Διάλεξη 9, Κ. Ψαρροπούλου

Transcript

1 Διάλεξη 9, 2014 Κ. Ψαρροπούλου

2 Βιογενείς αμίνες Ντοπαμίνη Νοραδρεναλίνη ή Νορεπινεφρίνη (+Επινεφρίνη ή Αδρεναλίνη στο ΠΝΣ) 5-Υδροξυτρυπταμίνη (σεροτονίνη) Ισταμίνη

3 Ντοπαμίνη Τα DAεργικά μονοπάτια (pathways) έγιναν γνωστά χάρη σε μιά ιδιότητα των κατεχολαμινών (DA, NE, E) να αντιδρούν με την φορμαλδεύδη προς παραγωγή προιόντος κατακρήμνισης που εκπέμπει πράσινο φθορισμό όταν φωτιστεί με υπεριώδες [Η 5-ΗΤ εκπέμπει κίτρινο φθορισμό, ενώ η ΝΑ μπορεί να διαχωριστεί με φαρμακολογικές τεχνικές.]

4 Νευρωνικά μονοπάτια DA - Συνέχεια Υπάρχουν 400,000 DA-εργικά κύτταρα στον ανθρώπινο εγκέφαλο και τα περισσότερα βρίσκονται στην μέλαινα ουσία (substantia nigra). Απο εκεί οι άξονες πορεύονται προς το ραβδωτό σώμα (striatum) και την αμυγδαλή. nigrostriatal pathway Ενα άλλο μονοπάτι ξεκινάει από την μέλαινα ουσία και φτάνει στον επικλινή πυρήνα (nucleus accumbens) και το οσφρητικό φύμα (olfactory tubercle) mesolimbic pathway Ενα άλλο μονοπάτι ξεκινάει από την μέλαινα ουσία και φτάνει σε τμήματα του φλοιού όπως τον προμετωπιαίο (prefrontal) και τον περιρινικό (perirhinal) mesocortical pathway

5 Στον άνθρωπο και τα πρωτεύοντα (primates) τα κύτταρα της μέλαινας ουσίας περιέχουν μιά λιποπρωτείνη την νευρομελανίνη που τους δίνει το σκούρο χρώμα. Επίσης μπορεί να έχουν σχηματισμούς που περιέχουν υαλίνη και λέγονται Lewy bodies, των οποίων ο αριθμός αυξάνεται στην ασθένεια του Parkinson. [Για αργότερα: Πιθανή εξήγηση για την νευροεκφύλιση: Στον άνθρωπο οι νευρώνες της μέλαινας ουσίας βρίσκονται πολύ κοντά σε αιμοφόρα αγγεία, κάτι που ίσως τους καθιστά ιδιαίτερα ευαίσθητους σε ουσίες που μεταφέρονται εκεί.]

6 Νευρωνικά μονοπάτια DA - 2 Υπάρχουν και άλλα μονοπάτια που περιέχουν DAεργικούς νευρώνες. Ενα ελέγχει την ΑΠΕ προλακτίνης (μειώνει) και ένα άλλο ξεκινάει από την κοιλιακή καλύπτρα (VT, ventral tegmental nucleus). Ορισμένοι από τους άξονες του τελευταίου πορεύονται στο αντίθετο ημισφαίριο. Η συγκέντρωση της DA στις διάφορες περιοχές αντανακλά την κατανομή των DA-εργικών νευρώνων. Είναι στο ραβδωτό 10μg/g ιστού, στον επικλινή πυρήνα 5μg/g, στο οσφρητικό φύμα 6μg/g και στον φλοιό 0.6μg/g. Υ DA εκτός ΚΝΣ, υπάρχουν στην καρδιά, στα αγγεία (λείος μυς), στους νεφρούς

7 Ποιοί πυρήνες αποτελούν τα βασικά γάγγλια και τι κάνουν?

8 Τα βασικά γάγγλια είναι πέντε πυρήνες με πολλαπλές μεταξύ τους συνδέσεις, και με συνδέσεις με τον φλοιό (μέσω θαλάμου) και παρεγκεφαλίδα. Οι πυρήνες είναι Η μελαινα ουσία substantia nigra Το νεοραβδωτό σώμα (κερκοφόρος πυρήναςcaudate nucleus και κέλυφος-putamen) striatum Το παλαιοραβδωτο (ωχρά σφαίρα, globus pallidus) Ο Υποθάλαμικός πυρήνας Subthalamic nucleus

9 Τα βασικά γάγγλια - λειτουργία. Η λειτουργία τους σχετίζεται με την «τελειοποίηση» των εκούσιων κινήσεων (σχεδιασμός & εκτέλεση, έναρξη, λήξη, ομαλή ταχύτητα κλπ) και διαταραχές στα συστήματα νευροδιαβιβαστών τους προκαλούν ασθένειες που εκφράζονται σαν κινητικές ανωμαλίες όπως η ασθένεια Parkinson.

10 Νευροχημεία DA Σύνθεση Μεταβολισμός Αποθήκευση Απελευθέρωση

11 Σύνθεση. [Από την DA προκύπτει NA]

12 Σύνθεση και μεταβολισμός

13 Σύνθεση-1 Η σύνθεση ξεκινάει από την τυροσίνη που μεταφέρεται στον εγκέφαλο αφου συντεθεί από την φαινυλαλανίνη στο ήπαρ. Η ΟΗ-λάση της τυροσίνης είναι κυτταροπλασματικό ένζυμο και αποτελεί τον περιοριστικό παράγοντα στην σύνθεση. Απαιτεί μοριακό Ο2, σίδηρο και τον συμπαράγοντα της τετραυδρο-πτεριδίνης και είναι ειδική γιά το υπόστρωμα της. Αναστέλλεται από την α-μεθυλ-π-τυροσίνη, η οποία έτσι αναστέλλει την σύνθεση. Η DOPA αποκαρβοξυλιώνεται πολύ γρήγορα από την DOPAαποκαρβοξυλάση. Ειναι κυτταροπλασματικό ένζυμο, απαιτεί Β6 και δεν είναι ειδικό γιά το υπόστρωμα. Αναστέλλεται από την α-μεθυλ-dopa (δράση λιγώτερο σημαντική από την αναστολή του 1 ου ενζύμου). Αναστολείς της (DOPA-αποκαρβοξυλάσης) όπως η carbidopa και η benserazide που δεν περνούν τον ΑΕΦ εχουν θεραπευτική χρήση ως εξής: αναστέλλουν τον μτβ της levodopa, έτσι ώστε μεγαλύτερο ποσόν να περάσει στον ΚΝΣ

14 Σύνθεση-2 Η DA μπορεί να εξαφανιστεί αν ανασταλεί η σύνθεσή της (ΟΗ-λάση της τυροσίνης) ή αν καταστραφούν οι νευρώνες που την περιέχουν. Πως ρυθμίζονται φυσιολογικά τα επίπεδα της ΟΗ-λάσης της τυροσίνης; -από την συγκ. της παραγόμενης DA (negative feedback) -από την νευρική δραστηριότητα που φαίνεται να μπορεί να μεταβάλλει την συγγένεια του ενζύμου προς το υποστρωμά του (δράση προσυναπτικών αυτοϋποδοχέων). Τα επίπεδα DA μπορούν να αυξηθούν για θεραπευτικούς λόγους δίνοντας την πρόδρομη ουσία (levo)dopa με ταυτόχρονο περιορισμό του ενζύμου που θα την μετατρέψει τελικά σε ΝΑ (ΟΗ-λάση της DA, το οποίο βρίσκεται όμως μόνο στα ΝΑ-τερματικά).

15 Μεταβολισμός Τα δύο ένζυμα που καταβολίζουν την DA είναι η monoamine oxidase (ΜΑΟ) και η catechol-o-methyl-transferase (COMT) Η ΜΑΟ βρίσκεται ενδοκυττάρια στην μεμβράνη των νευρωνικών μιτοχονδρίων (σημ: έχει βρεθεί και εξωκυττάρια μορφή). Η ΜΑΟ υπάρχει σε δύο μορφές, ΜΑΟ Α και ΜΑΟ Β, στην οποία είναι πιό ευαίσθητη η DA. Η COMT βρίσκεται στο εξωκυττάριο υγρό και μπορεί να κτβλ την απελευθερούμενη DA. Αναστολείς της ΜΑΟ Β είναι η selegiline (Parkinson) Αναστολείς της COMT είναι οι pyragallol, catechol (τοξικές γιά κλινική χρήση) entacapone, tolcapone (προστατεύουν την DOPΑ από Ο- μεθυλίωση, Parkinson). H επαναπρόσληψη της DA γίνεται μέσω ενός μεταφορέα όχι ειδικού, ο οποίος μεταφέρει και άλλες ουσίες όπως η αμφεταμίνη και η 6-ΟΗDA (καταστροφική) Αναστέλλεται από την nomifensine

16 Μεταφορά αμφεταμίνης από τον μεταφορέα Αμφεταμίνη Προσλαμβάνεται από τον μεταφορέα και μεταφέρεται αντί της DA. Ετσι, (α) αυξάνει την ΑΠΕ DA (όταν απελευθερωθεί από την αμφεταμίνη, ο μεταφορέας παίρνει DA και την βγάζει έξω), (β) εμποδίζει την συσκευασία της DA σε κυστίδια (ως λιπόφιλο μπαίνει στα κυστίδια, όπου ανεβάζει το ph και εμποδίζει έτσι την DA) και (γ) εμποδίζει τον μτβλ της DA ως αναστολέας της ΜΑΟ (αν και επηρεάζει κυρίως την ΜΑΟ Α και γιαυτό δεν έχει σημαντικό αποτέλεσμα) Προκαλεί συμπτώματα ψηλής συγκ DA: «στερεότυπες» κινήσεις, ψύχωση, παραισθήσεις. Επίσης, πιθανόν ο εθισμός στην αμφεταμίνη να οφείλεται στην δράση της DA στα κέντρα ανταμοιβής

17 Νευροτοξίνες πρόσληψη από τον μεταφορέα Η 6-OHDA (επανα)προσλαμβάνεται αντί για την DA και οξειδώνεται σε ενώσεις που καταστρέφουν το τερματικό σε μιά περίοδο ημερών. Μιά πολύ ειδική τοξίνη γιά τα DAεργικά τερματικά η ΜΡΤΡ συντέθηκε κατά λάθος από εθισμένο φοιτητή ο οποίος έπαθε Παρκινονισμό! Η MPTP απαμινώνεται σε MPP+ και μετά προσλαμβάνεται στα DA τερματικά. Και οι δύο προσλαμβάνονται από τον μεταφορέα (DA uptake transporter, nomifensine).

18 Αποθήκευση Η περισσότερη DA (έως το 75%) αποθηκεύεται σε κυστίδια. Αναστολείς αυτής της διαδικασίας είναι οι reserpine και tetrabenazine.

19 Απελευθέρωση και ανακύκλωση (turnover) Βραχυπρόθεσμος και μακροπρόθεσμος έλεγχος των εξωκυττάριων επιπέδων DA Βραχυπόθεσμος έλεγχος Η ΑΠΕ της μειώνεται από αυτουποδοχείς, κυρίως D2 αλλά και D3. [Αυτοϋποδοχείς έχουν εντοπιστεί και στα κυτταρικά σώματα, προφανώς με άλλη δράση]. Δεν γνωρίζουμε κατά πόσο ενεργοποιούνται από την ενδογενή DA (ίσως) πάντως τα εξωγενή ανάλογα τους ενεργοποιούν. Η DA ΑΠΕ και από τους δενδρίτες των DA-εργικών νευρώνων όπου δεν είναι σαφές σε ποιές συνάψεις δρα. Μακροπρόθεσμος έλεγχος Η συγκ της DA παραμένει σταθερή άσχετα με τον βαθμό της νευρωνικής δραστηριότητας, πιθανόν λόγω του ελέγχου της συγγένειας του ενζύμου ΟΗ-αση της τυροσίνης.

20 Σύνοψη με αγωνιστές (+) και ανταγωνιστές (-) για κάθε στάδιο

21 Υποδοχείς DA D1 (D5) Αυξάνουν την αδενυλική κυκλάση D2 (D3, D4) Μειώνουν την αδενυλική κυκλάση και εμποδίζουν την ΑΠΕ της προλακτίνης Οι πιό κοινοί είναι οι D1 και D2, και από αυτούς οι D2. D1A (D1) D1B (D5) D2A (D2) D2B (D3) D2C (D4)

22 Υποδοχείς DA συνέχεια Οι D2 στον άνθρωπο και τον επίμυ είναι κοινοί από πλευράς δομής κατά 96%, και οι D1 κατά 91%. Οι D1 και D2 διαφέρουν δομικά όσον αφορά την ενδυκυττάρια αλυσίδα που συνδέει τις 5 η και 6 η ΔΑς, και το επίσης ενδοκυττάριο καρβοξυλικό άκρο. Ακριβώς επειδή οι δομικές διαφορές εντοπίζονται στην εσωτερική πλευρά του κυττάρου (α) είναι δύσκολο να συντεθούν ειδικοί αγωνιστές/ανταγωνιστές, (β) οι διάφοροι υποτύποι μπορούν να συνδεθούν με διαφορετικές G πρωτείνες και έχουν διαφορετική δράση.

23 Δομή Υ DA [Οι D1 έχουν διακεκομμένη γραμμή, οι D2 συνεχή]

24 D1 Υποδοχείς (D1 ή D1 A )Εχουν την ψηλώτερη έκφραση στο ραβδωτό, στον επικλινή πυρήνα, το οσφρητικό φύμα και λίγοι εντοπίζονται στον φλοιό και τον υποθάλαμο. Στο ραβδωτό συνυπάρχουν με την ουσία Ρ σε μεσαίου μεγέθους νευρώνες. Αυξάνουν την αδενυλική κυκλάση αλλά και την ανακύκλωση (turnover) του IP3. Εχουν μικρή συγγένεια γιά την DA (K 1 ~2μΜ) (D5 ή D1B) Εχουν την ψηλώτερη έκφραση στον ιππόκαμπο και τον υποθάλαμο, αλλά γενικά εχουν μικρότερους αριθμούς από τον D1 A Λίγοι στον επικλινή πυρήνα και το οσφρητικό φύμα. Αυξάνουν την αδενυλική κυκλάση. Εχουν μεγαλύτερη συγγένεια γιά την DA (K 1 ~200nΜ)

25 Επεξηγήσεις Η συγγένεια των αγωνιστών προς τον υποδοχέα τους εκφράζεται με την σταθερά σύνδεσης Κ 1. Οσο μικρότερο το Κ 1 τόσο μεγαλύτερη η συγγένεια. Το Κ i είναι επίσης σταθερά σύνδεσης αλλά για ανταγωνιστή. Αντιπροσωπεύει την συγκέντρωση του συναγωνιστικού (competitive) ανταγωνιστή για την οποία θα είχαν καταληφθεί το 50% των διαθέσιμων υποδοχέων όταν ο αγωνιστής δεν είναι παρών. Οσο μικρότερο το Κ i τόσο μεγαλύτερη η συγγένεια του ανταγωνιστή. Σχετικές έννοιες: Το Kd είναι dissociation constant και αντιπροσωπεύει την συγκέντρωση του ελεύθερου μορίου για την οποία οι μισοί υποδοχείς είναι κατειλημμένοι. Οσο χαμηλότερο το Kd τόσο μεγαλύτερη η συγγένεια του μορίου με τον υποδοχέα του.

26 D2 Υποδοχείς (D2 ή D2 A ) Εχουν την ψηλώτερη έκφραση στο ραβδωτό, στον επικλινή πυρήνα, το οσφρητικό φύμα. Επίσης βρίσκονται σε νευρωνικά σώματα στην μέλαινα ουσία και την κοιλιακή καλύπτρα (ventral tegmentum) όπου είναι αυτοϋποδοχείς γιά DA που απελευθερώνεται από δενδρίτες. Στο ραβδωτό συνυπάρχουν με την εγκεφαλίνη σε μεσαίου μεγέθους νευρώνες. Μειώνουν την αδενυλική κυκλάση αλλά και την ανακύκλωση (turnover) του IP3. Ανοίγουν κανάλια Κ και κλείνουν δυναμικοευαίσθητα κανάλια ασβεστίου. Εχουν μεγαλύτερη συγγένεια γιά την DA (K 1 ~400nΜ) από τους D1 υποδοχείς, αλλά μικρότερη σε σχέση με τους άλλους 2 υποτύπους της ίδιας κατηγορίας (αμέσως μετά)

27 D2 Υποδοχείς-2 (D3 ή D2B) Εχουν πολύ μικρότερους αριθμούς από τον D2. Βρίσκονται στον επικλινή πυρήνα, το οσφρητικό φύμα, τον υποθάλαμο, κερκοφόρο πυρήνα, στην μέλαινα ουσία. Κλείνουν δυναμικο-ευαίσθητα κανάλια ασβεστίου. Εχουν μεγαλη συγγένεια γιά την DA (K 1 ~25nΜ) (D4 ή D3B) Εχουν πολύ μικρότερους αριθμούς από τον D2. Βρίσκονται στον πρόσθιο φλοιό, μέσο εγκέφαλο και αμυγδαλή. Κλείνουν δυναμικοευαίσθητα κανάλια ασβεστίου. Εχουν μεγαλη συγγένεια γιά την DA (K 1 ~20nΜ). Στον άνθρωπο έχουν εντοπιστεί variants (ισομορφές).

28 Σύνοψη των χαρακτηριστικών των Υ DA

29 Αγωνιστές και Ανταγωνιστές υποδοχέων DA

30 Συναπτική δράση DA Εξωκυττάριες ΗΦ καταγραφές από το ραβδωτό έχουν δείξει ότι η DA καταστέλλει την δραστηριότητα των νευρώνων του. Αυτή η δράση αργεί να αρχίσει (15s) και κρατάει πολύ (min).ερεθισμός της μέλαινας ουσίας προκαλεί αναστολή, διέγερση ή μικτά αποτελέσματα. Ενδοκυττάριες καταγραφές από το ραβδωτό με ερεθισμό της μέλαινας ουσίας έδωσαν μικτά αποτελέσματα. Η φαινομενική συνισταμένη της δράσης της DA εξαρτάται από την συγκέντρωσή της (δρα σε μετασυν. Υ, προσυν. Υ, επηρεάζεται η ΑΠΕ της?) Επίσης, τα ανασταλτικά αποτελέσματα της DA μπορεί να οφείλονται και στην αναστολή απελευθέρωσης άλλων ΝΔ. Γενικά διέγερση συμβαίνει σε μικρές συγκεντρώσεις και αναστολή σε μεγαλύτερες. Αναλύσεις με βολταμετρία έχουν δείξει ότι οι συγκ. της απελευθερούμενης DA μπορεί να είναι μεγάλες (άρα η φυσιολογικά ΑΠΕ DA, ανάλογα με την συγκ. της, ενεργοποιεί πάνω στους ίδιους νευρώνες κάθε φορά άλλο σετ Υ και μπορεί έτσι σε άλλες περιπτώσεις να προκαλεί διέγερση και σε άλλες αναστολή).

31 Huntington s chorea Parkinson s

32 Φαρμακολογία - Αγωνιστές και ανταγωνιστές

33 Φαρμακολογία Αγωνιστές Αγωνιστές για τον Υ D2 χρησιμοποιούνται στην Parkinson s και γιά να μειώσουν τα συμπτώματα της προλακτιναιμίας (ψηλή προλακτίνη στο αίμα, αμηνόρροια, γαλακτόρροια) Ανταγωνιστές Χρησιμοποιούνται γία την σχιζοφρένεια, την Χορεία του Huntington και γιά την καταστολή εμέτου που προκαλείται από φάρμακα ή πυρετό.

34 Επιρροή DA στην κίνηση Στους ανθρώπους, αγωνιστές βελτιώνουν τα συμπτώματα της Parkinson s αλλά (αν αυξηθεί πολύ το επίπεδο) μπορεί να προκαλέσουν αθέλητες κινήσεις ή δυσκινησία, τυπικά της ψηλής συγκ. Ανταγωνιστές χρησιμοποιούνται στην Huntington Chorea αλλά μπορούν να προκαλέσουν συμπτώματα παρκινσονισμού. Επιρροή DA σε ψυχωτικές καταστάσεις Ανταγωνιστές χρησιμοποιούνται επίσης στην σχιζοφρένεια και τον έλεγχο της μανίας [κατά την θεραπευτική αντιμετώπιση του Parkinson s (αν αυξηθεί πολύ το επίπεδο) προκύπτουν συχνά ψυχωσικά συμπτώματα]

35 Κεντρικές δράσεις DA (λίγα περιφερικά αποτελέσματα)

36 Επιρροή σε ανταμοιβή (reward), επίταση συμπεριφοράς (reinforcement) και κινητοποιήση (motivation) Πειράματα αυτοερεθισμού σε ζώα έχουν δείξει ότι προτιμούν την χορήγηση αγωνιστών DA ακόμα και από την τροφή. (περιγραφή στον τόμο Ι, κεφ 13 του βιβλίου Φυσιολογίας) Στα ζώα, η ενίσχυση της «ανταμοιβής» μπορεί να σχετίζεται με δράση της DA προς ενίσχυση της κινητικής δραστηριότητας γιά την απόκτηση της ανταμοιβής που είναι τροφή (έμμεση δράση).

37 Πειραματική εντόπιση των κυκλωμάτων ανταμοιβής & τιμωρίας Πειραματική διάταξη αυτοερεθισμού Αν ο αυτοερεθισμός προκαλεί αισθήμα «ανταμοιβής», η συχνότητά του αυξάνει, αν όχι μείώνεται

38 Οι πλευρικές περιοχές του Υποθαλάμου ειναι κέντρο της θετικής ανταμοιβής Πειραματόζωα προτιμούν τον αυτοερεθισμό όταν τα ηλεκτρόδια βρίσκονται σε αυτή την περιοχή, ακόμα και από την τροφή, ενω συνεχίζουν τον αυτοερεθισμο (2000 φορές την ώρα, 24 ωρες) μέχρι τελικής εξάντλησης. Ωστόσο, φαινόμενα ανταμοιβής έχουν συνδεθεί και μέ άλλες περιοχές του εγκεφάλου ιδίως σε συμπεριφορές που σχετίζονται με την μάθηση. Εκτός από την ντοπαμίνη (DA) ενέχονται και άλλοι νευροδιαβιβαστές, όπως η νορεπινεφρίνη (ΝΕ) και οι εγκεφαλίνες* *Σημ: Υπάρχουν 3 οικογένειες ενδογενώς παραγομένων οπιοειδών: οι εγκεφαλίνες, οι ενδορφίνες και οι δυνορφίνες

39 Τελικό συμπέρασμα DA Η σύνθεση, αποθήκευση, ο καταβολισμός και η επαναπρόσληψη της DA επηρεάζονται από πολλές ουσίες και υπάρχουν αρκετοί ανταγωνιστές για κάθε βήμα αυτών των μηχανισμών. Η DA δρα σε δύο τύπους Υ, D1 και D2 (και οι δύο προ- και μετασυναπτικοί), από τους οποίους τα πιό σημαντικά αποτελέσματα δίνει ο D2, κυρίως καταστολή της νευρωνικής δραστηριότητας. Οι Υ έχουν διαφορετική συγγένεια για την DA, η συγκ. της οποίας ποικίλει και ο συνδυασμός των δύο παραγόντων επηρεάζει το τελικό αποτέλεσμα. Υπάρχουν αρκετοί αγωνιστές και ανταγωνιστές αλλά όχι ειδικοί. Αγωνιστές χορηγούνται θεραπευτικά στην Parkinson s (όπου τα επίπεδα DA είναι χαμηλά) και ανταγωνιστές στην Huntington s και την σχιζοφρένεια (ψηλά επίπεδα).

40 Τελικό συμπέρασμα DA-2 Πειραματικός χειρισμός της σύνθεσης, αποθήκευσης, καταβολισμού και επαναπρόσληψης της DA επηρεάζει την εξωκυττάρια συγκέντρωσή της, που με την σειρά της επηρεάζει τον τύπο των Υ που θα ενεργοποιηθούν και άρα το ορατό αποτέλεσμα (=συνισταμένη επί μέρους δράσεων) της δράσης της.

41 Νοραδρεναλίνη

42 Η Νοραδρεναλίνη (ΝΑ, επίσης νορεπινεφρίνη ΝΕ) είναι νευροδιβιβαστής που απελευθερώνεται από τους ΝΑεργικούς νευρώνες στο ΚΝΣ, τους μεταγαγγλιονικούς νευρώνες του Συμπαθητικού ΠΝΣ και τα κύτταρα χρωμαφίνης στον μυελό των επινεφριδίων [Η αδρεναλίνη ή επινεφρίνη είναι άλλος ΝΔ που δρα κυρίως στο ΠΝΣ]

43 Νευρωνικά μονοπάτια ΝA - Pathways Τα σώματα των ΝΑεργικών νευρώνων βρίσκονται σε δύο ομάδες αμφοτερόπλευρων πυρήνων στο στέλεχος (brainstem) του εγκεφάλου. Αυτοί περιλαμβάνουν τον μέλανα τόπο (locus coeruleus, 45% των νευρώνων) και την πλάγια καλύπτρα (lateral tegmentum). Αν και ο αριθμός των ΝΑ νευρώνων είναι σχετικά μικρός (στον επίμυ υπάρχουν μόνο 1500), οι άξονές τους νευρώνουν πολλά τμήματα του ΚΝΣ. Οι περισσότεροι άξονες πορεύονται στο ίδιο ημισφαίριο όπου βρίσκονται τα σώματα. Οι απολήξεις τους έχουν διαφορετική πυκνότητα σε διαφορετικές περιοχές.

44

45 Προέλευση των ΝΑεργικών ινών που νευρώνουν διάφορες περιοχές του ΚΝΣ (Μέλανας τόπος) (Πλάγια καλύπτρα)

46 Νευρωνικά μονοπάτια ΝA - 2 Αρκετές περιοχές νευρώνονται και από τις δύο περιοχές προέλευσης των ΝΑεργικών νευρώνων (μέλανα τόπο, πλάγια καλύπτρα). Ωστόσο, ο μετωπιαίος φλοιός, ο ιππόκαμπος και ο οσφρητικός φλοιός (olfactory bulb) φαίνονται να νευρώνονται από τον μέλανα τόπο, ενώ οι περισσότεροι πυρήνες του υποθαλάμου* φαίνονται να νευρώνονται από την πλάγια καλύπτρα. (*εξαιρούνται οι paraventricular και suprachiasmatic που νευρώνονται και από τα δύο) Τι είδους νευρώνες ελέγχουν προσυναπτικά (=διεγείρουν ή αναστέλλουν τους) τους ΝΑ νευρώνες? GABAεργικοί [από τον nucleus prepositus hyperglossi] και γλουταματεργικοί [από τον nucleus paragigantocellularis]. Η πιθανότητα να διεγείρονται και από άλλα είδη νευρώνων/νδ δεν αποκλείεται.

47 Νευρωνικά μονοπάτια ΝA - 3 H πληθώρα των ΝΑεργικών απολήξεων και η διάσπαρτη/γενικευμένη κατανομή των ΝΑεργικών νευρώνων δημιουργεί την εντύπωση ότι πρόκειται γιά ένα χωρικά και λειτουργικά «διάσπαρτο» (diffuse) σύστημα. Νευρώνες από συγκεκριμένους πυρήνες νευρώνουν συγκεκριμένους τύπους νευρώνων στην περιοχή κατάληξης. Οι περισσότερες ΝΑεργικές (>90%) συνάψεις είναι κλασσικές.

48 Νευροχημεία Σύνθεση Μεταβολισμός Αποθήκευση Απελευθέρωση

49 Σύνθεση. Από την DA προκύπτει NA

50 Σύνθεση-1 H σύνθεση γίνεται στο κυτταρόπλασμα, στα τερματικά, πράγμα που σημαίνει ότι οι απαραίτητοι παράγοντες συντίθενται εκεί ή μεταφέρονται εκεί με αξοπλασματική μεταφορά. Ο περιοριστικός παράγων είναι το ένζυμο υδροξυλάση της τυροσίνης (ΤΗ). Το ένζυμο DA-β-ύδροξυλάση (=μετασχηματισμός DA σε NA, DβΗ) βρίσκεται στις μεμβράνες των κυστιδίων που αποθηκεύουν ΝΑ. Αυτό το ένζυμο μπορεί να γίνει περιοριστικός παράγοντας σε ορισμένες περιπτώσεις (πχ σε αύξηση L-DOPA ή έντονη απελευθέρωση της ΝΑ).

51 Σύνθεση-2 Η σύνθεση της ΝΑ αυξάνει παράλληλα με τον ρυθμό της νευρωνικής δραστηριότητας. Αυτό συμβαίνει γιατί αλλάζει η δραστικότητα του ενζύμου ΤΗ. Παράγοντες που επηρεάζουν βραχυπρόθεσμα την σύνθεση -από την συγκ της παραγόμενης ΝA αλλά δεν είναι ο κύριος παράγων. -από συμπαράγοντες (co-factors) που επηρεάζουν - αυξάνουν - την δράση της ΤΗ. Ηλεκτρικός ερεθισμός (=προσομοίωση φυσιολογικών σημάτων) αυξάνει την συγγένεια της ΤΗ με τους συμπαράγοντές της λόγω φωσφορυλίωσης που προκαλεί. Αυτή η φωσφορυλίωση προκαλείται από διαφορετικές κινάσες πρωτεινών. [Οι ρυθμιστικές θέσεις βρίσκονται στο Ν-άκρο του ενζύμου ενώ η καταλυτική θέση βρίσκεται στο C-άκρο.] -Στους ανθρώπους, ένα γονίδιο γιά ΤΗ παράγει 4 διαφορετικά mrna. Τα προιόντα μετάφρασης διαφέρουν στο Ν-άκρο. Άρα η συγγένεια του ενζύμου μπορεί να διαφέρει από περιοχή σε περιοχή (εγκεφάλου) και από άτομο σε άτομο.

52 Σύνθεση-3 Παράγοντες που επηρεάζουν μακροπρόθεσμα την σύνθεση Η αυξημένη νευρωνική δράση συνδέεται μακροπρόθεσμα με αλλαγές στην σύνθεση της ΤΗ. Τέτοιες συσχετίζονται με την λειτουργία της χολινεργικής διαβίβασης (νικοτινικοί Υ), τα γλυκοκορτικοειδή *και με τον NGF (αυξητικός παράγων). [O ακριβής μηχανισμός δεν είναι γνωστός αλλά περιλαμβάνει Ca 2+, diacyl glycerol (DG) και κινάσες πρωτεινών (PK)]. [*Glucocorticoids (GC) are a class of steroid hormones that bind to the glucocorticoid receptor (GR), which is present in almost every vertebrate animal cell. The name glucocorticoid (glucose + cortex + steroid) derives from their role in the regulation of the metabolism of glucose, their synthesis in the adrenal cortex, and their steroidal structure. In technical terms, corticosteroid refers to both glucocorticoids and mineralocorticoids (as both are mimics of hormones produced by the adrenal cortex), but is often used as a synonym for glucocorticoid.]

53 Σύνθεση-4 Παράγοντες που επηρεάζουν μακροπρόθεσμα-συνέχεια Αλλαγές στην έκφραση του ενζύμου TH προκαλούνται επίσης από, Χρόνιο στρεςς, καφείνη, μορφίνη, νικοτίνη: Αύξηση στην έκφραση Aρκετά αντικαταθλιπτικά (μάλλον παρενέργεια μια και ο στόχος τους είναι να αυξήσουν τα επίπεδα ΝΑ και όχι το αντίθετο) : Μείωση στην έκφραση

54 Αποθήκευση Η ΝA αποθηκεύεται σε κυστίδια με συγκ Μ. Αποθηκεύεται εκεί μέσω μεταφορέων (vesicle monoamine transporters, VMATs) που δρούν λόγω της κλίσης συγκέντρωσης και του όξινου [Η+] περιβάλλοντος εντός τους. Η ΝΑ προσλαμβάνεται από μιά ΑΤΡ-εξαρτώμενη Η+τριφωσφατάση που μεταφέρει μέσα ένα μόριο ΝΑ και προς τα έξω 2 Η+ (το 1 ο ιόν αλλάζει την συγγένεια του μεταφορέα γιά την ΝΑ και το 2 ο προκαλεί την μεταφορά) (α) Η reserpine αναστέλλει μη αντιστρεπτά την τριφωσφατάση αυτή. Πρέπει να σχηματιστούν νέα κυστίδια στο σώμα (και να φτάσουν στα τερματικά) γιά να ανασταλεί η δράση της (β) Παράγωγα της αμφεταμίνης είναι επίσης υποστρώματα γιά τον μεταφορέα των κυστιδίων (γ) Επίσης η μείωση της κλίσης συγκ Η+ αναστέλλει τον μεταφορέα (πχλωρο-αμφεταμίνη).

55 Παρένθεση Φάρμακα που δοκιμάστηκαν γιά άλλο σκοπό είχαν αποτελέσματα στην κατάθλιψη (θετικά η αρνητικά). Η ρεσερπίνη με αντιυπερτασική δράση προκαλούσε και βαριά κατάθλιψη, ενώ το iproniazid με δράση κατά της φυματίωσης προκαλούσε έντονη ευφορία. Το iproniazid είναι ΜΑΟ Ι και αυξάνει την διαθέσιμη ΝΑ, ενώ αντίθετα η ρεσερπίνη εμποδίζει το πακετάρισμα της ΝΑ σε κυστίδια και άρα μειώνει την απελευθέρωση της ΝΑ.

56 Αποθήκευση-2 Η λειτουργία των μεταφορέων στα κυστίδια (VMATs) συντείνει ώστε -να αποθηκεύεται η ΝΑ στα κυστίδια. -να διατηρείται η κλίση συγκ. της ΝΑ (χαμηλή στο κυτταρόπλασμα ως προς εξωκυττάριο χώρο) που ευνοεί την επαναπρόσληψή της. -να αποφεύγονται πιθανώς τοξικά αποτελέσματα της μεγάλης συγκ. ΝΑ στο κυτταρόπλασμα. Εχουν βρεθεί 2 VMATs που μάλιστα προέρχονται από δύο γονίδια. Στον επίμυ ο VMAT1 βρίσκεται σε μη-νευρικό ιστό (+επινεφριδιακό φλοιό) και ο VMAT2 αποκλειστικά σε νευρικό ιστό.

57 Απελευθέρωση Αύξηση του ηλεκτρικού ερεθισμού ή αναστολή των προσυναπτικών α- υποδοχέων από την phenoxybenzamine [αγωνιστής clonidine, ανταγωνιστής yohimbine] αυξάνει την ποσότητα της απελευθερούμενης ΝΑ. Χωρίζονται σε α 1 και α 2 υποτύπους. Οι α 2 είναι κυρίως υπεύθυνοι γιά την αναστολή της απελευθέρωσης ΝΑ (και κυρίως οι α 2A/D με μικρότερη συμμετοχή των α 2B και α 2C ), αλλά επίσης έχουν μετασυναπτική κατανομή σε πολλούς ιστούς. Οι α 2Α βρίσκονται στα σώματα των ΝΑεργικών νευρώνων στον μέλανα τόπο και αναστέλλουν την δράση τους μέσω υπερπόλωσης. (έμμεση αναστολή της ΑΠΕ, μέσω υπερπόλωσης των DA-νευρώνων) Με ποιό μηχανισμό αναστέλλουν οι α2 την απελευθέρωση της ΝΑ; Μέσω της μείωσης του camp και της συνδεόμενης μείωσης της εισόδου ασβεστίου ή και του ανοίγματος καναλιών Κ (όλα υπερπολώνουν το τερματικό)....

58 Απελευθέρωση-2 Προσυναπτικοί β-υποδοχείς (περιφέρεια, ΚΝΣ) αυξάνουν την απελευθέρωση της ΝΑ. Ο ρόλος τους in vivo είναι αβέβαιος μιά που η ΝΑ έχει μικρή συγγένεια γιά αυτούς. Θεωρητικά, η απελευθέρωση της ΝΑ μπορεί να επηρεάζεται και από Υ άλλων ΝΔ (heteroreceptors). Από μελέτες σε ιπποκαμπικά συναπτοσώματα έχει βρεθεί ότι οι μουσκαρινικοί Υ ACh, οι GABA Β και οι Α1 της αδενοσίνης αναστέλλουν την απελευθέρωση ΝΑ, ενώ οι Υ GABA A την αυξάνουν. Η απελευθέρωση της ΝΑ αυξάνεται από GABA και αναστέλλεται από αναστολέα της επαναπρόσληψης GABA (GABA uptake inhibitor). Αυτή η οδός* (*διαφορετική από τα παραπάνω) πιθανολογείται ότι εκπολώνει το τερματικό λόγω της συμμεταφοράς ιόντων Να στο εσωτερικό του, με αποτέλεσμα να αυξάνεται δευτερογενώς η απελευθέρωση της ΝΑ.

59 Νευρωνική επαναπρόσληψη (uptake) της ΝΑ Ο μεταφορέας (transporter) είναι μιά γλυκοπρωτείνη που συμμεταφέρει Cl- και Na+ γιαυτό και λέγεται «Na+/Cl- - transporter» [ desipramine] [Μεταλλάξεις σημείου (point mutations) και κατάτμηση (splicing) δείχνουν ότι] Διαφορετικές θέσεις πάνω στο μοριό του ευθύνονται γιά την συγγένεια με το υπόστρωμα, την ειδίκευση (selectivity), την ιονική εξάρτηση, την θέση πρόσδεσης (σχ.). Ενας μεταφορέας έχει κλωνοποιηθεί γιά το ΚΝΣ, αλλά 3 έχουν αναγνωριστεί στην περιφέρεια. Εχει προταθεί ότι διαφορές στην κατανομή και τις ιδιότητες του/ων μεταφορέα/ων στο ΚΝΣ βρίσκονται στην βάση ψυχιατρικών και νευρολογικών δυσλειτουργιών.

60 Νευρωνική επαναπρόσληψη (ΕΠΑ) της ΝΑ

61 Μεταβολισμός Μετά την επαναπρόσληψη μιά ποσότητα ΝΑ επανααποθηκεύεται στα κυστίδια, αλλά το μεγαλύτερο ποσοστό μεταβολίζεται. Τα δύο ένζυμα που καταβολίζουν την ΝA είναι η monoamine oxidase (ΜΑΟ) και η catechol-o-methyltrnsferase (COMT) Η ΜΑΟ βρίσκεται στην μεμβράνη των νευρωνικών μιτοχονδρίων (και εξωκυττάρια), η ΝΑ είναι πιό ευαίσθητη στην ΜΑΟ Α. Η COMT βρίσκεται εξωκυττάρια. Ο μτβλ είναι πολύπλοκος και έχει εναλλακτικές οδούς, δείχνοντας ότι αν υπάρχει έλλειψη σε ένα ένζυμο, μπορεί πιθανόν να αναπληρωθεί από εναλλακτική δράση (σχήμα).

62

63 Μεταβολισμός-2 Γενετική έλλειψη στην ΜΑΟ Α προκαλεί πνευματική καθυστέρηση και τάση γιά εκρήξεις επιθετικότητας. Ελλειψη στην ΜΑΟ Β δεν έχει αναγνωρίσιμη δράση, αλλά συνδυασμένη έλλειψη και των δύο προκαλεί σοβαρή διανοητική καθυστέρηση και προβλήματα συμπεριφοράς [αυτά τα αποτελέσματα μπορεί να οφείλονται και σε αλλαγές στον μτβλ και άλλων μονοαμινών]. Αναστολή της ΜΑΟ Α αυξάνει την ποσότητα της ΝΑ που αποθηκεύεται στα κυστίδια και άρα την απελευθέρωσή της. [Μηχανισμός δράσης αντικαταθλιπτικών, ΜΑΟΙ] Η αμφεταμίνη, η οποία έχει και δράση αναστολέα της ΜΑΟ Α, αυξάνει την ενδοκυττάρια συγκ. της ΝΑ με αποτέλεσμα αυτή να προσδένεται στην εσωτερική πλευρά του μεταφορέα και να απελευθερώνεται (retrotrasport, ανεξάρτητα από νευρικά σήματα ή συγκ. ασβεστίου).

64 Μεταβολισμός-3 Η ΝΑ έχει μικρή συγγένεια γιά την ΜΑΟ Β. [Οι τόποι για την έκφραση ΜΑΟ βρίσκονται στο Χ χρωμόσωμα. Σε μια Ολλανδική οικογένεια όπου υπήρχε διαγραφή των σχετικών γονιδίων υπήρχαν επίσης πολλά πολύ-βίαια άτομα. Εδώ μπαίνει και αναπτυξιακός παράγοντας δεδομένου ότι αναστολή της ΜΑΟ σε ώριμα άτομα δεν έχει παρόμοια αποτελέσματα] Εχουν βρεθεί διάφοροι υποτύποι της COMT, αλλά δεν είναι γνωστές οι τυχόν διαφορές στην δράση τους. Υπάρχουν αναστολείς της COMT όπως οι pyragallol, catechol που είναι τοξικές γιά κλινική χρήση, και νεώτεροι που έχουν κάποια κλινική αποτελεσματικότητα όπως οι entacapone, tolcapone

65 Μεταβολισμός - συνέχεια Δράσεις των ΜΑΟΙnhibitors - cheese reaction 1 Με την χρήση των πρώτων μη αναστρέψιμων ΜΑΟΙ και με την παράλληλη χρήση άλλων φαρμάκων με αγγειοσυσταλτική δράση παρατηρήθηκε επικίνδυνη αύξηση της πίεσης. Εξήγηση: Στο τυρί και άλλες τροφές (= που έχουν υποστεί ζύμωση, ξερά κρέατα) υπάρχει η τυραμίνη που κανονικά μεταβολίζεται στο έντερο και το ήπαρ από την ΜΑΟ. Αν η τυραμίνη δεν μεταβολιστεί, φτάνει στο ΚΝΣ και προσλαμβάνεται στους 5-ΗΤ- και ΝΑ-εργικούς νευρώνες μέσω μεταφορέα. Η τυραμίνη αλλάζει την διαφορά ph εντός-εκτός των κυστιδίων με αποτέλεσμα να αναστέλλεται το πακετάρισμα του ΝΔ αύξηση μονοαμινών στο κυτταρόπλασμα...

66 Δράσεις των ΜΑΟΙ - cheese reaction 2... Επιπλέον, ο αυξημένος ΝΔ στο κυτταρόπλασμα (που απελευθερώνεται με ανάστροφη λειτουργία του μεταφορέα της κυτταρικής μεμβράνης) δεν μεταβολίζεται λόγω φαρμακολογικής αναστολής της ΜΑΟ (ΜΑΟΙ) Η αύξηση του ΝΔ φτάνει τέτοια επίπεδα που να προκαλέσει υπερτασική κρίση και εγκεφαλικό (stroke). Αυτός ήταν ο αρχικός λόγος που οι ΜΑΟΙ έπαψαν να χρησιμοποιούνται. Όμως, η ανακάλυψη ότι η ΜΑΟ έχει δύο ισοένζυμα (παράγονται από διαφορετικά γονίδια στο Χ χρωμόσωμα) με διαφορετική κατανομή, ειδικότητα υποστρώματος και ευαισθησία σε αναστολείς συνετέλεσε ώστε οι ΜΑΟΙ να αποκατασταθούν

67 Δράσεις των ΜΑΟΙ - cheese reaction 3 Οι 5-ΗΤ (σεροτονίνη) και ΝΑ μεταβολίζονται από την ΜΑΟ Α ενώ η τυραμίνη και η DA και από τις δύο (ΜΑΟ Α και ΜΑΟ Β ) Επομένως η χρήση ειδικών αναστολέων-μαο Α ως αντικαταθλιπτικών δεν έχει παρεπόμενα στην πίεση, δεδομένου ότι η τυραμίνη μπορεί να μεταβολιστεί από την διαθέσιμη ΜΑΟ Β.

68 Σύνοψη Διαφορές COMT

69 Υποδοχείς ΝA

70 Υποδοχείς ΝA Ο διαχωρισμός των Υ σε α και β στηρίχτηκε στην δράση των αναλόγων της ΝΑ σε περιφερικούς ιστούς. Οι Υ β διαχωρίστηκαν σε β1 (καρδιά, όπου αυξάνουν τον ρυθμό και την δύναμη της μυικής σύσπασης) και β2 (βρόγχοι, όπου προκαλούν χαλάρωση του λείου μυός) Ολοι (α,β) ανήκουν στους Υ που συνδέονται με G-πρωτείνες. Διεγείρουν μέ άλλες οδούς (α1) Μειώνουν την αδενυλική κυκλάση (α2) Αυξάνουν την αδενυλική κυκλάση (β)

71 α1 υποδοχείς Συνδέονται με τις G q11 πρωτείνες [πιθανόν και με άλλες]. Αυξάνουν την συγκ. του ενδοκυττάριου Ca 2+ μέσω της PLC/DG/IP3 (επίσης μέσω άλλων οδών όπως το αραχιδονικό [ΑΑ], PKC κλπ). Ενεργοποιούν την ΜΑΡ-κινάση (MAP mitogen activated protein) και πιθανόν παίζουν ρόλο στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Στο ΚΝΣ βρίσκονται και οι 3 υποτύποι (α 1Α, α 1Β, α 1C ) και η κατανομή τους διαφέρει από περιοχή σε περιοχή. Εχουν ψηλή συγγένεια για τον ανταγωνιστή prazosin.

72 α2 υποδοχείς Συνδέονται με G i/o πρωτείνη, που στις περισσότερες περιοχές (όχι όλες) παρουσιάζεται να είναι pertussis-toxin sensitive. Η δράση τους είναι ανασταλτική, μειώνουν το camp, μειώνουν την αγωγιμότητα Ca 2+ και αυξάνουν την αγωγιμότητα καναλιών Κ+. [Εχουν αναφερθεί και διεγερτικά αποτελέσματα με άγνωστο μηχανισμό] Οι α2 υποτύποι ξεχωρίζουν από την συγγένειά τους στην prazosin (α2α χαμηλή, α2β ψηλώτερη, α2c εχει και σχετική συγγένεια γιά την yohimbine, α2d αμφισβητείται ως υπότυπος). Ο α 2A/D κυριαρχεί στον μέλανα τόπο και μειώνει την νευρωνική διεγερσιμότητα και την απελευθέρωση ΝΔ. Ο α 2C φαίνεται νά βρίσκεται ενδοκυττάρια, ίσως όμως απλά να εντοπίζεται εκεί λόγω κινητικής της εσωτερικοποίησης (trafficking). Εχουν ψηλή συγγένεια για τον ανταγωνιστή yohimbine.

73 β υποδοχείς Εχουν διεγερτική δράση, συνδέονται με G s πρωτείνες και αυξάνουν το camp. Υπάρχουν οι β1, β2 (και β3 εκτός ΚΝΣ) υποτύποι. Στον φλοιό, 60% των β Υ είναι β1, ενώ στην παρεγκεφαλίδα υπερέχουν οι β2. Η ΝΑ είναι ασθενής αγωνιστής γιά τον β2 υποτύπο. Ηλεκτροφυσιολογικές μελέτες εχουν δώσει σύμπλοκα αποτελέσματα. Παντού η δράση τους είναι διεγερτική, αλλά με διαφορετικούς μηχανισμούς (στην καρδιά μέσω αύξησης αγωγιμ. Ca, σε πυραμιδικά κύτταρα φλοιού μέσω μείωσης της Ca-dependent K-αγωγιμ., στον θάλαμο μέσω επίδρασης σε hyperpolarization-induced cation current).

74 Γενικά συμπεράσματα γιά την δράση των Υ ΝΑ Μειονεκτήματα: -Οι υπάρχουσες τεχνικές δεν μας επιτρέπουν να διακρίνουμε αν oi NA Y βρίσκονται σε αξοδενδριτικές συνάψεις κύριων - πυραμιδικών- νευρώνων ή αν βρίσκονται σε διάμεσους νευρώνες (interneurons). -Δεν υπάρχουν ειδικοί (selective) αγωνιστές/ανταγωνιστές. Consensus: -Φαίνεται ότι η δράση τους μπορεί να εξαρτάται από τον βαθμό της ήδη τρέχουσας ενεργοποίησης του κυττάρου στόχου, γιά παράδειγμα από άλλους ΝΔ που ενεργούν στις ίδιες G-πρωτείνες. -Θεωρείται ότι συνολικά αυξάνουν την διεγερσιμότητα των κυττάρωνστόχων, και ότι έχουν σημαντικό ρόλο στη κατάσταση της εγρήγορσης (arousal) και της κατευθυνόμενης προσοχής (selective attention). -Θεωρείται ότι αυξάνουν την ευδιακριτότητα των εισερχομένων πληροφοριών μείωνοντας την βασική ενεργότητα (basal activity) των κυττάρων στόχων και ενίσχύοντας την απαντησή τους στα εισερχόμενα διεγερτικά σήματα (αύξηση της signal-to-noise ratio)

75 Ποιά είναι τελικά η δράση της ΝΑ στον εγκέφαλο; Οι ΝΑ-εργικοί νευρώνες μπορεί να έχουν δράση εξαρτώμενη από το τρέχον νευροβιολογικό υπόβαθρο (τρέχουσα δράση, βαθμό ενεργότητας) του υποκείμενου. Η επιδράση τους στην εγρήγορση περιλαμβάνει και επιρροή σε επιμέρους τομείς της όπως στον κύκλο ύπνου/ ξυπνήματος, εστιασμένης προσοχής (attention), διαρκούς προσοχής (vigilance). H κατάθλιψη και το άγχος θεωρούνται και δυσλειτουργίες της εγρήγορσης και αντιμετωπίζονται με ουσίες που επιδρούν στην ΝΑ-εργική διαβίβαση.

76 Η δράση της ΝΑ στον εγκέφαλο -2 Συνδυασμοί αισθητικών ερεθισμάτων*, προκαλούν δυναμικά ενέργειας στους ΝΑεργικούς νευρώνες του μέλανα τόπου,που θεωρείται έτσι σαν σύστημα συναγερμού (alarm system). *Η φύση των ερεθισμάτων δεν είναι γνωστή αλλά εικάζεται ότι σχετίζονται με την «σημασία που έχουν γιά το άτομο» (salience) ή με την αλλαγή στο επίπεδο αυτής της σημασίας. [πείραμα]

77 Πείραμα μικροδιάλυσης που μετρήθηκε ΑΠΕ ΝΑ σε εμπρόσθιο φλοιό επίμυ Η αύξηση παρατηρείται σε συγκεκριμένη περιοχή, με συγκεκριμένο συνδυασμό ερεθισμάτων. (α) άκουσμα ήχου μόνο (β) άκουσμα ήχου και μεταφορά σε φωτεινό κλουβί

78 Η δράση της ΝΑ στον εγκέφαλο -3 Δεν έχει διευκρινιστεί ακόμα αν η ΝΑεργική διαβίβαση προκαλεί τα δυσάρεστα αισθήματα (φόβος, άνησυχία) που συνδέονται με περιβαλλοντικά ερεθίσματα ή αν ο ρόλος της είναι να βελτιώσει αυτές τις αντιδράσεις (coping, προσαρμογή). Χαμηλή ΝΑ-εργική διαβίβαση προκαλεί κατάθλιψη, μέτρια προκαλεί ενδιαφέρον και προσοχή (attentive interest) και ψηλή άνησυχία και ενόχληση (anxiety and agitation). Τι ρυθμίζει την «φυσιολογική ΝΑ-εργική διαβίβαση»; Γενετικό υπόβαθρο και προηγούμενη εμπειρία γιά το συγκεκριμένο ερέθισμα. Αν η αντίδραση σε ένα ερέθισμα ξεφεύγει από το φυσιολογικό, λόγω χαμηλής ή ψηλής δραστικότητας (under or over-activity) του ΝΑεργικού συστήματος, τότε επηρεάζεται η προσαρμογή

79 Γενικό συμπέρασμα Υπάρχουν δυνατές ενδείξεις γιά τον ρόλο της ΝΑ σε στάδια διέγερσης του ΚΝΣ (εγρήγορση, κύκλος ύπνου, προσοχή κλπ) και σε συναισθηματικές αντιδράσεις (ανησυχία, κατάθλιψη), αλλά οι μηχανισμοί με τους οποίους ασκεί την δράση της είναι ασαφείς και διερευνώνται. Επιπλέον έχει δειχθεί ότι οι ΝΑεργικοί νευρώνες μπορούν να μεταβάλουν την δράση τους τόσο βραχυ- όσο και μακροπρόθεσμα (πλαστικότητα) επηρεάζοντας συναισθήματα, κινητοποίηση (motivation), προσοχή και πολλές άλλες πλευρές της συμπεριφοράς.

80 Σεροτονίνη Συντίθεται σε πυρήνες του στελέχους από το αμινοξύ τρυπτοφάνη που προσλαμβάνεται με την δίαιτα. Καταβολίζεται από την ΜΑΟ και ο κύριος μεταβολίτης της είναι το 5-ΗΙΑΑ =περιοριστικό ένζυμο ΜΑΟ

81 Σεροτονίνη Οι σεροτονινεργικοί νευρώνες, αρκετές 100άδες χιλιάδες στον άνθρωπο, εντοπίζονται στους πυρήνες raphe του στελέχους (εντοπίζονται κοντά στην μεσαία διαχωριστική γραμμή). Οι άξονες τους φτάνουν παντού, ώστε θεωρείται ότι κάθε νευρώνας πρέπει να έρχεται σε επαφή με έστω ένα σεροτονινεργικό άξονα. Εχει 13 τύπους Υ στον άνθρωπο, από τους οποίους οι 12 είναι μεταβοτροπικοί και ο 1 ιονοτροπικός. Η 5ΗΤ επηρεάζει ύπνο, εγρήγορση, προσοχή, επεξεργασία αισθητικών πληροφοριών στον φλοιό, πλευρές του συναισθήματος (ίσως επιθετικότητα) και ρύθμιση της διάθεσης.

82 Ισταμίνη Παράγεται από νευρώνες που βρίσκονται στον tuberomammilary nucleus (φυματο-μαστικός πυρήνας?) μέσα στον υποθάλαμο. Στέλνουν άξονες σε όλο τον εγκέφαλο και ρυθμίζουν την εγρήγορση. Αδράνειά τους προκαλεί ύπνο. Εχουν ρόλο στην μνήμη και μάθηση. Στον άνθρωπο υπάρχουν περίπου ΗΙST νευρώνες. Η ισταμίνη έχει και περιφερικές δράσεις. Στο στομάχι προκαλεί έκκριση γαστρικού υγρού (μέσω Η2 Υ). Ισταμίνη που ΑΠΕ από τα ιστικά βασεόφιλα κύτταρα (mast cells) ρυθμίζει τις αλλεργικές (μέσω Η1 Υ), φλεγμονώδεις, κνησμικές αντιδράσεις και αντιδράσεις πόνου.

83 Συντίθεται από αποκαρβοξυλίωση της ιστιδίνης Μεταβολίζεται σε διάφορα προιόντα.

84 Γνωρίζουμε λίγα για την αποθήκευση, ΑΠΕ, και επαναπρόσληψή της. Μέχρι τώρα, γνωρίζουμε 4 τύπους Υ, Η1, Η2, Η3, Η4 και είναι όλοι μεταβοτροπικοί

85