ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΜΕΑΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ Β ΚΑΡ ΙΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΙΕΥΘΥΝΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΙΩΑΝΗΣ ΚΑΝΟΝΙ ΗΣ

Transcript

1 1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΜΕΑΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ Β ΚΑΡ ΙΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΙΕΥΘΥΝΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΙΩΑΝΗΣ ΚΑΝΟΝΙ ΗΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΟ ΕΤΟΣ ΤΟ ΟΞΕΙ ΙΟ ΤΟΥ ΑΖΩΤΟΥ ΣΕ ΥΠΕΡΤΑΣΙΚΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΥΠΟ ΤΗΝ ΕΠΙ ΡΑΣΗ ΑΤΟΡΒΑΣΤΑΤΙΝΗΣ ΤΗΣ ΓΟΥΛΗ ΟΛΓΑΣ ΙΑΤΡΟΥ ΚΑΡ ΙΟΛΟΓΟΥ Ι ΑΚΤΟΡΙΚΗ ΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2014

2 2 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΡΟΛΟΓΟΣ... 6 σελ. ΕΙΣΑΓΩΓΗ... 7 ΜΕΡΟΣ ΠΡΩΤΟ ΓΕΝΙΚΟ ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1 ο ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟΥ ΕΝ ΟΘΗΛΙΟΥ 1.1. ΠΡΟΣΤΑΚΥΚΛΙΝΗ ΒΡΑ ΥΚΙΝΙΝΗ ΥΠΕΡΠΟΛΩΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ 1.4. ΟΞΕΙ ΙΟ ΤΟΥ ΑΖΩΤΟΥ Βιοσύνθεση του οξειδίου του αζώτου Συνθετάσες του ΝΟ ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2 ο Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥ ΟΞΕΙ ΙΟΥ ΤΟΥ ΑΖΩΤΟΥ ΣΤΗ ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΟΥ ΤΟΝΟΥ ΤΩΝ ΑΓΓΕΙΩΝ 2.1. ΑΠΕΛΕΥΘΕΡΩΣΗ ΝΟ ΑΠΟ ΤΟ ΕΝ ΟΘΗΛΙΟ Βασική απελευθέρωση του ΝΟ Η επίδραση της διατµητικής τάσης Νευροορµονικοί µηχανισµοί ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΡΥΘΜΙΣΗΣ ΤΟΥ ΑΓΓΕΙΑΚΟΥ ΤΟΝΟΥ ΜΕΣΩ ΤΟΥ ΝΟ Ρύθµιση του αγγειακού τόνου µέσω της αποδόµησης του ΝΟ.. 16 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3 ο ΕΝ ΟΘΗΛΙΑΚΗ ΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ

3 ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΕΝ ΟΘΗΛΙΟΥ ΕΝ ΟΘΗΛΙΑΚΗ ΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ Μηχανισµοί ελαττωµένης δράσης του EDNO Πολυµορφισµός της NOS Μεταβολή στην έκφραση του γονιδίου NOS3 και της Σταθερότητας του m-rna Ελάττωση της διαθεσιµότητας της L-αργινίνης ΙΑΤΑΡΑΧΗ ΤΩΝ ΥΠΟ ΟΧΕΩΝ ΤΟΥ ΕΝ ΟΘΗΛΙΑΚΟΥ ΚΥΤΤΑΡΟΥ ΚΑΤΑΣΤΡΟΦΗ ΤΟΥ ΝΟ ΕΛΑΤΤΩΜΕΝΗ ΑΠΑΝΤΗΣΗ ΣΤΗ ΡΑΣΗ ΤΟΥ ΝΟ ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4 ο ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΕΝ ΟΘΗΛΙΑΚΗΣ ΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ 4.1. ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΟΥ ΣΧΕΤΙΖΟΝΤΑΙ ΜΕ ΤΟ ΝΟ Φάρµακα που επηρεάζουν τη δραστικότητα του ΝΟ Φάρµακα που επηρεάζουν τη σύνθεση του ΝΟ. 24 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5 ο ΝΙΤΡΙΚΟ ΟΞΕΙ ΙΟ ΚΑΙ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ 5.1. ΑΓΓΕΙΑΚΟΣ ΤΟΝΟΣ ΕΝ ΟΘΗΛΙΑΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΛΕΙΟΣ ΜΥΙΚΟΣ ΙΣΤΟΣ ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΟΥ ΑΓΓΕΙΑΚΟΥ ΟΓΚΟΥ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΕΝΤΟΠΙΣΗ ΤΟΥ ΝΟ ΣΤΟ ΝΕΦΡΟ Η δράση της NOS και η σύνθεση του ΝΟ στο νεφρό ΝΟ και νεφρική λειτουργία ΝΟ και αιµοδυναµικές συνθήκες στο νεφρό ΝΟ και οµοιόσταση Νατρίου... 32

4 4 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 6 ο ΥΠΕΡΤΑΣΗ 6.1. ΕΝΤΟΠΙΣΗ ΤΟΥ ΝΟ ΚΑΙ ΡΑΣΗ ΑΥΤΟΥ ΚΑΡ ΙΑΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ ΑΝΑΛΥΣΗ ΤΗΣ ΑΝΤΙΥΠΕΡΤΑΣΙΚΗΣ ΡΑΣΗΣ ΤΩΝ ΣΤΑΤΙΝΩΝ ΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΛΙΠΙ ΙΩΝ ΚΑΙ ΚΛΙΝΙΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ-ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΜΠΕΙΡΙΑ ΓΕΝΕΤΙΚΕΣ ΙΑΤΑΡΑΧΕΣ Επίδραση των στατινών στην αρτηριακή πίεση σε πειραµατικά µοντέλα Επίδραση των στατινών σε κλινικές µελέτες ΜΕΙΩΣΗ ΤΗΣ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗΣ ΠΙΕΣΕΩΣ ΚΑΤΟΠΙΝ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΜΕ ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ Επίδραση στην ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και σύνθεση του ΝΟ ΝΟ και ενδοθηλιακή δυσλειτουργία Μηχανισµοί ελαττωµένης δράσης του ΝΟ ΚΕΦΑΛΑΙΟ 7 ο ΑΤΟΡΒΑΣΤΑΤΙΝΗ 7.1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Πλειοτροπικές δράσεις Ανοχή και ασφάλεια ΕΠΙ ΡΑΣΗ ΤΗΣ ΑΤΟΡΒΑΣΤΑΤΙΝΗΣ ΣΤΑ ΙΑΦΟΡΑ ΣΤΑ ΙΑ ΑΘΗΡΟΓΕΝΕΣΗΣ ΜΕΡΟΣ ΕΥΤΕΡΟ ΕΙ ΙΚΟ

5 5 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1 ο ΥΛΙΚΟ ΜΕΘΟ ΟΣ 1. ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟ ΟΣ 1.1. ΣΧΕ ΙΑΣΜΟΣ ΜΕΛΕΤΗΣ, ΜΕΘΟ ΟΣ, ΤΕΛΙΚΑ ΣΗΜΕΙΑ ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟ ΕΡΕΥΝΑΣ ΜΕΤΡΗΣΕΙΣ ΕΟΝΤΟΛΟΓΙΑ ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2 ο ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΜΕΛΕΤΗΣ 2.1. ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΠΙΕΣΗ Συστολική αρτηριακή πίεση ιαστολική αρτηριακή πίεση ΟΛΙΚΗ ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗ ΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙ ΙΑ LDL ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗ CRP ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΝΙΤΡΙΚΑ ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΜΕΤΑΞΥ ΤΩΝ ΥΟ ΟΜΑ ΩΝ Συστολική αρτηριακή πίεση ιαστολική αρτηριακή πίεση Ολική χοληστερόλη Τριγλυκερίδια LDL χοληστερόλη hs CRP Νιτρικά 55 ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΤΡΙΤΟ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΠΙΝΑΚΕΣ, ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΑ 55

6 6 ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΤΕΤΑΡΤΟ ΣΥΖΗΤΗΣΗ 4.1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΜΕΛΕΤΗΣ ΣΥΖΗΤΗΣΗ ΑΝΑΛΥΣΗ ΤΗΣ ΑΝΤΙΥΠΕΡΤΑΣΙΚΗΣ ΡΑΣΗΣ ΤΩΝ ΣΤΑΤΙΝΩΝ ιαταραχές λιπιδίων και υπέρταση. Κλινική εµπειρία και γενετικές διαταραχές Επίδραση των στατινών στην αρτηριακή πίεση πειραµατικών µοντέλων Επίδραση των στατινών σε κλινικές µελέτες ΜΕΙΩΣΗ ΤΗΣ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗΣ ΠΙΕΣΕΩΣ ΚΑΤΟΠΙΝ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΜΕ ΣΤΑΤΙΝΕΣ Επίδραση στην ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και σύνθεση ΝΟ Επίδραση στην ενδοθηλίνη Επίδραση στο σύστηµα πενίνης αγγειοτενσίνης Νεφρική λειτουργία Στατίνες και αρτηριακή υπέρταση Η χορήγηση στατινών ταυτόχρονα µε την αντιυπερτασική αγωγή SUMMARY.. ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

7 7 ΠΡΟΛΟΓΟΣ Από τη θέση αυτή θεωρώ υποχρέωση να ευχαριστήσω Τον Καθηγητή κ. Κωνσταντίνο Παπαδόπουλο, Οµότιµο Καθηγητή Καρδιολογίας του Αριστοτελείου Πανεπιστηµίου Θεσσαλονίκης, Εισηγητή και επιβλέποντα Καθηγητή της ιδακτορικής ιατριβής µου. Εκφράζω τη βαθειά ευγνωµοσύνη µου για την από µέρους του ανάθεση της παρούσας διατριβής καθώς και την πολύωρη επιστηµονική του καθοδήγηση. Τον Καθηγητή κ. Ιωάννη Κανονίδη, Καθηγητή της Β Καρδιολογικής Πανεπιστηµιακής Κλινικής ΑΠΘ, ο οποίος µε στήριξε όλο αυτό το διάστηµα όχι µόνο µε τις επιστηµονικές και εποικοδοµητικές παρατηρήσεις του, βασισµένες στην γνώση και εµπειρία του, αλλά και µε τη διαρκή εµψύχωση που µου παρείχε. Ευχαριστώ επίσης θερµώς την κ. έσποινα Καραγιάννη, ειδική παθολόγο διαβητολόγο, διδάκτορα του ηµοκρίτειου Πανεπιστηµίου Θράκης για την δυνατότητα που µου παρείχε ως προς την εύρεση περιστατικών πληρούντων τα κριτήρια προς ένταξη καθώς και τη µετ ενδιαφέροντος παρακολούθηση της παρούσας διατριβής. Θεωρώ υποχρέωση να ευχαριστήσω τέλος τους κ.κ. Σαββάτη Στέργιο και Ιωάννη Παπαγιάννη για την συνεχή υποστήριξή τους και τις πολύτιµες συµβουλές τουςκαθ όλη τη διάρκεια της εκπονούσης µελέτης

8 8 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η κλινική στην οποία εκπονήθηκε η ιδακτορική ιατριβή κατέχει µακροχρόνια εµπειρία στη µελέτη κλασικών και νεότερων φαρµακολογικών παραγόντων στην αρτηριακή υπέρταση και στην υπερλιπιδαιµία. Σηµαντικό µέρος του ενδιαφέροντος εστιάστηκε στην ατορβαστατίνη, ευρέως διαδεδοµένο υπολιπιδαιµικό φάρµακο, το οποίο µελετάται όσον αφορά τις πλειοτροπικές δράσεις του σε υπερλιπιδαιµικούς και νορµολιπιδαιµικούς ασθενείς µε αρτηριακή υπέρταση. Ισχυρό κίνητρο ενδιαφέροντος αποτέλεσε η µελέτη της επίδρασης της ατορβαστατίνης στο οξείδιο του αζώτου, παράγοντα που δεν προσµετρείται συχνά σε υπερτασικούς ασθενείς. Αποτελεί δε, την πιστοποίηση της πλειοτροπικής δράσης της ατορβαστατίνης στο ενδοθήλιο νόρµο και υπερλιπιδαιµικών ασθενών. Επίσης η πρωτοτυπία της έγκειται στο γεγονός ότι µελετήθηκε επακριβώς η ποσότητα νιτρικών στο πλάσµα των ασθενών,υπερ και νορµολιπιδαιµικών και βρέθηκε σηµαντική αύξηση αυτών και στις δύο υποοµάδες.ταυτόχρονα καταδείχθηκε και µια παράµετρος θεραπείας µε ατορβαστατίνη,αυτή της θεραπείας της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας ακόµα και σε νορµολιπιδαιµικούς ασθενείς µε αρτηριακή υπέρταση.τέλος η ατορβαστατίνη προκάλεσε στατιστικώς σηµαντική πτωση της αρτηριακής υπέρτασης και στις δύο οµάδες ασθενών Επίσης µελετήθηκε η επίδραση της ατορβαστατίνης σε πλείστους άλλους παράγοντες,όπως την HDL, LDL, hscrp και τέλος στην ίδια την αρτηριακή πίεση των εξετασθέντων ασθενών. Η παρούσα διατριβή αποτελείται από τρία µέρη: Μέρος πρώτο - Γενικό. Στο πρώτο κεφάλαιο εξετάζονται παράµετροι όπως η λειτουργία του φυσιολογικού ενδοθηλίου, η βιοσύνθεση αγγειοενεργών ουσιών όπως η προστακυκλίνη, η βραδυκίνηση, υπερπολιτικοί παράγοντες. Επίσης εξετάζεται η βιοσύνθεση του ΝΟ οι παράγοντες που την επηρεάζουν, καθώς και οι φυσιολογικοί µηχανισµοί που διέπουν την παραγωγή του από τα ενδοθηλιακά κύτταρα του ανθρώπινου οργανισµού. Στο δεύτερο κεφάλαιο αναλύεται ο ρόλος του οξειδίου του αζώτου στη ρύθµιση του τόνου των αγγείων, η επίδραση στο ενδοθήλιο της διατµητικής δράσης και οι νευροορµονικοί µηχανισµοί που προάγουν την απελευθέρωση του ΝΟ από τα ενδοθηλιακά κύτταρα. Επίσης αναφέρονται οι µηχανισµοί ρύθµισης του αγγειακού τόνου µέσω του ΝΟ. Στο τρίτο κεφάλαιο αναλύονται οι µηχανισµοί ενδοθηλιακής λειτουργίας που είναι παρούσα στην αθηροσκλήρηνση και στους παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη αυτής. Το τέταρτο κεφάλαιο ασχολείται µε την θεραπεία της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας, φάρµακα που επηρεάζουν τη δραστικότητα του ΝΟ, τη σύνθεση του. Στο έκτο κεφάλαιο αναφέρεται η συσχέτιση µεταξύ ΝΟ και αρτηριακής υπέρτασης, τις παθοφυσιολογικές µεταβολές που επισυµβαίνουν κατά την αρτηριακή υπέρταση. Επισης αναλύεται η συσχέτιση των στατινών µε τη θεραπεία της αρτηριακής υπέρτασης όπως αυτή συνάγεται από κλινικές µελέτες.

9 9 Στο έβδοµο κεφάλαιο αναφέρεται η φαρµακολογία της ατορβαστατίνης,η φαρµακοκινητική του φαρµάκου και οι µέχρι τούδε γνωστές πλειοτροπικές δράσεις αυτής Το δεύτερο µέρος αποτελεί το ειδικό µέρος. Περιλαµβάνει σε κεφάλαια το υλικό, την µεθοδολογία που ακολουθήθηκε, τα αποτελέσµατα και τη συζήτηση. Στα πλαίσια της συζήτησης γίνεται αναφορά στους περιορισµούς της µελέτης, εξάγονται συµπεράσµατα και ολοκληρώνεται µε τη περίληψη και τη βιβλιογραφία.

10 10 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1 ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟΥ ΕΝ ΟΘΗΛΙΟΥ Το ενδοθήλιο αποτελεί πιθανώς το µεγαλύτερο και πιο εκτεταµένο ιστό του ανθρώπινου σώµατος, επειδή επαλείφει εσωτερικά ολόκληρο το αγγειακό δένδρο. Στο αρτηριακό σύστηµα τα ενδοθηλιακά κύτταρα σχηµατίζουν συνεχή, λεία, µη διακοπτόµενη επιφάνεια και αποτελούν τον κύριο φραγµό µεταξύ των στοιχείων του αίµατος και του αρτηριακού τοιχώµατος. Το ενδοθήλιο βέβαια δεν περιορίζεται στο ρόλο ενός ηµιδιαπέρατου φραγµού, αλλά συµµετέχει σε πλήθος άλλων λειτουργιών. Αποτελεί λοιπόν µία µη θροµβογόνο επιφάνεια. Είναι ένας ενεργός µεταβολικός ιστός που συνθέτει αγγεοενεργές ουσίες και µακροµόρια συνδετικού ιστού. Τα ενδοθηλιακά κύτταρα εµφανίζουν επίσης και προπηκτικές ιδιότητες. Ωστόσο αυτές οι ιδιότητες πιθανόν να εκδηλώνονται σε περίπτωση βλάβης του ενδοθήλιου και πιθανώς δεν υπάρχουν in situ στη φυσιολογική αρτηρία. Το ενδοθήλιο ασκεί αγγειοδιασταλτική δράση µέσω ποικίλων παραγόντων που απελευθερώνονται από αυτό. Μερικές από αυτές τις ουσίες είναι: 1.1. ΠΡΟΣΤΑΚΥΚΛΙΝΗ Η ουσία αυτή απελευθερώνεται από τα ενδοθηλιακά κύτταρα ως απάντηση στις διατµητικές δυνάµεις, στην υποξία καθώς και κατόπιν διεγέρσεως ορισµένων υποδοχέων στα ενδοθηλιακά κύτταρα και στις λείες µυικές ίνες. Η ανασταλτική δράση της προστακυκλίνης στη συσσώρευση αιµοπετάλιων καθώς και η διέγερση της αδενυλικής κυκλάσης στις λείες µυικές ίνες των αγγείων προκαλούν χάλαση των τελευταίων. Έτσι η προστακυκλίνη αποτελεί ισχυρό αγγειοδιασταλτικό παράγοντα του ενδοθήλιου. Η αθηροσκλήρωση, το γήρας, ο διαβήτης, το κάπνισµα και η αύξηση της χοληστερόλης ελαττώνουν την ικανότητα του ενδοθήλιου να συνθέτει την ουσία αυτή ΒΡΑ ΥΚΙΝΙΝΗ Η βραδυκινίνη είναι µία κυρίως τοπικά δρώσα ουσία που συντίθεται και από το ενδοθηλιακό κύτταρο, όταν αυξάνεται η ροή του αίµατος. Επίσης συντίθεται κατόπιν καταστροφής ιστών, µέσω της απελευθέρωσης του ιστικού παράγοντα ΧΙων Ια. ρα µέσω δύο υποδοχέων, των Β1 και Β2. Η διέγερση του δεύτερου οδηγεί σε σύνθεση του ΝΟ και PGI2. Η βραδυκινίνη προάγει την αγγειοδιαστολή, την επιστράτευση των λευκοκυττάρων και τον πόνο.

11 ΥΠΕΡΠΟΛΩΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ Οι σηµερινές απόψεις συγκλίνουν στο γεγονός ότι δεν πρόκειται για έναν µεµονωµένο παράγοντα αλλά για περισσότερους του ενός. Η χηµική ταυτότητα των παραγόντων αυτών δεν έχει πλήρως ταυτοποιηθεί. Ο κλασικός EDHF αποτελεί έναν µεταβολίτη του αραχιδονικού οξέος προερχόµενο από τη δράση της µονοοξυγένασης του κυτοχρώµατος P450 µέσα από το βιοχηµικό µονοπάτι της εποξυγένασης που έχει ως αποτέλεσµα τη γένεση των εποξυεικοσατριενοικών οξέων. Προκαλεί χάλαση των λείων µυικών ίνων των αγγείων, προάγει την υπερπόλωση των ενδοθηλιακών κυττάρων ΟΞΕΙ ΙΟ ΤΟΥ ΑΖΩΤΟΥ Ή ΝΙΤΡΟΞΕΙ ΙΟ Το 1980 οι Furchott και Zawadski έδειξαν ότι σε αγγεία που βρίσκονται σε σύσπαση υπό την επίδραση της επινεφρίνης δεν επιτυγχάνεται η φυσιολογική χάλαση που προκαλείται από την ακετυλοχολίνη, αν αφαιρεθεί η ενδοθηλιακή στιβάδα. Αυτό αποδόθηκε στη στέρηση ενός παράγοντα που έχει σχέση µε τη χάλαση και προέρχεται από το ενδοθήλιο. Επτά χρόνια αργότερα οι Palmer συναπέδειξαν ότι ο παράγοντας αυτός είναι το ΝΟ και σήµερα είναι γνωστό ότι αποτελεί τον πρωταρχικό αγγειοδιασταλτικό παράγοντα του ενδοθήλιου. Ο βιολογικός ρόλος του οξειδίου του αζώτου στην αγγειακή οµοιόσταση είναι πολύ ευρύτερος απ ότι στην αρχή φαινόταν. Το ΝΟ αποδεικνύεται µε την πάροδο του χρόνου ότι είναι µια πολυδύναµη βιολογική µεταβιβαστική ουσία για την οποία καθηµερινά αποκαλύπτονται νέοι βιοχηµικοί ρόλοι, συµµετοχή σε όλο και περισσότερες φυσιολογικές λειτουργίες, αλλά και δυνατότητες θεραπευτικών εφαρµογών. Το ΝΟ διαµεσολαβεί στη διεκπεραίωση σηµάτων που καταλήγουν σε σηµαντικές κυτταρικές λειτουργίες. Οι κυριότερες είναι η αγγειοδιαστολή, η νευροµεταβίβαση, η ανοσολογική απάντηση, η µιτοχονδριακή λειτουργία και η γονιδιακή έκφραση. Σήµερα πάντως αποδεικνύεται ότι το ΝΟ ασκεί και άλλες δράσεις σχετικές µε τη συσταλτικότητα και την ανάπτυξη των σκελετικών µυών, τον έλεγχο του συνόλου του ισοζυγίου νατρίου και ύδατος του σώµατος, τη στυτική λειτουργία και τον έλεγχο του πυλωρικού σφιγκτήρα. Το ΝΟ απελευθερώνεται από τα ενδοθηλιακά κύτταρα ως απάντηση στις διατµητικές δυνάµεις που προέρχονται από τη ροή του αίµατος και την ενεργοποίηση διαφόρων υποδοχέων. Το ΝΟ είναι ελεύθερη ρίζα µε χρόνο ηµισείας ζωής περίπου 10 sec. Μπορεί εύκολα να διαπεράσει τις κυτταρικές µεµβράνες. Μετά τη διάχυσή του από το ενδοθήλιο στις λείες µυικές ίνες των αγγείων αυξάνει τη συγκέντρωση της ενδοκυττάριας µονοφωσφωρικής κυκλικής γουανοσίνης και µε τον τρόπο αυτό προκαλεί χάλαση των µυικών κυττάρων.

12 ΒΙΟΣΥΝΘΕΣΗ ΤΟΥ ΟΞΕΙ ΙΟΥ ΤΟΥ ΑΖΩΤΟΥ Στα κύτταρα, η συνθετάση του ΝΟ(ΝΟS) καταλύει τη µετατροπή της L-αργινίνης σε κιτρουλίνη και ΝΟ παρουσία µοριακού οξυγόνου. Ουσίες όπως η τετραυδροβιοπτερίνη, το NADPH και η φλαβίνη δρουν ως συµπαράγοντες της παραπάνω αντίδρασης. Το παραγόµενο ΝΟ ασκεί ποικίλλες δράσεις και καθορίζει πληθώρα βιολογικών απαντήσεων. Η οξείδωσή του προς την υπεροξινιτρική ρίζα έχει τόσο φυσιολογικές όσο και παθολογικές δράσεις. Με βάση το γεγονός ότι η συνεχής απελευθέρωση του ΝΟ προσδιορίζει τον τόνο των περιφερειακών αιµοφόρων αγγείων, η συστηµατική αναστολή της σύνθεσής του προκαλεί αύξηση της αρτηριακής πιέσεως.[βλ.παράρτηµα] ΣΥΝΘΕΤΑΣΕΣ ΤΟΥ ΝΟ Υπάρχουν τρεις ισοµορφές της συνθετάσης του οξείδιου του αζώτου. Αυτές είναι η i-nos (indycible NOS), η c-nos (constitutive) και η e-nos (endothelial). Τα γονίδια που κωδικοποιούν τις αντίστοιχες ισοµορφές είναι τα ΝΟς 1, ΝΟς 2 και ΝΟς 3 αντίστοιχα. Τα τρία αυτά γονίδια παρουσιάζουν εκπληκτική οµοιότητα µεταξύ τους, στοιχείο που υποδηλώνει ότι προέρχονται από το ίδιο πρόδροµο γονίδιο. Η c-nos είναι συνεχούς λειτουργίας και συνθέτει ΝΟ σε µικρές ποσότητες µε σκοπό την κάλυψη βασικών αναγκών του κυττάρου. Αντίθετα η i-nos καλύπτει την παραγωγή µεγαλύτερης ποσότητας ΝΟ, µε σκοπό την κάλυψη κατάστασης ανάγκης. Το γονίδιο που κωδικοποιεί την e-nos βρίσκεται στο χρωµόσωµα 7. Ανοσοϊστοχηµικές έρευνες κατέδειξαν την ύπαρξη e-nos σε πολυάριθµους τύπους αρτηριακών και φλεβικών κυττάρων. Επίσης παρατηρήθηκε σηµαντική έκφραση του ενζύµου σε µυοκύτταρα, σε νευρώνες, αιµοπετάλια καθώς και σε ποικίλους άλλους ιστούς. Το ενδοθηλιακό κύτταρο είναι ο πρώτος τύπος κυττάρου που διαπιστώθηκε η σύνθεση του ΝΟ. Παρότι η ενδοθηλιακή NOS θεωρείται καταστατικό ένζυµο, η γονιδιακή της έκφραση ρυθµίζεται από διάφορους παράγοντες όπως η διατµητική τάση, η χρόνια άσκηση, η υποξία και τα επίπεδα των οιστρογόνων. Υπάρχει η άποψη ότι η δίεγερση της e-nos από τους αγωνιστές είναι εξαρτώµενη από το ασβέστιο και διαρκεί µικρό χρονικό διάστηµα. Αντίθετα η διέγερση από τη διατµητική τάση είναι ανεξάρτητη από την ύπαρξη ασβεστίου και διαρκεί για µεγαλύτερο διάστηµα. Ίσως υπάρχει διαµεσολάβηση από µια τυροσινική κινάση που επιδρά σε κάποια ρυθµιστική πρωτείνη που σχετίζεται µε τη e-nos. Μια άλλη άποψη υποστηρίζει ότι υπάρχει είσοδος ασβεστίου στο κύτταρο µέσω διαύλων που ενεργοποιούνται µε την τριβή του αίµατος και την προκαλούµενη υπερπόλωση.

13 13 Τέλος υπάρχει αύξηση του ενδοκυττάριου ασβεστίου µέσω ουσιών που παράγονται από την καταπόνηση (stress), την ισχαιµία και την διέγερση των αιµοπετάλιων. Η αύξηση του ενδοκυττάριου ασβεστίου πραγµατοποιείται µέσα από µηχανισµούς διέγερσης της φωσφολίπασης C. Η αύξηση του ενδοκυττάριου ασβεστίου οδηγεί σε διέγερση του σύµπλοκου Caκαλµοδουλίνης, το οποίο διεγείρει την e-nos. Η υποξία επηρεάζει τη συγκέντρωση του e- NOS σε καλλιέργειες ενδοθηλιακών κυττάρων, προκαλώντας ελάττωση της µεταγραφής της e-nos σχετιζόµενης και µε την ελαττώµενη σταθερότητα στο m-rna της e-nos. Ωστόσω σε µοντέλα πειραµατόζωων η χρόνια υποξία σχετίζεται και µε αύξηση της συγκέντρωσης τους e- NOS, m-rna. Κυτοκίνες όπως ο TNF-a σχετίζονται µε ελαττωµένη έκφραση της e-nos στα ενδοθηλιακά κύττρα της αορτής, ενώ παραδόξως η σύνθεση του οξειδίου του αζώτου αυξάνεται. Αυτό µπορεί να οφείλεται σε πολλούς παράγοντες που σχετίζονται µε την e-nos και επηρεάζονται απο τον TNF-a.

14 14 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2 Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥ ΟΞΕΙ ΙΟΥ ΤΟΥ ΑΖΩΤΟΥ ΣΤΗ ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΟΥ ΤΟΝΟΥ ΤΩΝ ΑΓΓΕΙΩΝ Πριν την ανακάλυψη του ΝΟ το ενδοθήλιο θεωρούνταν ένας παθητικός φραγµός στο αγγειακό τοίχωµα. Ο τόνος των λείων µυικών ινών των αγγείων ρυθµίζεται από νευροορµονικούς καθώς και τοπικώς δρώντες µηχανισµούς. Η ανακάλυψη του ΝΟ ως βιολογικώς µεσάζοντος έγινε συµπτωµατικά από την παρατήρηση ότι ασκεί σπουδαίο ρόλο στη ρύθµιση του τόνου των αγγείων κατόπιν της απελευθερώσεως από το ενδοθηλιακά κύτταρα και διαχύσεως στο µέσο χιτώνα των αγγείων. Ήδη από το 1970 είναι γνωστό ότι το ενδοθήλιο ελέγχει τον τόνο των αγγείων µέσω της αναστολής της συσσώρευσης αιµοπετάλιων. Η βλάβη του ενδοθήλιου οδηγεί σε συσσώρευση αιµοπετάλιων και τελικά στην απελευθέρωση αγγειοσυσπαστικών παραγόντων όπως η θροµβοξάνη Α2 και 5-υδροξυτρυπταµίνη. Με αυτές τις παρατηρήσεις θεωρήθηκε ότι το ενδοθήλιο παίζει σηµαντικό ρόλο στην αιµόσταση. Πολλές µελέτες κατέδειξαν ότι το ΝΟ προέρχεται από την ν L- arginine. Είναι υπεύθυνο για την αγγειοδιαστολή. Παρά το γεγονός ότι ανακαλύφθηκαν και άλλες αγγειοδιασταλτικές ουσίες, το ΝΟ είναι ο πιο ισχυρός αγγειοδιασταλτικός παράγων. Με βάση την παρατήρηση ότι τα ανάλογα αργινίνης όπως η Ng-µονοµεθυλ-L-αργινίνη αναστέλλουν την παραγωγή ΝΟ, ο Moncada et al κατέδειξε το σηµαντικό ρόλο του ΝΟ στη ρύθµιση του τόνου των αγγείων. Έτσι αποδείχθηκε ότι το ΝΟ ασκεί αγγειοδιαστολή όχι µόνο στις µεµονωµένες αρτηρίες, αλλά και στη µικροκυκλοφορία των στεφανιαίων αγγείων, πνευµόνων, σκελετικών µυών και νεφρών. Σε κάθε ένα από αυτά τα αγγειακά δένδρα τα ανάλογα της αργινίνης προκαλούν αγγειοσύσπαση, η οποία αίρεται µε τη χορήγηση εξωγενούς αργινίνης. Αυτό υποδηλώνει την τονική παραγωγή του ΝΟ στην κυκλοφορία που τελικά επιδρά ως αγγειοδιασταλτικός παράγων. Ιδιαίτερη σηµασία δόθηκε στην παρατήρηση ότι τα ανάλογα της αργινίνης προκαλούν αύξηση της αρτηριακής πιέσεως, πιστοποιώντας το ρόλο του ΝΟ στη ρύθµιση της Α.Π 2.1. ΑΠΕΛΕΥΘΕΡΩΣΗ ΝΟ ΑΠΟ ΤΟ ΕΝ ΟΘΗΛΙΟ ΒΑΣΙΚΗ ΑΠΕΛΕΥΘΕΡΩΣΗ ΤΟΥ ΝΟ Η αγγειοσυσπαστική απάντηση των αποµονωµένων αγγείων είναι ακόµα µεγαλύτερη όταν το ενδοθήλιο αφαιρείται ή ακόµη και όταν αναστολείς του ΝΟ είναι παράγοντες. Αυτό δείχνει ότι το ΝΟ παράγεται σε κατάσταση ηρεµίας από ανέπαφο ενδοθήλιο και αναστέλλει τη σύσπαση γειτονικού λείου µυικού ιστού. Η βασική έκκριση ΝΟ θεωρείται ότι είναι το αποτέλεσµα της ενεργοποίησης της καλµοδουλίνης από ικανοποιητικές συγκεντρώσεις ιόντων ασβεστίου εντός του ενδοθηλιακού κυττάρου. Η καλµοδουλίνη συνδέεται µε και ενεργοποιεί την ΝΟS στα ενδοθηλιακά κύτταρα.

15 15 Η βασική συγκέντωση του ενδοκυττάριου ca επιτυγχάνεται µέσω της ισορροπίας µεταξύ της εισόδου του ασβεστίου µέσω ειδικών διαύλων και της εξόδου του από το κυτταρόπλασµα. Το Ca είτε αποµακρύνεται εκτός του κυττάρου, είτε αποθηκεύεται σε ενδοκυττάριες αποθήκες. Οι δίαυλοι των ιόντων Ca είναι µη εκλεκτικοί. Αντίθετα µάλιστα από τους L-δίαυλους, οι οποίοι µάλιστα απουσιάζουν από τα ενδοθηλιακά κύτταρα οι µη εκλεκτικοί δίαυλοι δεν επηρεάζονται από την υπερπόλωση. Μάλιστα η εισροή µέσω αυτών των διαύλων αυξάνεται σε περισσότερο αρνητικά δυναµικά µεµβράνης και µειώνεται από την υπερπόλωση. Η αυξηµένη εισροή συνεπάγεται και µεγαλύτερη ενεργοποίηση της NOS.[Βλ.παράρτηµα] Η ΕΠΙ ΡΑΣΗ ΤΗΣ ΙΑΤΜΗΤΙΚΗΣ ΤΑΣΗΣ Είναι λίγα πράγµατα γνωστά σχετικά µε τους µηχανισµούς που η αυξηµένη αιµατική ροή οδηγεί στην απελευθέρωση του ΝΟ µέσω αύξησης της διατµητικής τάσης στα ενδοθηλιακά κύτταρα. Οι πρωτείνες που αντιλαµβάνονται την αύξηση της διατµητικής τάσης είναι ακόµη άγνωστες. Τελευταία περιγράφουν την πρωτείνη βιµεντίνη ως υπεύθυνη, δεδοµένου ότι η απουσία της οδηγεί σε σηµαντική µείωση της εξαρτώµενης από το ενδοθήλιο αγγειοδιαστολής. Η τριβή του αίµατος στο ενδοθήλιο προκαλεί αύξηση του Ca εντός του κυττάρου αυτού. Αυτό οφείλεται στην είσοδο του ιόντος αυτού µέσα από δίαυλους που ανοίγουν µέσω της αποπώλωσης της προκαλούµενης από την τριβή του αίµατος. Η αποπώλωση αυτή οδηγεί σε ακόµη µεγαλύτερη εισροή ιόντων ασβεστίου και εποµένως σε αυξηµένη παραγωγή ΝΟ από τη συνθετάση του ΝΟ. Ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός ότι η παραγωγή του ΝΟ µέσω του εξαρτώµενου από το ασβέστιο µηχανισµού είναι µόνο παροδίκη. Αυτή ακολουθείται από µία φάση ανεξάρτητη από το Ca η οποία συνεχίζεται για όσο διάστηµα επιµένει να ασκείται η διατµητική τάση. Η φάση αυτή διαµεσολαβείται από τη φωσφωριλίωση της τυροσίνης. Η φωσφωρυλίωση της τυροσίνης της e-nos οδηγεί σε αλλαγή θέσεως της κυτοσόλης σε σχέση µε την κυτταρική µεµβράνη και εποµένως σε αλλαγή στη λειτουργία. Το ενδοθήλιο είναι πολύ ευαίσθητο στη διατµητική τάση και απαντά ακόµα και σε πολύ µικρές µεταβολές αυτής που αντιστοιχούν σε µικρές µεταβολές της γλοιότητας. Η αυξηµένη παραγωγή του NO που µεσολαβείται από την τριβή του αίµατος εξηγεί διάφορα φαινόµενα, όπως η διάταση των αρτηρίων που παρατηρείται in vivo κατά την αύξηση της αιµατικής ροής. Αυτή η εξαρτώµενη από τη ροή αγγειοδιαστολή είναι πολύ σηµαντική για τη ρύθµιση της αιµατικής ροής στους σκελετικούς µυς κατά την άσκηση. Επίσης είναι πολύ πιθανό ότι η τονική αυτή ρύθµιση της παραγωγής ΝΟ από τη διατµητική τάση ρυθµίζει και την αρτηριακή πίεση. Η υπόθεση βασίζεται στην παρατήρηση ότι υπάρχει υπερτασική απάντηση µετά την έγχυση αναστολέων της NOS καθώς και το γεγονός ότι πειραµατόζωα που στερούνταν NOS είναι υπερτασικά ΝΕΥΡΟΟΡΜΟΝΙΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ Ποικίλοι µηχανισµοί αναφέρονται ότι αυξάνουν την απευθέρωση του ΝΟ από τα ενδοθηλιακά κύτταρα και έτσι µεσολαβούν στην αγγειοδιαστολή. Πολλές νευροορµονικές ουσίες ενεργοποιούν υποδοχείς στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων µε αποτέλεσµα την

16 16 αύξηση του ενδοκυτταρίου Ca και την παραγωγή ΝΟS. Η αυξηµένη συγκέντρωση του ασβεστίου προκαλείται από την ενεργοποίηση µέσω των υποδοχέων των G πρωτεινών και της φωσφωλίπασης C, την παραγωγή της τριφησφωρικής ινοσιτόλης καθώς και την απελευθέρωση ενδοκυτταρίου Ca από τις αποθήκες εντός του κυττάρου. Επιπρόσθετα η µείωση της συγκέντρωσης του ασβεστίου εντος των ενδοκυττάριων αποθηκών συνεπάγεται την εισροή Ca στην κυτοσόλη. Η αύξηση ενδοκυττάριου ασβεστίου ενεργοποιεί επίσης εξαρτώµενους από το ασβέστιο δίαυλους φωσφώρου, οι οποίοι προάγουν την υπερπόλωση και άρα µεγαλύτερη εισροή Ca. εν είναι ακόµη βέβαιο αν η ακετυλοχολίνη ή η βραδυκινίνη, οι πρώτες ουσίες που βρέθηκαν να ενεργοποιούν την απελευθέρωση ΝΟ από τα κύτταρα, το πραγµατοποιούν αυτό σε συνθήκες in vivo. Είναι γνωστό ότι η ακετυλοχολίνη διαχέεται στο ενδοθήλιο των αγγείων σκελετικών µυών και αυξάνει την αιµατική ροή. Αν και η βραδυκινίνη συντίθεται από τα ενδοθηλιακά κύτταρα µπορεί να µην τα ενεργοποιεί σε φυσιολογικές συνθήκες. Ωστόσο οι αναστολείς του µετατρεπτικού ενζύµου της αγγειοτενσίνης µέσω αύξησης των επιπέδων της βραδυκινίνης, οδηγούν σε αυξηµένη παραγωγή ΝΟ. Η επινεφρίνη, η 5-υδροξυτρυπταµίνη, που παράγονται από τα συσσωρευµένα αιµοπετάλια ενεργοποιούν τα ενδοθηλιακά κύτταρα. Επίσης η βασοπρεσίνη και PDGF, τα οποία ελευθερώνονται από τα αιµοπετάλια, µπορούν να ενεργοποιήσουν την παραγωγή ΝΟ. Πολλές από αυτές τις ουσίες απελευθερώνονται από τα συσσωρευµένα αιµοπετάλια και προκαλούν αγγειοσύσπαση όταν το ενδοθήλιο είναι απών. Η φυσιολογική απελευθέρωση του ΝΟ είναι εποµένως ιδιαίτερα σηµαντική στον καθορισµό της απάντησης των αγγείων κατά την ενδαγγειακή αιµόσταση και θρόµβωση. Τα ενεργοποιηµένα λευκοκύτταρα παράγουν επίσης ουσίες όπως 5-υδροξυτρυπταµίνη, λευκοτρίενες και προσταγλανδίνη Ε2, ουσίες που µπορεί να ενεργοποιήσουν την παραγωγή ΝO ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΡΥΘΜΙΣΗΣ ΤΟΥ ΑΓΓΕΙΑΚΟΥ ΤΟΝΟΥ ΜΕΣΩ ΤΟΥ ΝΟ H διατµητική τάση και η διέγερση υποδοχέων στην κυτταρική µεµβράνη του ενδοθηλιακού κυττάρου από ουσίες όπως η ακετυλοχολίνη, η βραδυκινίνη, η ουσία P και η ινσουλίνη προάγουν την αύξηση του ενδοκυττάριου ασβεστίου. Αυτό, όπως αναφέρθηκε ανωτέρω, διεγείρει το σύµπλοκο ασβεστίου καλµοδουλίνης, το οποίο διεγείρει την ΝΟS. Το αποτέλεσµα είναι η µετατροπή της L-αργινίνης προς κιτρουλίνη µε παραπροϊόν το ΝΟ. Το παραγόµενο από το ενδοθήλιο ΝΟ διαχέεται στις λείες µυικές ίνες του µέσου χιτώνα των αγγείων. Εκεί διεγείρει τη διαλυτή γουανιλική κυκλάση, η οποία καταλύει τη µετατροπή της GTP σε cgmp. Αυτή προάγει τη µυική χάλαση. Το παραγόµενο από το ενδοθήλιο ΝΟ έχει χρόνο ηµισείας ζωής 5-10 λεπτά. ιαχέεται στις λείες µυικές ίνες του µέσου αγγειακού χιτώνα όπου διεγείρει τη διαλυτή γουανυλοκυκλάση. Αυτή καταλύει τη µετατροπή της GTP προς cgmp. Αυτή µε τη σειρά της διεγείρει την πρωτεινική κινάση G και έτσι προάγεται η χάλαση των λείων µυικών ινών.

17 17 Οι µηχανισµοί µε τους οποίους επιτυγχάνεται η χάλαση των λείων µυικών ινών είναι οι εξής: 1) Αναστολή εισόδου του εξωκυττάριου ασβεστίου αποτέλεσµα της φωσφωρυλιώσεως των δίαυλων αυτού στην κυτταρική µεµβράνη. 2) Ελάττωση της εκροής ασβεστίου από το ενδοπλασµατικό δίκτυο λόγω φωσφωρυλίωσης υποδοχέων σε αυτό. 3) Εξασθένηση της δράσης του συµπλόκου «ασβεστίου-καλµοδουλίνης» µε αποτέλεσµα µειωµένη ένωση της µυοσίνης µε την ακτίνη και τελικά µειωµένη µυική σύσπαση ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΟΥ ΑΓΓΕΙΑΚΟΥ ΤΟΝΟΥ ΜΕΣΩ ΤΗΣ ΑΠΟ ΟΜΗΣΗΣ ΤΟΥ ΝΟ Το ΝΟ θεωρήθηκε ότι είναι η κυριότερη αγγειοδιασταλτική ουσία στο ενδοθήλιο. Κατ αρχάς παρατηρήθηκε ελαττωµένη απελευθέρωση ΝΟ από το ενδοθήλιο µετά την επίδραση χηµικών ουσιών που παρήγαγαν ανιόν υπεροξειδίου. Έγινε σύντοµα γνωστό ότι το ανιόν υπεροξειδίου παράγεται από τα αγγεία. Επίσης αποδείχθηκε ότι η ακεραιότητα και η δραστικότητα του ΝΟ εξαρτάται από την αποµάκρυνση του ανιόντος αυτού. Σε πολλές παθήσεις των αγγείων υπάρχει αύξηση του ανιόντος υπεροξειδίου υπερκαλύπτωντας τις δυνατότητες της δισµουτάσης τους υπεροξειδίου, ένζυµου που βοηθά στην αποµάκρυνση αυτού. Με αυτό τον τρόπο η δραστικότητα του ΝΟ ελαττώνεται σηµαντικά. Στις φυσιολογικές αρτηρίες παράγεται σηµαντική ποσότητα ανιόντος υπεροξειδίου και εποµένως η δράση του ΝΟ εξαρτάται από την ενεργοποίηση της ενδογενούς δισµουτάσης του υπεροξειδίου. Χωρίς αυτήν το ΝΟ αντιδρά µε το ανιόν υπεροξειδίου και αδρανοποιείται. Είναι άγνωστος ο µηχανισµός που ρυθµίζει αυτό το ένζυµο. Φαίνεται όµως ότι η δράση του αυξάνει µε την επίδραση της αγγειοτενσίνης II και της αρτηριακής υπέρτασης.

18 18 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3 ΕΝ ΟΘΗΛΙΑΚΗ ΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ 3.1. ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΕΝ ΟΘΗΛΙΟΥ Όπως είναι γνωστό το ΝΟ παράγεται από την L-αργινίνη και το οξυγόνο µέσω της e-nos. Στα ενδοθηλιακά κύτταρα η e-nos εκφράζεται και εντοπίζεται σε θυλάκους της κυτταρικής µεµβράνης. Παρουσία ασβεστίου η e-nos αντιδρά µε την καλµοδουλίνη και ενεργοποιείται µε σκοπό το σχηµατισµό του ΝΟ. Η παραγωγή του ΝΟ προάγεται από ποικίλους µηχανισµούς όπως η διατµητική τάση, η έκθεση σε ανταγωνιστές όπως η ακετυλοχολίνη, η βραδυκινίνη, η θροµβίνη, η σεροτονίνη και το ADP. Το ΝΟ διαχέεται τοπικά εντός του τοιχώµατος των αιµοφόρων αγγείων και προκαλεί αγγειοδιαστολή, µέσω της παραγωγής διαλυτής γουανιλικής κυκλάσης και αυξάνοντας την ενδοκυττάρια c-gmp στα λεία µυικά κύτταρα των αγγείων. Ως είναι γνωστό το ΝΟ προκαλεί αγγειοδιαστολή και µέσω µηχανισµών άσχετων µε τη c- GMP, όπως για παράδειγµα την ενεργοποίηση διαύλων Κ που εξαρτώνται από το ασβέστιο στα λεία µυικά κύτταρα. Όταν το ενδοθήλιο αφαιρεθεί µηχανικά δεν υπάρχει διαθέσιµο ΝΟ. Έτσι η επίδραση της ακετυλοχολίνης έχει ως τελικό αποτέλεσµα την αγγειοσύσταση. Γενικά το ΝΟ δρα µε σκοπό να περιορίσει τη διατµητική δράση και να αντιταχθεί στους αγγειοσυσπαστικούς παράγοντες που δρουν στο αγγειακό τοίχωµα. Είναι γνωστό ότι το ΝΟ σχετίζεται µε τη ρύθµιση του τόνου των αγγείων. Ενδοστεφανιαία έγχυση ακετυλοχολίνης προκαλεί αγγειοδιαστολή σε νέα υγιή άτοµα µε φυσιολογικά στεφανιαία αγγεία. Αυξηµένη διατµητική τάση προκαλεί επίσης αγγειοδιαστολή σε φυσιολογικά αγγεία. Επίσης, παράλληλα µε τη δράση στα αγγεία αγωγής η έγχυση ακετυλοχολίνης αυξάνει τη στεφανιαία αιµατική ροή αντικατοπτρίζοντας αγγειοδιαστολή των στεφανιαίων αγγείων αντίστασης. Η αγγειοδιασταλτική απάντηση στην ακετυλιχολίνη και σε άλλες ουσίες αναστέλλεται µε την ταυτόχρονη χορήγηση L-NMMA, η οποία είναι αναστολέας της συνθετάσης του ΝΟ. Αυτό πιστοποιεί ότι ο αγγειοκινητικός τόνος εξαρτάται από τη σύνθεση ΝΟ. Επίσης οι αγωνιστές του ΝΟ προκαλούν διαστολή των αγγείων αγωγής και αντίστασης, η οποία εξαρτάται από την παραγωγή ΝΟ στην κυκλοφορία του αντιβραχίου σε υγιή άτοµα. Τέλος τόσο η αγγειοδιαστολή που προκαλείται από την άσκηση όσο και η µετισχαιµική διαστολή των αγγείων σχετίζονται µε την παραγωγή ΝΟ.

19 19 Εκτός από τη δράση του στη ρύθµιση του τόνου των αγγείων, το ΝΟ παίζει και άλλο σπουδαίο ρόλο στο αγγειακό δένδρο. Για παράδειγµα εµποδίζει τη συγκόλληση αιµοπετάλιων µέσω µηχανισµού εξαρτώµενου από την c-gmp, παίζοντας σηµαντικό αντιθροµωτικό ρόλο. Το ΝΟ αναστέλλει τη διήθηση των λείων µυικών κυττάρων και εποµένως επηρεάζει την απάντηση στον τραυµατισµό του αγγειακού ενδοθήλιου. Επιπρόσθετα το ΝΟ ρυθµίζει τη διήθηση των λεµφοκυττάρων στην ενδοθηλιακή επιφάνεια καθώς και την έκφραση του χειµιοτακτικού παράγοντα 1 των µονοκυττάρων. Υπάρχουν πολλές ουσίες που παράγονται από το ενδοθήλιο και συµβάλλουν στην αγγειακή οµοιόσταση. Για παράδειγµα το ενδοθήλιο συµµετέχει στην ινωδόλυση µέσω της παραγωγής του tpa όπως και του κυριότερου αναστολέα αυτού στο πλάσµα του PAI-1. Το ενδοθήλιο αναστέλει τη θρόµβωση αφενός µέσω της δράσης του ΝΟ και της προστακυκλίνης, αφετέρου µέσω παραγωγής ουσιών που ελαττώνουν τη δράση της θροµβίνης. Τέλος το ενδοθήλιο παίζει σηµαντικό ρόλο στη ρύθµιση της φλεγµονώσους κατάστασης, η οποία σχετίζεται µε την αθερογένεση. Μετά από έκθεση σε κυτοκίνες, όπως η ιντερλευκίνη ή ακόµη και ο tumor necrosis factor αλφα ( TNF-a) τα ενδοθηλιακά κύτταρα παράγουν µόρια όπως το VCAM-1, ICAM-1 τα οποία προάγουν τη σύνδεση των λευκοκυττάρων ΕΝ ΟΘΗΛΙΑΚΗ ΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ Η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία είναι παρούσα στην αθηροσκλήρυνση, στους παράγοντες κινδύνου για ανάπτυξη αυτής καθώς και σε πληθώρα αγγειακών παθήσεων. Η πρώτη ένδειξη ότι η αθηροσκλήρυνση σχετίζεται µε ελαττωµένη δράση τoυ ΝΟ καταγράφηκε από τον Lydmer et al. Αυτοί παρατήρησαν πρώτοι ότι η ενδοστεφανιαία έγχυση ακετυλοχολίνης προκαλεί αγγειοσύσπαση σε επικάρδια αγγεία ασθενών µε αγγγειοκαρδιογραφική ένδειξη αθηροσκλήρυνσης. Σε αυτούς τους ασθενείς η ενδοστεφανιαία έγχυση νιτρογλυκερίνης προκαλούσε φυσιολογική διάταση των αγγείων. Οι Bossaler κατέδειξαν ότι η στεφανιαία αθηρογήρανση σχετίζεται µε την ελαττωµένη χάλαση και αυξηµένη συγκέντρωση ιστικού c-gmp ως απάντηση στην ακετυλοχολίνη, αλλά φυσιολογική απάντηση στην νιτρογλυκερίνη. ιαδοχικές in vivo µελέτες κατέδειξαν ότι οι ασθενείς µε στεφανιαία νόσο έχουν ελαττωµένη αγγειοδιασταλτική απάντηση σε ερεθίσµατα όπως η διατµητική τάση, σεροτονίνη-47 και ουσία P. Η ελαττωµένη δράση του ΝΟ είναι εµφανής ακόµη και σε πολύ πρώιµα στάδια της αθηροσκλήρωσης. Για παράδειγµα υπάρχει ελαττωµένη αγγειοδιασταλτική απάντηση έστω ακετυλοχολίνη πριν από την εµφάνιση αγγειογραφικών ευρηµάτων σε ασθενείς µε υπερχοληστερολαιµία, αρτηριακή υπέρταση, κάπνισµα και σακχαρώδη διαβήτη. Η αγγειοκινητική δυσλειτουργία µπορεί ακόµη και να προηγείται της πάχυνσης του µέσου χιτώνα όπως αυτό καταδεικνύεται µε το ενδοστεφανιαίο υπέρηχο ο οποίος αποτελεί τον πλέον ακριβή τρόπο καταγραφής αθηροσκληρωτικών βλαβών.

20 20 Η διαστολή της βραχιόνιας αρτηρίας είναι µειωµένη σε παιδιά µε οµογενή υπερχοληστερολαιµία καθώς και σε υγιείς απογόνους µε γνωστή στεφανιαία νόσο. Ενδιαφέρον αποτελεί το γεγονός ότι µια καταγεγραµµένη διαταραχή της µεσολαβούµενης από τη ροή διαστολής στη βραχίονιο αρτηρία συµβαδίζει µε διαταραχή της ενδοθηλιακής λειτουργίας στη στεφανιαία κυκλοφορία. Αυτό υποδηλώνει ότι οι αναίµακτες µέθοδοι στο αντιβράχιο µπορεί να αποτελέσουν έµµεση εκδήλωση στεφανιαίας νόσου. Μελέτες έχουν καταδείξει ότι η ελαττωµένη δράση του ΝΟ συνεισφέρει στην παθογένεια της µυοκαρδιακής ισχαιµίας είτε αυτή εκδηλώνεται ως σταθερη στηθάγχη ή ως οξέα στεφανιαία σύνδροµα. Καθίσταται λοιπόν σαφές ότι η ελαττωµένη δράση του ΝΟ αποτελεί µια πρώιµη εκδήλωση στην αθηρογέννεση καθώς και έναν παράγοντα που συµβάλει στην εκδήλωση της νόσου σε προχωρηµένα στάδια. Εποµένως µπορεί να θεωρηθεί πιθανό ότι µια θεραπεία που αποσκοπεί στη βελτίωση της δράσης του ΝΟ θα µπορούσε να µειώσει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο. Για παράδειγµα η υπολιπιδαιµική αγωγή βελτιώνει την εξαρτώµενη από το ενδοθήλιο αγγειοδιαστολή σε ασθενείς µε υπερχοληστερολαιµία και θεωρείται αποτελεσµατική στην πρωτογενή και δευτερογενή πρόληψη καιρδιαγγειακής νόσου ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΕΛΑΤΤΩΜΕΝΗΣ ΡΑΣΗΣ ΤΟΥ EDNO Για τη µειωµένη δράση του ΝΟ στην ενδοθηλιακή δυσλειτουργία πολλές θεωρίες έχουν διατυπωθεί. Πιθανώς πολλές διαταραχές συµβαίνουν στην πορεία από την έκφραση του γονιδίου NOS3 έως τις βιολογικές δράσεις του EDNO ΠΟΛΥΜΟΡΦΙΣΜΟΣ ΤΗΣ NOS3 H ENOS είναι το προιόν έκφρασης του γονιδίου NOS3 το οποίο εντοπίζεται στο χρωµόσωµα 7. Έχει καταγραφεί ποικίλος αριθµός πολυµορφισµού της NOS3 γεγονός το οποίο θα µπορούσε να προκαλέσει τροποποίηση της EDNO και άρα να συνεισφέρει στη δηµιουργία καρδιαγγειακής νόσου. Με βάση πειραµατικά µοντέλα πειραµατόζωων οι ερευνητές έχουν προτείνει ότι ο πολυµορφισµός της NOS3, µπορεί να είναι η γενετική αιτία της εµφάνισης αρτηριακής υπέρτασης.

21 21 ιάφορες µελέτες έχουν δώσει διαφορετικά αποτελέσµατα. Για παράδειγµα αρκετές µελέτες απέτυχαν να αποδείξουν ότι υπάρχει σχέση µεταξύ του πολυµορφισµού της NOS3 και της αρτηριακής υπέρτασης. Ωστόσο βρέθηκε συσχέτιση µεταξύ της έλλειψης της περιοχής glu298 asp στο γονίδιο NOS3 και της αρτηριακής υπέρτασης. Η περιοχή αυτή βρέθηκε ότι συσχετίζεται µε τη στηθάγχη prinzmetal και το οξύ έµφραγµα του µυοκαρδίου ΜΕΤΑΒΟΛΗ ΣΤΗΝ ΕΚΦΡΑΣΗ ΤΟΥ ΓΟΝΙ ΙΟΥ NOS3 ΚΑΙ ΤΗΣ ΣΤΑΘΕΡΟΤΗΤΑΣ ΤΟΥ m-rna Μεταβολή στην έκφραση του γονιδίου NOS καθώς και στη µεταγραφική διαδικασία του mrna µπορεί να διαδραµατίσουν κάποιον ρόλο στην ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και τελικά στην εµφάνιση καρδιαγγειακής νόσου. Το γονίδιο NOS3 εκφράζεται φυσιολογικά στα ενδοθηλιακά κύτταρα αλλά κάποιοι παράγοντες µπορεί να επηρεάσουν το επίπεδο έκφρασής του. Ως γνωστό η έκφραση της enos και η παραγωγή ΝΟ αυξάνονται µε τη διατµητική τάση καθώς και µε την αυξηµένη στεφανιαία ροή αίµατος που προκαλείται από την άσκηση. Η αγγειοδιαστολή που εξαρτάται από το ενδοθήλιο αυξάνει σε συνθήκες αυξηµένης ροής διατµητικής τάσης και ελαττώνεται σε συνθήκες µειωµένης αιµατικής ροής. Ερευνητές πιστεύουν ότι η µείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου µε την άσκηση οφείλεται εν µέρει σε αυξηµένη δράση του ΝΟ. Πειράµατα έχουν δείξει ότι αυξηµένη µεταγραφή του NOS3 συµβαίνει και υπό την επίδραση του TGFβ-1 (transporting growth factor) καθώς και µε την επίδραση των οιστρογόνων. Παρά το γεγονός ότι ο µηχανισµός παραµένει ασαφής έχει βρεθεί ότι η διήθηση των ενδοθηλιακών κυττάρων σχετίζεται µε αυξηµένη έκφραση του enos, ενώ η οξειδωµένη LDL και η υποξία έχουν το αντίθετο αποτέλεσµα. Επιπρόσθετα έχει αποδειχθεί ότι η οξειδωµένη LDL και η υποξία ελαττώνουν τη σταθερότητα του enos m-rna και ελαττώνουν τη σταθερότητα enos-mrna είναι ο TNF-a (tumor necrosis factor-a) και οι λιποσακχαρίτες (LPS). εδοµένου ότι οι ox-ldl παίζουν σηµαντικό ρόλο στη γένεση της αθηρογένεσης τα παραπάνω δεδοµένα έχουν µεγάλη κλινική σηµασία. Επιπρόσθετα οι αναστολείς της HMGCoA ρεδουκτάσης που ως γνωστό ελαττώνουν τον καρδιαγγεικό κίνδυνο µπορεί να δρουν µέσω βελτίωσης της σταθερότητας enos-mrna.

22 ΕΛΑΤΤΩΣΗ ΤΗΣ ΙΑΘΕΣΙΜΟΤΗΤΑΣ ΤΗΣ L-ΑΡΓΙΝΙΝΗΣ Ως γνωστό η χορήγηση της L-αργινίνης που είναι η ουσία από την οποία προέρχεται το ΝΟ ενισχύει τη δράση του EDNO σε ποικίλες καταστάσεις όπως η υπερχοληστερολαιµία. Εποµένως η µείωση της βιοδιαθεσιµότητάς της µπορεί να συνεισφέρει στην εµφάνιση ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας. Ωστόσο ερευνητές έχουν αποδείξει ότι τα ενδοθηλιακά κύτταρα έχουν την ικανότητα να παράγουν L-αργινίνη από την L-κιτρουλίνη οπότε είναι απίθανη η έλλειψη L-αργινίνης στον ενδοκυττάριο χώρο των ενδοθηλιακών κυττάρων ακόµη και αν οι ενδοκυττάριες πηγές είναι ανεπαρκείς. Παρ όλα αυτά είναι πιθανό η L-αργινίνη να βελτιώνει την ενδοθηλιακή λειτουργία και µε µηχανισµό διαφορετικό από τη σύνθεση του ΝΟ. Για παράδειγµα η L-αργινίνη ενισχύει την έκκριση ινσουλίνης η οποία αυξάνει την παραγωγή ΝΟ. Επίσης η L-αργινίνη προάγει την απελευθέρωση ορµονών και αγγειοενεργών παραγόντων όπως το νατριουρητικό πεπτίδιο γλυκαγόνο και την αυξητική ορµόνη. Άλλος µηχανισµός ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας που σχετίζεται µε την βιοδιαθεσιµότητα της L-αργινίνης είναι η απουσία αναστολέων της NOS in vivo. Ένα τέτοιος αναστολέας είναι η ασύµµετρη διµεθυλ-αργινίνη (ADMA). Tα επίπεδα της ADMA διπλασιάζονται σε καταστάσεις όπως η υπερχοληστερολαιµία και σχετίζονται αντιστρόφως ανάλογα µε την οφειλόµενη στη ροή διάταση της βραχιονίου αρτηρίας. Αυξηµένα επίπεδα της ADMA εµφανίζονται σε καταστάσεις όπως η υπέρταση και η καρδιακή ανεπάρκεια. Σε ασθενείς µε περιφερική αγγειακή νόσο τα επίπεδα της ADMA είναι αυξηµένα και µάλιστα συσχετίζονται µε την ένταση και βαρύτητα της νόσου. Η χορήγηση της L- αργινίνης στις περιπτώσεις αυτές αυξάνει το πηλίκο L-αργινίνη: ADMA µπορεί να δικαιλογήσει το όφελος από τη χορήγηση L-αργινίνης ακόµη και σε άτοµα µε επαρκή επίπεδα αυτής στο πλάσµα και στον ενδοκυττάριο χώρο. Η τετρα-υδροβιοπτερίνη(βη4) απαιτείται για την παραγωγή ΝΟ από την enos. Ελλατωµένη βιοδιαθεσιµότητα αυτής µπορεί να οδηγήσει σε ενδοθηλιακή δυσλειτουργία. Αντίθετα η εξωγενής χορήγηση ΒΗ4 βελτιώνει την εξαρτώµενη από το ενδοθήλιο διαστολή σε υπερχοληστερολαιµικούς ασθενείς, σε καπνιστές καθώς και σε πειραµατικά µοντέλα µε Σ. Αν και η παρεντερική χορήγηση ΒΗ4 δεν είναι πρακτική, µια πρόσφατη µελέτη έδειξε ότι η peros χορήγηση του S-µεθυλοτετραυδροφολικού οξέος µπορεί να οδηγήσει σε αύξηση της ενδοκυττάριας ΒΗ4 και βελτιωµένη ενδοθηλιακή λειτουργία σε ασθενείς µε οικογενή υπερχοληστερολαιµία.

23 ΙΑΤΑΡΑΧΗ ΤΩΝ ΥΠΟ ΟΧΕΩΝ ΤΟΥ ΕΝ ΟΘΗΛΙΑΚΟΥ ΚΥΤΤΑΡΟΥ Στους ανθρώπους η αγγειοδιαστολή που προκαλείται από αγωνιστές όπως η ακετυλοχολύνη ελαττώνεται ακόµη και σε πρώιµα στάδια αθηροσκλήρωσης. Αντίθετα η διαστολή που δηµιουργείται από ερεθίσµατα που δεν σχετίζονται µε τους υποδοχείς του ενδοθηλιακού κυττάρου διατηρείται ακόµη και σε προχωρηµένα στάδια της νόσου. Σε µεµονωµένες στεφανιαίες αρτηρίες ασθενών µε αθηροσκλήρυνση η χάλαση που προκαλείται απο αγωνιστές που συνδέονται µε υποδοχείς όπως ο Α23187 διατηρείται. Ανάλογα ευρήµατα παρατηρούνται και µε την επίδραση της ox-ldl. Ποικίλοι µηχανισµοί έχουν προταθεί για το φαινόµενο αυτό όπως µεταβολή στη διάχυση διαµέσου της µεµβράνης, ελαττωµένη πυκνότητα υποδοχέων και ελαττωµένη έκφραση της G-πρωτείνης ΚΑΤΑΣΤΡΟΦΗ ΤΟΥ ΝΟ Οι προηγούµενοι µηχανισµοί σχετίζονται µε µειωµένη παραγωγή του ΝΟ. Υπάρχουν όµως ενδείξεις ότι µπορεί να υπάρξει αυξηµένη παραγωγή του ΝΟ σε κάποιες αγγειακές παθήσεις. Άρα η µειωµένη δράση του ΝΟ αντικατοπτρίζει καταστροφή αυτού από ενεργές ρίζες οξυγόνου. Το ανιόν υπεροξειδίου ως γνωστό αντιδρά γρήγορα µε το ΝΟ και η αντίδραση αυτή οδηγεί στην παραγωγή υπεροξυνιτρικού (hyperoxynitrate). Αυτό προκαλεί µείωση της βιολογικής δράσης του ΝΟ. Η παραγωγή του ανιόντος υπεροξειδίου αυξάνεται σε καταστάσεις όπως η υπερχοληστερολαιµία. Κάτω από αυτές τις συνθήκες τα προϊόντα αποδόµησης του ΝΟ (νιτρικά) αυξάνονται παρά την ελαττωµένη, προερχόµενη από το ενδοθήλιο αγγειοδιαστολή. Άλλες καταστάσεις που σχετίζονται µε αυξηµένη παραγωγή ανιόντος του υπεροξειδίου και ΝΟ είναι ο σακχαρώδης διαβήτης και η αρτηριακή υπέρταση. Υψηλές δόσεις ασκορβικού οξέος όταν χορηγούνται έχουν την ικανότητα να αποµακρύνουν το ανιόν υπεροξειδίου και άρα να βελτιώνουν την ενδοθηλιακή λειτουργία σε ασθενείς µε Σ, υπερχοληστερολαιµία και αρτηριακή πίεση. Οι πηγές προέλευσης του ανιόντος του υπεροξειδίου είναι η οξείδωση της NADP/NADPH. Τα επίπεδα αυτής αυξάνονται µετά την έκθεση στην αγγειοτενσίνη ΙΙ. Αυτή η δράση της NADP/NADPH εξηγεί τον αυξηµένο καρδιαγγεικαό κίνδυνο σε υπερτασικούς ασθενείς µε αυξηµένα επίπεδα ρενίνης στο πλάσµα. Τέλος όταν υπάρχει αυξηµένη παραγωγή ΝΟ ή όταν οι συνθήκες το ευνοούν, το ΝΟ µπορεί να αντιδράσει µε το υπεροξειδικό ανιόν και να σχηµατίσει τη ρίζα του υπεροξεινιτρωδούς. Αυτό σε όξινο περιβάλλον αποδοµείται ταχέως προς προϊόν µε ανάλογες ιδιότητες µε αυτές της ρίζας του υδροξυλίου, προκαλώντας υπεροξείδωση των λιπιδίων των µεµβρανών και µη αντιστρεπτές βλάβες στα κύτταρα. Άλλες ενεργές ρίζες µπορεί να αδρανοποιήσουν το ΝΟ. Για παράδειγµα η oxldl η οποία εκτός από παρεµβολή στους υποδοχείς των ενδοθηλιακών κυττάρων, µπορεί να προκαλέσει

24 24 άµεση ελάττωση της βιοδιαθεσιµότητας του ΝΟ. Αυτό πραγµατοποιείται µέσω ριζών υπεροξειδίου οι οποίες αντιδρούν µε το ΝΟ και σχηµατίζουν οργανικά υπεροξυνιτρικά. Αυτά προκαλούν αυξηµένη αγγειοσύσπαση και ελλατωµένη συγκέντρωση CGMP υποδηλώνοντας ελαττωµένη SPAM του EDNO. Ένα πρόβληµα που υπάρχει στις παραπάνω παρατηρήσεις είναι ότι η εξωγενής χορήγηση ΝΟ προκαλεί αγγειοδιαστολή, χωρίς προβλήµατα. Για παράδειγµα η χορήγηση νιτρογλυκερίνης και νιτροπωσικού προκαλούν αγγειοδιαστολή σε καταστάσεις όπως η αθηροσκλήρωση, ο σακχαρώδης διαβήτης και η αρτηριακή υπέρταση. Αυτό ίσως παρατηρείται λόγω των υψηλών δόσεων που χορηγήθηκαν στις µελέτες αυτές ΕΛΑΤΤΩΜΕΝΗ ΑΠΑΝΤΗΣΗ ΣΤΗ ΡΑΣΗ ΤΟΥ ΝΟ Εκτός από ελαττωµένη παραγωγή και αυξηµένη καταστροφή του ΝΟ υπάρχουν ενδείξεις ότι υπάρχει και µειωµένη ανταπόκριση των ιστών-στόχων στη δράση του ΝΟ. Για παράδειγµα στην υπερχοληστερολαιµία υπάρχει µειωµένη απαντηση ιστού στο ΝΟ πέρα από την αυξηµένη καταστροφή του ΝΟ. Σε µια µελέτη 800 ασθενών η αγγειοδιασταλτική απάντηση στην ακετυλοχολίνη είναι ελαττωµένη σε ασθενείς µε καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου.

25 25 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4 ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΕΝ ΟΘΗΛΙΑΚΗΣ ΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ 4.1. ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΟΥ ΣΧΕΤΙΖΟΝΤΑΙ ΜΕ ΤΟ ΝΟ Χαρακτηριστικό παράδειγµα φαρµάκου- χορηγού της ΝΟ είναι τα νιτώδη και τα νιτρικά. Αυτά αποδίδουν το ΝΟ στις λείες µυικές ίνες των αγγείων και χρησιµοποιούνται ευρέως στην αντιµετώπιση της στηθάγχης. Μέσω της αποδόσεως ΝΟ προάγουν την αγγειοδιαστολή, ελαττώνουν την ποσότητα αίµατος που επιστρέφει στην καρδιά από την περιφέρεια και µειώνουν και τις περιφερικές αντιστάσεις. Άρα η καρδιά καταναλώνει λιγότερο έργο. Η χορήγηση εισπνεόµενου ΝΟ είναι ευεργετική σε ορισµένες περιπτώσεις, όπως των νεογνών µε πνευµονική υπέρταση. Τα ίδια οφέλη έχει η χορήγηση εισπνεόµενου ΝΟ σε άτοµα µε οξύ αναπνευστικό πρόβληµα ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΗ ΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΟΥ ΝΟ Πολλές παθολογικές µεταβολές της αρτηριακής πιέσεως συνδέονται µε µεταβολή της δράσης της sgc. Η ελάττωση της δράσης της µπορεί να οδηγεί σε υπερτασικές κρίσεις ενώ η σηπτική καταπληξία σχετίζεται µε διέγερση του ενζύµου αυτού. Τα νιτρώδη και τα νιτρικά διεγείρουν το ένζυµο αυτό. Ο συνδυασµός µε φάρµακα που διεγείρουν την sgc θα βοηθήσει στη µείωση του φαινόµενου ανοχής στα νιτρώδη. Στην ίδια κατηγορία φαρµάκων εντάσσεται και η βιταµίνη C. Αυτή βελτιώνει την αγγειοδιαστολή που εξαρτάται από το παραγώµενο από το ενδοθήλιο ΝΟ. Η δράση της οφείλεται στις αντιοξειδωτικές ιδιότητες της ουσίας αυτής. Σήµερα έχει διαπιστωθεί ότι πολλά από τα αντιφλεγµωνώδη φάρµακα παρεµβαίνουν στους µηχανισµούς που σχετίζονται µε το ΝΟ. Τα σαλικυλικά δρουν ανασταλτικά στη γονιδιακή µεταγραφή του i-nos. Επίσης η δεξαµεθαζόνη είναι αναστολέας της i-nos τόσο στο επίπεδο µεταγραφής όσο και σε φάσεις µετά από αυτή ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΗ ΣΥΝΘΕΣΗ ΤΟΥ ΝΟ Πολλές από τις µελέτες που κατέδειξαν την παθοφυσιολογία της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας έριξαν φως σε πιθανές θεραπείες αυτής. Για παράδειγµα η L-αργινίνη και η ΒΗ4 βελτιώνουν την εξαρτηµένη από το ΝΟ αγγειοδιαστολή σε ασθενείς µε αγγειακές

26 26 παθήσεις. Επιπρόσθετα έχει βρεθεί ότι η L-αργινίνη έχει αντιθηρωµατικές δράσεις. Ωστόσο η κλινική ωφέλεια από ανάλογες θεραπείες είναι άγνωστη. Επιπρόσθετα θεραπείες που ως στόχο έχουν τη βελτίωση της ενδοθηλιακής λειτουργίας έχει βρεθεί ότι µειώνουν τον καρδιαγγειακό κίνδυνο. Επίσης τα οιστρογόνα, υποδοχείς των οποίων βρέθηκαν σε ενδοθηλιακά κύτταρα, µπορεί να προάγουν τη γονιδιακή έκφραση της enos. Τέλος το φυλλικό οξύ µπορεί να δρα ενισχύοντας τη δράση της enos. Αυτό συµβαίνει διότι το φυλλικό οξύ είναι πρόδροµη µορφή της τεραυδροβιοπτρερίνης που είναι συνένζυµο της enos. H υπολιπιδαιµική θεραπεία έχει βρεθεί αποτελεσµατική τόσο στην πρωτογενή όσο και στη δευτερογενή πρόληψη της στεφανιαίας νόσου καθώς και στη συνολική θνητότητα. Σειρά µελετών έχει αποδείξει ότι η υπολιπιδαιµική αγωγή βελτιώνει τη δράση του EDNO στη στεφανιαία νόσο και υπερχοληστερολαιµία. Η βραχείας διάρκειας θεραπεία έχει βελτιώσει την ενδοθηλιακή λειτουργία σε ασθενείς µε υπερλιπιδαιµία. Μία µεγάλη µελέτη απέδειξε ότι η εξάµηνη θεραπεία µε στανίνη απέτυχε να βελτιώσει την ενδοθηλιακή λειτουργία σε ασθενείς µε σχετικά οριακή LDL. Εποµένως πιθανολογείται ότι χρειάζεται µακροχρόνια θεραπεία µε σκοπό τη βελτίωση της ενδοθηλιακής λειτουργίας. Τα παραπάνω έρχονται σε συµφωνία µε την παρατήρηση ότι απαιτούνται 2-3 χρόνια θεραπείας για να µειωθούν τα καρδιαγγειακά συµβάµατα σε ασθενείς µε παρόµοια οριακά επίπεδα LDL.

27 27 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5 ΝΙΤΡΙΚΟ ΟΞΕΙ ΙΟ ΚΑΙ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ Παρά το γεγονός ότι η αρτηριακή υπέρταση έχει µελετηθεί ευρέως για πολλές δεκαετίες η αιτιολογία της παραµένει ένα µεγάλο αίνιγµα. Η αύξηση της αρτηριακής πιέσεως είναι το αποτέλεσµα δυο βασικών αιµοδυναµικών παραµέτρων. Α) Ελάττωση του ενδοαγγειακού όγκου ως αποτέλεσµα αγγειοσύσπασης. Β) Αύξηση του ενδαγγειακού όγκου. Η τελευταία είναι το αποτέλεσµα είτε αυξηµένης κατακράτησης άλατος και νερού είτε αυξηµένου όγκου παλµού. Το νιτρικό οξείδιο αναδείχθηκε ως ένας από τους κυριότερους παράγοντες στη ρύθµιση του αγγειακού τονου, του ισοζυγίου υγρών και ηλεκτρολυτών καθώς και της καρδιακής λειτουργίας. Εποµένως όποια µεταβολή στη δράση του ΝΟ στον τόνο των αγγείων, στη ρύθµιση του ενδαγγειακού τόνου ή στην καρδιακή λειτουργία µπορεί να οδηγήσει σε αρτηριακή υπέρταση.[βλ. παράρτηµα] Υπάρχουν πέντε διαφορετικά σηµεία στην οδο της L-αργινίνης/ΝΟ τα οποία, όταν διαταραχθούν µπορεί να οδηγήσουν σε µείωση της βιοδιαθεσιµότητας του ΝΟ. Αυτά τα σηµεία είναι τα εξης: 1) Μεταβολή της ενδοκυττάριας συγκέντρωσης L-Αργινίνης είτε λόγω µειωµένης µεταφοράς στον ενδοκυττάριο χώρο ή ελαττωµένης συγκέντρωσης εξωκυττάριας. 2) Ελαττωµένη δραστικότητα της σύνθεσης του ΝΟ(ΝΟS) κατόπιν µεταλλάξεων στα γονίδια της συνξέτασης του ΝΟ, µεταβολών στη ρύθµιση των γονίδιων, αναστολή από ενδογενείς η εξωγενείς παράγοντες, ή ακόµα και έλλειψη άλλων ουσιών. 3) Αυξηµένος ρυθµός µεταβολισµού του ΝΟ σε προϊόντα τα οποία είτε δεν επηρεάζουν είτε δρουν κατά τρόπο καταλυτικό ώστε τελικά να προκληθεί υπέρταση. 4) Αδυναµία σύζευξης του ΝΟ µε τη γουανιλική κυκλάση, λόγω ενζυµικής δυσλειτουργίας. 5) Μεταβολή σε άλλα σηµεία ανεξάρτητα από τη γουανιλική κυκλάση ΑΓΓΕΙΑΚΟΣ ΤΟΝΟΣ Ο τόνος των αγγείων ρυθµίζεται τόσο από αγγειοσυσπαστικές ουσίες όσο και από αγγειοδιασταλτικές καθώς και από νευροορµονικούς παράγοντες. Το ΝΟ είναι ένας ισχυρός αγγειοδιασταλτικός παράγοντας καθώς και ρυθµιστής των αγγειοδιασταλτικών παραγόντων και των αυξητικών παραγόντων. Θεωρείται επίσης ένας από τους κυρίους ρυθµιστές της βασικής διαµέτρου των αγγείων ή του τόνου αυτών. Εποµένως οποιαδήποτε µεταβολή στη δράση του ΝΟ θα µπορούσε δυνητικά να αποτελέσει σηµαντικό παράγοντα στην παθογένεια της αρτηριακής υπέρτασης. Το ΝΟ που ρυθµίζει τη διάµετρο των αγγείων συντίθεται κυρίως από την ενδοθηλιακή ΝΟ. Αυτό το ένζυµο ενεργοποιείται από την αυξηµένη ροή αίµατος και κατ επέκταση από την ενδοτοιχωµατική δράση. Επίσης από ανταγωνιστές των υποδοχέων όπως η βραδικινίνη, η σεροτονίνη, η 5-διφοσφορική αδενοσίνη, η ακετυλοχολίνη β, η θροµβίνη η ουσία Ρ και οι ανταγωνιστές ασβεστίου. Το ΝΟ παράγεται επίσης στο λείο µυικό ιστό από την i-νοs. Ωστόσο η i-νοs δεν είναι παρούσα στα αγγεία υπό φυσιολογικές συνθήκες, αλλά µόνο σε φλεγµονώδεις καταστάσεις. Επιπρόσθετα η i-νοs είναι παρούσα σε ινοβλάστες εντός της αρτηρίας καθώς και σε ενδοθηλιακά κύτταρα µικρών αγγείων.

28 28 Επειδή το ΝΟ διαδραµατίζει σπουδαίο ρόλο στη ρύθµιση της αρτηριακής πιέσεως, πολλοί ερευνητές προσπάθησαν να προσδιορίσουν µια πιθανή ανωµαλία του ΝΟ σε πειραµατικά µοντέλα ζωών µε υπέρταση και ανθρώπους µε ιδιοπαθή υπέρταση ΕΝ ΟΘΗΛΙΑΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ Κατά τη διάρκεια όλων των ετών έρευνας έχουν δηµιουργηθεί διάφορα πειραµατικά µοντέλα που σκοπό έχουν να µιµηθούν τις συνθήκες της πρωτοπαθούς αρτηριακής υπερτάσεως. Αυτά τα µοντέλα σκοπό είχαν να προσδιορίσουν το ρόλο του ΝΟ στη δηµιουργία και εξέλιξη της αρτηριακής υπέρτασης. Ένα από τα πιο σηµαντικά µοντέλα είναι αυτό των Okamoto-Aoki υπερτασικών ποντίκων. Αυτό το µοντέλο χαρακτηρίζεται από πρώιµη άνοδο της αρτηριακής πιέσεως ακόµη και σε εµβρυικό στάδιο, µέσα στη µήτρα, συγκριτική µε τα νορµοτασικά πειραµατόζωα τα Wistar Kyoto rats. Οι Smith and Hutchins κατέδειξαν αύξηση του όγκου παλµού στα πρώιµα στάδια της αρτηριακής υπέρτασης (5-6 εβδοµάδες). Αυτή ακολουθείται από αύξηση των περιφεριακών αντιστάσεων σε όψιµα στάδια της αρτηριακής υπέρτασης (10-12 εβδοµάδες). Σε αυτό το µοντέλο υπάρχει µέτρια υπερτροφία της αριστεράς κοιλίας, ενώ καταστροφή των νεφρών δεν παρατηρείται ακόµη και σε µεγάλης ηλικίας πειραµατόζωα. Η ενδοθηλιακή λειτουργία στα αγγεία µελετήθηκε εµπεριστατωµένα σε πειραµατόζωα, όταν έχει ήδη εγκατασταθεί η αρτηριακή υπέρταση, δηλαδή σε ηλικία ανω των 8 εβδοµάδων. In vivo µελέτες σε SHR έγιναν µε τη χρησιµοποίηση αναστολέων του ΝΟ όπως ο L-ΝΑΜΕ, L-ΝΜΜΑ. Aυτές εδειξαν ότι το ΝΟ συµβάλλει στη ρύθµιση της βασικής αρτηριακής πιέσεως, στα SHR ανάλογα µε τα WKY. Ωστόσο τα SHR εκκρίνουν περισσότερη NOS από ότι τα WKY αλλά λιγότερη ΑDΜΑ, έναν ενδογενή αναστολέα της ΝΟS. Παρ όλα αυτά τα εγκεφαλικά αγγεία των SHR δεν ανταποκρίνονταν στην έγχυση ακετυλοχολίνης ενώ τα αντίστοιχα κύτταρα των WΚΥ απαντούσαν µε αγγειοδιαστολή. Επίσης ελαττωµένη απάντηση στην L- αργινίνη παρατηρήθηκε στα SHR σε σχέση µε τα WKY. In vivo µελέτες έδειξαν ελαττωµένη απάντηση των αγγείων µετά την έγχυση ακετυλοχολίνης. Ελαττωµένη αγγειοδιαστολή, εξαρτώµενη από το ΝΟ παρατηρήθηκε στις αρτηρίες των σκελετικών µυών, στα στεφανιαία αγγεία, στις αρτηρίες του µεσεντερίου. Άλλοι ερευνητές απέδειξαν αυξηµένη αγγειοσύσπαση ως απάντηση σε αγγειοσυσπαστικούς παράγοντες, αποδεικνύοντας µε αυτό τον τρόπο ελλαττωµένη αγγειοδιασταλική δράση του ενδοθηλίου. Άλλοι ερευνητές, ταυτόχρονα µε τη µέτρηση του ΝΟ που απελευθερώνεται από τα ενδοθηλιακα κύτταρα αποµονωµένων αγγείων, προσδιόρισαν την έκφραση της e-νοs στις στεφανιαίες αρτηρίες αποµονωµένων καρδιακών µυών στα SHR, WKY. Ο Crabos και οι συνεργάτες του βρήκαν µειωµένη έκφραση της e-νοs στα SHR. Επίσης απέδειξαν ότι ο βαθµός της έκφρασης αυτού του γονίδιου συσχετιζόταν αντίστροφα µε την έκταση της εξαρτώµενης από το ΝΟ αγγειοδιαστολής ή ακόµη και από την προκαλούµενη από τη L- ΝΑΜΕ αγγειοσύσπαση. Ο Nkazono και οι συνεργάτες του παρατήρησαν σηµαντική ελάττωση της αρτηριακής πιέσεως στα SHR µετά τη χορήγηση δισµουτάσης του υπεροξειδίου. Υπήρξε ανάλογη

29 29 απάντηση µετά τη χορήγηση οξυπουρινόλης στην αρτηριακή πίεση των WKY. Η ουσία αυτή είναι ισχυρός αναστολέας της οξιδάσης της ξανθίνης. εν παρατηρήθηκε ανάλογη απάντηση της Α.Π. µετα τη χορηγηση άλλων ουσιών στα WKY. Ενδιαφέρον παρουσιάζει η παρατήρηση ότι η ενδοθηλιακή λειτουργία διατηρείται σε φυσιολογικά επίπεδα σε 4 εβδοµάδων SHR συγκριτικά µε τα αντίστοιχα νορµοτασικά πειραµατόζωα. Τα επίπεδα της e-νοs δεν διέφεραν µεταξύ των δυο οµάδων, ενώ σηµαντικές διαφορές υπήρχαν στα πειραµατόζωα 16 και 64 εβδοµάδων, όπου η δραστικοτητα της e-νοs ήταν σηµαντικά ελαττωµένη. Η µεγάλη πλειονότητα των µελετών τόσο οι in vitro όσο και οι in vivo υποστηρίζουν ότι υπάρχει µια σαφής ελάττωση της δραστικότητας του ΝΟ κατά την ήδη εγκατεστηµένη αρτηριακή υπέρταση στο πειραµατικό µοντέλο των SHR. Αυτή η ελαττωµένη δράση του ΝΟ οφείλεται: α) σε ελαττωµένη ενζυµατική δραστηριότητα και β) σε αδρανοποίηση του ΝΟ κατόπιν οξείδωσης από το υπεροξείδιο. Σε αυτό το πειραµατικό µοντέλο πρωτοπαθούς αρτηριακής υπέρτασης, η ενδοξηλιακή λειτουργία είναι φυσιολογική κατά τα πρώιµα στάδια της υπέρτασης. Ένα άλλο ευρέως χρησιµοποιούµενο πειραµατικό µοντέλο αρτηριακής υπέρτασης είναι αυτό που δηµιουργήθηκε από τον Dall κατά τη δεκαετία του Αυτό χαρακτηρίζεται από αυξηµένη αρτηριακή πίεση ως απάντηση σε αυξηµένη πρόσληψη άλατος µέσω της τροφής, ελαττωµένη απάντηση της νατριούρησης, καρδιακή υπερτροφία και νεφρικές αλλοιώσεις. Τα αντίστοιχα υγιή πειραµατόζωα είναι τα Dahl salt resistant (DR). Οι Chen and Sanders παρατήρησαν ότι δεν υπήρχε µεταβολή στην αρτηριακή πίεση µετα τη χορήγηση L-ΝΜΜΑ στα DS, ενώ αντίθετα υπήρχε αύξηση αυτής στα DR. Έτσι κατέλειξαν στο συµπέρασµα ότι το ΝΟ δεν συµβάλλει στη ρύθµιση της αρτηριακής πίεσης στα DS. Επιπρόσθετα ο Boegehold έδειξε ελαττωµένη συµµετοχή του ΝΟ στη ρύθµιση του αρτηριακού τόνου στα αγγεία των σκελετικών µυών στα DS συγκριτικά µε τα DR. Η απάντηση της αορτής στην έγχυση ακετυλοχολίνης είναι µειωµένη στα DS σε σύγκριση µε τα DR. Παρά το γεγονός ότι η αποβολή από τα ούρα του ΝΟχ αυξάνει στα DR κατά την πλούσια σε άλας δίαιτα, αυτή παραµένει αµετάβλητη στα DS. Επίσης η χορήγηση της L-αργινίνης µείωσε σηµαντικά την αρτηριακή πίεση στα DS, όταν χορηγούνταν ταυτόχρονα µε δίαιτα πλούσια σε άλας. Είναι φανερό ότι τα DS έχουν κάποια ανωµαλία στην οδο της L-αργινiνης/ΝΟ. Ωστόσο δεν είναι σαφές αν αυτή η ανωµαλία προϋπήρχε ή αναπτύχθηκε ως απάντηση στην πλούσια σε άλας δίαιτα. Η ιδιοπαθής αρτηριακή υπέρταση στους ανθρώπους είναι σαφώς µια πολυπαραγοντική νόσος. Παρά την περιπλοκότητά της οι ερευνητές κατάφεραν να αναγνωρίσουν µερικούς από τους παράγοντες που παίζουν πιλοτικό ρόλο στην παθογένειά της. Τα τελευταία χρόνια έχει τονισθεί πολύ ο ρόλος του ΝΟ. Στις πρώτες εργασίες µελετήθηκε η επίδραση της αναστολής της δράσης του ΝΟ σε υπερτασικά καθώς και σε νορµοτασικά άτοµα. Τα υπερτασικά ατοµα είχαν µικρότερη αύξηση της αρτηριακής πιεσεως σε σχέση µε τα νορµοτασικά άτοµα. Μεταγενέστερες µελέτες επιβεβαίωσαν αυτά τα ευρήµατα. Ειδικότερα παρατηρήθηκε ότι υπήρχε µειωµένη αγγειοδιασταλτική δράση της ακετυλοχολίνης στα στεφανιαία και στα αγγεία του βραχίονα στους υπερτασικούς. Οι Panza και συνεργάτες απέδειξαν ότι υπάρχει αντίστροφη συσχέτιση µεταξύ της αρτηριακής πιέσεως και της βασικής εκκρισης ΝΟ/EDRF. Εποµένως υπάρχει ελαττωµένη απάντηση στην χορήγηση L-ΝΜΜΑ στους υπερτασικούς.

30 30 Οι υπερτασικοί ασθενείς έχουν χαµηλότερα επίπεδα νιτρικών και νιτωδων στο πλάσµα σε σχέση µε τους νορµοτασικούς. Οι Node και οι συνεργάτες εδειξαν συσχέτιση µεταξύ της Α.Π. και της συγκέντρωσης νιτρικών/νιτριδίων στο πλάσµα. Επιπρόσθετα η χορηγηση L-αργινίνης οµαλοποεί τη µειωµένη απάντηση στην ακετυλοχολίνη σε υπερτασικούς ασθενείς. Με το πέρασµα των ετών έγινε φανερό ότι χρειάζονται και άλλες µελέτες µε σκοπό να καθορισθεί επακριβώς ο ρολος του ΝΟ στην ιδιοπαθή αρτηριακή υπέρταση. Ίσως σε κάποιους υποπληθυσµούς ατόµων ή κάτω από συγκεκριµένες συνθήκες το ΝΟ αυξανει αντιρροπιστικά, ενώ αλλού ελαττώνεται. Επιπρόσθετα µπορεί να υπαρχουν διαφορετικές δράσεις της Ι ΝΟS σε υποοµάδες ασθενών. Μέχρι σήµερα ελάχιστες είναι αυτές οι εργασίες που προσπάθησαν να εξετάσουν τους διαφορετικούς ρόλους των ισοµόρφων της ΝΟS ΛΕΙΟΣ ΜΥΙΚΟΣ ΙΣΤΟΣ Μελέτες πολλών ερευνητών έχουν γίνει µε σκοπό την εκτίµηση της δράσης του λείου µυικού ιστού των αγγείων στα SHR. Πολλοί προσπάθησαν να προσδιορίσουν το κατά πόσο υπάρχει ελαττωµένη απαντητικότητα του λείου µυικού ιστού στο ΝΟ και αν αυτό επηρεάζει και πόσο την αρτηριακη πίεση. Ωστόσο µελέτες που χρησιµοποίησαν ουσίες που διεγείρουν την παραγωγή του ΝΟ από τα αγγεία, έδειξαν ότι η απαντητικότητα του λείου µυικού ιστού ήταν φυσιλογική. Καλλιέργειες λείων µυικών κυττάρων από 4-8 εβδοµάδων SHR έδειξαν αυξηµένη παραγωγή ΝΟ όπως αποδείχθηκε µετά από µετρήσεις των επίπεδων Cgmp στο λείο µυικό ιστό των αγγείων. Ο ρόλος της I ΝΟS του λείου µυικού ιστού των αγγείων παραµένει αδιευκρίνιστος. Εάν δεχθούµε αυξηµένη έκφραση της I ΝΟS και κατ επέκταση αυξηµένη παραγωγή ΝΟ, κάποιος θα περίµενε αυξηµένη χάλαση των αγγείων. Κάτι τέτοιο βέβαια δεν συµβαίνει. Πιθανώς υπάρχει κάποια ανισορροπία µεταξύ αγγειοδιασταλτικών και αγγειοσυσπαστικών ουσιών. Ο Kung και οι συνεργάτες του εδειξαν ότι οι SHR έχουν αυξηµένη συγκέντρωση προστανοιδων που προκαλούν αγγειοσύσπαση. Οι Hakawa και Raij έδειξαν ότι η εξαρτώµενη από το ενδοθήλιο αγγειοδιαστολή, που είναι µειωµένη, µπορεί να γίνει φυσιολογική µετα την θεραπεία µε ινδοµεθακίνη. Πάχυνση του µέσου χιτώνα των αγγείων συνυπάρχει συχνά µε την αρτηριακή υπέρταση. Είναι όµως άγνωστος ο µηχανισµός της διήθησης του λείου µυικού ιστού στο µέσο χιτώνα. Ο Hakawa και οι συνεργάτες του προσδιόρισαν την δραστικότητα της e ΝΟS και την έκταση της υπερτροφίας του αρτηριακού τοιχώµατος σε πειραµατικά µοντέλα SHR και DS. Βρέθηκε ότι η δραστικότητα της eνοs ηταν αυξηµένη στα SHR συγκριτικά µε τα WKY, DS, DR. Τα DS πειραµατόζωα είχαν φυσιολογική δράση της eνοs σε σύγκριση µε τα DR. Ενδιαφέρον

31 31 παρουσιάζει η παρατήρηση ότι τα SHR είχαν σηµαντικά ελαττωµένη υπερτροφία του αορτικού τοίχωµατός τους σε σχέση µε τα DS παρά το ίδιο επίπεδο αρτηριακής υπέρτασης. Από όλα τα παραπάνω κατέληξαν οι ερευνητές στο συµπέρασµα ότι η αυξηµένη δραστικότητα της I ΝΟS στα λεία µυικά κύτταρα των SHR πειραµατόζωων µπορεί να θεωρηθεί αντιρροπιστικός µηχανισµός. Αυτός σκοπό έχει την αναστολή της αγγειακής υπερτροφίας καθώς και την αντιρρόπηση της αυξηµένης παραγωγής αγγειοσυσπαστικων ουσιών. Η αγγειακή υπερτροφία µπορεί να είναι το αποτέλεσµα µεταξύ ενδοθηλίνης και ΝΟ. Τα DOCA-salt υπερτασικά πειραµατόζωα εµφανίζουν µειωµένη δράση του αγγειακού ΝΟ και ταυτόχρονα αυξηµένη παραγωγή και δράση της ενδοθηλινης 1. Επίσης έχουν σηµαντική αγγειακή υπερτροφία. Τα SHR έχουν αυξηµένη δράση της ΝΟS των αγγείων και ελαττωµένη δράση της ΕΤ1. Εποµένως έχουν λιγότερη υπερτροφία από ότι τα DOCA-salt, DS πειραµατόζωα ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΟΥ ΑΓΓΕΙΑΚΟΥ ΟΓΚΟΥ Ο νεφρός είναι ένα ρυθµιστικό όργανο το οποίο παίζει σηµαντικό ρόλο στη διατήρηση ισορροπηµένου εσωτερικού περιβάλλοντος, το οποίο αποτελείται κυρίως από ύδωρ και διαλυµένες ουσίες. Το όργανο αυτό επιτελεί το στόχο αυτό µέσω υψηλής διήθησης πλάσµατος στο επίπεδο του αγγειωδούς σπειράµατός του και εκλεκτικής επαναρρόφησης ύδατος και διαλυτών ουσιών στο επίπεδο. Εποµένως ο νεφρός παίζει σηµαντικό ρόλο στη ρύθµιση της αρτηριακής πιέσεως. Ο Guiton και οι συνεργάτες του εξέφρασαν τη θεωρία ότι όταν η αρτηριακή πίεση ξεπερνά κάποιο συγκεκριµένο όριο, η αποβολή διά µέσου των νεφρών ύδατος και διαλυτών ουσιών αυξάνεται. Η αύξηση αυτή, ακόµη µπορεί να υπερβαίνει την πρόσληψη αυτών των ουσιών. Το τελικό αποτέλεσµα όλων αυτών είναι η ελάττωση του ενδοαγγειακού ογκου, µε σκοπό την επαναφορά της αρτηριακής πιέσεως στα φυσιολογικά όρια. Πολλοί παράγοντες, όπως νευροδιαβιβαστές και ορµόνες επηρεάζουν τον παραπανω µηχανισµό δράσης. Όπως θα εκτεθεί παρακάτω, το ΝΟ παίζει θεµελιώδη ρολο στη διατήρηση της νεφρικής λειτουργίας, αδιατάρακτης τόσο σε επίπεδο σπειράµατος όσο και θεµελειώδους µοίρας αυτού ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ-ΕΝΤΟΠΙΣΗ ΤΟΥ ΝΟ ΣΤΟ ΝΕΦΡΟ

32 32 Πολλές µέθοδοι όπως η ανοσοϊστοχηµεία,η υβριδοποίηση in situ καθώς και η µέθοδος RT- PCR χρησιµοποιήθηκαν για να προσδιορίσουν τη θέση της NOS και του m RΝΑ στις διάφορες περιοχές του νεφρού. Στα ινδικά χοιρίδια, άνω αναφερόµενες τεχνικές απέδειξαν ότι η ν ΝΟS εντοπίζεται στην macula densa. Ο Βαchmann και οι συνεργάτες απέδειξαν ότι το m RNA της ν ΝΟS εντοπίζεται σχεδόν αποκλειστικά στη densa. Επιπλέον δυο διαφορετικές ισόµορφες της I ΝΟS βρέθηκαν στο νεφρό. Αυτές οι δύο ισοµορφές έχουν διαφορετικούς τρόπους έκφρασης στο νεφρονα. Εµφανίζουν υψηλό βαθµό οµολογίας, αλλά η η έφραση τους είναι διαφορετική µετά την επίδραση των κυτοκινών η ακόµη και τη δίαιτα πλούσια σε άλας. Η e ΝΟS εχει βρεθεί στο νεφρό. Εντοπίζεται κατά κύριο λογο στα ενδοθηλιακά κύτταρα του αγγειακού τοιχώµατος Η ΡΑΣΗ ΤΗΣ ΝΟS ΚΑΙ Η ΣΥΝΘΕΣΗ ΤΟΥ ΝΟ ΣΤΟ ΝΕΦΡΟ Απευθείας in vivo προσδιορισµοί του ΝΟ είναι αρκετά δυσχερείς, λόγω της βραχείας ηµίσεως ζωής αυτού (5-8 δευτερόλεπτα). εδοµένου ότι το ΝΟ είναι ισχυρός διεγέρτης της γουανιλικής κυκλάσης, η παρουσία της c GMP και η δράση της ΝΟS θεωρούνται ενδεικτικές της παραγωγής ΝΟ στους ιστούς. Ο Biondi και οι συνεργάτες έδειξαν ότι η καλλιέργεια φλοιώδους µοίρας νεφρού σκύλων µε αγγειοδιασταλτικούς παράγοντες οδήγησαν στην αυξηµένη παραγωγή c GMP. Αυτή η αυξηµένη παραγωγή αναιρείται αν προηγηθεί καλλιέργεια των ιστών µε ανταγωνιστή της ΝΟS όπως ο LMNMA. Επίσης αποκαθίσταται µε την προηγηθείσα χορήγηση L-αργινίνης. Οι παρατηρήσεις αυτές καταδεικνύουν ότι ο νεφρικός ιστός είναι ικανός να προάγει την παραγωγή c GMP µεσω της σύνθεσης ΝΟ. Επιπλέον οι συγγράφεις κατέδειξαν ότι το έσω και µέσω τµήµα της µυελώδους µοίρας εχει µεγαλύτερη ικανότητα παραγωγής c GMP µέσω του ΝΟ απ ότι η φλοιώδης µοίρα. Το αποτέλεσµα συνάδει µε την παρατήρηση ότι υπάρχει ισοµορφή Inos στην περιοχή αυτή. Η ισοµορφή αυτή είναι µεγάλης δυνατότητας εζυµατική µορφή της ΝΟS και εποµενως µπορεί να παράγει υψηλές συγκεντρώσεις ΝΟ. ιάφοροι ερευνητές κατέδειξαν υψηλές συγκεντρώσεις ΝΟS στη µυελώδη µοίρα νεφρών ινδικών χοιριδίων. Η περιοχή αυτή ανταποκρίνεται σε υψηλά επίπεδα του n NOS mrna και πρωτεινών. Επίσης διάφορες τεχνικές κατέδειξαν την παρουσία της e NOS στο ενδοθήλιο των νεφρικών αγγείων ΝΟ ΚΑΙ ΝΕΦΡΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ Η σηµασία του ΝΟ στη ρύθµιση του τόνου των περιφερειακών αγγείων κατω από φυσιολογικές και παθοφυσιολογικές συνθήκες, έχουν ηδη αναφερθεί. Στο κεφαλαίο αυτό θα γίνει λόγος για το ρόλο που διαδραµατίζει το ΝΟ στη ρύθµιση της αιµοδυναµικής του νεφρού, καθώς και τη διατήρηση της οµοιόστασης άλατος και ύδατος ΝΟ ΚΑΙ ΑΙΜΟ ΥΝΑΜΙΚΕΣ ΣΥΝΘΗΚΕΣ ΣΤΟ ΝΕΦΡΟ Η νεφρική αιµατική ροή αντιπροσωπεύει το 20 % του καρδιακού όγκου παλµού. Χρειάζεται

33 33 επαρκής πίεση εντός των τριχοειδών για να επιτευχθεί ικανοποιητική νεφρική διήθηση και απέκριση νατρίου. Το επίπεδο της πίεσης αυτής εξαρτάται από την νεφρική αιµατική ροή (RBF) καθώς και από τον τόνο του εγγύς και άπω εσπειραµένου σωληνάριου. Σε απάντηση σε µεταβολές στη συστηµατική αρτηριακή πίεση η ικανότητα αυτορύθµισης του νεφρού είχε ως αποτέλεσµα τη διατήρηση σταθερής πίεσης εντός της µυελώδους µοίρας αυτού. Αυτό επιτυγχάνεται µέσω αλλαγών στον τόνο των εγγύς και άπω αρτηριολιων. Αγγειοενεργές ουσίες, όπως το ΝΟ διαδραµατίζουν καθοριστικό ρολο στη ρύθµιση των παραµέτρων αυτών. Η νεφρική κυκλοφορία είναι εξαιρετικά ευαίσθητη στον αποκλεισµό της παραγωγής ΝΟ, όπως αυτό συµβαίνει µετά τη χορήγηση αναστολέων της ΝΟS. Η χορήγηση των ουσιών αυτών σε πολύ µικρές δόσεις ενώ δεν έχουν καµία επίδραση στη συστηµατική αρτηριακή πίεση, προκαλούν σηµαντική αύξηση των νεφρικών αγγειακών αντιστάσεων. Στους ανθρώπους όπως και σε ζώα η τοπική χορηγηση χαµηλών δόσεων ανταγωνιστων του ΝΟ, προκαλούν νεφρική αγγειοσύσπαση, ενώ δεν µεταβάλλουν την αρτηριακή πίεση. Αυτή η αύξηση των αγγειακών αντιστάσεων συνοδεύεται από µείωση της RBF. Ωστόσο για την επίδραση των ανταγωνιστών του ΝΟ στο GFR οι απόψεις είναι αντικρουόµενες. Κάποιοι ερευνητές δεν προσδιόρισαν µεταβολές στο GFR, ενώ άλλοι εδειξαν µείωση αυτού. Αυτές οι µεταβολές µπορεί να οφείλονται στο είδος των ανταγωνιστών του ΝΟ που χρησιµοποιήθηκα, στη δόση αυτών στη χρησιµοποίηση διάφορων αναισθητικών, στο είδος του πειραµατόζωου και στα χρησιµοποιούµενα πρωτόκολλα ΝΟ ΚΑΙ ΟΜΟΙΟΣΤΑΣΗ ΤΟΥ ΝΑΤΡΙΟΥ Παρά το γεγονός ότι η νεφρική διήθηση είναι εξαιρετικά ευαίσθητη στην αναστολή του ΝΟ, αρκετές µελέτες έδειξαν ότι η εκκριτική λειτουργία του νεφρού είναι ακόµη πιο ευαίσθητη σηµειωµένη δράση του ΝΟ. Η κυρίαρχη εντόπιση της n ΝΟS στη µυελώδη µοίρα υποδηλώνει ότι το ΝΟ διαδραµατίζει σπουδαίο ρόλο στο TGF και στη ρύθµιση της έκκρισης ρενίνης. Είναι κοινός τόπος ότι η αναστολή της ανδοσωληναριακής σύνθεσης ΝΟ καταλήγει σε αυξηµένη αγγειοσυσπαστική απάντηση στην αυξηµένη πρόσληψη άλατος. Με τη µειωµένη πρόσληψη άλατος ο ΤGF δεν επηρεάζεται παρά ελάχιστα. Η νατριούρηση ως απάντηση στην αυξηµένη πίεση (the pressure natriuresis response) είναι φαινόµενo κατά το οποίο αύξηση στην νεφρική αρτηριακή πίεση προκαλεί ανάλογες µεταβολές στη ροή στη µυελώδη µοίρα και διάµεση πίεση. Αυτό καταλήγει τελικά σε αυξηµένη απέκριση από τους νεφρους. Η µειωµένη παραγωγή ΝΟ, λόγω της χορήγησης αναστολέων αυτού, οδηγεί σε µειωµένη ικανότητα του νεφρού να εκκρίνει Να. Εποµένως απαιτείται υψηλότερο επίπεδο αρτηριακής πιέσεως µε σκοπό να διατηρηθεί η νατριούρηση. Ωστόσο, όταν ο αποκλεισµός του ΝΟ οδηγεί σε υπέρταση, το αρχικό αντινατριουρητικό αποτέλεσµα αντικαθίσταται από σηµαντική νατριούρηση. Από τα παραπάνω εξάγεται το συµπέρασµα ότι η µειωµένη παραγωγή ΝΟ αυξάνει τις αντιστάσεις στη νεφρική κυκλοφορία, τροποποιεί θετικά τη σχέση µεταξύ πιέσεως και νατρούρησης και τελικά οδηγεί σε αυξηµένη παραγωγή ΤGF. Αυτές οι συνθήκες οδηγούν σε

34 κατάσταση γνωστή ως ευαισθησία στο άλας και τελικά σε υπέρταση. Στην κατάσταση αυτή η καµπύλη πιέσεως νατριούρησης δεν µεταβάλλεται απλά προς υψηλότερες πιέσεις πλήρωσης. Συµβαίνει επίσης η καµπύλη να τροποποιηθει ώστε η απέκριση Να από το νεφρό να γίνει ανάλογη της νεφρικής πίεσης πλήρωσης. 34

35 35 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 6 ΥΠΕΡΤΑΣΗ 6.1. ΕΝΤΟΠΙΣΗ ΤΟΥ ΝΟ ΚΑΙ ΡΑΣΗ ΑΥΤΟΥ Λίγες µελέτες έχουν γίνει µε σκοπό την εντόπιση της ΝΟS ή τη δράση αυτής σε διάφορα πειραµατικά µοντέλα υπέρβασης. Ο Ikeda και οι συνεργάτες του προσδιόρισαν τρεις ισόµορφες της πρωτεΐνης. Οι ερευνητές αυτοί δεν βρήκαν σηµαντικές διαφορές στις ισόµορφες της e ΝΟS, Inos στα DS, DR πειραµατόζωα. Παρατήρησαν όµως µειωµενη n ΝΟS στα DS η οποία διατηρείται µε διατροφή 4% περιεκτικότητας σε αλάτι. Αντίθετα µε τα παραπανω συµπεράσµατα, άλλοι ερευνητες έδειξαν ότι η αρτηριακή πίεση συσχετίζεται µε το γονίδιο της i ΝΟS και όχι µε αυτά της η ΝΟS, e ΝΟS. O Rudd παρατήρησε αύξηση της συστολικής αρτηριακής πιεσεως σε DR κατά τη διάρκεια δίαιτας 8% άλατος, όταν ταυτόχρονα χορηγούνταν και αναστολέας της i NOS. Άλλοι ερευνητές απέδειξαν ότι υπάρχει θετική συσχέτιση µεταξύ της πρόσληψης άλατος και έκκρισης από τα ούρα νιτρικών και νιτροδών σε φυσιολογικά ποντίκια και ελαττωµένη σε DS µε δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε άλας. Η χορηγηση της L - αργινίνης, όχι µόνο φυσιολογοποιεί την αρτηριακή πίεση στα DS µετά τη χορήγηση άλατος αλλα επαναφέρει σε φυσιολογικές τιµές την έκκριση της ΚΑΡ ΙΑΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ Ο αυξηµένος όγκος παλµού µπορεί να οδηγήσει σε αύξηση της αρτηριακής πιεσεως. Ο CO αυξάνει µε την αύξηση του καρδιακού ρυθµου, όγκου παλµού ή και επί αµφοτέρων των µεταβολών. Μελέτες έχουν αποδείξει την ύπαρξη του ΝΟS τόσο στα ενδοθηλιακά κύτταρα όσο και σε άλλους τύπους µυοκαρδιακών κυττάρων. Η e ΝΟS εντοπίζεται στα ενδοθηλιακά και ενδοκαρδιακά κύτταρα, ενώ ισόµορφες της e ΝΟS, Ιnos βρέθηκαν σε µυοκύτταρα. Χρησιµοποιώντας το µοντέλο των SHR ερευνητές παρατήρησαν αύξηση στην δραστικότητα της e ΝΟS στην αριστερα κοιλία, συγκριτικά µε αυτή των DR. Ενδιαφέρον είναι το γεγονός ότι τα DS εµφανίζουν µεγαλύτερο βαθµό υπερτροφίας σε σχέση µε τα SHR για τον ίδιο βαθµό υπέρτασης. Ο Kelm και οι συνεργάτες του υπολόγισαν την απελευθέρωση του ΝΟ από αποµονωµένες καρδια SHR και WKY. Παρατήρησαν µεγαλύτερη απελευθέρωση ΝΟ από τα SHR σε σχέση µε τα WKY καθώς και ελάττωση του ΝΟ µετά τη χορήγηση L-ΝΑΜΕ. Αυτό υποδηλώνει µεγαλύτερη παραγωγή Νο στα SHR. Τα παραπάνω ευρήµατα υποδηλώνουν ότι αντιρροπιστική αύξηση στο ΝΟ, περιορίζει το βαθµό καρδιακής υπερτροφίας, κατά τη διάρκεια της αρτηριακής υπέρτασης. Το ΝΟ έχει τόσο ινοτρόπες, όσο και χρονοτρόπες δράσεις. Ο Ballingat και οι συνεργάτες κατεδειξαν ανασταλτική δράση του ΝΟ στις αυτόµατες συστολές σε αποµονωµένο καρδιακό ιστό. Ανάλογα της c GMP επίσης ελάττωναν το ρυθµό σύσπασης. Επιπρόσθετα το ΝΟ µείωνε την αποτελεσµατικοτητα της ισοπροτερενόλης στη συχνότητα σύσπασης. Παρ όλα αυτά ο Musialc παρατήρησε ότι τα υψηλά επίπεδα ΝΟ προκαλούν αύξηση του καρδιακού

36 36 ρυθµού µέσω του µηχανισµού sinoatrial/atrial preparation. Το αποτέλεσµα αυτό µπορεί να προκληθει επίσης από ανάλογα της c GMP και να ανασταλεί από ανταγωνιστές της ουσίας αυτής. Η ανακολουθία στη δράση του ΝΟ στην καρδιά µπορεί να οφείλεται σε διαφορετικά επίπεδα της c AMP, c GΜΡ. Έχει εκφρασθεί η υπόθεση ότι χαµηλά επίπεδα του ΝΟ ελαττώνουν την c AΜΡ µέσω της ανασταλτικής ισόµορφης της c GΜΡ από τη φοσφοδιεστεράση που εξαρτάται από τη c AMP ( c AMP DEPENDENT PHOSPHODIESTERASE). Αντίθετα, τα υψηλά επίπεδα του ΝΟ είναι κατασταλτικά για τον καρδιακό µυ µέσω της οδού της ο ΟΜΡ πρωτεϊνικής κινάσης. Η εξωγενής χορήγηση ΝΟ µπορεί να προκαλεσει υψηλά επίπεδα και να πυροδοτήσει δράση µέσω της c GMP πρωτεϊνικής κινάσης. Αντίθετα η χορήγηση αναστολέων της ΝΟS και της γουανιλικής κυκλάσης ελαττώνουν τη συγκέντρωση ενδογενούς ΝΟ και c GMP αντίστοιχα, οπότε προεξάρχει η οδός της c ΑΜΡ. Kαρδιακή υπερτροφία εµφανίζεται και σε άλλα µοντέλα αρτηριακής υπέρτασης, όπως αυτή που προκαλείται από την αναστολή της ανδογενούς παραγωγής ΝΟ. Στα WΚΥ στα οποία χορηγήθηκε L-ΝΑΜΕ, η αντιυπερτασική θεραπεία ανέστειλε την αύξηση της αρτηριακής υπέρτασης, αλλα όχι και της καρδιακής υπερτροφίας, που συνήθως παρατηρείται µετά τη χορήγηση L-ΝΑΜΕ. Ο Ηou έδειξαν εκτεταµενη ίνωση, προκαλούµενη από την αγγειοτενσίνη II σε πειραµατόζωα µε προηγηθείσα χορήγηση L-ΝΑΜΕ. Εποµένως η καρδιακή υπερτροφία και η ίνωση µπορεί να είναι το αποτέλεσµα είτε εκτεταµένης ίνωσης ή ανισορροπίας στα επίπεδα ΝΟ και αγγειοτενσίνης, ανεξάρτητα από την αρτηριακή πίεση. Λίγες µελέτες έχουν επικεντρωθεί στο ρόλο του ΝΟ στην in vivo καρδιακή λειτουργία σε υπερτασικά µοντέλα ή ακόµη και σε ανθρώπους. Η χορήγηση της L-ΝΑΜΕ, η οποία οδηγεί στην υπέρταση προκαλεί πτώση της καρδιακής συχνότητας και του CO στα ινδικά χοιρίδια. Παρ όλα αυτά, άλλοι ερευνητές παρατήρησαν αύξηση της καρδιακής συχνότητας µετα τη χορηγηση L-ΝΑΜΕ. Οι µεταβολές αυτές οφείλονται σε διαφορετική διάρκεια έκθεσης στη L- ΝΑΜΕ. Βραχυπρόθεσµα η παραπάνω ουσία προκαλεί βραδυκαρδία, ενώ µακροπρόθεσµα ταχυκαρδία. Συν τω χρόνω η ουσία αυτή φαίνεται ότι ελαττώνει των τόνο του παρασυµπαθητικού µε αντιρροπιστική αύξηση των µουσκαρινικών υποδοχέων. εν είναι πολλές οι εργασίες που αποδεικνύουν τη δράση του ΝΟ στη ρύθµιση της αρτηριακής πιέσεως µέσω επίδρασης αυτού στην καρδιακή λειτουργία. Ωστόσο µπορεί να εκφρασθεί η υπόθεση ότι, εάν το ενδογενές ΝΟ εχει αρνητική ινότροπη και χρονότροπη δράση, η ελαττωµένη δραστικότητα αυτού ή η αυξηµένη αποδόµηση αυτού, µπορεί να οδηγήσει σε αυξηµένη ινότροπη και χρονότροπη απάντηση. Και οι δυο αυτές καταστάσεις, µπορεί να αυξησουν τον όγκο παλµού και άρα την αρτηριακή πίεση. Έχει βρεθεί αυξηµένος όγκος παλµού σε ασθενείς µε οριακή και ιδιοπαθή υπέρταση. Ανάλογα αποτελέσµατα βρέθηκαν και σε πειραµατικά µοντέλα υπέρτασης.

37 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ Οι παρατηρήσεις σε πειραµατόζωα και σε ανθρώπους κατέδειξαν το σηµαντικό ρόλο του ΝΟ στη ρύθµιση της αρτηριακής πιέσεως. Σε µερικά µοντέλα το ΝΟ αυξάνεται αντιρροπιστικά µε σκοπό να επαναφέρει τη Α.Π. στα φυσιολογικά επίπεδα, ενώ σε άλλα ελαττώνεται. Ο µηχανισµός µε τον οποίο ελαττώνεται η βιοδιαθεσιµότητα του ΝΟ µπορεί να ποικίλλει και να περιλαµβάνει: α) ελαττωµένη δράση της CO β) ελαττωµένα επίπεδα της ΝΟS και γ) αυξηµένη αποδόµηση του ΝΟ. Μελέτες έχουν αποδείξει επίσης ότι το ΝΟ παίζει σπουδαίο ρόλο στην απέκκριση του νατρίου από τους νεφρούς. Επίσης έχει αποδειχθεί ότι η οδός της L- αργινίνης /ΝΟ είναι διαταραγµένη στην αρτηριακή υπέρταση ΑΝΑΛΥΣΗ ΤΗΣ ΑΝΤΙ ΥΠΕΡΤΑΣΙΚΗΣ ΡΑΣΗΣ ΤΩΝ ΣΤΑΤΙΝΩΝ Είναι κοινός τόπος ότι οι καρδιαγγειακοί παράγοντες κινδύνου συνυπάρχουν και ο αθροιστικός κίνδυνος είναι µεγαλύτερος από ότι για τον κάθε παράγοντα ξεχωριστά. Η ιδιοπαθής αρτηριακή υπέρταση συχνά συνδυάζεται µε ποίκιλλες µεταβολικές ανωµαλίες, όπως αντίσταση στην ινσουλίνη και δυσλιπιδαιµία. Είναι γνωστό ότι η σωστή ρύθµιση της Α.Π. και η µείωση των λιπιδίων µειώνουν σηµαντικά τον κίνδυνο για καρδιακά συµβάντα. Συχνό είναι το φαινόµενο οι διάφορες στρατηγικές να µην επιτυγχάνουν το στόχο µείωσης των λιπιδίων η ακόµα και της ρύθµισης της LDL. Επίσης είναι ήδη γνωστές οι πλειοτροπικές δράσεις των στατίνων ΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΩΝ ΛΙΠΙ ΙΩΝ ΚΑΙ ΥΠΕΡΤΑΣΗ - ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΜΠΕΙΡΙΑ ΚΑΙ ΓΕΝΕΤΙΚΕΣ ΙΑΤΑΡΑΧΕΣ. Είναι αποδεδειγµένο ότι οι νορµοτασικοί ασθενείς µε σύνοδο υπερχοληστερολαιµία παρουσιάζουν υπερτασική απάντηση σε δοκιµασίες κόπωσης. Επιπρόσθετα το 40% των υπερτασικών ασθενών, χωρίς θεραπεία, καθώς και πολλοί ασθενείς µε αριακή υπέρταση έχουν ηδη αυξηµένα επίπεδα LDL και ελαττωµένα επίπεδα HDL-C. Επίσης η αρτηριακή υπέρταση είναι ένα από τα κυρία στοιχεία του µεταβολικού συνδρόµου, µαζί µε την κοιλιακή παχυσαρκία, υπερτριγλυκεριδαιµία, την υπεργλυκαιµία και τα χαµηλά επίπεδα της HDL-C. Mελέτη της PHYSICIANS HEALTH Study συγκέντρωσε στοιχεία από 310 ατοµα, χωρίς υπέρταση, καρδιαγγειακή νόσο και καρκίνο. Μετά από 14 χρόνια µελέτης, το ένα τρίτο αυτών εµφάνισε αρτηριακή υπέρταση. Τα αυξηµένα επίπεδα ολικής χοληστερόλης, non-hdl-c, TC/HDL-C είναι ανεξάρτητοι παράγοντες που συσχετίσθηκαν µε την εµφάνιση αρτηριακής υπέρτασης σε άτοµα µέσης ηλικιας και µεγαλύτερους άνδρες. Μελέτες γενετικής σε πειραµατικά µοντέλα και ανθρώπους κατέδειξαν µια προδιάθεση στην εµφάνιση της αρτηριακής υπέρτασης και δυσλιπιδαιµίας. Αυτή η προδιάθεση µπορεί ναι είναι το αποτέλεσµα γενετικώς καθορισµένων παραγόντων κινδύνου. Μελέτες σε ασθενείς µε οικογενή υπερχοληστερολαιµία κατέδειξε ότι αρτηριακή υπέρταση εµφανίζεται σε ποσοστό % των ασθενών. Αυτό βέβαια υποδηλώνει µικρότερη διεισδυτικότητα της υπέρτασης σε σχέση µε την δυσλιπιδαιµία σε αυτό το γκρουπ ασθενών.

38 ΕΠΙ ΡΑΣΗ ΤΩΝ ΣΤΑΤΙΝΩΝ ΣΤΗΝ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΠΙΕΣΗ ΣΕ ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΑ ΜΟΝΤΕΛΑ Έχει αποδειχθεί ότι η λοβαστατίνη ελάττωσε την Α.Π. σε SHR. Οι Giang & Roman προσδιόρισαν την επίδραση της λοβαστατίνης στη νεφρική λειτουργία και στην αρτηριακή πίεση σε SHR µετά τη χορηγηση 10mg/Kg. 4 εβδοµάδες µετά τη θεραπεία η µέση αρτηριακή πίεση ήταν χαµηλότερη στην οµάδα των υπερτασικών σε σχέση µε αυτήν των νορµοτασικών ζώων. Η µείωση της Α.Π. στην πρώτη οµάδα συνοδευόταν και από µεταβολές στη νεφρική λειτουργία: Τριπλάσια απέκριση νατρίου, σηµαντική αύξηση της ροής στη µυελώδη µοίρα των νεφρών, αύξηση της υδροστατικής πίεσης,175 αύξηση του GFR. Τα παραπάνω υποδηλώνουν ότι η χορήγηση λοβαστατίνης µεταβάλλει τις σχέσεις της αιµατικής ροής υδροστατικής πίεσης, αποβολής νατρίου και πίεσης πλήρωσης του νεφρού σε χαµηλότερα επίπεδα αρτηριακής πίεσης. Με αυτό τον τρόπο µειώνεται η πιθανότητα εµφάνισης αρτηριακής υπέρτασης και υπερτροφίας των αγγείων που προκαλείται από αυτήν. Η πραβαστατίνη σαν πειραµατικό µοντέλο Dahl µείωσε τη σοβαρότητα της αρτηριακής υπέρτασης και της νεφρικής βλαβης όπως αυτή εκφράζεται µε την πρωτεινουρία και µε τη βλάβη - τραυµατισµό των σπειραµάτων. Θεραπεία µε ατορβαστατίνη προκάλεσε σηµαντική µείωση της Α.Π. σε συνδυασµό µε µεγάλη µείωση στη συγκέντρωση ολικής χοληστερίνης, τριγλυκεριδίων και HDL συγκριτικά µε την οµαδα που δεν έλαβε ατορβαστατινη. Η επίδραση της ροσουβαστατίνης µελετήθηκε σε δυο διαφορετικά πειραµατικά µοντέλα. Η ροσουβαστατινη µείωσε τη Α.Π. στα SHR και ελάττωσε τις περιφερικές αντιστάσεις. Επίσης αύξησε την αιµατική ροή και τελικά βελτίωσε την αιµοδυναµική κατάσταση ΕΠΙ ΡΑΣΗ ΤΩΝ ΣΤΑΤΙΝΩΝ ΣΕ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ Η επίδραση των στατινών µελετήθηκε σε µεγάλο εύρος ασθενών, όπως νορµοτασικούς, υπερτασικούς, νορµολιπιδαιµικούς, υπερλιπιδαιµικούς, διαβητικούς καθώς και σε συνδυασµούς των ανωτέρω οµάδων. Έχουν καταγραφεί ποικίλλα αποτελέσµατα, τόσο ουδέτερα ως προς τη ρύθµιση της Α.Π. όσο και θετικά. Παρατηρήθηκε ότι οι στατίνες µπορούν να µειώσουν την συστολική, τη διαστολική και τη µεση Α.Π. σε νορµοτασικούς υπερχοληστερολαιµικούς ασθενείς και σε µεταµοσχευµένους ασθενείς. Αυτή η δράση των στατινών είναι ανεξάρτητη από την υπολιπιδαιµική τους δράση. Η ικανότητα των στατινών να µειώνουν την Α.Π. είναι µεγαλύτερη από άλλες κατηγορίες υπολιπιδαιµικών φαρµάκων. Στη µελέτη Brisighella 1356 ασθενείς θεραπεύθηκαν επι πενταετία µε χολεστυραµίνη, γκεµφιβροζίλη, σιµβαστατίνη και δίαιτα φτωχή σε λίπος. Οι συµµετέχοντες χωρίσθηκαν σε 4 υποοµάδες ανάλογα µε τη Α.Π. Σηµαντική ελάττωση της Α.Π. παρατηρήθηκε σε υψηλές τιµές αρτηριακής πιέσεως και σε ασθενείς σε αγωγή µε υπολιπιδαιµικά φάρµακα. Πιο ειδικά, µεγαλύτερη ελάττωση της Α.Π. παρατηρήθηκε σε ασθενείς σε αγωγή µε στατίνη. Αυτή η µείωση είναι ανεξάρτητη από το βαθµό µείωσης της LDL που ήταν συγκρίσιµη στους ασθενείς που έλαβαν στατίνη και σε αυτούς που έλαβαν άλλο υπολιπιδαιµικό φάρµακο (13%

39 39 µείωση της Α.Π., συστολικής και διαστολικής µετά από 5 χρόνια αγωγής µε στατίνη σε σχέση µε 10% µείωση µε άλλα υπολιπιδαιµικά φάρµακα). Η δράση των στατινών στη µείωση της Α.Π. δεν είναι σταθερή. Μελέτη µε την χορήγηση σιµβαστατίνης σε υπερχοληστερολαιµικούς ασθενείς, νορµοτασικούς και ινσουλινοεξαρτώµενους κατέληξε στα ακόλουθα συµπεράσµατα. Η σιµβαστατίνη δεν επηρέασε το σωµατικό βάρος, την Α.Π. ή το γλυκαιµικό κοντρόλ. Σε άλλη µελέτη η χορήγηση πραβαστατίνης σε νορµοτασικούς ασθενείς µε υπερχοληστερολαιµία δεν είχε καµία επίδραση στην Α.Π. στον καρδιακό ρυθµό, στη καρδιακή λειτουργία ή τις συστηµατικές αγγειακές αντιστάσεις. Σε πρόσφατη µελέτη 85 άτοµα κακώς ελεγχόµενα µε την αντιυπερτασική αγωγή τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν πραβαστατίνη, φλυβαστατίνη, σιµβαστατίνη ή άλλο υπολιπιδαιµικό φάρµακο πλην της στατίνης. Η µελέτη διήρκησε 12 µηνες. Σε κανένα από τις παραπάνω οµάδες δεν παρατηρήθηκε µεταβολή της Α.Π.. Μια µεταανάλυση όλων των µελετών που ασχολήθηκαν µε την επίδραση των στατινών στην Α.Π. δηµοσιεύθηκε πρόσφατα. 20 µελέτες που δηµοσιεύθηκαν έως το 2005 συµπεριελήφθησαν στην ίδια µελέτη. Κάθε µια από τις µελέτες αναφέρονταν σε ποικίλες παραµέτρους, συµπεριλαµβανοµένης της Α.Π. Οι στατίνες που χρησιµοποιήθηκαν στις µελέτες αυτές ήταν η πραβαστατίνη (σε 8 µελέτες), σιµβαστατίνη (6 µελέτες), φλουβαστατίνη (3 µελέτες), ατορωαστατίνη (2 µελέτες), σεριβαστατίνη (2 µελέτες) και λοβαστατίνη (1 µελέτη). Οι ασθενείς ήταν υπερχοληστερολαιµικοί σε 18 µελέτες και υπερτασικοί σε 11 µελέτες. Συνολικά 889 ασθενείς συµµετείχαν, ενώ η διάρκεια των µελετών ποίκιλλε από 4 εβδοµάδες έως ένα χρόνο. Η µείωση της συστολικής Α.Π. ήταν περίπου -1.9 mmhg προσεγγίζοντας στατιστική σηµασία. Αντίθετα η επίδραση των στατινών στην διαστολική Α.Π. δεν ήταν στατιστικώς σηµαντική. Η υψηλή Α.Π. αποτελούσε παράγοντα που καθόριζε την επίδραση των στατινών στην Α.Π. κατά τη διαρκεια της µελέτης. (Ρ=0.06 για τη συστολική πίεση Α.Π και Ρ=0.02 για τη διαστολική πίεση). ε βρέθηκε σηµαντική συσχέτιση µεταξύ της απάντησης των στατινών στη στατίνη και άλλες παραµέτρους όπως την ηλικία, σακχαρώδους διαβήτη, µεταβολών στη χοληστερίνη από την αγωγή καθως και την λοιπή αντιυπερτασική αγωγή.

40 6.5. ΜΕΙΩΣΗ ΤΗΣ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗΣ ΠΙΕΣΕΩΣ ΚΑΤΟΠΙΝ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΜΕ ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΕΠΙ ΡΑΣΗ ΣΤΗΝ ΕΝ ΟΘΗΛΙΑΚΗ ΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΚΑΙ ΣΥΝΘΕΣΗ ΝΟ Η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία είναι παρούσα σε ασθενείς µε αρτηριακή υπέρταση, σακχαρώδη διαβήτη, αντίσταση στην ινσουλίνη και δυσλιπιδαιµία. Η θεραπεία µε στατίνες συµβάλλει στην βελτίωση της ενδοθηλιακής λειτουργίας.το ΝΟ θεωρείται ότι είναι η κυρία ουσία που µεσολαβεί για τις πλοιοτροπικές δράσεις των στατινών. Οι στατίνες αποκαθιστούν ή τουλάχιστον βελτιώνουν τη δράση του ενδοθηλίου µέσω αύξησης της βιοδιαθεσιµότητας του ΝΟ. Με αυτό τον τροπο µειώνουν το οξειδωτικό stress και αναστέλλουν την φλεγµονώδη διεργασία. Η αρτηριακή υπέρταση που σχετίζεται µε την έλλειψη ΑCTH σχετίζεται µε ελλειψη ΝΟ και αυξηµένο οξειδωτικό stress. Μελέτες έχουν καταδειξει ότι η χορήγηση ατορβαστατίνης µειώνει την επίπτωση και εν µέρει αναστέλλει την εµφάνιση αρτηριακής υπέρτασης από έλλειψη ACTH. Αυτό το επιτυγχάνει κυρίως µέσω της αυξηµένης βιοϊαθεσιµότητας. Είναι γνωστό ότι οι στατίνες ασκούν τη δράση στο ενδοθήλιο των αγγείων ήδη από το πρώτο 24ωρο από τη χορήγησή τους. Σε µια µελέτη για παράδειγµα, η οποία πραγµατοποιήθηκε σε ασθενείς µε στεφανιαία νόσο, η χορήγηση πραβαστατίνης βελτίωσε την ενδοθηλιακή λειτουργία εντός 24 ωρων. Αυτό πραγµατοποιήθηκε ανεξάρτητα από τη µείωση της χοληστερίνης και της C αντιδρώσας πρωτεΐνης ΝΟ ΚΑΙ ΕΝ ΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ Η ελαττωµένη δράση του ΝΟ είναι εµφανής ακόµη και σε πολύ πρώιµα στάδια της αθηροσκλήρωσης. Για παραδειγµα υπάρχει ελαττωµένη αγγειοδιασταλτική απάντηση στην ακετυλοχολίνη πριν ακόµη από την εµφάνιση αγγειογραφικών ευρηµάτων σε ασθενείς µε υπερχοληστερολαιµία, αρτηριακή υπέρταση, κάπνισµα και σακχαρώδη διαβήτη. Η αγγειοκινητική δυσλειτουργία µπορεί ακόµα και να προηγείται της πάχυνσης του µέσου χιτώνα, όπως αυτό καταδεικνύεται µε τον ενδοστεφανιαίο υπέρηχο. Αυτός αποτελεί και τον πιο ακριβή τρόπο καταγραφής αθηροσκληρυντικών βλαβών. Η διαστολή της βραχιόνιας αρτηρίας είναι µειωµένη σε παιδιά µε συγγενή υπερχοληστερολαιµία, καθώς και σε απογόνους ατόµων µε στεφανιαία νόσο. Ενδιαφέρον αποτελεί το γεγονος ότι διαταραχή στη διαστολή της βραχιονίου αρτηρίας συµβαδίζει µε διαταραχή της ενδοθηλιακής λειτουργίας στη στεφανιαία κυκλοφορία. Αυτό υποδηλώνει ότι οι αναίµακτες µέθοδοι µελετης της ροής στο αντιβράχιο, µπορεί να αποτελεσουν έµµεση ένδειξη στεφανιαίας νοσου. Μελέτες έχουν αποδείξει ότι η ελαττωµένη δράση του ΝΟ συνεισφέρει στην παθογένεια της µυοκαρδιακής ισχαιµίας,είτε αυτή εκδηλώνεται ως σταθερή στηθάγχη ή ως οξέα στεφανιαία σύνδροµα. Καθίσταται λοιπόν σαφές ότι η ελαττωµένη δράση του ΝΟ αποτελεί µια πρώιµη εκδήλωση αθηρογένεσης. Επίσης είναι παράγων που συµβάλλει στην κλινική εκδήλωση της νόσου σε προχωρηµένα στάδια. Εποµένως είναι πιθανό ότι µια θεραπεία που αποσκοπεί στη βελτίωση δράσης του ΝΟ θα µπορούσε να µειώσει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο. Για παραδειγµα η υπολιπιδαιµική αγωγή βελτιώνει την εξαρτώµενη από το ενδοθήλιο αγγειοδιαστολή σε ασθενείς µε υπερχοληστερολαιµία και θεωρείται

41 αποτελεσµατική στην πρωτογενή και δευτερογενή πρόληψη καρδιαγγειακών συµβάντων ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΕΛΑΤΤΩΜΕΝΗΣ ΡΑΣΗΣ ΤΟΥ ΝΟ Πολλές θεωρίες έχουν διατυπωθεί σχετικά µε τη δράση του ΝΟ σε συνθήκες ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας. Πιθανώς πολλές διαταραχές συµβαίνουν στα διάφορα στάδια από την έκφραση του γονίδιου της ΝΟS 3 έως τη βιολογική δράση του ΝΙΟ. Πολυµορφισµός της ΝΟS 3 Η e ΝΟS είναι το προιόν έκφρασης του γονίδιου ΝΟS 3 το οποίο εντοπίζεται στο χρωµόσωµα 7. Έχει καταγραφεί µεγάλος αριθµός πολυµορφισµών της ΝΟS 3, γεγονός που θα µπορούσε να προκαλέσει τροποποίηση του ΝΟ και άρα να συνεισφέρει στη δηµιουργία καρδιαγγειακής νόσου. Με βάση πειραµατικά µοντέλα οι ερευνητές έχουν προτείνει ότι ο πολυµορφισµός της ΝΟS 3 µπορεί να είναι η γενετική βάση της εµφάνισης αρτηριακής υπέρτασης. ιάφορες µελέτες έχουν δώσει διαφορετικά αποτελέσµατα. Για παράδειγµα, αρκετές µελέτες απετυχαν να αποδείξουν ότι υπάρχει συσχέτιση µεταξύ του πολυµορφισµού της ΝΟS3 και της εµφάνισης αρτηριακής υπέρτασης. Ωστόσο βρέθηκε συσχέτιση µεταξύ της ελλειψης της περιοχής Glu2978 Asp στο γονίδιο ΝΟS 3 και της επίπτωσης αρτηριακής υπέρτασης. Η περιοχή αυτή βρέθηκε ότι σχετίζεται µε την εµφάνιση στηθάγχης Prinzmetal και το οξύ έµφραγµα µυοκαρδίου. ΜΕΤΑΒΟΛΗ ΣΤΗΝ ΕΚΦΡΑΣΗ ΤΟΥ ΓΟΝΙ ΙΟΥ ΝΟS3 ΚΑΙ ΤΗΣ ΣΤΑΘΕΡΟΤΗΤΑΣ ΤΟΥ mrna Μεταβολή στην έκφραση του γονίδιου ΝΟS 3 καθώς και στη µετεγγραφική διαδικασία του m RΝΑ µπορεί να διαδραµατίζουν ρόλο στην εµφάνιση της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας, και τελικά στην εµφάνιση καρδιαγγειακής νόσου. Το γονίδιο Ν0S3 εκφράζεται φυσιολογικά στα ενδοθηλιακά κύτταρα, ωστόσο κάποιοι παράγοντες µπορούν να επηρεάσουν το επίπεδο έκφρασης αυτου. Όπως είναι γνωστό η έκφραση του γονίδιου και η τελική παραγωγή ΝΟ σχετίζονται µε τη διατµητική τάση καθώς και µε την αυξηµένη ροή αίµατος που προκαλείται από την άσκηση. Η εξαρτώµενη από το ενδοθήλιο αγγειοδιαστολή αυξάνει σε συνθήκες αυξηµένης ροής / διατµητικής τάσης καθώς και σε συνθήκες ελαττωµένης αιµατικής ροής. Ερευνητές έχουν αποδείξει ότι η αυξηµένη µεταγραφή του Ν0S3 συµβαίνει και υπό την επίδραση του ΤGFβ-1(transforming growth factor) και των οιστρογόνων. Παρά το γεγονός ότι ο µηχανισµός παραµένει ασαφής έχει βρεθεί ότι η αυξηµένη διήθηση των ενδοθηλιακών κυττάρων σχετίζεται µε αυξηµένη έκφραση της e ΝΟS, ενώ η οξειδωµένη LDL και η υποξίια έχουν το αντίθετο αποτέλεσµα. Επιπρόσθετα η οξειδωµένη LDL και η υποξία ελαττώνουν τη σταθερότητα του enos-mrna και ελαττώνουν την παραγωγή ΝΟ. εδοµένου ότι η οξειδωµένη LDL παίζει σηµαντικό ρόλο στη γένεση της αθηρογένεσης, τα παραπάνω δεδοµένα έχουν µεγάλη κλινική σηµασία. Επιπρόσθετα οι αναστολείς της HMGCoA ρεδουκτάσης, που ως γνωστό ελαττώνουν τον καρδιαγγειακό κίνδυνο, µπορούν να δρουν µέσω της βελτίωσης της σταθερότητας του enos-mrna.

42

43 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 7 ΑΤΟΡΒΑΣΤΑΤΙΝΗ 7.1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Οι στατίνες αναστέλλουν την HMG-CoA αναγωγάση, η οποία αποτελεί ένα ένζυµο-κλειδί για τα αρχικά στάδια και για το ρυθµό της βιοσύνθεσης της χοληστερόλης. Το αποτέλεσµα της ελάττωσης της ενδοκυττάριας συγκέντρωσης της χοληστερόλης είναι η αύξηση του αριθµού των LDL υποδοχέων στην επιφάνεια του υπατοκυττάρου και κατά συνέπεια η µείωση των επιπέδων των της LDL χοληστερόλης στον ορό. Παρά το γεγονός ότι οι στατίνες δρουν κυρίως στους LDL υποδοχείς, επιπρόσθετα µειώνουν την σύνθεση και την έκκριση των VLDL µε αποτέλεσµα µια µέτρια ελάττωση των επιπέδων των τριγλυκεριδίων στον ορό. Κατά τη διάρκεια της τελευταίας εικοσαετίας οι στατίνες αποτελούν φάρµακα πρώτης επιλογής για την αντιµετώπιση ασθενών µε υπερχοληστερολαιµία ή µικτή δυσλιπιδαιµία, στη οποία η αύξηση της χοληστερόλης αποτελεί την κυρία διαταραχή. (3 ΑΤΟΡΒΑΣΤΑΤΙΝΗ). Οι στατίνες είναι ιδιαίτερα αποτελεσµατικές στη µείωση της LDL χοληστερόλης, αλλά λιγότερο αποτελεσµατικές στη µείωση των τριγλυκεριδίων. Ο κύριος λογος που χρησιµοποιούµε τις στατίνες έναντι άλλων υπολιπιδαιµικών φαρµάκων είναι οτι αυτές είναι τα περισσότερο αποτελεσµατικά φάρµακα για τη ρύθµιση των λιπιδίων, την ελάττωση της καρδιαγγειακής νοσηρότητος και θνητότητος. Οι στατίνες µειώνουν τα επίπεδα της ολικής χοληστερόλης κατα 20-30%, της LDL κατα 50% και ανω. Επιπρόσθετα οι στατίνες µειώνουν σηµαντικά την στεφανιαία νοσηρότητα και θνητότητα τόσο στην πρωτογενή, όσο και στη δευτερογενή πρόληψη της στεφανιαίας νόσου. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Χηµική δοµή Η ατορβαστατίνη είναι ένα συνθετικό παράγωγο και η δοµή της διαφέρει από αυτή των άλλων στατινών, είτε αυτές προέρχονται από µύκητες (σιµβαστατίνη, πραβαστατίνη, λοβαστατίνη) είτε είναι συνθετικά παράγωγα (φλουβαστατίνη, ροσουβαστατίνη). Αυτές οι διαφοροποιήσεις στη χηµική δοµή είναι υπεύθυνες για τις διαφορές στις φυσικές ιδιότητες (π.χ. λιποφιλία) και στα φαρµακοκίνητα χαρακτηριστικά που παρατηρούνται µεταξύ των διαφόρων στατινών. Αποτελεσµατικότητα και εκλεκτικότητα Η αποτελεσµατικότητα της ατορβαστατίνης στη µείωση των επιπέδων της χοληστερόλης έχει αποδειχθεί σε πολυάριθµα πειραµατικά µοντέλα ζώων, όπως σε κουνέλια και αρουραίους. Συγκεκριµένα η ατορβαστατίνη µείωσε σηµαντικά (ρ<0,05) τα επίπεδα της ολικής χοληστερόλης σε

44 σύγκριση µε τη λοβαστατίνη ή το εικονικό φάρµακο σε πειραµατικά µοντέλα προκαλούµενης από την τροφή υπερχοληστερολαιµίας σε κουνέλια. Στις ίδιες µελέτες η ατορβαστατίνη µείωσε το ρυθµό παραγωγής της LDL χοληστερόλης. Επιπρόσθετα η ατορβαστατίνη ήταν πιο αποτελεσµατική σε σύγκριση µε τη λοβαστατίνη σε µοντέλα υπερχοληστερολαιµίας σε χοίρους guinea. Στις µελέτες αυτές η ατορβαστατίνη και όχι η λοβαστατίνη µείωσε τα επίπεδα της VLDL χοληστερόλης σε σύγκριση µε το εικονικό φάρµακο (ρ<0,05). Στα πειράµατα αυτά και οι δύο στατίνες µείωσαν τα επίπεδα της LDL χοληστερόλης περισσότερο σε σύγκριση µε το εικονικό φάρµακο, ενώ η χορήγηση της ατορβαστατίνης µείωσε περισσότερο τα επίπεδα της LDL χοληστερόλης σε σύγκριση µε τη χορήγηση της λοβαστατίνης (ρ<0,05 και για τις δύο συγκρίσεις). Επιπρόσθετα η ατορβαστατίνη ήταν πιο αποτελεσµατική από τη λοβαστατίνη στη θεραπεία κουνελιών µε υπερτριγλυκεριδαιµία. εδοµένα από µελέτες σε αρουραίους έδειξαν ότι η σηµαντική αυτή υπολιπιδαιµική δράση της ατορβαστατίνης συσχετίζεται και µε την ιδιότητά της να ελαττώνει την έκκριση των VLDL, εξαιτίας της αποτελεσµατικής αναστολής της ενδοκυττάριας σύνθεσης χοληστερόλης στο ήπαρ. Η σχετική ισχύς των διάφορων στατινών έχει ελεγθεί σε διάφορα πειράµατα in vitro, ex vivo και in vivo. Η ηπατική εκλεκτικότητα της κάθε στατίνης ποικίλλει ανάλογα µε την εργαστηριακή µέθοδο που χρησιµοποιήθηκε, αν και η λοβαστατίνη ήταν γενικά λιγότερο ηπατο-εκλεκτική σε σύγκριση µε την ατορβαστατίνη. Η ατορβαστατίνη δεν ασκεί καµία βλαπτική επίδραση στην αναπαραγωγική ικανότητα στα κουνέλια και τους αρουραίους και όπως και άλλες στατίνες δεν είναι τοξική για τα γονίδια, όπως έδειξαν µια σειρά in vitro και in vivo πειραµάτων. Τέλος η ατορβαστατίνη δεν φαίνεται να προκαλεί καταρράκτη σε µακροχρόνιες µελέτες που έγιναν σε σκύλους, σε αντίθεση µε κάποιες σχετικές αναφορές για την λοβαστατίνη και τη φλουβαστατίνη. Φαρµακοκινητική Η ατορβαστατίνη απορροφάται γρήγορα από το γαστρεντερικό σύστηµα και η µέγιστη συγκέντρωση του φαρµάκου στην κυκλοφορία (Cmax) εµφανίζεται περίπου δύο ώρες µετά την χορήγησή του. Η απόλυτη βιοδιαθεσιµότητα του φαρµάκου είναι περίπου 12%. Εντούτοις, η Cmax, καθώς και η περιοχή κάτω από την καµπύλη συγκέντρωσης-χρόνου (ΑUC) αυξάνονται µε την αύξηση της δόσης του φαρµάκου, ενώ αυτή η αύξηση είναι µεγαλύτερη από αυτή που αναµένεται για το βαθµό αύξησης της δόσης του φαρµάκου. Εποµένως η φαρµακοκινητική της ατορβαστατίνης είναι µη γραµµική. Ο µέσος χρόνος υποδιπλασιασµού του φαρµάκου κυµαίνεται από 11,0 έως 24,1 ώρες και είναι ανεξάρτητος από τη δόση του φαρµάκου. Όπως συµβαίνει και µε άλλες στατίνες, ένα σηµαντικό ποσοστό ατορβαστατίνης (>%98) συνδέεται µε τις πρωτεΐνες του πλάσµατος. Η ατορβαστατίνη απεκκρίνεται κυρίως στη χολή και λιγότερο από τους νεφρούς. Η ατορβαστατίνη µεταβολίζεται από το κυτόχρωµα CYP 3A4 µε αποτέλεσµα την παραγωγή ενός αριθµού δραστικών µεταβολιτών, που είναι και υπεύθυνοι για την αναστολή της HMG-CoA αναγωγάσης. Εποµένως η ατορβαστατίνη µπορεί να αλληλεπιδρά µε τα συγχορηγούµενα φάρµακα που επίσης µεταβολίζονται στο CYP 3Α4. Η φαρµακινητική της ατορβαστατίνης µπορεί να επηρεάζεται από παράγοντες όπως είναι το φύλο και η ηλικία. Η Cmax της ατορβαστατίνης είναι κατά 42,5% υψηλότερη στους ηλικιωµένους (>66 έτη) σε σύγκριση µε άτοµα νεότερης ηλικίας (>35 έτη) και κατά 17,6% υψηλότερη στις γυναίκες σε σύγκριση µε τους άντρες. Επιπρόσθετα η µέση ΑUC είναι κατά 27,3% µεγαλύτερη και ο t 1/2 κατά 36,2% υψηλότερος στους ηλικιωµένους σε σύγκριση µε τα

45 άτοµα νεότερης ηλικίας, ενώ η µέση AUC είναι κατά 11,3% µικρότερη και ο t 1/2 κατά 19,9% µειωµένος, αντίστοιχα, στις γυναίκες σε σύγκριση µε τους άνδρες. Σε αντίθεση µε ό,τι συµβαίνει µε τις άλλες στατίνες, η υπολιπιδαιµική ικανότητα του φαρµάκου δεν επηρεάζεται από την ώρα της ηµέρας που θα χορηγηθεί, ενώ η λήψη του φαρµάκου µε την τροφή δεν µεταβάλλει κλινικά σηµαντικά την βιοδιαθεσιµότητα ή την φαρµακοκινητική του ΠΛΕΙΟΤΡΟΠΙΚΕΣ ΡΑΣΕΙΣ Η συζήτηση για τις πλειοτροπικές δράσεις της ατορβαστατίνης, δηλαδή των δράσεων στην παθογένεια της αθηροσκλήρωσης που δεν σχετίζονται άµεσα µε τη µείωση της χοληστερόλης είναι µεγάλη. Συχνά καινούρια δεδοµένα ανακύπτουν απο διάφορες µελέτες. Συνοπτικά µπορούµε να καταγράψουµε µερικές απο αυτές. Βελτίωση της λειτουργίας του ενδοθηλίου, σταθεροποίηση της αθηρωµατικής πλάκας, µείωση του οξειδωτικού stress και µείωση της αγγειακής φλεγµονής ΑΝΟΧΗ ΚΑΙ ΑΣΦΑΛΕΙΑ Η ατορβαστατίνη µεταβολίζεται στο κυτόχρωµα CYP3A4 όπως και η αιθυνυλ-οισταδιόλη, η ιτρακοναζόλη και η ερυθροµυκίνη, µε αποτέλεσµα να αλληλεπιδρά µε αυτά τα φάρµακα. Επιπρόσθετα ο χυµός του γκρέιπ φρουτ, η διγοξίνη και η ερυθροµικίνη µπορούν να αλληλεπιδρασουν µε την ατορβαστατίνη και πρέπει να αποφεύγεται η συγχορήγηση τους. Οι φαρµακευτικές αλληλεπιδράσεις που αυξάνουν τα επίπεδα του φαρµάκου µπορούν να αυξήσουν την επίπτωση των εξαιρετικά σπάνιων σοβαρών ανεπιθύµητων ενεργειών του φαρµάκου. Τέτοιες ανεπιθύµητες ενέργειες είναι η µυοπάθεια, η οποία εµφανίζεται σε ποσοστό µικρότερο απο 0,1% των ασθενών που λαµβάνουν µονοθεραπεία µε στατίνη. Η µυοπάθεια είναι αναστρέψιµη µε την άµεση διακοπή της στατίνης. Είναι σηµαντικό να αναγνωρίζονται πρόδροµα συµπτώµατα όπως ο πυρετός και η κακουχία. Η µονοθεραπεία µε την ατορβαστατίνη συσχετίζεται µε την εµφάνιση λίγων ανεπιθύµητων ενεργειών, όπως συµβαίνει και µε άλλες στατίνες. Εµµένουσα αύξηση των τρανσαµινασών συµβαίνει σε ποσοστό 0,7%, συνήθως µετα τις πρώτες 16 εβδοµάδες θεραπείας. Είναι υπεύθυνη για τη διακοπή του φαρµάκου σε ποσοστό 0,3%. Η ατορβαστατίνη είναι καλώς ανεκτό φαρµακο.σε µελέτη ασθενών λιγότερο από το 2% διέκοψε το φάρµακο, εξαιτίας ανεπιθύµητων ενεργειών αυτού. Μια άλλη αναδροµική ανάλυση 44 µελετών περιελάµβανε ασθενείς που ελάµβαναν ατορβαστατίνη σε δόσεις mg/ήµερα. 3% των ασθενών που ελάµβανε ατορβαστατίνη διέκοψε την θεραπεία, σε σύγκριση µε 1% των ασθενών που ελάµβαναν εικονικό φάρµακο και 4% αυτών που ελάµβαναν άλλη στατίνη. Το προφίλ ανεπιθύµητων ενεργειών της ατορβαστατίνης είναι παρόµοιο µε αυτό άλλων στατινών. Οι πιο συχνές ανεπιθύµητες ενέργειες προέρχονται απο το γαστρεντερικό σύστηµα και περιλαµβάνουν δυσκοιλιότητα, µετεωρισµό, δυσπεπτικά ενοχλήµατα και κοιλιακό άλγος.

46 7.2. ΕΠΙ ΡΑΣΗ ΤΗΣ ΑΤΟΡΒΑΣΤΑΤΙΝΗΣ ΣΤΑ ΙΑΦΟΡΑ ΣΤΑ ΙΑ ΑΘΗΡΟΓΕΝΝΕΣΗΣ Είναι γνωστό ότι οι µοριακές διαφορές στις διάφορες στατίνες είναι υπεύθυνες για σηµαντικές διαφορές στις ιδιότητές τους. Αυτό συµβαίνει ακόµη και στη δράση των στατινών στην αθηρογέννεση και στην φλεγµονή. Οι διαφορές αυτές είναι προφανώς υπεύθυνες για διαφορετική κλινική αποτελεσµατικότητα των στατινών καθώς και της διαφοράς στην ασφάλεια κατά την χορήγησή τους. Υπάρχει βέβαια ακόµη το ερώτηµα για το αν και κατά πόσο η κλινική αποτελεσµατικότητα των στατινών στη µείωση των καρδιαγγειακών συµβάντων σχετίζεται άµεσα µε τη µείωση των υψηλών τιµών χοληστερόλης στα άτοµα αυτά. Απάντηση στο ερώτηµα αυτό δεν έχει δοθεί µε ασφάλεια µέχρι σήµερα. Ωστόσο τα δεδοµένα µέχρι σήµερα αποδείκνυαν ότι υπάρχει ισχυρή αντιφλεγµονώδης δράση των στατινών, ειδικά σε κάποιες συγκεκριµένες κλινικές καταστάσεις, όπως τα οξέα στεφανιαία σύνδροµα. Η δράση αυτή είναι άσχετη µε την υπολιπιδαιµική δράση των στατινών. Στην περίπτωση της ατορβαστατίνης έχουν καταδειχθεί µέσα από τις διάφορες µελέτες, διάφορες αντιαθηρογόνες δράσεις. Αυτό είναι: α) τροποποίηση της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας, αναστολή των φλεγµονωδών διεργασιών και της οξείδωσης των λιπιδίων, καθώς και πιθανή απευθείας δράση στη σύνθεση της αθηροµατικής πλάκας. Όλα αυτά µαζί µπορεί να έχουν αναστολική επίδραση στην ανάπτυξη της αθηροσκλήρωσης και την επακόλουθη πρόοδο αυτής. Αυτό αποδεικνύεται από την µείωση του πάχους του έσω χιτώνα της καρωτίδας και ελάττωση του αθηρώµατος όπως βρέθηκε σε µελέτη µετά την χορήγηση υψηλών δόσεων ατορβαστατίνης. (80mg) Όσον αφορά στην εξαρτώµενη από το ενδοθήλιο αγγειοδιαστολή αυτή παρατηρήθηκε ακόµη και µετά από δύο εβδοµάδες από την έναρξη θεραπείας µε ατορβαστατίνη. Αυτή η δράση φαίνεται ότι είναι ανεξάρτητη από την µείωση της LDL χοληστερίνης. Αυτό προκύπτει από την παρατήρηση ότι υπάρχει µεγαλύτερη βελτίωση της ενδοθηλιακής λειτουργίας µετά την χορήγηση ατορβαστατίνης σε σχέση µε τη συγχορήγηση ατορβαστατίνης και εζετιµιµπης. Αυτό πραγµατοποιείται παρά την συγκρίσιµη µείωση της LDL χοληστερόλης και στα δύο γκρουπ. Η ατορβαστατίνη επίσης µειώνει τους δείκτες φλεγµονής όπως η CRP. Αυτή η δράση είναι πιο έντονη µετά τη χορήγηση ατορβαστατίνης σε σχέση µε άλλες στατίνες όπως η σιµβοστατίνη, προβοστατίνη ενώ η ροσουβαστατίνη έχει παρόµοια επίδραση στους φλεγµονώδεις παράγοντες. Επιπλέον η ατορβαστατίνη µειώνει την οξείδωση της LDL και στατίνες διαφοράς δείκτη οξείδωσης. Η δράση αυτή πιθανότατα οφείλεται στον ενεργό υδροξυλιωµενο µεταβολίτη της. Τέλος η ατορβαστατίνη τροποποιεί την σύσταση της αθηρωµατικής πλάκας µέσω διαφόρων µηχανισµών κυρίως ιστικών παραγόντων.

47 ΜΕΡΟΣ ΕΥΤΕΡΟ ΕΙ ΙΚΟ ΣΧΕ ΙΑΣΜΟΣ ΜΕΛΕΤΗΣ-ΜΕΘΟ ΟΙ-ΤΕΛΙΚΑ ΣΗΜΕΙΑ ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1 ο 1. ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟ ΟΣ 1.1. Σχεδιασµός µελέτης Α] Οµάδα ασθενών στους οποίους µετρήθηκαν παράµετροι όπως τα νιτρικά, η ολική χοληστερόλη, η HDL, η LDL,hs CRP, καθώς και µέτρηση της συστολικής και διαστολικής αρτηριακής πίεσης, µετά τη χορήγηση της ατορβαστατίνης, αναστολέα της HMG-CoA,αναγωγάσης. Επιλέχθηκαν 40 ασθενείς µε γνωστή ιδιοπαθή αρτηριακή υπέρταση. Οι ασθενείς αυτοί ελάµβαναν συνήθη αντιυπερτασική αγωγή και η αρτηριακή πίεση ήταν καλή ρυθµισµένη σε όλους. Οι ασθενείς αυτοί χορηγήθηκαν σε 2 υποοµάδες. Στην Α οµάδα συµπεριελήφθησαν 20 άτοµα (η=ω) µε γνωστή ιδιοπαθή αρτηριακή υπέρταση χωρίς άλλους παράγοντες κινδύνου πλην υψηλών τιµών χοληστερόλης>200mg/dl, τριγλυκεριδίων > 150mg/dl και LDL χολησερόλης >130mg/dl. Σ αυτήν εντάχθηκαν 10 άνδρες και 10 γυναίκες ίδιας µέσης ηλικίας. Στην υποοµάδα Β εντάχθηκαν άτοµα 10 άντρες και 10 γυναίκες µε καλώς ρυθµισµένη Α.Π. [<140/90] και φυσιολογικές τιµές χοληστερόλης (<200 mg/dl) και τριγλυκεριδίων (<150mg/dl) και LDL χοληστερόλης (<100mg/dl). Στις δύο αυτές οµάδες χορηγήθηκαν 40mg ατορβαστατίνης για 3 εβδοµάδες. Μετρήθηκαν οι ακόλουθοι παράµετροι στην αρχή, προ της έναρξης της ατορβαστατίνης και 8 εβδοµάδες µετά. Χοληστερόλη, τριγλυκερίδια, HDL, LDL, µετρήθηκαν µε τη συµβατική µέθοδο. Μεθοδος Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε εργαστηριακό έλεγχο περιλαµβανοµένου της µέτρησης της ολικής χοληστερόλης, τριγλυκεριδίων, HDL, LDL. H υψηλής ευκρίνειας CRP µετρήθηκε µε τη µέθοδο catex. Η αρτηριακή πίεση µετρήθηκε µε υδραργυρικό πιεσόµετρο βραχίονος. Tα νιτρικά µετρήθηκαν µε τη µέθοδο GRIESS. Από τη στιγµή που διάφορες παθήσεις συσχετίσθηκαν µε την απελευθέρωση του ΝΟ, η προσπάθεια εστιάστηκε στην εύρεση µεθόδων αξιόπιστων και ταχέων, για τον προσδιορισµό του ΝΟ. Οι παθήσεις

48 που σχετίζονται µε την απελευθέρωση του ΝΟ είναι πολλές, µερικές εκ των οποίων είναι η σηπτική καταπληξία, η φλεγµονή, ο διαβήτης και άλλες. Στον ανθρώπινο οργανισµό το ΝΟ παράγεται από την L-αργινίνη µε τη καταλυτική δράση της ΝΟS. Η τύχη του ΝΟ είναι η οξείδωση σε νιτρώδη µε τη βοήθεια της αιµογλοβίνης στα ερυθρά αιµοσφαίρια καθώς και η αυτοοξείδωση (autooxidation) σε ιστούς που δεν περιέχουν αιµογλοβίνη, όπως ο µέσος χιτώνας των αγγείων. Οι συγκεντρώσεις αυτών των µεταβολιτών στην κυκλοφορία και στα ούρα µπορούν να χρησιµοποιηθούν για τον προσδιορισµό της σύνθεσης του ΝΟ in vivo, κάτω από συγκεκριµένες συνθήκες. Τα κυκλοφορούντα νιτρικά αντανακλούν την δράση της ΝΟS, ενω τα νιτρώδη που αποκρίνονται αντανακλούν τη συστηµατική παραγωγή ΝΟ. ιάφορες µέθοδοι έχουν αναπτυχθεί µε σκοπό τη µέτρηση αυτών των µεταβολιτών (ΤΣΙΚΑΣ ). Μεταξύ αυτών των µεθόδων είναι και η µέθοδος GRIESS. H µέθοδος αυτή σε συνδυασµό µε αποπρωτεΐνωση και µετατροπή των νιτρικών σε νιτρώδη, µε την παρουσία nadph-sensitive, µπορεί να χρησιµοποιηθεί µε ασφαλεία για τον προσδιορισµό των επίπεδων ΝΟS στον ορό ασθενών. Η µέθοδος GRIESS είναι µια αξιόπιστη µέθοδος και εξαιρετικά ακριβής. Οι τιµές µέτρησης ποικίλλουν απο mmol/l στον ορό. Η µέθοδος αυτη µπορεί να χρησιµοποιηθεί ακόµη και για την µέτρηση του ΝΟS σε καλλιέργειες κυττάρων (GYAVERA ET AL). Α. ΠΡΩΤΕΥΟΝΤΑ ΤΕΛΙΚΑ ΣΗΜΕΙΑ Στα πρωτεύοντα τελικά σηµεία περιλαµβόνονται η µέτρηση των νιτρικών πριν και µετά από τη χορήγηση ατορβαστατίνης για 3 εβδοµαδες. Β. ΕΥΤΕΡΕΥΟΝΤΑ ΤΕΛΙΚΑ ΣΗΜΕΙΑ Ως δευτερεύοντα τελικά σηµεία καθορίστηκαν οι µεταβολές της χοληστερόλης και των τριγλυκεριδίων καθώς και η µέτρηση της υψηλής ευκρίνειας CRP. Τέλος µετρήθηκαν και οι µεταβολές στην συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση κατά τη διαρκεια των 3 αυτών εβδοµάδων από τη χορήγηση της ατορβαστατίνης. 1.2 ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟ ΕΡΕΥΝΑΣ Α. Συνολικά µελετήθηκαν 39 ασθενείς µε γνωστή ιδιοπαθή αρτηριακή υπέρταση. Ολοι οι ασθενείς αυτοί ελάµβαναν την ενδεδειγµένη αγωγή για την αρτηριακή υπέρταση [αναστολέα µετατρεπτικού ενζύµου,ανταγωνιστή ασβεστίου και διουρητικά. Και οι δυο οµάδες ασθενών ελάµβαναν την ίδια περίπου αντιυπερτασική αγωγή. Το 37,5 % των ασθενών ελάµβανε ανταγωνιστή µετατρεπτικού ένζυµου, το 35% ελάµβανε ελεύθερο συνδυασµό α-μεα και ανταγωνιστών ασβεστίου, το 27,5 % ελάµβανε ελεύθερο συνδυασµό α-μεα και διουρητικού. Οι ασθενείς κατά την αρχή της µελέτης είχαν καλώς ρυθµιζόµενη Α.Π. [(<140/80 mmhg). 20 εκ των ασθενών ήταν άνδρες και 20 γυναίκες. Όλοι οι ασθενείς παρέµειναν στη µελέτη µέχρι το τέλος αυτής και καθένας από αυτούς δεν εµφάνισε

49 ανεπιθύµητες ενέργειες από τη χορήγηση ατορβαστατινης. Αυστηρά κριτήρια αποκλεισµού ήταν η ηλικία κατω των 18 ετων, η κύηση και η γαλουχία. Η συστολική αρτηριακή πίεση καθορίστηκε να είναι ίση η µεγαλύτερη από 100 mmhg. Επισης η χρόνια νεφρική [κρεατινίνη ορου >3.0mg/dl] και ηπατική ανεπάρκεια καθώς και προσωπικοί λόγοι µη αποδοχής του πρωτοκόλλου απέτρεπαν εκ προοιµίου την ένταξη. Στους ασθενείς έγινε πλήρης ενηµέρωση για την διαδικασία του πρωτοκόλλου. Κατόπιν συγκαταθέσεως τους, έλαβαν ατορβαστατίνη 40 mg για τεις εβδοµαδες. Σε ότι αφορά την υπόλοιπη φαρµακευτική αγωγή, αυτή περιελάµβανε τη βέλτιστη θεραπεία για την ιδιοπαθή αρτηριακή υπέρταση, σύµφωνα µε τις κατευθυντήριες οδηγίες και την εξατοµικευµένη ανάγκη κάθε ασθενούς ΜΕΤΡΗΣΕΙΣ Αναφορικά µε τα δηµογραφικά στοιχεία καταγράφονταν η ηλικία, το φύλο, η ατηριακή πιεση. είγµατα αίµατος λαµβάνονταν πριν τη χορήγηση της ατορβαστατίνης και κατοπιν 3 εβδοµαδες από τη καθηµερινη λήψη αυτής ΕΟΝΤΟΛΟΓΙΑ Το πρωτόκολλο εγκρίθηκε για την τήρηση της ηθικής δεοντολογίας και τη σκοπιµότητά του, που διέπει κλινικές µελέτες, από την ιατρική υπηρεσία του νοσοκοµειου. Οι ασθενείς µετα από ενηµερωση των ίδιων, προέβαιναν στην εθελούσια συγκατάθεση συµµετοχής στην εφαρµοζόµενη θεραπεία και κατ επέκταση στη µελέτη και αποδοχή των όρων του πρωτοκόλλου. ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2 ο ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΜΕΛΕΤΗΣ 2.1. ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΠΙΕΣΗ ΣΥΣΤΟΛΙΚΗ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΠΙΕΣΗ ΟΜΑ Α Α Σε αυτή την οµάδα συµπεριελήφθησαν 19 ασθενείς. 9 εξ αυτών ήταν άνδρες [47,4%] και 10 γυναίκες [52,6%]. Η µέση αρτηριακή πίεση των ασθενών αυτών, προ της χορηγήσεως ατορβαστατίινης ήταν 131, 84 mmhg +- 7,30. Όσον αφορά στη θεραπεία των ασθενών αυτών, 7 ατοµα [36,8%] ελάµβαναν αναστολέα µετατρεπτικού ενζύµου, 7 άτοµα [36,8%] ελάµβαναν ελεύθερο συνδυασµό αναστολέα µετατρεπτικού

50 ενζύµου και ανταγωνιστή ασβεστίου, ενώ 5 άτοµα [26,3 %] ελάµβαναν κατά τη φάση της τυχαιοποίησης ελεύθερο συνδυασµό αναστολέα µετατρεπτικού ενζύµου και διουρητικού. Από την οµάδα αυτή των ασθενών οι 3 [15,8%] είχε συστολική αρτηριακή πίεση 120 mmhg, οι 2 [10,5 %] είχαν συστολική αρτηριακή πίεση 125 mmhg, οι 5 [26,3 %] είχαν συστολική αρηριακή πίεση 130 mmhg, οι 3 [15,8%] είχαν συστολική αρηριακή πίεση 135 mmhg, ενώ οι 6 [31,6%] είχαν συστολική αρτηριακή πίεση 140 mmhg. Για τον έλεγχο των µέσων τιµών [ΠΡΙΝ και ΜΕΤΑ] χρησιµοποιείται το test paired samples T- test [ Έλεγχος Τ ζευγών δειγµάτων]. Μετά από οκτώ εβδοµάδες θεραπεία µε ατορβαστατίνη η µέση αρτηριακή πίεση της οµάδας αυτής των ασθενών ήταν 127,84 mmhg +_ 6,23. Η µείωση της συστολικής αρτηριακής πιέσεως ήταν της τάξης του 3,03. Η µέση τιµή διαφοράς ήταν 4 mmhg +_2,108 p<0,001 ΟΜΑ Α Β Στην οµάδα αυτή συµπεριελήφθησαν 20 άτοµα [10 άνδρες και 10 γυναίκες]. Οι ασθενείς αυτοί κατά την τυχαιοποίησή τους ελάµβαναν αντιυπερτασική αγωγή ως εξής: 8 άτοµα[40%] ελάµβαναν αναστολέα µετατρεπτικού ενζύµου, 7[35%] άτοµα ελάµβαναν ελεύθερο συνδυασµό αναστολέα µετατρεπτικού ενζύµου και ανταγωνιστή ασβεστίου, ενώ 5 άτοµα [25%] ελάµβαναν ελεύθερο συνδυασµό αναστολέα µετατρεπτικού ενζύµου και διουρητικού. Η συστολική αρτηριακή πίεση στην οµάδα αυτή ασθενών είχε κατανοµή ως εξής 3 άτοµα [15%] είχαν συστολική αρτηριακή πίεση 130 mmhg, 7 άτοµα [35%] είχαν συστολική Α>Π> 135 mmhg,1 άτοµο [5%] είχε Σ.Α.Π. 138 mmhg, 8 άτοµα [40%] είχαν Σ.Α.Π. 140 mmhg και τέλος 1 άτοµο [5%] είχε Σ.Α.Π. 145mHg. Η µέση συστολική αρτηριακή πίεση στην ατορβαστατίινης ήταν 136,90 mhg +_4,05. οµάδα αυτή των ασθενών προ της χορηγήσεως Η µέση συστολική αρτηριακή πίεση µετά τη χορήγηση ατορβαστατίινης ήταν 131,5. mmhg +-4,41. Η µείωση της συστολικής αρτηριακής πιέσεως, µετά τη χορήγηση ατορβαστατίνης ήταν 3,94%. Η µέση τιµή πτώσης της Σ.Α.Π. ήταν 5,4 mmhg +_ 3,0 p< ΙΑΣΤΟΛΙΚΗ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΠΙΕΣΗ ΟΜΑ Α Α Στην οµάδα αυτή των ασθενών η κατανοµή της διαστολικής Α.Π. είχε ως εξής: 1 άτοµο [5.3%] είχε διαστολική Α.Π. 60 mmhg 1 ατοµο [5.3%] είχε.α.π. 65 mmhg 6 άτοµα [31,5%] είχαν.α.π. 70 mmhg 4 άτοµα [21,1%] είχαν.α.π.75 mmhg 3 άτοµα [15.8%] είχαν.α.π. 80 mmhg

51 1 άτοµο [5,3%] είχε.α.π. 85 mhg] 3 άτοµα [15,8 %] είχαν 90 mmhg. Η µέση διαστολική αρτηριακή πίεση στην οµάδα αυτή των ασθενών ατορβαστατίνης ήταν 75,79 mmhg +_8,54. πριν την χορήγηση της Μετά τη χορήγηση της ατορβαστατίνης η µέση διαστολική αρτηριακή πίεση ήταν 73,32 mmhg +_7,7. Η % µείωση της.α.π. είναι 3,2%. Η µεταβολή σε σχέση µε την προ της χορηγήσεως ατορβαστατίνης.α.π. είναι 2,47 mmhg +_4,6 p= OMA Α Β Η κατανοµή της.α.π. στην οµάδα αυτή των ασθενών προ της χορηγήσεως ατορβαστατίνης ήταν ως εξής: 4 άτοµα [20%] είχαν.α.π. 70 mmhg 4 άτοµα[20%] είχαν.α.π.75mmhg 7 άτοµα[35%] είχαν.α.π. 80 mmhg 2 άτοµα [10%] είχαν.α.π. 85 mmhg 3 άτοµα[15%] είχαν.α.π. 90 mmhg Η µέση τιµή της διαστολικής Α.Π. πρώτης χορηγήσεως ατορβαστατίνης ήταν 79 mmhg +_6,6. Η µέση τιµή της διαστολικής Α.Π. µετά 8 εβδοµάδες θεραπείας µε ατορβαστατίνη ήταν 72,55mmHg +_5.24 Η µέση µείωση της διαστολικής πίεσης είναι 6.45mmHg +_6.45 p<0.001 H % µείωση της διαστολικής Α.Π. είναι 8,16% 2.2. ΟΛΙΚΗ ΧΟΛΗΣΤΕΡΙΝΗ ΟΜΑ Α Α Η µέση τιµή χοληστερίνης στην οµάδα αυτή των ασθενών κατά την τυχαιοποίησή τους και προ χορηγήσεως ατορβαστατίνης ήταν 267,37 mg/dl +_16,6. Η ολική χοληστερόλη µετά τη χορήγηση ατορβαστατίνης ήταν 156,50 mm/dl +_ 22,65. H µέση τιµή διαφοράς προ και µετά τη χορήγηση ατορβαστατίνης ήταν 110,85 mg/dl+_31,21 p<0,001. H % µείωση της ολικής χοληστερόλης ήταν 41,46%. ΟΜΑ Α Β Η µέση τιµή ολικής χοληστερόλης στην οµάδα αυτή των ασθενών προ της χορηγήσεως ατορβαστατινης ήταν 174,50 mg/dl +_16,6. Η µέση τιµή αυτής 8 εβδοµάδες µετά τη χορήγηση ατορβαστατινης ήταν 137,24 mg/dl +_ 12,8.

52 Η µέση µείωση της ολικής χοληστερόλης στην οµάδα αυτή των ασθενών ήταν 37,25 mg/dl +_33,9 p<o.001. H % µείωση της ολικής χοληστερόλης ήταν -21,35% ΤΡΙΓΛΙΚΕΡΙ ΙΑ ΟΜΑ Α Α Η µέση τιµή τριγλικεριδίων ήταν προ της χορηγήσεως ατορβαστατίνης 131,20 mg/dl +_19,8. Η µέση τιµή των τριγλυκεριδίων µετά τη χορήγηση ατορβαστατίνης ήταν 96,13 mg/dl +_58,1. Η µέση µείωση της τιµής αυτών ήταν _31,1p<0,001. H % µείωση στην οµάδα αυτή των ασθενών ήταν - 26, 73%. ΟΜΑ Α Β Η µέση τιµή των τριγλυκεριδίων προ της χορηγήσεως ατορβαστατινης ήταν 78,50 mg/dl _19,8. Η µέση τιµή µετά τη χορήγηση της ατορβαστατινης ήταν 64,12 mg/dl +_ 14,8. Η µέση µείωση της τιµής των τριγλυκεριδίων ήταν 14,38 g/dl +_ 7,8 p < Η % µείωση των τριγλυκεριδίων ήταν -18,32% LDL ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗ ΟΜΑ Α Α Η µέση τιµή DL προ της χορηγήσεως ατορβαστατίνης ήταν 177,47 mg/dl +_17,62. Η µέση τιµή µετά από 8 εβδοµάδες θεραπείας µε ατορβαστατίνη ήταν 100,68 mg/dl. H µέση µείωση είναι 76, 79 mg/dl +_16.2 p< Η % µείωση της LDL ήταν 43.27%. ΟΜΑ Α Β Η µέση τιµή της LDL στην οµάδα Β προ της χορήγησης ατορβαστατίνης ήταν 102,50 g/dl +_18.6. Η µέση L DL µετά τη θεραπεία µε ατορβαστατίνη ήταν 83,25 mg/dl.+_14,9. Η µέση µείωση είναι 19,25 mg/dl +_3,8 p< Η % µείωση είναι %.

53 2.5. CRP ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΟΜΑ Α Α Η µέση τιµή της CRP προ της έναρξης θεραπείας µε ατορβαστατίνη ήταν 0,72 +_0,11. Η µέση τιµή αυτής µετά από 8 εβδοµάδες θεραπείας µε ατορβαστατίνη ήταν _0,07. Η µέση µείωση της CRP HTAN 0, 48+_0.74. Η % ΜΕΙΩΣΗ ΗΤΑΝ -66,26%. ΟΜΑ Α Β Η µέση τιµή της CRP στην οµάδα αυτή των ασθενών προ της χορήγησης ατορβαστατίνης ήταν _0,09. Η µέση τιµή µετά από 3 εβδοµάδες θεραπείας µε ατορβαστατίνη ήταν 0,21+_0,56. Η µέση µεταβολή ήταν 0,47+_0.07 p< Η % µεταβολή ήταν -68,97% ΝΙΤΡΙΚΑ ΟΜΑ Α Α Η µέση τιµή νιτρικών προ της χορηγήσεως ατορβαστατίνης ήταν 28,87 nmol/l. Η µέση τιµή µετά ήταν 50.08nmol/L+_1,09. Η µέση µεταβολή των νιτρικών είναι 21,21+_ 1,09 p< Η % αύξηση των νιτρικών ήταν 73.46%. ΟΜΑ Α Β Η µέση τιµή αυτών προ της χορηγήσεως ατορβαστατίνης ήταν 36,02+_1.47 nmol/l. Η µέση τιµή αυτών µετά τη χορήγηση ήταν 48,01+_1,97 nmol/l. Η µέση αύξηση αυτών ήταν 11,92+_1,96nmol/L p< Η % αύξηση ήταν 33,29%.

54 2.7 ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΜΕΤΑΞΥ ΤΩΝ ΥΟ ΟΜΑ ΩΝ ΣΥΣΤΟΛΙΚΗ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΠΙΕΣΗ Όπως αναφέρθηκε ανωτέρω η µέση συστολική αρτηριακή πίεση στην ΟΜΑ Α Α των ασθενών προ της χορήγησης ατορβαστατίνης ήταν 131,84mmHg +_7.3, ενώ µετά τη χορήγηση αυτής ήταν 127,84 mmhg +_.6,2. Η % µείωση της συστολικής Α.Π. ήταν στην ΟΜΑ Α Α των ασθενών µετά από 8 εβδοµάδες χορήγησης ατορβαστατίνης -3,03%. Στην ΟΜΑ Α Β η µέση τιµή της συστολικής Α.Π. προ της χορήγησης ατορβαστατίνης ήταν 136,90 mmhg +_4,05. Η µέση τιµή αυτής µετά από 8 εβδοµάδες χορήγησης ατορβαστατίνης ήταν 131,5mmHg +_4,49. Η % µείωση σε αυτήν την οµάδα ασθενών ήταν -3,94%. Συγκρίνοντας τις δυο οµάδες ασθενών, όσον αφορά την µείωση της Σ.Α.Π. βρέθηκε ότι υπάρχει στατιστικώς σηµαντική διαφορά στον βαθµό πτώσης της Σ.Α.Π. µεταξύ των οµάδων αυτών µε µέση διαφορά στη συστολική Α.Π. να είναι -3,66+_1,724 p= ΙΑΣΤΟΛΙΚΗ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΠΙΕΣΗ Η µέση τιµή της διαστολικής αρτηριακής πιέσεως στην οµάδα Α µετά τη χορήγηση ατορβαστατίνης ήταν 73,32 mmhg +_7,7. Η αντίστοιχη τιµή στη ΟΜΑ Α Β των ασθενών ήταν 72,55mmHg +_ 5,24. Η µέση διαφορά µεταξύ των δυο οµάδων είναι 0,77 mhg µε p=0,718. Η διαφορά αυτή δεν είναι στατιστικώς σηµαντική µεταξύ των δυο υποοµάδων ΟΛΙΚΗ ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗ Η µέση τιµή της ολικής χοληστερόλης στην ΟΜΑ Α Α των ασθενών µετά από 8 εβδοµάδες θεραπείας µε ατορβαστατίνη ήταν 156,50 +_ 5,19 mg/dl. Η µέση τιµή στην ΟΜΑ Α Β ήταν 137,24 +_ 12,88 mg/dl. H µέση διαφορά στη µείωση της ολικής χοληστερόλης στις δυο υποοµάδες ασθενών µετά τη χορήγηση ατορβαστατίνης ήταν 19,26+_5,86mg/dl, p< 0.005, το όποιο είναι στατιστικώς σηµαντικό ΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙ ΙΑ Η µέση τιµή των τριγλυκεριδίων στην ΟΜΑ Α Α µετά τη χορήγηση ατορβαστατίνης ήταν 96,13 +_ 13,41mg/dl. Η αντίστοιχη µέση τιµή στην ΟΜΑ Α Β ήταν 64,12 +_ 14,84mg/dl. Η µέση διαφορά µετά των δυο αυτών οµάδων ήταν 32,01 mg/dl p<0.005, το οποίο είναι στατιστικώς σηµαντικό LDL ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗ Η µέση τιµή της LDL χοληστερόλης στην ΟΜΑ Α Α µετά τη χορήγηση ατορβαστατίνης ήταν 100,68 mg/dl. Η αντίστοιχη τιµή στην ΟΜΑ Α Β ήταν 83,25 mg/dl. Η µέση διαφορά στις δυο οµάδες όσον αφορά την LDL µετά τη χορήγηση ατορβαστατίνης ήταν 17,43 mg/dl p<0.005 το οποίο είναι στατιστικώς σηµαντικό.

55 HS CRP Η µέση τιµή της CRP στην ΟΜΑ Α Α µετά τη χορήγηση ατορβαστατίνης ήταν 0,24+_0,7 ενώ η αντίστοιχη τιµή στην ΟΜΑ Α Β ήταν 0,21 +_0,56.Η µέση διαφορά των τιµών στις δύο οµάδες µετά τη χορήγηση ατορβαστατίνης ήταν 0,328 p=0.122, διαφορά η οποία δεν είναι στατιστικώς σηµαντική ΝΙΤΡΙΚΑ Η µέση τιµή των νιτρικών στην ΟΜΑ Α Α των ασθενών µετά τη χορήγηση της ατορβαστατίνης ήταν 50,08 nmol/l+_1,66 ενώ στην ΟΜΑ Α Β η αντίστοιχη τιµή ήταν 48,81 +_1,97nmol/l. Η µέση διαφορά στις οµάδες των ασθενών µετά τη χορήγηση ατορβαστατίνης ήταν 2,067 nmol/l p<0.005 το οποίο είναι στατιστικώς σηµαντικό.

56 ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΤΡΙΤΟ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΠΙΝΑΚΕΣ - ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΑ Πίνακας µεταβολής µέσων τιµών Γραφήµατα - Group Γραφήµατα - Group Γραφήµατα - Group 1 / Group Ανάλυση δεδοµένων Πίνακες κατανοµών Έλεγχος διαφορών µέσων τιµών ανά Group Έλεγχος διαφορών µέσων τιµών (ΜΕΤΑ) µεταξύ των δύο Group Πίνακας µεταβολής µέσων τιµών Mean Values Before After % Change Systolic 131,84 127,84-3,03% Diastolic 75,79 73,32-3,26% Cholisterine 267,37 156,51-41,46% Group 1 Trig 131,21 96,13-26,73% LDL 177,47 100,68-43,27% CRP 0,72 0,24-66,26% Nitrpro 28,87 50,08 73,46% Systolic 136,90 131,50-3,94% Diastolic 79,00 72,55-8,16% Cholisterine 174,50 137,25-21,35% Group 2 Trig 78,50 64,12-18,32% LDL 102,50 83,25-18,78% CRP 0,69 0,21-68,97% Nitrpro 36,03 48,02 33,29% Γραφήµατα - Group 1

57 Systolic Blood Pressure Group 1 131,84-3,03% 127,84 Before After Diastolic Blood Pressure Group 1 75,79-3,26% 73,32 Before After

58 Cholisterine Group 1 267,37-41,46% 156,51 Before After 131,21 Trig Group 1-26,73% 96,13 Before After

59 177,47 LDL Group 1-43,27% 100,68 Before After CRP Group 1 0,72-66,26% 0,24 Before After

60 Nitrpro Group 1 50,08 73,46% 28,87 Before After Γραφήµατα - Group 2 Systolic Blood Pressure Group 2 136,90-3,94% 131,50 Before After

61 Diastolic Blood Pressure 79,00 Group 2-8,16% 72,55 Before After 174,50 Cholisterine Group 2-21,35% 137,25 Before After

62 78,50 Trig Group 2-18,32% 64,12 Before After LDL Group 2 102,50-18,78% 83,25 Before After

63 0,69 CRP Group 2-68,97% 0,21 Before After Nitrpro Group 2 48,02 33,29% 36,03 Before After Γραφήµατα - Group 1 / Group 2

64 Systolic Blood Pressure 136,90-3,94% 131,84-3,03% 131,50 127,84 Before After Group 1 Group 2 Diastolic Blood Pressure 79,00 75,79-3,26% -8,16% 73,32 72,55 Before After Group 1 Group 2

65 Cholisterine 267,37-41,46% 156,51 174,50-21,35% 137,25 Before After Group 1 Group 2 Trig 131,21-26,73% 96,13 78,50-18,32% 64,12 Before After Group 1 Group 2

66 177,47 LDL -43,27% 100,68 102,50-18,78% 83,25 Before After Group 1 Group 2 CRP 0,72 0,69-66,26% -68,97% 0,24 0,21 Before After Group 1 Group 2

67 Nitrpro 73,46% 50,08 33,29% 48,02 36,03 28,87 Before After Group 1 Group 2 Ανάλυση δεδοµένων

68 Πίνακες κατανοµών (των µεταβλητών Φύλο, Θεραπεία, ΑΠ) Gender Group 1 2 Valid Valid ΑΡΡΕΝ ΘΗΛΥ Total ΑΡΡΕΝ ΘΗΛΥ Total Frequency Percent 9 47, , , , , ,0 Therapy Group 1 2 Valid Valid AMEA AMEA - ANT ΑΣΒ ΑΜΕΑ - ΙΟΥΡ Total AMEA AMEA - ANT ΑΣΒ ΑΜΕΑ - ΙΟΥΡ Total Frequency Percent 7 36,8 7 36,8 5 26, ,0 8 40,0 7 35,0 5 25, ,0 Systolic - Before Group 1 2 Valid Valid Total Total Cumulative Frequency Percent Valid Percent Percent 3 15,8 15,8 15,8 2 10,5 10,5 26,3 5 26,3 26,3 52,6 3 15,8 15,8 68,4 6 31,6 31,6 100, ,0 100,0 3 15,0 15,0 15,0 7 35,0 35,0 50,0 1 5,0 5,0 55,0 8 40,0 40,0 95,0 1 5,0 5,0 100, ,0 100,0

69 Diastolic - Before Group 1 2 Valid Valid Total Total Cumulative Frequency Percent Valid Percent Percent 1 5,3 5,3 5,3 1 5,3 5,3 10,5 6 31,6 31,6 42,1 4 21,1 21,1 63,2 3 15,8 15,8 78,9 1 5,3 5,3 84,2 3 15,8 15,8 100, ,0 100,0 4 20,0 20,0 20,0 4 20,0 20,0 40,0 7 35,0 35,0 75,0 2 10,0 10,0 85,0 3 15,0 15,0 100, ,0 100,0

70 Έλεγχος διαφορών µέσων τιµών ανά Group Για τον έλεγχο των δύο µέσων τιµών (ΠΡΙΝ και ΜΕΤΑ) χρησιµοποιείται το test Paired Samples T-test. (Έλεγχος Τ ζευγών δειγµάτων). Τα περιγραφικά στοιχεία για το κάθε ένα από τα επτά ζευγάρια παράγοντες (χωριστά για τις δύο οµάδες ασθενών) παρουσιάζονται στον πίνακα παρακάτω. Paired Samples Statistics Group 1 2 Pair 1 Pair 2 Pair 3 Pair 4 Pair 5 Pair 6 Pair 7 Pair 1 Pair 2 Pair 3 Pair 4 Pair 5 Pair 6 Pair 7 Systolic - Before Systolic - After Diastolic - Before Diastolic - After Cholisterine - Before Cholisterine - After Trig - Before Trig - After LDL - Before LDL - After CRP - Before CRP - After Nitrpro - Before Νitrpro - After Systolic - Before Systolic - After Diastolic - Before Diastolic - After Cholisterine - Before Cholisterine - After Trig - Before Trig - After LDL - Before LDL - After CRP - Before CRP - After Nitrpro - Before Νitrpro - After Std. Error Mean N Std. Deviation Mean 131, ,305 1, , ,238 1,431 75, ,541 1,960 73, ,710 1, , ,611 3, , , , , ,483 19,611 96, ,475 13, , ,627 4, , ,185 3,254, ,11531,02718, ,07414, , ,2022, , ,6694, , ,051, , ,419,988 79, ,609 1,478 72, ,246 1, , ,634 3, , , , , ,856 4,440 64, ,845 3, , ,162 4,061 83, ,913 3,335, ,09157,02048, ,05641, , ,4747, , ,9735,4413 Μέση τιµή Τυπική Απόκλιση Μέσο τυπικό σφάλµα

71 Paired Samples Test Group 1 2 Pair 1 Pair 2 Pair 3 Pair 4 Pair 5 Pair 6 Pair 7 Pair 1 Pair 2 Pair 3 Pair 4 Pair 5 Pair 6 Pair 7 Systolic - Before - Systolic - After Diastolic - Before - Diastolic - After Cholisterine - Before - Cholisterine - After Trig - Before - Trig - After LDL - Before - LDL - After CRP - Before - CRP - After Nitrpro - Before - Νitrpro - After Systolic - Before - Systolic - After Diastolic - Before - Diastolic - After Cholisterine - Before - Cholisterine - After Trig - Before - Trig - After LDL - Before - LDL - After CRP - Before - CRP - After Nitrpro - Before - Νitrpro - After Paired Differences Std. Error 95% Confidence Interval of the Difference Sig. (2-taile Mean Std. Deviation Mean Lower Upper t df d) 4,00 2,108,484 2,98 5,02 8,270 18,000 2,47 4,611 1,058,25 4,70 2,338 18, , , , , , ,478 18,000 35,08 31,113 7,138 20,08 50,07 4,915 18,000 76,79 16,212 3,719 68,98 84,60 20,646 18,000,4800,07129,01680,4445, ,566 17,000-21,211 1,0984, ,740-20,681-84,170 18,000 5,40 3,050,682 3,97 6,83 7,917 19,000 6,45 5,853 1,309 3,71 9,19 4,928 19,000 37,2550 7, , , , ,620 19,000 14,38 7,828 1,750 10,71 18,04 8,214 19,000 19,25 3,876,867 17,43 21,06 22,210 19,000,4745,07437,01663,4397, ,532 19,000-11,992 1,9695, ,914-11,071-27,232 19,000 Βαθµοί ελευθερίας = Ν-1 Η τιµή του τεστ Τ Η στατιστική σηµαντικότη τα του τεστ Τ Αν η τιµή Sig (τελευταία στήλη του πίνακα) που εκφράζει την στατιστική σηµαντικότητα του τεστ είναι < 0,05 τώρα µπορούµε να ισχυριστούµε (µε περιθώριο λάθους 5%) ότι η παρατηρούµενη διαφορά (µεταξύ των τιµών του ζευγαριού στο οποίο αναφέρεται η σηµαντικότητα) δεν είναι τυχαία και ότι είναι στατιστικά σηµαντική (κάτι που εδώ ισχύει για όλα τα ζευγάρια).

72 Έλεγχος διαφορών µέσων τιµών (ΜΕΤΑ) µεταξύ των δύο Group Το στατιστικό τεστ που χρησιµοποιείται είναι το Independent Samples T-test (Έλεγχος Τ δύο ανεξάρτητων δειγµάτων). Τα περιγραφικά στοιχεία για τις δύο οµάδες παρουσιάζονται στον πίνακα παρακάτω. Group Statistics Systolic - After Diastolic - After Group Cholisterine - Aft 1 Trig - After LDL - After CRP - After Νitrpro - After Std. Error N Mean Std. Deviation Mean ,84 6,238 1, ,50 4,419, ,32 7,710 1, ,55 5,246 1, , , , , , , ,13 58,475 13, ,12 14,845 3, ,68 14,185 3, ,25 14,913 3,335 19,2463,07251, ,2135,05641, ,084 1,6694, ,018 1,9735,4413

73 Independent Samples Test Levene's Test for Equality of Variances t-test for Equality of Means Systolic - After Diastolic - After Cholisterine - After Trig - After LDL - After CRP - After Νitrpro - After Equal variances assumed Equal variances not assumed Equal variances assumed Equal variances not assumed Equal variances assumed Equal variances not assumed Equal variances assumed Equal variances not assumed Equal variances assumed Equal variances not assumed Equal variances assumed Equal variances not assumed Equal variances assumed Equal variances not assumed F Sig. t df Sig. (2-tailed) Mean Difference Std. Error Difference 2,130,153-2,122 37,041-3,66 1,724-2,103 32,297,043-3,66 1,739 2,885,098,364 37,718,77 2,102,361 31,536,721,77 2,123 6,444,015 3,286 37,002 19,2645 5, ,242 28,239,003 19,2645 5, ,066,001 2,370 37,023 32,01 13,503 2,316 20,200,031 32,01 13,820,061,806 3,736 37,001 17,43 4,666 3,741 37,000,001 17,43 4,659 2,540,120 1,582 37,122,0328, ,572 34,000,125,0328,02088,011,916 3,522 37,001 2,067,5869 Levene s Test 3,537 36,527,001 2,067,5843 Η στήλη αυτή αναφέρει δύο τιµές που εκφράζουν την σηµαντικότητα του τεστ. Το ποια θα χρησιµοποιήσουµε εξαρτάται από το αν οι διακυµάνσεις (variances) των δύο πληθυσµών είναι ίσες ή όχι. Το test για τις διακυµάνσεις ονοµάζεται Levene s Test. Αν η σηµαντικότητα του τεστ αυτού είναι <0,05 τότε απορρίπτουµε την υπόθεση ότι οι διακυµάνσεις είναι ίσες. Τα πλαίσια στον πίνακα παραπάνω δείχνουν τις αντίστοιχες τιµές που χρησιµοποιούµε. Σε κύκλο είναι οι στατιστικά σηµαντικές διαφορές. Συµπέρασµα: Στατιστικά σηµαντικές διαφορές (µεταξύ των δύο οµάδων στο ΜΕΤΑ) Systolic Cholisterine Trig LDL CRP Nitrpro

74 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4 ΣΥΖΗΤΗΣΗ 4.1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία αναγνωρίζεται πλέον ως µια σηµαντική διαδικασία στην παθογένεια της αθηροσκλήρωσης. Η απελευθέρωση του νιτρικού οξειδίου απο το ενδοθήλιο ρυθµίζει την ιµατικη ροή, την φλεγµονή, την συσσώρευση των αιµοπεταλίων. Εποµένως, η διαταραχή της παραγωγής και της απελευθέρωσής του κατα την ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, µπορεί να οδηγήσει σε µείωση της σταθερότητος της αθηρωµατικής πλάκας και να προάγει τη δηµιουργία βλαβών και θρόµβων. Οι αναστολείς της HMGCOAρεδουκτασης (στατίνες), χρησιµοπούνται ευρέως στην πρόληψη καρδιαγγειακών συµβαµάτων, λόγω της ιδιότητός τους να µειώνουν τα επίπεδα των λιπιδίων στο πλάσµα. Ωστόσο οι στατίνες µπορούν να συµβάλλουν στην πρόληψη της αθηροσκλήρωσης µέσω άλλων, µη υπολιπιδαιµικών δράσεων, οι οποίες καλούνται πλειοτροπικές δράσεις αυτών Αυτές για παράδειγµα είναι η βελτίωση της ενδοθηλιακής λειτουργίας µέσω αυξηµένης παραγωγής του ΝΟ. Υπάρχουν πολλοί µηχανισµοί µέσω των οποίων οι στατίνες µπορούν να επηρεάσουν την παραγωγή του ΝΟ. Η αναστολή της παραγωγής του µεβαλονικού και σηµαντικών ενδιάµεσων παραγωγών, προλαµβάνει την ισοπρενυλίωση της µικρής RhoGTPασης. Έτσι προάγεται η αυξηµένη έκφραση της συνθετάσης του ΝΟ. Επιπρόσθετα οι στατίνες αυξάνουν την δραστικότητα της enos µέσω ενεργοποίησης της οδού φωσφατιδυλινοσιτολ3-κινασης / πρωτεϊνικής κινάσης Αkt (P13K/Akt). Επίσης το ίδιο επιτυγχάνουν µέσω της αλληλεπίδρασης µε την heat shock πρωτεΐνης 90 [Η5Ρ90]. Οι διάφορες µελέτες έχουν αποδείξει οτι οι διάφορες στατίνες έχουν διαφορετική επίδραση στην απελευθέρωση του ΝΟ. Γενικώς µεσω της αυξηµένης παραγωγής ΝΟ οι στατίνες επηρεάζουν την εξέλιξη της αθηρωµατικης πλάκας, σταθεροποιούν την πλάκα, αναστέλλουν την συσσώρευση των αιµοπεταλίων, βελτιώνουν την αιµατική ροή και τελικώς προστατεύουν απο την µυοκαρδιακη ισχαιµία. Πολλές µελέτες τα τελευταία χρόνια έχουν ρίξει άπλετο φως στους παθοφυσιολογικούς µηχανισµούς της δυσλειτουργίας του ενδοθηλίου. Αυτές οι µελέτες βοήθησαν επίσης στην ανακάλυψη καινούριων µοντέλων θεραπείας προς αυτήν την κατεύθυνση. Όπως είναι γνωστό η L αργινιίνη βελτιώνει την ενδοθηλιοεξαρτώµενη αγγειοδιαστολή σε άτοµα µε αγγειακή βλάβη. Η κλινική σηµασία της παρατήρησης αυτής µένει να αξιολογηθεί τα επόµενα χρόνια. Επιπρόσθετα, άλλες µελέτες έχουν καταδείξει οτι η βελτίωση της ενδοθηλιακής λειτουργίας, µειώνει τον κίνδυνο καρδιαγγειακών συµβαµάτων. Για παράδειγµα η υπολιπιδαιµική θεραπεία είναι αποτελεσµατική τόσο για την πρωτογενή πρόληψη όσο και για τη δευτερογενή. Είναι επίσης γνωστό οτι το ΝΟ παίζει σπουδαίο ρόλο στη φυσιολογική λειτουργία του αγγειακού ενδοθηλίου. Μειωµένη δράση του ΝΟ είναι σταθερό εύρηµα σε ασθενείς µε παράγοντες κινδύνου για στεφανιαία νόσο η ακόµη για προχωρηµένα στάδια αθηρωµάτωσης. Σύµφωνα µε αυτή την παρατήρηση κάθε θεραπευτική προσέγγιση που βελτιώνει τη δράση του ΝΟ µειώνει τον

75 καρδιαγγειακό κίνδυνο. Οι ενδείξεις από πειραµατικά µοντέλα πειραµατόζωων και ανθρώπων δείχνουν οτι το ΝΟ συµβάλλει αποφασιστικά στη ρύθµιση της αρτηριακής πιέσεως. Η επίδραση του ΝΟ στον αγγειακό τόνο σε άτοµα µε υπέρταση εχει εκτενώς µελετηθεί. Σε µερικά µοντέλα υπέρτασης το αγγειακό ΝΟ ρυθµίζεται προς τα άνω ανπρροπιστικά, σε µια προσπάθεια του οργανισµού να επαναφερει την αρτηριακή πίεση στο φυσιολογικό. Σε άλλες πάλι περιπτώσεις ελαττώνεται. Αυτό οδηγεί σε αύξηση της συστολικής αρτηριακής πίεσης. Οι µηχανισµοί µέσω των οποίων η βιοδιαθεσιµότητα του ΝΟ είναι ελαττωµένη ποικίλλουν και περιλαµβάνουν 1) ελαττωµένη δράση της Ν0S 2) ελαττωµένη δράση της γουανιλικής κυκλάσης 3) αυξηµένη αποδόµηση του ΝΟ. Επίσης σηµαντικό ρολο στη ρύθµιση της Α.Π. είναι η επίδραση του ΝΟ στην έκκριση Να. Στην παρούσα µελέτη µετρήθηκαν τα νιτρικά, προιόντα µεταβολισµού του νιτρικού οξειδίου, τη µέθοδο GRIESS. Στην ΟΜΑ Α Α των ασθενών, δηλαδή στην οµάδα αυτη των ασθενών που είχαν ιστορικό τασεως και υπελιπιδαιµιας. Αυτή καθορίσθηκε ω 'τιµες χοληστερολη"ολικη">200 /MG/DL, τριγλυκεριδίων >150ΜG/DL και LDL χοληστερολης>100mg/dl. Στην οµάδα αυτη των ασθενών < η χορηγηση ατορβαστατινη"για * εβδοµαδες' οδηγησε σε αύξηση τη "τιµη" των νιτροδων κατα 73,46 %, µε µια µεση µεταβολή 21,21 +_1,09 nmol.l, αποτέλεσµα στατιστικά σηµαντικό. Στην οµάδα αυτη των ασθενών παρατηρήθηκε µείωση της ολικής χοληστερόλης κατα 41,6%. Τα τριγλυκεριδια εµφάνισαν µείωση κατα 26,73%, µετα 8 εβδοµάδες χορηγησης ατορβαστατινης. Η LDL χοληστερόλη µειώθηκε στην οµαδα αυτη των ασθενών κατα 43,27%. Η CRP µετα τη χορηγηση τη "ατορβαστατίνης εµφάνισε µείωση κατα 66,26%. Στην ΟΜΑ Α Β των ασθενών εντάχθηκαν 20 ατοµα µε γνωστή ιδιοπαθή αρτηριακή πίεση ως ελεγµένη µε αντιυπερτασικη αγωγή. Τα άτοµα αυτα είχαν κατα την ένταξη τους στη µελετη φυσιολογικές τιµές χοληστερίνης, τριγλυκεριδίων,ldl χοληστερόλης, οι φυσιολογικες τιµές ορίσθηκαν ως Βεξηςολκη χοληστερίνη <200mg/dl, τριγλυκεριδια <150mg/dl, LDL χοληστερολη <100mg/dl. Στην οµάδα αυτη των ασθενών η χορηγηση της ατορβαστατίνης οδήγησε σε µείωση της ολικής χοληστερόλης κατα 21,35%, των τριγλυκεριδίων κατα 18,32%,της LDL χοληστερόλης κατα 18,78%,ενω η µείωση της hscrp ηταν της τάξης του 68,97%. Παρατηρήθηκε εποµένως οτι ακόµη και σε άτοµα µε φυσιολογικές τιµές λιπιδίων η χορηγηση ατορβαστατίνης οδήγησε σε στατιστικά σηµαντική περαιτέρω µείωση των τιµών αυτών. Στην οµαδα αυτη των ασθενών η αύξηση της τιµής των νιτρικών ηταν 33,29%, στατιστικώς σηµαντικη. Η παρατήρηση αυτη σε συνδυασµό µε την µεγάλη πτώση της scrp τεκµηριώνει την προστατευτική δράση της ατορβαστατίνης σε υπερτασικούς ασθενείς. Έτσι επιβεβαιώνουµε ότι η ατορβαστατίνη αποτελεί ισχυρό υπολιπιδαιµικο φάρµακο, ικανό να µειώσει σηµαντικά την LDL χοληστερόλη,την ολική χοληστερόλη και τελικά να µειώσει σηµαντικά τον κίνδυνο νοσηροτητος και θνητοτητος απο στεφανιαία νόσο. Επίσης επισηµαίνουµε οτι η µείωση της ολικής χοληστερόλης στην οµάδα των υπερλιπιδαιµικών ασθενών ήταν στατιστικά µεγαλύτερη απο τους ασθενείς αυτούς,οι οποίοι είχαν φυσιολογικές τιµές λιπιδίων. Βέβαια ακόµη και σε αυτή την οµαδα ατόµων υπήρξε µείωση της τιµής της ολικής χοληστερόλης κατα 21,35% που και αυτη θεωρείται στατιστικώς σηµαντική στην οµάδα αυτη των ασθενών προ και µετα τη χορήγηση ατορβαστατίνης.[βλ.παράρτηµα] ΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙ ΙΑ Ανάλογη εικόνα παρατηρήθηκε και στις δυο οµάδες ασθενών, οσον αφόρα την τιµή των τριγλυκεριδιων. Και

76 στις δυο οµάδες ασθενών παρατηρήθηκε σηµαντική µείωση των τριγλυκεριδίων προ και µετά τη χορηγηση ατορβαστατινης. Όσον αφόρα τη σύγκριση µεταξύ των δυο οµάδων βρέθηκε και εδω στατιστικώς σηµαντική διαφορά στην τιµη των τριγλυκεριδιων. Πρατηρήθηκε, δηλαδή µεγαλύτερη µείωση της παραµέτρου αυτής στην ΟΜΑ Α Α σε σχέση µε την ΟΜΑ Α Β LDL ΧΟΛΗΣΡΕΡΟΛΗ. Υπήρξε σηµαντική µείωση της LDL χοληστερολης και στις δυο οµάδες ασθενών. Aξιοσηµείωτο είναι οτι ακόµη και η ΟΜΑ Α Β µε αρχικές τιµές LDL χοληστερόλης φυσιολογικές εµφάνισε επιπλεον µείωση αυτής και µαλιστα στατιστικώς σηµαντική. Και για αυτήν την παράµετρο υπήρξε στατιστικώς σηµαντική διάφορα στο ποσοστο µείωσης της LDL στις δυο ΟΜΑ ΕΣ. H µείωση της τιµής των λιπιδίων στην µελέτη αυτη συµβαδίζει µε τα αποτελέσµατα άλλων µεγάλων µελετών. Έτσι για παραδειγµα η µελετη ASSET εξέτασε την αποτελεσµατικότητα της ατορβαστατίνης και της σιµβαστατινης 6 εβδοµάδες µετα την χορήγηση τους σε υπερλιπιδαιµικους ασθενείς. Η ατορβαστατινη προκάλεσε µείωση 37,2% στα επίπεδα της LDL χοληστερόλης, 22,1% στα επίπεδα των τριγλυκεριδιων, 27,6% στην ολική χοληστερόλη. Η µελέτη CHALLENGE µελέτησε την επίδραση της "ατορβαστατίνης σε υπερλιπιδαιµικους ασθενείς δίχως ιστορικό στεφανιαίας νοσου. Μετά απο 6 εβδοµάδες χορηγησεως ατορβαστατινης σε δοση 10mg/ηµερα,η LDL χοληστερόλη ελαττώθηκε κατα 37,1%. η ατορβαστατίνη ση δοση 80mg/ήµερα ελάττωσε την LDL χοληστερόλη κατα 53,4%. Τα τριγλυκεριδια ελαττωθήκαν κατα 18% και 28% στις οµάδες που ελαβαν 10 και 80 mg/ηµερα ατορβαστατίνης. Η ολική χοληστερόλη ελαττώθηκε κατα 27% και 40% στις δυο αυτές οµαδες ασθενών. CRP Iδιαίτερο ενδιαφέρον υπάρχει στα αποτελέσµατα της CRP στις δυο οµάδες ασθενών. Η ΟΜΑ Α Α εµφάνισε µείωση της κατα 66,26% ποσοστο ιδιαιτέρως µεγάλο και βέβαια στατιστικως σηµαντικό. Ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονος οτι αναλογη µείωση της CRP παρατηρηθηκε και στη δεύτερη οµάδα ασθενών οι οποίοι κατα την τυχαιοποιηση ηταν νορµολιπιδαιµικοί. Μαλιστα είναι σηµαντικό να αναφερθει οτι δεν υπήρξε στατιστικώς σηµαντική διαφορά µεταξύ των δυο αυτών οµάδων,οσον αφορά την παράµετρο αυτή. Η µείωση της CRP στην µελετη µας είναι παρόµοια µε άλλες µελέτες. Οι ALBER et al στην εργασία τους κατέδειξαν οτι µετα τη χορήγηση ατορβαστατίνης υπήρξε σηµαντική µείωση ρ<0.01. Στη hscrp σε υπερχοληστερολαιµικους ασθενείς µε τεκµηριωµένη στεφανιαία νοσο. H σηµαντική µείωση της παραµέτρου αυτής εγείρει και ενα άλλο σηµαντικό θεµα. Είναι γνωστό οτι η CRP αποτελεί εναν απο τους σηµαντικότερους βιοχηµικούς δείκτες που παίζουν σηµαντικό ρολο στον καθορισµό της πρόγνωσης ασθενών µε καρδιαγγειακα νοσήµατα. Πολύς λογος τελευταία γίνεται για τον καθορισµό της σηµασίας των δεικτών αυτών σε σχέση µε την πρόγνωση των ασθενών, ιδιαίτερα αυτών µε στεφανιαία νόσο. Οι Εggers et al τον Ιούλιο του 2009 ανακοίνωσαν µια µελετη που σκοπο ειχε την αξιολόγηση των διάφορων δεικτών στην πρόγνωση της στεφανιαίας νόσου. Η αξιολόγηση έγινε τοσο οσον αφόρα την σηµασία όσο και τη χρονική στιγµή που πρεπει να αξιολογούνται οι δείκτες αυτοί. Οσον αφόρα στην CRP βρεθηκε οτι αποτελεί σηµαντικό δεκτη για την πρόγνωση των ασθενών αυτών, ιδιαίτερα µετα απο 6 µήνες απο την εκδήλωση του ισχαιµικου επεισοδίου. Εποµένως η σηµαντική µείωση της τιµής της CRP και στις δυο οµάδες των ασθενών της µελέτης καταδεικνύει την σηµαντική οφέλεια απο τη χορηγηση ατορβαστατίνης. Η οφελεια αυτη,σύµφωνα µε τη µελέτη µας είναι παρόµοια τοσο σε υπερλιπιδαιµικους ασθενείς,οσο και σε νορµολιπιδαιµικους. εδοµένου οτι η µείωση της CRP παρέχει προστασία ακόµη και 6 µήνες µετα το συµβαν, αντιλαµβάνεται κανείς τη σηµασία της παρατηρήσεως µας. ΝΙΤΡΙΚΑ Ένα άλλο σηµαντικό εύρηµα της µελέτης µας που κατδείκνυε και την πρωτοτυπία της µελέτης ηταν η σηµαντική αύξηση της τιµής των νιτρωδων στο πλάσµα των ασθενών και των δυο οµάδων. Για την πρώτη οµαδα η αύξηση ηταν της τάξης του 73,46%, ενω για τη δεύτερη 33,29%. Η σηµαντική αύξηση στα νιτρωδη υποδηλώνει αυξηµένη βιοδιαθεσιµοτητα ΝΟ και άρα σηµαντικά βελτιωµένη ικανότητα για αγγειοδιαστολή.στην

77 κατηγορία αυτή υπήρξε στατιστικώς σηµαντική διαφορά στη µείωση των νιτροδων µεταξύ των δυο υποοµάδων. Καταλήγουµε εποµενως στο συµπέρασµα οτι υπάρχει σηµαντική βελτίωση της προερχοµενης απο το ενδοθήλιο αγγειοδιαστολής στα υπερλιπιδαιµικα άτοµα σε σχέση µε τα νορµολιπιδαιµικά. Αυτό ισως να εξηγείται απο το γεγονος οτι σε άτοµα µε υπερλιπιδαιµια και αρτηριακή υπέρταση υπάρχει σηµαντικά µειωµένη παραγωγή και δράση του ΝΟ σε σχέση µε τα άτοµα µε µονο παραγοντα κίνδυνου την αρτηριακή υπέρταση.πάντως και οι δύο οµάδες ασθενών εµφάνισαν σηµαντικά βελτιωµένη λειτουργικότητα ενδοθηλίου όπως αυτή εκφράζεται από την αύξηση των νιτρικών στο πλάσµα.άρα οδηγούµαστε στο συµπέρασµα ότι µε την στάτινη αυτή θεραπεύουµε την νόσο <<ενδοθηλιακή δυσλειτουργία >> που επισυµβαίνει στα άτοµα µε αρτηριακή υπέρταση ανεξάρτητα από τα επίπεδα των λιπιδίων αυτών. Είναι προφανές οτι η σηµαντική βελτιωση-αυξηση του ΝΟ οδηγεί σε βελτίωση της λειτουργίας του ενδοθηλιου. Τα παραπάνω αποτελέσµατα της παρούσας µελέτης είναι όµοια µε αρκετες µελετες που έχουν γίνει και αναφερονται στη διεθνή βιβλιογραφία.όλες οι µελέτες πάντως αναφέρονται σε βελτίωση της λειτουργικότητας του ενδοθηλίου όπως αυτή εκφράζεται από την βελτίωση της προκαλούµενης από την έγχυση ακετυλοχολίνης αγγειοδιαστολής. Οι Jonhn et al εξέτασαν 41 ασθενείς µε LDL χοληστερίνη >/130 mg/dl οι οποίοι ελαβαν ατορβαστατίνη. Η βελτίωση της λειτουργίας του ενδοθηλιου εξετάσθηκε µε πληθυσµογραφία και ενδαρτηριακη έγχυσυ ακετυλοχολινης στην 3η και 14η ήµερα θεραπείας. Οι ερευνητές κατέληξαν στο συµπέρασµα οτι µετα απο 3 ήµερες θεραπείας η LDL χοληστερολη µειώθηκε κατα 11,9% και µετα απο 14 ήµερες υπήρξε µείωση κατα 29,6%. Η εξαρτωµενη απο το ενδοθήλιο αγγειοδιαστολή εµφάνισε βελτίωση κατα 46,7% µετα απο 3 ήµερες θεραπείας, χωρίς περαιτέρω βελτίωση µετα απο 14 ήµερες. Οι ερευνητες κατεληξαν στο συµπέρασµα ότι η χορήγηση ατορβαστατίνης βελτίωσε την ενδοθηλιακη λειτουργία µετα απο 3 µόλις ηµέρες αγωγής ενώ αυτό δεν συµβαδισε µε ανάλογη µείωση της LDL. Μια άλλη πειραµατική µελετη εγινε από τον Igarashi et al. Αυτοί χρησιµοποίησαν ενδοθηλιακά κύτταρα βοος τα οποία καλλιεργήθηκαν µε ατορβαστατίνη και µελέτησαν την επίδραση αυτής στους SΙΡ υποδοχείς οι οποίοι σχετίζονται µε την ενεργοποίηση της Ν0S. Βρέθηκε οτι ατορβαστατινη αύξησε την πυκνότητα των υποδοχέων αυτών. Επίσης αύξησαν την απάντηση των ενδοθηλιακών κυττάρων στα σχετιζοµενα µε την HDL φιγγολιπιδια, καταδεικνύοντας έτσι εναν ακόµη πιθανό πλειοτροπικο µηχανισµό της ατορβαστατίνης. Οι Zhou et al εξέτασαν αν και κατα πόσο η ατορβαστατίνη σε δοση 30 mg/dl µπορούσε να αναστειλει την αποδόµηση της enos σε Dahl sensitive rats. Οι ερευνητές κατέληξαν στο συµπέρασµα οτι η χορηγηση ατορβαστατρινης ελάττωσε το ρυθµό αποδοµησης σταο πειραµατικό αυτό µοντέλο, όπως και µείωσε τις ελεύθερες ρίζες 02-. Επίσης ελάττωσε την υπερτροφία της αριστεράς κοιλίας, την πρωτεινουρια και φυσιολογικοποίησε την ενδοθηλιακή λειτουργία καθώς και την αγγειακή απαντηση στην ενδοθηλινη. Η µείωση της αρτηριακής πιεσεως ηταν µέτρια. Με αυτό τον τροπο οι ερευνητες αυτοί κατεδειξαν οτι η προστασια των οργάνων στόχων µπορεί να επιτευχθεί µέσω της µειωµένης αποδόµησης της eν0s και της αναστολής του οξειδωτικου stress που προκαλείται απο την ατορβαστατίνη. Ο Kishi et al µελέτησαν επίσης την επίδραση της ατορβαστατίνης στην αρτηριακή πίεση, τη δραστηριότητα του συµπαθητικού νευρικου συστήµατος, και την έκφραση της Ν0S σε stroke prone hypertenive rats και σε Wistar-Kyoto rats. Κατέληξαν στο συµπέρασµα οτι η ατορβαστατίνη µείωσε την αρτηριακή πίεση στα SHRSP µέσω της µειωσεως της δράσης του συµπαθητικού νευρικού συστήµατος. Θεώρησαν, δε, οτι αυτή η δράση πιθανώς να διαµεσολαβειται απο µια αύξηση στην παραγωγή του ΝΟ, µεσω αυξηµένης ρύθµισης παρος τα άνω (upregulation) της έκφρασης της enos στον εγκέφαλο. Σε πρόσφατη µελέτη οι Heeba et al µελέτησαν την επίδραση της ατορβαστατίνης στο ΝΟ και ΟΝΟΟ πειραµατοζωων. Κατέληξαν στο συµπέρασµα οτι η υπερχοληστερολαιµια ελαττώνει την έκφραση της eν0s, ελαττώνει το ΝΟ ενω παραλληλα αυξανει την συγκέντρωση της καυταροτοξικης ΟΝΟΟ. Αντίθετα η ατορβαστατίνη αύξησε τη συγκέντρωση ΝΟ, αποκατέστησε το λογο (ΝΟ)/ [ΟΝΟΟ(_)], καταδεικνύοντας ετσι αντιαθηρογόνο δράση. Η µόνη εργασία η οποία µελέτησε την άµεση αύξηση νιτρωδών στο πλασµα υπερτασικών πειραµατοζώων πραγµατοποίθηκε απο τον Zhang Zhi-jie et al.μελέτησε την επίδραση 10 και 50 mg/ ήµερα σε αυτοµάτως

78 υπερτασικά ποντίκια (SHR). Η εργασία διήρκησε 10 εβδοµάδες.ταυτόχρονα µετρήθηκε και η αρτηριακή πίεση στα πειραµατόζωα αυτά. Μετά από 10 εβδοµάδες θεραπείας µε ατορβαστατίνη τα επίπεδα του ΝΟ στο πλάσµα ήταν σηµαντικά υψηλότερα από το control group. Ταυτόχρονα υπήρξε σηµαντική µείωση της συστολικής αρτηριακής πιεσεως στην οµάδα που έλαβε ατορβαστατίνη σε σχέση µε το control group. [ρ<0,001]. Οι ερευνητές µελέτησαν επίσης και την επίδραση της ατορβαστατίνης στον παραγοντα νwf. Μετά απο 10 εβδοµάδες θεραπείας τα επίπεδα του παραγοντα αυτού ηταν σηµαντικά µειωµένα σε σχέση µε το control group.[ρ<0,01]. Κατέληξαν στο συµπέρασµα οτι η χορήγηση ατορβαστατίνης µείωσε την συστολική αρτηριακή πίεση και βελτίωσε την ενδοθηλιακη λειτουργία µέσω της αύξησης των επίπεδων του ΝΟ στο πλάσµα και της µείωσης του παραγοντα vwf στα SHR πειραµατόζωα. Mια µελέτη δηµοσιευµένη απο τους Bechman et al οι οποίοι µελέτησαν την επίδραση της ατορβαστατίνης σε νορµοχοληστερολαιµικους ασθενείς,οι οποίοι ήταν καπνιστές. Κατέληξαν στο συµπέρασµα οτι η χορηγηση 40g/ηµερα ατορβαστατινης στα άτοµα αυτά οδήγησε σε αποκατάσταση της ενδοθηλιοεξαρτωµενης αγγειοδιαστολής,όπως αυτή τεκµηριώθηκε µε τη µελετη της βραχιονιου αρτηρίας. Η βελτίωση αυτή ηταν ανεξάρτητη απο τις µεταβολές στην τιµή των λιπιδίων,δεδοµένου οτι η LDL χοληστερίνη µειώθηκε αναλογα στους καπνιστές σε σχέση µε τους µη καπνιστές. Οι Feron et al ασχολήθηκαν µε το γεγονός εαν η υπερχοληστερολαιµια µπορεί να µειώσει το ΝΟ µέσω διαταραχής της παραγωγής του. Κατέληξαν στο συµπέρασµα οτι υπάρχει διαταραχή στην παραγωγή του ΝΟ µέσω µεταβολής της επάρκειας καλβεολινης στα ενδοθηλιακα κύτταρα, γεγονός που µπορεί να οδηγήσει στη ενδοθηλιακη δυσλειτουργία. Σηµαντική παρατήρηση της µελέτης µας είναι η αύξηση των νιτρικών στο πλάσµα νορµολιπιδαιµικών ασθενών. Οι Strey et al µελέτησαν ασθενείς νορµοχοληστερολαιµικους, οι οποίοι είχαν γνωστή καρδιακή ανεπάρκεια, µη ισχαιµικης αιτιολογίας. Κατέληξαν στο συµπέρασµα οτι η χορήγηση ατορβαστατίνης (40 mg/ηµέρα) για 6 εβδοµάδες οδήγησε σε βελτίωση της ενδοθηλιακής λειτουργίας, όπως αυτη εκφράστηκε µε την διαστολή της βραχιονιου αρτηρίας µετά την έγχυση ακετυλοχολινης. Ταυτόχρονα παρατηρήθηκε µείωση της ενδοθηλινης (ΕΤ1) και του κολπικού νατριουρητικου πεπτιδίου (ΑΝΡ). Οι Hsu et al µελέτησαν την επίδραση της ατορβαστατίνης στην ενδοθηλιο εξαρτωµενη αγγειοδιαστολή, στις κυτοκίνες και στην στένωση της καρωτίδας σε ατοµα µε φυσιολογικές τιµές λιπιδίων. Χορήγησαν 10mg ατορβαστατίνης σε άτοµα µε φυσιολογική χοληστερόλη και µε >50% στένωση της καρωτίδας..μετά απο 4 µήνες κατέληξαν στο συµπέρασµα οτι υπήρξε σηµαντική µείωση της ολικής χοληστερόλης ρ<0.01. Η ενδοθηλιο εξαρτωµενη αγγειοδιαστολή βελτιώθηκε σηµαντικά στη βραχιονιο αρτηρία, αλλα δεν υπήρξε σηµαντική βελτίωση στη στένωση της καρωτίδος. Επίσης οι κυτοκινες οπως ο ΤΝΡ-alpha, η ιντερλευκινη -1βητα, η ιντερλευκινη -6 µειωθήκαν µετά τη χορήγηση ατορβαστατίνης, αλλα όχι στατιστικώς σηµαντικά. Όλες οι ανω αναφερόµενες µελέτες ασχολήθηκαν και απέδειξαν την επίδραση της ατορβαστατίνης στο ενδοθήλιο µέσω αύξησης της παραγωγής ΝΟ. Σηµαντική παράµετρος που πρέει να συζητηθεί µε αφορµή την παρούσα µελέτη είναι εάν και σε ποιο βαθµό µπορεί η ατορβαστατίνη να επηρεάσει την ενδοθηλιακή δυσλειτουργία σε νορµολιπιδαιµικούς ασθενείς,καπνιστές. Οι ασθενείς της µελέτης µας δεν ήταν καπνιστές. Με βάση το γεγονός ότι το κάπνισµα αποτελεί παράγοντα κινδύνου που δρα συνεργικά µε άλλους παράγοντες και προκαλεί ενδοθηλιακή δυσλειτουργία,θα µπορούσε να µετρηθεί το ΝΟ στο πλάσµα καπνιστών νορµολιπιδαιµικών ασθενών. Με βάση τα ευρήµατα µας θα µπορούσαµε να παρέµβουµε και να βελτιώσουµε την ενδοθηλιακή λειτουργία αυτών των ασθενών,ακόµα και αν δεν παρουσιάζουν συµβάµατα- κλινικές εκδηλώσεις ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας. Μία µόνο µελέτη αναφέρεται σε παρόµοιο προφίλ ασθενών.μετρήθηκε όµως µόνο η ενδοθηλιοεξαρτώµενη αγγειοδιαστολή µετά από έγχυση ακετυλοχολίνης. Ενδιαφέρον θα υπάρχει εάν σε καπνιστές χορηγηθεί ατορβαστατίνη µετά από µέτρηση του ΝΟ. Κάποιες άλλες µελέτες ασχολήθηκαν µε την επίδραση των στατινων στην αρτηριακή

79 ΣΥΣΤΟΛΙΚΗ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΠΙΕΣΗ Στη µελέτη µας παρατηρήθηκε σηµαντική µείωση της συστολικής αρτηριακής πιέσεως και στις δυο οµάδες ασθενών, µετά τη χορήγηση ατορβαστατίνης. Έτσι στην ΟΜΑ Α Α παρατηρήθηκε µείωση της αρτηριακής πιεσεως κατά 3,03% και µεση µείωση mhg σηµαντική µείωση, η οποία έχει οφέλη στην εξέλιξη της διαδικασίας αθηροσκλήρυνσης. Στην ΟΜΑ Α Β η µέση µείωση της συστολικής αρτηριακής υπέρτασης ηταν 5,4 mmhg και κατά 3,94%, στατιστικώς σηµαντική. Παρατηρούµε µε ενδιαφέρον οτι η µέση µείωση της Α.Π. ήταν κατα απόλυτο αριθµό µεγαλύτερη στην οµάδα εκείνη των ασθενών µε φυσιολογικές τιµές λιπιδίων. Βέβαι δεν υπάρχει στατιστικώς σηµαντική διαφορά µεταξύ των δυο οµάδων. Αξιοσηµείωτο εποµένως είναι το γεγονος οτι η επίδραση της ατορβαστατίνης σε υπερτασικούς ασθενείς, ανεξάρτητα απο το λιπιδαιµικό προφίλ αυτών είναι σηµαντική. Μένει να ερευνηθει σε µεγαλύτερο αριθµό ατόµων η επίδραση της ατορβαστατίνης και συνολικά των στατινων στην συστολική Α.Π. Τα οφέλη που θα προκύψουν απο την συγχορήγηση της ατορβαστατίνης µε άλλα αντιυπερτασικά φάρµακα θα είναι ανυπολόγιστη. ΙΑΣΤΟΛΙΚΗ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΠΙΕΣΗ Στην ΟΜΑ Α Α των ασθενών παρατηρήθηκε πτώση της διαστολικής Α.Π. κατα 3,2% και µέση µείωση της τάξης του 2,47 mmhg. Στην ΟΜΑ Α Β των ασθενών η µείωση της Α.Π. ηταν 8,16% και µέση µείωση αυτής κατα 6,45 mmhg. Η διαφορά στη µείωση της διαστολικής Α.Π. ηταν στατιστικώς µη σηµαντική ρ=0,718. Και εδω παρατηρήθηκε µείωση µεγαλύτερη στην ΟΜΑ Α Β σε σχέση µε την οµάδα α. Ακόµη και αν δεν είναι στατιστικώς σηµαντική θα πρέπει να ληφθεί σοβαρά υπόψη. Η θεραπεία της αρτηριακής υπέρτασης σχετίζεται µε µείωση της πιθανότητος εµφάνισης αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, καθώς και µε µειωµένη συχνότητα εµφάνισης στεφανιαίας νόσου. Είναι επίσης κοινή θέση οτι αυξηµένα επιίπεδα τριγλυκεριδιων σηµαντικά αυξάνει την πιθανότητα εµφάνισης στεφανιαίας νοσου. Είναι εποµένως λογικό οτι η συνύπαρξη πολλών παραγόντων κίνδυνου για την εµφάνιση στεφανιαιας νόσου θα επρεπε να είναι αντικείµενο µιας ολιστικης θεραπευτικής προσέγγισης. Οι στατίνες θεωρήθηκε ο ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία τοσο της πρωτογενούς οσο και της δευτερογενούς πρόληψης. Πολλές µελέτες έχουν αποδείξει το τεράστιο οφελος των φαρµακων αυτών στην πρόληψη της στεφανιαίας νοσου. Το συνολικό όφελος στη µείωση του κίνδυνου για εµφάνιση της στεφανιαίας νοσου ηταν παρόµοια ανάµεσα στους υπερτασικούς και νορµοτασικούς ασθενείς.. Παρα το γεγονος οτι σηµαντικός αριθµός υπερτασικών ασθενών συµπεριεληφθηκε στις διάφορες µελέτες, δεν αναφερεται αν υπήρξε σηµαντική µείωση της αρτηριακής πιεσεως µετα τη χορήγηση των διάφορων στατινων. Πρεπει, πάντως να εχουµε υπόψη µας οτι ' 1) η επίδραση των στατινων στην αρτηριακή πίεση δεν συµπεριλαµβανόταν στο σχεδιασµό των διάφορων µελετών 2) κάποιες µελέτες συµπεριελαβαν µεγάλο αριθµό νορµοτασικων ασθενών. Αυτός ο µεγάλος αριθµός νορµοτασικων ασθενών µπορεί να επισκίασαν κέθε όφελος στην µείωση της Α.Π. 3)η χρησιµοποίηση άλλοτε άλλης αντιυπερτασικής αγωγής.είναι πολύ ενδιαφέρον οτι οι στατινες είναι τα µόνα υπολιπιδαιµικα φάρµακα τα οποία µειώνουν σηµαντικά την πιθανοτητα εµφάνισης αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου σε ποσοστό που αγγίζει το

80 20-25%. Το όφελος απο τη ταυτόχρονη µείωση της αρτηριακής πιεσεως και της χοληστερόλης µελετήθηκε σε δυο µελέτες την ALLHAT και την ASCOTT_LLA. Μέρος της µελέτης ALLHAT σχεδιάσθηκε µε σκοπό να προσδιορίσει αν η πραβαστατινη συγκρινόµενη µε τη συνηθη αγωγή ελάττωνε τη συνολική θνητότητα σε ασθενείς µε υπέρταση και ήπια υπερχοληστερολαιµια, µαζί µε τουλάχιστον ενα ακόµη παράγοντα κίνδυνου. Στα 4 χρονιά µελέτης η ολική χοληστερόλη µειώθηκε κατα 17.2% µε την πραβαστατινη ενώ µε την συνήθη αγωγή κατα 7.6%. Η θνητότητα από όλα τα αίτια ηταν παρόµοια και στις δυο υποοµάδες ασθενών Ρ=0.88 ενώ τα καρδιαγγειακά συµβαµατα δεν διαφοροποιούνταν στις δυο οµάδες ασθενων Ρ=0.16. Στα 6 χρονιά µελέτης τα περιστατικά µε στεφανιαία νόσο είναι 9.3% µε την πραβαστατινη και 10.4 % µε την λοιπή αγωγή. Η µικρή αυτη διαφορά µάλλον οφείλεται σε µικρές διαφοροποιήσεις στις τιµές ολικής χοληστερόλης (9.6%) και LDL-C (16.7%) µεταξύ πραβαστατινης και συνήθους λοιπής θεραπείας. Στην ASCOTT-BPLA µελετη ανδρες και γυναίκες µε υπέρταση και µε ακόµη 3 τουλάχιστον παράγοντες κίνδυνου τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν αµλιδοπινη (5-10mg/d) +_ περινοπριλη (4-8mg/d), η ατενολολη (50-100mg/d) +_µπενδροφλουµετθιαζινη ( mg/d) ασθενείς είχαν φυσιολογική ή ελαφρώς επηρεασµένη την ολική χοληστερόλη και τυχαιοποιηθηκαν να λάβουν ατορβαστατίνη 10 mg/d ή εικονικό φάρµακο. Η ατορβαστατίνη διεκόπη πρόωρα (3,3 χρονια) λόγω σηµαντικής µείωσης των αγγειακών συµβαµατων και των συνολικών καρδιαγγειακων / στεφανιαίων συµβαµατων(36% ρ=0.0005). Το ενδιαφέρον είναι ότι στην περίοδο απο την 6η εβδοµάδα εως και τον 18ο µήνα παρουσιάσθηκε µείωση της Α.Π. κατα 1.1/0.7mmHg στους ασθενείς που έλαβαν ατορβαστατίνη, παρά την τιτλοποίηση δόσεων και τον αριθµό των συνοδών φαρµάκων.βέβαια οι ευεργετικες δράσεις της ατορβαστατίνης ήταν ορατές ήδη απο τον πρώτο χρόνο θεραπείας. Θανατηφόρα και µη θανατηφόρα αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια (ρ=0.024) καθώς και συνολικά καρδιαγγειακά συµβαµατα / στεφανιαία επεισόδια (ρ=0.0005) µειωθήκαν σηµαντικά µε την ατορβαστατίνη. Στο τέλος της µελέτης η θεραπεία µε αµιλοδιπινη - περινδοπριλη αποδείχθηκε ανώτερη απο αυτήν µε ατενολολη διουρητικό.μια πρόσφατη ανάλυση που συγκρίνει την µονοθεραπεια µε αµλιδοπινη σε σχέση µε ατενολολη βρίσκει ότι υπάρχει θετική αλληλεπίδραση µεταξύ της αµιλοδιπινης και ατορβαστατίνης. Οι Cohn et al µελέτησαν 668 ασθενείς οι οποίοι ελάµβαναν για 8 εβδοµάδες είτε εικονικό φάρµακο,είτε αµιλοδιπινη η ατορβαστατίνη, είτε και τα δυο φάρµακα µαζί. Παρατηρήθηκε σηµαντική βελτίωση στην ενδοτικότητα των µικρών αγγείων χωρητικότητας στην οµαδα που ελάµβανε και τα δυο φάρµακα µαζί από την αρχική φάση της µελέτης. Απέδειξαν έτσι ότι η ταυτόχρονη ρύθµιση της Α.Π. και της υπερλιπιδαιµιας αυξάνει σηµαντικά την ενδοτικότητα των αγγείων χωρητικότητας. Μια πρόσθετη µελέτη απο τους Williams et al µελέτησε την επίδραση της ατορβαστατίνης στην κεντρική αορτική πίεση. Ηταν τα πρώτα αποτελέσµατα της µελετης CAFE-LLA. Παρακολούθησαν επι 3.5 χρονιά 891 ασθενείς οι οποίοι ελάµβαναν ατορβαστατίνη σε δοση 10g/ηµερα. Τα αποτελέσµατα της µελέτης έδειξαν οτι δεν υπήρχε σηµαντική επίδραση της ατορβαστατίνης στην κεντρική αορτική πίεση παρά τη σηµαντική µείωση των λιπιδίων. Στην παρούσα µελέτη εξετάσθηκε η επίδραση της ατορβαστατίνης στην αρτηριακή πίεση ασθενών που ελεµβαναν ήδη αντιυπερτασικη αγωγή και ηταν κατά την φαση της τυχαιοποίησης φυσιολογική αρτηριακή πίεση.

81 Όσον αφόρα τη συστολική Α.Π. στην ΟΜΑ Α Α των ασθενών, οι οποίοι ηταν και υπερλιπιδαιµικοι, παρουσιάσθηκε σηµαντική µείωση της συστολικής αρτηριακής πιεσεως, της τάξης του 3,03% ρ< Η µέση διαφορά ήταν 4mmHg, µείωση σηµαντική. Όσον αφόρα τη διαστολική πίεση στην οµάδα αυτή των ασθενών, παρατηρήθηκε σηµαντική µείωση της κατά 3,03 %. Πρόσφατη µελέτη απο το Magen et al µελέτησε την επίδραση της ατορβαστατίνης και βιταµίνης C στη ρύθµιση της αρτηριακής πιεσεως σε άτοµα µε ανθισταµενη Α.Υ. Κατεληξαν στο συµπέρασµα ότι η ατορβαστατίνη σε δόση 20 mg/ηµερα βοήθησε να µειωθεί η αρτηριακή πίεση στατιστικώς σηµαντικά σε σχέση µε τη χορήγηση βιταµίνης C. Μάλιστα η µελέτη αφορούσε άτοµα µε ανθισταµενη αρτηριακή υπέρταση τα οποία ελάµβαναν ήδη τριπλή αντιυπερτασικη αγωγή. Άλλη µια πρόσφατη µελέτη έγινε από το Briones et al. Αυτοί εξέτασαν τον πιθανό ρολο της ατορβαστατίνης στη µείωση του remodeling που εµφανίζεται µε τη επίδραση της αγγειοτενσινης ΙΙ. Ειναι γνωστό οτι η αγγειοτενσινη II προκαλεί 1) µειωµένη διάµετρο µεσεντεριου αρτηρίας, 2) δυσκαµψέα του τοιχώµατος αυτής, 3) ελαττωµένο αριθµό ενδοθηλιακών,λείων µυικών κυττάρων και κυττάρων της adventitia,4) αυξηµένος λόγος τοιχώµατος αυλου. Οι µελετητές κατέληξαν στο συµπέρασµα οτι δεν µετέβαλε την αρτηριακή πίεση αλλα ρύθµισε την NADPH οξειδαση που αυξάνεται απο την επίδραση της αγγειοτενσινης II. Επίσης βελτίωσε το οξειδωτικό stress, φυσολογικοποίησε την ενδοθηλιακή ΝOS και εµφάνισε σηµαντικές αντιοξειδωτικες δράσεις. Έτσι οι ερευνητές κατέληξαν στο συµπέρασµα οτι η ατορβαστατίνη µπορεί να έχουν ευεργετικες δράσεις στην προκαλούµενη απο την Α.Π. αναδιαµόρφωση της αριστεράς κοιλιας. Αυτό προκαλείται από βελτίωση στη δοµή του αγγειακού τοιχωµατος, µεταβολές στην εξωκυττάρια θεµέλια ουσία καθώς και αλλαγές στη διατασιµοτητα των αγγείων. Όλα αυτά µπορεί να γίνονται µέσω αντιοξειδωτικών δράσεων της ατορβαστατίνης. Ανάλογες παρατηρήσεις όσον αφόρα τη διατασιµοτητα των αγγείων έγιναν από τους Orr et al. Αυτοί µελέτησαν παχύσαρκα άτοµα µέσης ηλικίας τα οποία τυχαιοποιήθηκαν να λαµβάνουν ατορβαστατίνη η εικονικό φάρµακο. Παρατηρήθηκε σηµαντική αύξηση της διατασιµοτητος των αγγείων µετα τη χορήγηση ατορβαστατίνης(80 mg/ηµερα). Η µείωση των τιµών τόσο της συστολικής όσο και της διαστολικής πιέσεως είναι σηµαντική παρατήρηση. Όπως παρατηρούµε στον πίνακα Α µελέτες διάφορες κατέδειξαν πτώση της συστολικής και της διαστολικής πιέσεως µετά την χορήγηση διάφορων στατινων. Στην ΟΜΑ Α Β παρατηρήθηκαν σηµαντική µείωση τόσο της συστολικής όσο και της διαστολικής πιέσεως σε ασθενείς οι οποίοι κατα την τυχαιοποίηση είχαν φυσιολογικές τιµές λιπιδίων. Παρατηρούµε οτι ακόµη και σε αυτή την οµαδα ασθενών η επίδραση της ατορβαστατίνης στη Α.Π. ηταν σηµαντική. Αρκεί να δούµε οτι η συστολική αρτηριακή πίεση είχε µείωση κατα 5,4mmHg, ενώ η διαστολική είχε µείωση κατά µέσο όρο 2,47mmHg. [Βλ.παράρτηµα] 4.3 ΑΝΑΛΥΣΗ ΤΗΣ ΑΝΠΥΠΕΡΤΑΣΙΚΗΣ ΡΑΣΗΣ ΤΩΝ ΣΤAΤΊΝΩΝ Είναι κοινός τόπος ότι οι καρδιαγγειακοί παράγοντες κίνδυνου συνυπάρχουν και ο αθροιστικός κίνδυνος είναι µεγαλύτερος απ, ότι για τον κάθε παράγοντα ξεχωριστά. Η ιδιοπαθής αρτηριακή υπέρταση συχνά συνδυάζεται µε ποικίλλες µεταβολικές ανωµαλίες, όπως αντίσταση στην ινσουλίνη και δυσλιπιδαιµια. Είναι γνωστό ότι η σωστή ρύθµιση της Α.Π. και η µείωση των λιπιδίων µειώνουν σηµαντικά τον κίνδυνο για καρδιακά συµβαµατα. Συχνό είναι το φαινόµενο οι διάφορες στρατηγικές να µην επιτυγχάνουν το στόχο µείωσης των λιπιδίων η ακόµα και της ρύθµισης της LDL. Επίσης είναι ήδη γνωστές οι πλειοτροπικες δράσεις των στατινων.

82 4.3.1 ΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΩΝ ΛΙΠΙ ΙΩΝ ΚΑΙ ΥΠΕΡΤΑΣΗ ΚΛΙΝΙΟΚΗ ΕΜΠΕΙΡΙΑ ΚΑΙ ΓΕΝΕΤΙΚΕΣ ΙΑΤΑΡΑΧΕΣ Είναι αποδεδειγµένο ότι οι νορµοτασικοί ασθενείς µε συνοδο υπερχοληστερολαιµια παρουσιάζουν υπερτασική απάντηση σε δοκιµασίες κόπωσης. Επιπρόσθετα το 40% των υπερτασικών ασθενών,χωρίς θεραπεία, καθώς και πολλοί ασθενείς µε αριακή υπέρταση έχουν ήδη αυξηµένα επίπεδα LDL και ελαττωµένα επίπεδα HDL-C. Επίσης η αρτηριακή υπέρταση είναι ένα από τα κυρία στοιχεία του µεταβολικου συνδρόµου, µαζί µε την κοιλιακή παχυσαρκία, υπερτριγλυκεριδαιµια, την υπεργλυκαιµια και τα χαµηλά επίπεδα της HDL-C. Μελετητής PHYSICIANS HEALTH Study συγκέντρωσε στοιχεία από 310 ατοµα, χωρίς υπέρταση,καρδιαγγειακή νόσο και καρκίνο. Μετά από 14 χρόνια µελέτης αυτών το ένα τρίτο αυτών εµφάνισε αρτηριακή υπέρταση. Τα αυξηµένα επίπεδα ολικής χοληστερόλης, non-hdl-c, TC/HDL-C είναι ανεξάρτητοι παράγοντες που συσχετίσθηκαν µε την εµφάνιση αρτηριακής υπέρτασης σε άτοµα µέσης ηλικίας και µεγαλύτερους άνδρες. Μελέτες γενετικής σε πειραµατικό µοντέλα και ανθρώπους κατέδειξαν µια προδιάθεση στην εµφάνιση της αρτηριακής υπέρτασης και δυσλιπιδαιµιας. Αυτή η προδιάθεση µπορεί ναι είναι το αποτέλεσµα γενετικώς καθορισµένων παραγόντων κίνδυνου. Μελέτες σε ασθενείς µε οικογενη υπερχοληστερολαιµία κατέδειξε ότι αρτηριακή υπέρταση εµφανίζεται σε ποσοστο % των ασθενών Αυτό βεβαια υποδηλώνει µικρότερη διεισδυτικότητα της υπέρτασης σε σχέση µε την δυσλιπιδαιµια σε αυτό το γκρουπ ασθενών ΕΠΙ ΡΑΣΗ ΤΩΝ ΣΤΑΤΙΝΩΝ ΣΤΗΝ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΠΙΕΣΗ ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΩΝ ΜΟΝΤΕΛΩΝ Έχει αποδειχθεί ότι η λοβαστατίνη ελάττωσε την Α.Π. σε SHR. Οι Giang, Roman προσδιόρισαν την επίδραση της λοβαστατινης στη νεφρική λειτουργία και στην αρτηριακή πίεση σε SHR µετά τη χορηγηση 10mg/Kg. 4 εβδοµάδες µετα τη θεραπεία η µέση αρτηριακή πίεση ηταν χαµηλότερη στην οµάδα των υπερτασικών σε σχέση µε αυτήν των νορµοτασικών ζώων. Η µείωση της Α.Π. στην πρώτη οµαδα συνοδευόταν και από µεταβολές στη νεφρική λειτουργία Τριπλάσια απεκριση νατρίου, σηµαντική αύξηση της ροης στη µυελώδη µοίρα των νεφρών, αύξηση της υδροστατικής πίεσης,175 αύξηση του GFR. Τα παραπάνω υποδηλώνουν ότι η χορήγηση λοβαστατινης µεταβάλει τις σχέσεις της αιµατικής ροής υδροστατικής πίεσης, αποβολής νατρίου και πίεσης πλήρωσης του νεφρού σε χαµηλότερα επίπεδα αρτηριακής πιεσεως. Με αυτό τον τρόπο µειώνεται η πιθανότητα εµφάνισης αρτηριακής υπέρτασης και υπερτροφίας των αγγείων που προκαλείται από αυτήν. Η πραβαστατινη σε πειραµατικό µοντέλο Dahl µείωσε τη σοβαρότητα της αρτηριακής υπέρτασης και της νεφρικής βλάβης όπως αυτή εκφράζεται µε την πρωτεινουρια και µε τη βλάβη - τραυµατισµό των σπειραµατων. Θεραπεία µε ατορβαστατίνη προκάλεσε σηµαντική µείωση της Α.Π. σε συνδυασµό µε µεγάλη µείωση στη συγκέντρωση ολικής χοληστερίνης, τριγλυκεριδίων και HDL συγκριτικά µε την οµάδα που δεν έλαβε ατορβαστατινη.η επίδραση της ροσουβαστατινης µελετήθηκε σε δυο διαφορετικά πειραµατικό µοντέλα. Η ροσουβαστατίνη µείωσε τη Α.Π. στα SHR και ελάττωσε τις περιφερικες αντιστάσεις. Επίσης αύξησε την αιµατική ροή και τελικά βελτίωσε την αιµοδυναµική κατάσταση ΕΠΙ ΡΑΣΗ ΤΩΝ ΣΤΑΤΙΝΩΝ ΣΕ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ Η επίδραση των στατινών µελετήθηκε σε µεγάλο εύρος ασθενών, όπως νορµοτασικούς, υπερτασικούς, νορµολιπιδαιµικους, υπερλιπιδαιµικους, διαβητικούς καθώς και σε συνδυασµούς των ανωτέρω οµάδων. Έχουν καταγραφεί ποικίλλα αποτελέσµατα, τόσο ουδέτερα ως προς τη ρύθµιση της Α.Π. όσο και θετικά. Πρατηρήθηκε ότι οι στατινες µπορούν να µειώσουν την συστολική, τη διαστολική και τη µεση Α.Π. σε νορµοτασικούς

83 υπερχοληστερολαιµικούς ασθενείς και σε µεταµοσχευµένους ασθενείς. Αυτή η δράση των στατινων είναι ανεξάρτητη από την υπολιπιδαιµικη τους δράση. Η ικανότητα των στατινων να µειώνουν την Α.Π. είναι µεγαλύτερη από άλλες κατηγορίες υπολιπιδαιµικων φαρµάκων Στη µελέτη Brisighella 1356 ασθενείς θεραπεύθηκαν επι πενταετίας µε χολεστυραµινη, γκεµφιβροζιλη, σιµβαστατινη και δίαιτα φτωχή σε λίπος. Οι συµµετέχοντες χωρίσθηκαν σε 4 υποοµάδες αναλογα µε τη Α.Π. Σηµαντικη ελάττωση της Α.Π. παρατηρήθηκε σε υψηλες τιµές αρτηριακής πιέσεως και σε ασθενείς σε αγωγή µε υπολιπιδαιµικα φάρµακα. Πιο ειδικά µεγαλύτερη ελάττωση της Α.Π. παρατηρήθηκε σε ασθενείς σε αγωγή µε στατινη. Αυτή η µείωση είναι ανεξάρτητη από το βαθµό µείωσης της LDL που ηταν συγκρίσιµη στους ασθενείς που έλαβαν στατινη και σε αυτούς που έλαβαν άλλο υπολιπιδαιµικό φάρµακο (13% µείωση της Α.Π., συστολικής και διαστολικής µετά από 5 χρονιά αγωγής µε στατινη σε σχέση µε 10% µείωση µε άλλα υπολιπιδαιµικα φάρµακα). Η δράση των στατινων στη µείωση της Α.Π. δεν είναι σταθερή. Μελέτη µε την χορήγηση σιµβαστατινης σε υπερχοληστερολαιµικους ασθενείς, νορµοτασικούς και ινσουλινοεξαρτωµενους κατέληξε στα ακόλουθα συµπεράσµατα. Η σιµβαστατινη δεν επηρέασε το σωµατικό βάρος,την Α.Π. ή το γλυκαιµικο κοντρολ. Σε άλλη µελέτη η χορήγηση πραβαστατίνης σε νορµοτασικούς ασθενείς µε υπερχοληστερολαιµια δεν είχε καµία επίδραση στην Α.Π. στον καρδιακό ρυθµό, στην καρδιακή λειτουργία ή τις συστηµατικές αγγειακές αντιστάσεις. Σε πρόσφατη µελέτη 85 ατοµα κακώς ελεγχόµενα µε την αντί υπερτασική αγωγή τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν πραβαστατινη, φλυβαστατινη, σιµβαστατινη ή άλλο υπολιπιδαιµικο φάρµακο πλην της στατίνης. Η µελέτη διήρκησε 12 µήνες. Σε κανένα από τις παραπάνω οµάδες δεν παρατηρήθηκε µεταβολή της Α.Π. Μια µεταανάλυση όλων των µελετών που ασχολήθηκαν µε την επίδραση των στατινων στην Α.Π. δηµοσιεύθηκε πρόσφατα. 20 µελέτες που δηµοσιεύθηκαν εως το 2005 συµπεριελήφθησαν. Κάθε µια από τις µελέτες αναφέρονταν σε ποικίλες παραµέτρους, συµπεριλαµβανοµένης της Α.Π.. Οι στατινες που χρησιµοποιήθηκαν στις µελετες αυτές ηταν η πραβαστατινη [σε 8 µελετες], σιµβαστατινη [6 µελετες] 'φλουβαστατινη[3 µελετες], ατορωαστατινη [2 µελετες], σεριβαστατινη [2 µελετες] και λοβαστατίνη [1 µελετη]. Οι ασθενείς ηταν υπερχοληστερολαιµικοι σε 18 µελέτες και υπερτασικοί σε 11 µελέτες. Συνολικά 889 ασθενείς συµετείχαν, ενώ η διαρκεια των µελετών ποίκιλλε από 4 εβδοµάδες εως ένα χρόνο. Η µείωση της συστολικής Α.Π. ηταν περίπου -1.9 mmhg προσεγιζοντας στατιστική σηµασία. Αντίθετα η επίδραση των στατινων στην διαστολική Α.Π. δεν ήταν στατιστικώς σηµαντική. Η υψηλή Α.Π. αποτελούσε παράγοντα που καθόριζε την επίδραση των στατινων στην Α.Π. κατά τη διαρκεια της µελέτης,(ρ=0.06 για τη συστολική πίεση Α.Π και Ρ=0.02 για τη διαστολική πίεση). εν βρέθηκε σηµαντική συσχέτιση µεταξύ της απάντησης των στατινων στη στατινη και άλλες παραµέτρους όπως την ηλικία, σακχαρώδους διαβήτη, µεταβολών στη χοληστερίνη από την αγωγή καθως και την λοιπή αντιυπερτασική αγωγή. 4.4 ΜΕΙΩΣΗ ΤΗΣ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗΣ ΠΙΕΣΕΩΣ ΚΑΤΟΠΙΝ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΜΕ ΣΤΑΤΙΝΕΣ 4.4.1ΕΠΙ ΡΑΣΗ ΣΤΗΝ ΕΝ ΟΘΗΛΙΑΚΗ ΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΚΑΙ ΣΥΝΘΕΣΗ ΝΟ Η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία είναι παρούσα σε ασθενείς µε αρτηριακή υπέρταση, σακχαρώδη διαβητη, αντίσταση στην ινσουλίνη και δυσλιπιδαιµια. Η θεραπεία µε στατίνες συµβάλλει στην βελτίωση της ενδοθηλιακης λειτουργιας. Το ΝΟ θεωρείται ότι είναι η κυρία ουσία που µεσολαβεί για τις πλοιοτροπικές δράσεις των στατινων. Οι στατίνες αποκαθιστούν ή τουλάχιστον βελτιώνουν τη δράση του ενδοθηλίου µεσω αύξησης της βιοδιαθεσιµοτητας του ΝΟ. Με αυτό τον τροπο µειώνουν το οξειδωτικο stress και αναστέλλουν την φλγµονωδη διεργασία. Η αρτηριακή υπέρταση που σχετίζεται µε την ελλειψη ACTH σχετίζεται µε ελλειψη ΝΟ και αυξηµένο οξειδωτικο stress. Μελέτες έχουν καταδείξει ότι η χορήγηση ατορβαστατινης µειώνει την επίπτωση και εν µέρει αναστέλλει την εµφάνιση αρτηριακής υπέρτασης από ελλειψη ΑCΤΗ. Αυτό το επιτυγχάνει κυρίως µέσω της αυξηµένης βιοιαθεσιµότητας ΝΟ.

84 Είναι γνωστό ότι οι στατινες ασκούν τη δράση στο ενδοθήλιο των αγγείων ήδη από το πρώτο 24ωρο από τη χορήγηση τους. Σε µια µελέτη για παράδειγµα,η οποία πραγµατοποιήθηκε σε ασθενείς µε στεφανιαία νόσο, η χορήγηση πραβαστατινης βελτίωσε την ενδοθηλιακή λειτουργία εντός 24 ωρων. Αυτό πραγµατοποιήθηκε ανεξάρτητα από την µείωση της χοληστερίνης και της C αντιδρώσας πρωτεΐνης. ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΣΗ ΤΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ ΤΗΣ Ο ΟΥ ΤΗΣ Ρho-ΚΙΝΑΣΗΣ Η αρτηριακή υπέρταση σχετίζεται µε αύξηση των περιφερικών αγγειακών αντιστάσεων. Για την αυξηµένη αγγειακή συσπαστικότητα. Έχει ενοχοποιηθεί η υπερευαισθησία στο Ca που σχετίζεται µε την οδό της Rho/Rho κινάσης. Η οδός αυτη σχετίζεται και µε την πάχυνση των τοιχωµάτων των αγγείων στην αρτηριακή υπέρταση. Αυτό πραγµατοποιείται µέσω διάφορων µηχανισµών οπως η προσκοληση λευκοκυττάρων, η διθηση και η υπερτροφία των λείων µυικών κυττάρων. Εχει βρεθεί ότι η χρόνια χορηγηση µε φλουβαστατινη ελαττώνει τη συσπαστικοτητα που σχετίζεται µε την οδό Rho/Rho κινάση σε αρτηρίες υπερτασικών πειραµατόζωων ΕΠΙ ΡΑΣΗ ΣΤΗ Ν ΕΝ ΟΘΗΛΙΝΗ Μελέτες σε πειραµατόζωα έδειξαν οτι η ενδοθηλινη-1 διαδραµατίζει σπουδαίο ρόλο στην εµφάνιση υπέρτασης. Τα επίπεδα της ενδοθηλινης είναι φυσιολογικά σε υπερτασικούς ασθενείς, αλλά υπάρχει αυξηµένη ευαισθησία σε άτοµα µε ιδιοπαθή υπέρταση. Τόσο η ατορβαστατίνη όσο και η σιµβαστατινη ελάττωσαν την προ-προ έκφραση του mrna κατα 60-70%της ενδοθηλινης µε µηχανισµό που εξαρτωνταν απο το χρόνο και τη δόση χορήγησης. Η πραβαστατινη ελάττωση τα επίπεδα της ενδοθηλινης σε ασθενείς µε ιδιοπαθή αρτηριακή υπέρταση και πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιµια. Ωστόσο στη µελέτη RECIFE δεν υπήρξε επίδραση της πραβαστατίνης στην ενδοθηλίνη µετά από 6 εβδοµάδες θεραπείας και το ίδιο συνέβη και µε την φλουβαστατινη µετά από περίοδο 6 µηνών ΕΠΙ ΡΑΣΗ ΣΤΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΡΕΝΙΝΗΣ ΑΓΓΕΙΟΤΕΝΣΙΝΗΣ Αυξηµένη ευαισθησία στη αγγειοτενσινη ΙΙ προδιαθέτει σε αρτηριακή υπέρταση και αστάθεια της αθηρωµατικής πλάκας. Έχει αναφερθει αυξηµένη ευαισθησία στην αγγειοτενσινη II σε νεαρά άτοµα µε µεµονωµένη υπερχοληστερολαιµία. Αυτή η ευαισθησία µπορεί εν µέρει να αποκατασταθεί κατόπιν θεραπείας µε στατίνες που µειώνει τα επίπεδα της LDL χοληστερολης. Η υπερχοληστερολαιµία σχετίζεται µε αυξηµένη έκφραση των υποδοχέων αγγειοτενσινης II στους ανθρώπους, προκαλώντας αύξηση της αρτηριακής πιέσεως. Υπάρχουν ενδείξεις οτι οι στατινες προκαλούν µείωση των υποδοχέων αυτών. Ο ρόλος της αλδοστερονης ως µέρος του συστήµατος ρενινης - αγγειοτενσινης αλδοστερονης στην εµφάνιση και συντηρηση της αρτηριακής υπέρτασης είναι καλά τεκµηριωµένος. Έχουν αναφερθεί µελέτες που δείχνουν οτι οι στατίνες µπορεί να ελαττώνουν τα επίπεδα της κυκλοφορούσης αλδοστερόνης.

85 4.4.4.ΝΕΦΡΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΚΑΙ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ Είναι καλά τεκµηριωµένη η συσχέτιση µεταξύ της νεφρικής λειτουργίας και της αρτηριακής υπερτάσεως. Αρκετές µελέτες κατέδειξαν έτι επιθετική θεραπεία µε στατινες βελτίωσαν τα επίπεδα της κρεατινινης, της σωληναριακές διέθησης και τα επίπεδα της ουρίας. Η δράση αυτή είναι αποτέλεσµα βελτιωµένης αιµατικής ροής που συνεπάγεται η αγωγή µε στατίνες Η ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΣΤΑΤΙΝΩΝ ΤΑΥΤΟΧΡΟΝΑ ΜΕ ΑΝΤΙΥΠΕΡΤΑΣΙΚΗ ΑΓΩΓΗ Η ρύθµιση της αρτηριακής υπέρτασης και της χοληστερόλης απαιτούν την αλλαγή του τρόπου ζωής (δίαιτα πτωχή σε θερµίδες, µειωµένη κατανάλωση άλατος και αλκοόλ). Επιπρόσθετα φάρµακα τα οποία είναι λιπόφιλα (άλφα αποκλειστές) ή ουδέτερα (ανταγωνιστής Ca++ αναστολείς µετατρεπτικού ένζυµου αγγειοτενσινης ή ανταγωνιστές αγγειοτενσινη II) χορηγούνται για τη ρύθµιση της Α.Π. Η κλινική εµπειρία κατέδειξε ότι απαιτείται συνδιασµός φαρµάκων για τη ρύθµιση της Α.Π. και υπερλιπιδαιµίας σε ασθενείς υψηλού κινδύνου. Έχει βρεθεί ότι η προβοστατίνη έχει και επιπρόσθετη Στην παρούσα µελέτη µετρήθηκαν τα νιτρικά, προιόντα µεταβολισµού του νιτρικού οξειδίου, τη µέθοδο GRIESS. Στην ΟΜΑ Α Α των ασθενών, δηλαδή στην οµάδα αυτη των ασθενών που είχαν ιστορικό τασεως και υπελιπιδαιµιας. Αυτή καθορίσθηκε ω 'τιµες χοληστερολη"ολικη">200 /MG/DL, τριγλυκεριδίων >150ΜG/DL και LDL χοληστερολης>100mg/dl. Στην οµάδα αυτη των ασθενών < η χορηγηση ατορβαστατινη"για * εβδοµαδες' οδηγησε σε αύξηση τη "τιµη" των νιτροδων κατα 73,46 %, µε µια µεση µεταβολή 21,21 +_1,09 nmol.l, αποτέλεσµα στατιστικά σηµαντικό. Στην οµάδα αυτη των ασθενών παρατηρήθηκε µείωση της ολικής χοληστερόλης κατα 41,6%. Τα τριγλυκεριδια εµφάνισαν µείωση κατα 26,73%, µετα 8 εβδοµάδες χορηγησης ατορβαστατινης. Η LDL χοληστερόλη µειώθηκε στην οµαδα αυτη των ασθενών κατα 43,27%. Η CRP µετα τη χορηγηση τη "ατορβαστατίνης εµφάνισε µείωση κατα 66,26%. Στην ΟΜΑ Α Β των ασθενών εντάχθηκαν 20 ατοµα µε γνωστή ιδιοπαθή αρτηριακή πίεση ως ελεγµένη µε αντιυπερτασικη αγωγή. Τα άτοµα αυτα είχαν κατα την ένταξη τους στη µελετη φυσιολογικές τιµές χοληστερίνης, τριγλυκεριδίων,ldl χοληστερόλης, οι φυσιολογικες τιµές ορίσθηκαν ως Βεξηςολκη χοληστερίνη <200mg/dl, τριγλυκεριδια <150mg/dl, LDL χοληστερολη <100mg/dl. Στην οµάδα αυτη των ασθενών η χορηγηση της ατορβαστατίνης οδήγησε σε µείωση της ολικής χοληστερόλης κατα 21,35%, των τριγλυκεριδίων κατα 18,32%,της LDL χοληστερόλης κατα 18,78%,ενω η µείωση της hscrp ηταν της τάξης του 68,97%. Παρατηρήθηκε εποµένως οτι ακόµη και σε άτοµα µε φυσιολογικές τιµές λιπιδίων η χορηγηση ατορβαστατίνης οδήγησε σε στατιστικά σηµαντική περαιτέρω µείωση των τιµών αυτών. Στην οµαδα αυτη των ασθενών η αύξηση της τιµής των νιτρικών ηταν 33,29%, στατιστικώς σηµαντικη. Η παρατήρηση αυτη σε συνδυασµό µε την µεγάλη πτώση της scrp τεκµηριώνει την προστατευτική δράση της ατορβαστατίνης σε υπερτασικούς ασθενείς. Έτσι επιβεβαιώνουµε ότι η ατορβαστατίνη αποτελεί ισχυρό υπολιπιδαιµικο φάρµακο, ικανό να µειώσει σηµαντικά την LDL χοληστερόλη,την ολική χοληστερόλη και τελικά να µειώσει σηµαντικά τον κίνδυνο νοσηροτητος και θνητοτητος απο στεφανιαία νόσο. Επίσης επισηµαίνουµε οτι η µείωση της ολικής χοληστερόλης στην οµάδα των υπερλιπιδαιµικών ασθενών ήταν στατιστικά µεγαλύτερη απο τους ασθενείς αυτούς,οι οποίοι είχαν φυσιολογικές τιµές λιπιδίων. Βέβαια ακόµη και σε αυτή την οµαδα ατόµων υπήρξε µείωση της τιµής της ολικής χοληστερόλης κατα 21,35% που και αυτη θεωρείται στατιστικώς σηµαντική στην οµάδα αυτη των ασθενών προ και µετα τη χορήγηση ατορβαστατίνης..

86 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ Η πρόληψη της καρδιαγγειακής νόσου απαιτεί µια ολιστική αντιµετώπιση των παραγόντων. Η υπέρταση και η υπερλιπαιδαιµία δεν συνυπάρχουν απλά αλλά αλληλεπιδρούν µεταξύ τους και µοιράζονται κοινούς παθοφυσιολογικούς µηχανισµούς. Εποµένως θα πρέπει να αντιµετωπίζονται µε συγκεκριµένες µορφές θεραπείας, λαµβάνοντας υπόψη ιδιαίτερες ιδιότητες συγκεκριµένων φαρµάκων που χρησιµοποιούνται. Η παρούσα µελέτη κατέδειξε την σηµαντική αύξηση των νιτρωδών µετά τη χορήγηση ατορβαστατίνης σε νορµο και υπερλιπιδαιµικούς ασθενείς.η πρωτοτυπία έγκειται στο ότι δεν υπάρχει µελέτη µε άµεση µέτρηση των νιτρωδων και µάλιστα µε τόσο σηµαντικό ποσοστό.αυτό θα µπορούσε να ερµηνευτεί ότι η ατορβαστατίνη µπορει να θεωρηθεί φάρµακο εκλογής σε περιπτώσεις ασθενών µε παράγοντες που προκαλούν δυσλειτουργία του ενδοθηλίου,ακόµη και προ της κλινικής εκδηλώσεως της δυσλειτουργίας αυτής.σηµαντική εφαρµογή θα µπορούσε να υπάρχει στην περίπτωση καπνιστών νορµολιπιδαιµικών ασθενών όταν η τιµή νιτρωδών είναι σηµαντικά χαµηλή Σηµαντικές ενδείξεις απο πολλές µελέτες καταδεικνύουν οτι οι στατίνες, πέρα απο την µείωση των επίπεδων των λιπιδίων, έχουν και άλλες ιδιότητες που συνεισφέρουν στη προστασία των αγγείων. Κλινικές µελέτες έχουν καταλήξει στο συµπέρασµα οτι οι στατίνες µπορεί να αποτελέσουν φάρµακα συµπληρωµατικά στη θεραπεία της υπέρτασης, τοσο σε ασθενείς µε υπερλιπιδαιµια, όσο και σε άτοµα µε φυσιολογικά επίπεδα χοληστερόλης. Οι ευεργετική αυτή δράση των στατινων στην αρτηριακή πίεση πιθανώς δηµιουργείται µέσω µηχανισµών ανεξαρτήτων απο τη µείωση των επίπεδων της LDL χοληστερόλης. Αν και µικρές, η µείωση των τιµών τόσο της συστολικής όσο και της διαστολικής πιέσεως που παρατηρήσαµε στη µελέτη µπορεί να παίζουν σπουδαίο ρόλο.βέβαια η συνεργική επίδραση της πτώσης της Α.Π και της σηµαντικής αύξησης των νιτρικώνθα µπορεί να αποβεί ωφέλιµη στους ασθενείς αυτούς τόσο στην επιβίωση όσο και στη εµφάνιση µελοντικών συµβαµάτων Βέβαια θα πρέπει να ληφθεί υπόψη οτι ο αριθµός ασθενών της δικής µας είναι µικρός. Επίσης θα πρέπει να ληφθούν υπόψη η ετερογένεια των ατόµων που µελετωνται (άνδρες/γυναίκες, νορµοτασικοί/υπερτασικοί, υπερλιπιδαιµικοί/νορµολιπιδαιµικοί). Αποµένει να γίνουν µεγάλες µελέτες, όπου θα αναλυθούν περαιτέρω τα οφέλη της συγχορήγησης των στατινων ιδιαίτερα µε άλλες οµάδες φαρµάκων όπως οι αναστολείς του µετατρεπτικού ένζυµου της αγγειοτενσινης, οι ΑΤΙαποκλειστές ή οι ανταγωνιστές ασβεστίου. SUMMARY Hyperlipidemia is usually associated with endothylial dysfaction Atorvastatin has lipid lowering properties and pleiotropic effects,including a protective effect on endothylial function.this study investigated the medium term effects of atorvastatin on lipid lowering,arterial hypertension and endothelial function via the calculation of nitrate in patients with arterial hypertension,hyperlipidaimic or normo lipidaimic.in 39 patients with idiopathic arterial hypertension,who had been randomized and treated with atorvastatin 40 mg for 3 weeks,fasting lipid levels,hs CRP, and nitrates were measured at baseline and 3 weeks of therapy.there were two groups of patients. In the first group19 patients with idiopathic arterial hypertension and combined hypelipidemia were treated with the optimal treatment for arterial hypertension according to the eyropean guidelines. In the second group,20 patients with idiopathic arterial hypertension were randomized unter treatement but they didn t have hyperlipidemia. The results of the study were quite ashtonishing. In the first group there was a significant decrease of the systolic artrerial pressure of approximately 3,03% and in the second group of patients the decrease was 3.94% The difference in the reduction of systolic blood pressure between the two groups was p=0.041 The study didn t show any statistical difference between the two groups at the reduction of diastolic blood pressure.but the reduction in each group was statistically significant. In regard of the reduction of total cholesterol, trigycerides and LDL cholesterolthere was a significant reduction

87 of it especially in the first group of patients in comparison with the second group which was statistically significant p<o.oo5. There was also a significant reduction in the value of hs CRP in both groups -66,26% and 68,97% respectivellybut there was not a statistical difference between them. The most important reduction was observed in the measurements of nitates In the first group of patients there was a 73.46% reduction whereas in the second group the reduction was 33.29%The mean difference between the two groups was statistically significant p< This study came to the conclusion that there has been a remarkable reduction of systolic and diastolic blood pressure, total cholesterol,ldl and triglycerides.the most ashtonishing result was the significant reduction of hs CRP in both groups and the increase of the nitates also in both groups.this effect doesn t appear to be quantitatively correlated with lowering of LDL cholesterolas greater improvements have been noted despite the reduction of LDL. The main limitation of the study was the small number of patients randomized. We believe that the hypotenive effect of atorvastatin is associated with improvement of endothelial function in both normolipidemic and hyperlipidemic hypertensive patients as shown by the significant increase of nitates in both groyp of patients.

88

89

90 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ

91 Stimulus Endothelial References cell receptor Acetylcholine M 2 155,156 Histamine H 1, Arginine vasopressin VP 1 61 Norepinephrine/epinephrine Alpha Bradykinin B 2 161,162 Adenosine di-, triphosphate P 2y 163,164 5-Hydroxytryptamine 5-HT 1 165,166 Thrombin Τ 63 Endothelin ET B 167 Insulin I 68,169

92 Atherosclerosis Hypercholesterolemia Diabetes mellitus Hypertension Cigarette smoking Congestive heart failure Hyperhomocysteinemia Ischemia/reperfuction Posttransplantation Pulmonary hypertension Vascular injury/regenerated endothelium