκβαση ήταν η μεταβολή της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (HbA1c) από την αρχή (baseline) μέχρι το τέλος της παρέμβασης (endpoint). Δευτερεύουσες εκβάσεις Δύο μελέτες δεν αναφέρουν την μεταβολή του βάρους ως δευτερεύουσα έκβαση ενώ τέσσερεις δεν αναφέρουν την συστολική πίεση. Δεκαοχτώ μελέτες παρέχουν αποτελέσματα για τα άτομα που εμφάνισαν έστω ένα υπογλυκαιμικό επεισόδιο. Πέντε μελέτες δεν ανέφεραν τον αριθμό των ατόμων που ανέπτυξαν λοίμωξη ουροποιητικού και έξι λοιμώξεις γεννητικού συστήματος. 24

25 5.5 Αξιολόγηση ποιότητας μελετών (εικόνες 2 & 3) Λιγότερες από τις μισές μελέτες αναφέρουν ξεκάθαρα τη διαδικασία τυχαιοποίησης και την μέθοδο απόκρυψής της. Σε μεγάλο αριθμό μελετών (περίπου στο 60%) δίνονται αποτελέσματα για τις «αναμενόμενες» εκβάσεις, ενώ στις υπόλοιπες φαίνεται αυτό να τις καθιστά υψηλού κινδύνου για συστηματικό σφάλμα. Επίσης, οι μισές μελέτες περίπου δίνουν ολοκληρωμένα αποτελέσματα για τις εκβάσεις που μετρούν, ενώ στις υπόλοιπες φαίνεται αυτό να μην είναι ιδιαίτερα ξεκάθαρο. Τέλος, όλες οι μελέτες όπως διαπιστώνεται έχουν καλή μέθοδο τυφλοποίησης, ενώ αντίστοιχα σχεδόν σε όλες είναι ξεκάθαρο πως είναι χρηματοδοτούμενες από φαρμακευτικές εταιρίες. Διαδικασία τυχαιοποίησης (random sequence generator) και μέθοδος απόκρυψης της τυχαιοποίησης (allocation concealment) Δέκα μελέτες αναφέρουν ξεκάθαρα την μέθοδο τυχαιοποίησης καθώς και της απόκρυψης αυτής, ενώ αντίστοιχα 12 δεν το ξεκαθαρίζουν. Άλλου τύπου συτηματικό σφάλμα Οι 19 στις 22 μελέτες αναφέρουν πως χρηματοδοτούνται από οργανισμό με «ίδιον» συμφέρον, ενώ 3 δεν το καθιστούν σαφές. Επιλεκτική αναφορά (selective reporting) Οι 14 μελέτες ανακοινώνουν τα προκαθορισμένα ή αναμενόμενα αποτελέσματα, ενώ σε 8 υπάρχουν εκβάσεις που δεν ανακοινώνονται. Τυφλοποίηση (blinding) σε σχέση με την εμφάνιση υπογλυκαιμίας και τυφλοποίηση (blinding) σε σχέση με τις υπόλοιπες μεταβλητές Η τυφλοποίηση είναι ξεκάθαρη στο σύνολο των μελετών και αυτό καθιστά τις μελέτες χαμηλού κινδύνου για συστηματικό σφάλμα τόσο για αντικειμενικές όσο και για υποκειμενικές μεταβλητές. Παρουσίαση ελλιπών στοιχείων (incomplete outcome data) Οι 12 από τις μελέτες παρουσιάζουν πλήρως τα αποτελέσματά τους σε όλες τις μελετώμενες εκβάσεις. Στις 9 δεν είναι ξεκάθαρο, ενώ σε 1 φαίνεται να αποκρύπτονται (εκτός από την έκβαση της συστολικής πίεσης που δεν είναι ξεκάθαρο). 25

26 Εικόνα 2. Συνοπτική παρουσίαση αξιολόγησης της ποιότητας των μελετών Random sequence generation (selection bias) Allocation concealment (selection bias) Other bias Selective reporting (reporting bias) Blinding of participants and personnel (performance bias): Any Hypoglycemia Blinding of participants and personnel (performance bias): All other outcomes Incomplete outcome data (attrition bias): ΔHbΑ1c Incomplete outcome data (attrition bias): Δ Body weight Incomplete outcome data (attrition bias): Δ Systolic preassure Incomplete outcome data (attrition bias): All adverse events 0% 25% 50% 75% 100% Low risk of bias Unclear risk of bias High risk of bias 26

27 27 Εικόνα 3. Αναλυτική παρουσίαση αξιολόγησης της ποιότητας των μελετών Random sequence generation (selection bias) Bailey 2010 Bailey 2011 Bolinder 2012 Del Prato 2011 Ferrannini 2010 Fonseca 2011 Henry 2012a Henry 2012b Inagaki 2011 Kashiwagi 2011 List 2009 Mudaliar 2011 Nauck 2011 Nucci 2011 Rosenstock 2012a Rosenstock 2012b Strojek 2011a Strojek 2011b Wilding 2009 Wilding 2011 Wilding 2012 Woo 2011 Allocation concealment (selection bias) Other bias Selective reporting (reporting bias) Blinding of participants and personnel (performance bias): Any Hypoglycemia Blinding of participants and personnel (performance bias): All other outcomes Incomplete outcome data (attrition bias): ΔHbΑ1c Incomplete outcome data (attrition bias): Δ Body weight Incomplete outcome data (attrition bias): Δ Systolic preassure Incomplete outcome data (attrition bias): All adverse events

28 5.6 Αποτελέσματα μεταανάλυσης SGLT2 σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο (placebo) Μεταβολή στην HbΑ 1c Η HbΑ 1c είναι εμφανώς μειωμένη στο τέλος της παρέμβασης σε σχέση με την baseline μέτρηση. Όταν οι SGLT2 αναστολείς χρησιμοποιούνται ως μονοθεραπεία η μεταβολή της A 1c είναι στατιστικά σημαντική (weighted mean A 1c difference= -0.77, 95% CI = έως -0.57). Η ετερογένεια είναι σημαντική (I 2 =61%) (εικόνα 4). Όταν από την ανάλυση εξαιρεθεί η αναφορά Inagaki 2011[35], η ετερογένεια εξαλείφεται, πιθανώς λόγω διαφοροποίησης του Ιαπωνικού πληθυσμού σε σχέση με πληθυσμούς του Δυτικού κόσμου. Όταν οι SGLT2 αναστολείς χρησιμοποιούνται ως προσθήκη σε άλλη αντιδιαβητική θεραπεία η μεταβολή της A 1c είναι στατιστικά σημαντική (weighted mean A 1C difference= -0.55, 95% CI = έως -0.44). Κι εδώ η ετερογένεια είναι σημαντική (I 2 =56%) (εικόνα 4). Εικόνα 4. Σύγκριση με εικονικό φάρμακο - μεταβολή στην HbΑ 1c SGLT-2 inh Placebo Mean Difference Mean Difference Study or Subgroup Mean SD Total Mean SD Total Weight IV, Random, 95% CI IV, Random, 95% CI First line treatment Ferrannini % [-0.95, -0.37] List % [-0.96, -0.38] Fonseca % [-0.91, -0.39] Inagaki 2011 Subtotal (95% CI) % 100.0% [-1.16, -0.82] [-0.96, -0.57] Heterogeneity: Tau² = 0.02; Chi² = 7.79, df = 3 (P = 0.05); I² = 61% Test for overall effect: Z = 7.54 (P < ) Add-on treatment Mudaliar % [-0.93, 0.11] Wilding % [-1.09, -0.31] Nucci % [-1.03, -0.41] Wilding % [-0.61, -0.09] Henry 2012a % [-0.95, -0.45] Strojek 2011b % [-0.91, -0.47] Henry 2012b % [-0.75, -0.33] Rosenstock 2012a % [-0.88, -0.46] Bailey % [-0.74, -0.34] Wilding % [-0.70, -0.38] Bolinder 2012 Subtotal (95% CI) % 100.0% [-0.42, -0.16] [-0.65, -0.44] Heterogeneity: Tau² = 0.02; Chi² = 22.58, df = 10 (P = 0.01); I² = 56% Test for overall effect: Z = (P < ) Favors SGLT-2 inh Favors placebo 28

29 Μεταβολή Σωματικού Βάρους (kg) Το σωματικό βάρος μειώνεται στη διάρκεια της παρέμβασης. Όταν οι SGLT2 αναστολείς χρησιμοποιούνται ως μονοθεραπεία η μεταβολή του σωματικού βάρους είναι στατιστικά σημαντική (weighted mean ΔΒW difference= -1.45, 95% CI = έως -0.47). Η ετερογένεια είναι σημαντική (I 2 =81%) (εικόνα 5). Όταν από την ανάλυση εξαιρεθεί η αναφορά Inagaki 2011[35], η ετερογένεια εξαλείφεται, πιθανώς λόγω της διαφοροποίησης του Ιαπωνικού πληθυσμού σε σχέση με πληθυσμούς του Δυτικού κόσμου. Όταν οι SGLT2 χρησιμοποιούνται ως προσθήκη σε άλλη αντιδιαβητική θεραπεία η μεταβολή του σωματικού βάρους είναι στατιστικά σημαντική (weighted mean ΔΒW difference= -1.92, 95% CI = έως -1.66). Η ετερογένεια είναι μηδέν (I 2 =0%) (εικόνα 5). Εικόνα 5. Σύγκριση με εικονικό φάρμακο - μεταβολή στο σωματικού βάρους (kg) SGLT-2 inh Placebo Mean Difference Mean Difference Study or Subgroup Mean SD Total Mean SD Total Weight IV, Random, 95% CI IV, Random, 95% CI First line treatment Ferrannini 2010 List 2009 Fonseca 2011 Inagaki 2011 Subtotal (95% CI) Heterogeneity: Tau² = 0.77; Chi² = 15.92, df = 3 (P = 0.001); I² = 81% Test for overall effect: Z = 2.91 (P = 0.004) 21.0% 22.1% 27.2% 29.7% 100.0% [-2.25, 0.25] [-2.67, -0.33] [-1.44, 0.04] [-2.91, -1.91] [-2.42, -0.47] Add-on treatment Mudaliar Wilding Rosenstock 2012a 0.69 Strojek 2011b Wilding Bolinder Wilding Bailey Henry 2012a Henry 2012b Subtotal (95% CI) Heterogeneity: Tau² = 0.00; Chi² = 7.54, df = 9 (P = 0.58); I² = 0% Test for overall effect: Z = (P < ) % 3.4% 5.9% 9.4% 10.2% 11.3% 12.0% 15.0% 15.2% 15.3% 100.0% [-3.90, -0.50] [-4.01, -1.19] [-3.37, -1.23] [-2.49, -0.79] [-2.31, -0.69] [-2.85, -1.31] [-3.18, -1.68] [-2.67, -1.33] [-2.04, -0.70] [-2.64, -1.30] [-2.18, -1.66] Favors SGLT-2 inh Favors placebo 29

30 Εμφάνιση υπογλυκαιμιών Η πιθανότητα εμφάνισης έστω ενός επεισοδίου υπογλυκαιμίας ήταν μεγαλύτερη σε όσους λάμβαναν SGLT2 αναστολείς σε σχέση με την ομάδα που λάμβανε εικονική θεραπεία. Όταν μοναδική χορηγούμενη θεραπεία ήταν οι SGLT2 αναστολείς, ο κίνδυνος ήταν περίπου 50% μεγαλύτερος σε σχέση με όσους λάμβαναν placebo (Risk Ratio - RR= % CI=0.47 έως 5.21). Παρόλαυτα, ο κίνδυνος δεν είναι στατιστικά σημαντικός. Ετερογένεια στην συγκεκριμένη υποομάδα δεν υπήρχε (Ι 2 =0%) (εικόνα 6). Στην ομάδα που χρησιμοποίησε τους SGLT2 αναστολείς ως προσθήκη σε άλλη αγωγή, η πιθανότητα εμφάνισης υπογλυκαιμίας είναι πολύ λίγο μεγαλύτερη σε σχέση με όσους χρησιμοποιούν εικονικό φάρμακο, και μη στατιστικά σημαντική. (RR= % CI=0.91 έως 1.29). Ετερογένεια στην συγκεκριμένη υποομάδα δεν υπήρχε (Ι 2 =0%) (εικόνα 6). Εικόνα 6. Σύγκριση με εικονικό φάρμακο εμφάνιση υπογλυκαιμικού επεισοδίου SGLT-2 inh Placebo Risk Ratio Risk Ratio Study or Subgroup Events Total Events Total Weight IV, Random, 95% CI IV, Random, 95% CI First line treatment Kashiwagi % 3.24 [0.13, 78.04] Ferrannini % 1.07 [0.16, 7.40] List 2009 Subtotal (95% CI) % 100.0% 1.72 [0.30, 9.88] 1.57 [0.47, 5.21] Total events 6 4 Heterogeneity: Tau² = 0.00; Chi² = 0.36, df = 2 (P = 0.84); I² = 0% Test for overall effect: Z = 0.74 (P = 0.46) Add-on treatment Rosenstock 2012a % 0.33 [0.01, 8.06] Rosenstock 2012b % 0.34 [0.01, 8.16] Mudaliar % 2.75 [0.12, 64.04] Henry 2012a % [0.63, ] Bolinder % 0.67 [0.11, 3.90] Bailey % 1.27 [0.35, 4.62] Wilding % 2.24 [0.66, 7.62] Henry 2012b % 1.15 [0.39, 3.36] Strojek 2011b % 1.64 [0.78, 3.47] Wilding 2012 Subtotal (95% CI) % 100.0% 1.03 [0.86, 1.25] 1.09 [0.91, 1.29] Total events Heterogeneity: Tau² = 0.00; Chi² = 7.06, df = 9 (P = 0.63); I² = 0% Test for overall effect: Z = 0.92 (P = 0.36) Test for subgroup differences: Chi² = 0.36, df = 1 (P = 0.55), I² = 0% Favors SGLT-2 inh Favors placebo 30

31 SGLT2 σε σύγκριση με άλλη αντιδιαβητική αγωγή Μεταβολή στην HbΑ 1c Η HbΑ 1c είναι εμφανώς μειωμένη στο τέλος της παρέμβασης σε σχέση με την baseline μέτρηση. Όταν οι SGLT2 αναστολείς χρησιμοποιούνται ως μονοθεραπεία η μεταβολή της A 1c δεν είναι στατιστικά σημαντική (weighted mean A1C difference= -0.05, 95% CI = έως 0.15) σε σχέση με άλλες αντιδιαβητικές θεραπείες. Η ετερογένεια είναι σημαντική (I 2 =52%) (εικόνα 7). Όταν οι SGLT2 αναστολείς χρησιμοποιούνται ως προσθήκη σε άλλη αντιδιαβητική θεραπεία και συγκρίνονται με άλλα αντιδιαβητικά φάρμακα η μεταβολή της A 1c δεν είναι στατιστικά σημαντική (weighted mean A 1c difference= -0.11, 95% CI = έως 0.09). Η ετερογένεια δεν είναι σημαντική (I 2 =37%) (εικόνα 7). Εικόνα 7. Σύγκριση με άλλη αντιδιαβητική θεραπεία - μεταβολή στην Α1C SGLT-2 inh Active comparator Mean Difference Mean Difference Study or Subgroup Mean SD Total Mean SD Total Weight IV, Random, 95% CI IV, Random, 95% CI First line treatment Woo % [-0.87, -0.01] List % [-0.41, 0.17] Henry 2012a % 0.16 [-0.08, 0.40] Henry 2012b Subtotal (95% CI) % 100.0% [-0.22, 0.20] [-0.25, 0.15] Heterogeneity: Tau² = 0.02; Chi² = 6.22, df = 3 (P = 0.10); I² = 52% Test for overall effect: Z = 0.52 (P = 0.60) Add-on treatment Nucci % 0.04 [-0.27, 0.35] Del Prato 2011 Subtotal (95% CI) % 100.0% [-0.33, -0.03] [-0.31, 0.09] Heterogeneity: Tau² = 0.01; Chi² = 1.59, df = 1 (P = 0.21); I² = 37% Test for overall effect: Z = 1.10 (P = 0.27) Test for subgroup differences: Chi² = 0.17, df = 1 (P = 0.68), I² = 0% Favors SGLT-2 inh Favours active comparato 31

32 Μεταβολή στο Σωματικό Βάρος (kg) Το σωματικό βάρος μειώνεται στη διάρκεια της παρέμβασης. Όταν οι SGLT2 χρησιμοποιούνται ως μονοθεραπεία η μεταβολή του σωματικού βάρους είναι στατιστικά σημαντική (weighted mean ΔΒW difference= με 95% CI = έως -0.90). Η ετερογένεια είναι σημαντική (I 2 =81%) (εικόνα 8). Όταν οι SGLT2 χρησιμοποιούνται ως προσθήκη σε άλλη αντιδιαβητική θεραπεία η μεταβολή της A1c είναι στατιστικά σημαντική (weighted mean A1C difference= με 95% CI = έως -4.40). Η ετερογένεια είναι μηδέν (I 2 =0%) (εικόνα 8). Εικόνα 8. Σύγκριση με άλλη αντιδιαβητική θεραπεία - μεταβολή του σωματικού βάρους (kg) SGLT-2 inh Active comparator Mean Difference Mean Difference Study or Subgroup Mean SD Total Mean SD Total Weight IV, Random, 95% CI IV, Random, 95% CI First line treatment Woo % [-4.16, -0.84] List % [-2.13, 0.13] Fonseca % [-1.71, -0.09] Henry 2012b % [-2.03, -0.71] Henry 2012a Subtotal (95% CI) % 100.0% [-1.98, -0.66] [-1.64, -0.90] Heterogeneity: Tau² = 0.00; Chi² = 3.24, df = 4 (P = 0.52); I² = 0% Test for overall effect: Z = 6.74 (P < ) Add-on treatment Del Prato 2011 Subtotal (95% CI) % 100.0% [-5.72, -4.40] [-5.72, -4.40] Heterogeneity: Not applicable Test for overall effect: Z = (P < ) Test for subgroup differences: Chi² = 95.25, df = 1 (P < ), I² = 99.0% Favors SGLT-2 inh Favours active comparato 32