Καρκίνος πνεύμονα σταδίου ΙΙΙΑ με περιορισμένη Ν2 νόσο: Εισαγωγική χημειοθεραπεία και εκτομή ή χειρουργική θεραπεία και συμπληρωματική χημειοθεραπεία;

Transcript

1 Ανασκόπηση Καρκίνος πνεύμονα σταδίου ΙΙΙΑ με περιορισμένη Ν2 νόσο: Εισαγωγική χημειοθεραπεία και εκτομή ή χειρουργική θεραπεία και συμπληρωματική χημειοθεραπεία; Ευάγγελος Σεψάς 1, Νικόλαος Θεάκος 1, Νικόλαος Πολυδώρου 1, Κωνσταντίνος Βάχλας 1, Αγγελική Αθανασοπούλου 2, Όλγα Τοπαρλάκη 3, Ιωάννης Γκιόζος 4 1 Θωρακοχειρουργική Κλινική ΓΝΝΘΑ «Η Σωτηρία» 2 4 η Πνευμονολογική Κλινική ΓΝΝΘΑ «Η Σωτηρία» 3 Νοσηλευτική Υπηρεσία ΓΝΝΘΑ «Η Σωτηρία» 4 Ογκολογικό Τμήμα 3 ης Πανεπιστημιακής Παθολογικής Κλινικής ΓΝΝΘΑ «Η Σωτηρία» Λέξεις κλειδιά: - Καρκίνος πνεύμονα - Εισαγωγική χημειοθεραπεία - Μετεγχειρητική χημειοθεραπεία - Ν2 Νόσο Aλληλογραφία Ευάγγελος Σεψάς Τηλ.: και ev.sepsas@gmail.com Ο καρκίνος του πνεύμονα (ΚΠ) αποτελεί τη συχνότερη αιτία θανάτου από κακοήθεια στον άνθρωπο με θανάτους στις ΗΠΑ ετήσια και άνω του ενός εκατομμυρίου παγκόσμια 1. Από το σύνολο των ετήσια διαγνωζόμενων περιστατικών, το 85% περίπου αφορούν 10 μη-μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα (ΜΜΚΠ), ο οποίος σχετίζεται με 5ετή επιβίωση της τάξης του 15%. Το 30% των ασθενών με ΜΜΚΠ και το 10% του συνολικού αριθμού των ασθενών με ΚΠ διαγιγνώσκονται με τοπικά εκτεταμένη νόσο σταδίου ΙΙΙΑ εξαιτίας της ύπαρξης Ν2 νόσου, δηλαδή μεταστάσεων στους ομόπλευρους μεσοθωρακικούς λεμφαδένες 2. Η ετερογενής αυτή ομάδα ασθενών βρίσκεται στην οριακή ζώνη μεταξύ των χειρουργήσιμων σταδίων Ι και ΙΙ και του ανεγχείρητου ΙΙΙΒ και χαρακτηρίζεται από 5ετή επιβίωση που κυμαίνεται από 13-23%. Οι θεραπευτικές επιλογές αντιμετώπισης αυτών των ασθενών αποτελούσαν ανέκαθεν αντικείμενο διχογνωμίας. Με τον όρο περιορισμένη Ν2 νόσο (minimal or limited N2 disease) εννοούμε τους ασθενείς με ΚΠ και μετάσταση σε μια μόνο ομάδα, ή σταθμό 3 ομόπλευρων μεσοθωρακικών λεμφαδένων χωρίς διάσπαση της κάψας τους και επέκταση στον περιβάλλοντα κυτταρολιπώδη ιστό συνολικού μεγέθους 2 cm. Οι ασθενείς αυτοί εμφανίζουν τη μεγαλύτερη επιβίωση μετά από χειρουργικά πλήρη εκτομή της νόσου, γι αυτό και ο όρος «χειρουργήσιμος Ν2 ΜΜΚΠ» την καθορίζει με σαφήνεια. Παρά την εφαρμογή της χειρουργικής θεραπείας (ΧΡΘ) στα στάδια Ι ως ΙΙΑ, ποσοστό ασθενών που φτάνει το 60% υποτροπιάζουν και τελικά καταλήγουν ακόμη και μετά από πλήρη εκτομή της μακροσκοπικά υφιστάμενης νόσου των. Οι υποτροπές αυτές στο 1/3 των περιστάσεων είναι τοπικές (local recurrences) και οι υπόλοιπες απομακρυσμένες (distant recurrences) ή συνδυασμός τοπικών και εξωθωρακικών, με το μεσοθωράκιο, τον εγκέφαλο, τα οστά και τον ετερόπλευρο πνεύμονα να αποτελούν τις συχνότερες εστίες μεταστάσεων. Η παρουσία υποκλινών μικρομεταστάσεων την περίοδο

2 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 28ος, Ιανουάριος - Μάρτιος αφαίρεσης της πρωτοπαθούς εστίας αποτελεί το πιθανότερο αίτιο υποτροπής. Γι αυτόν τον λόγο η χορήγηση χημειοθεραπείας (ΧΜΘ) με τη μορφή εισαγωγικής (ΕΙΣ) ή συμπληρωματικής (ΣΥΜ) έχει βρεθεί ότι βελτιώνει την επιβίωση των ασθενών με χειρουργήσιμο ΜΜΚΠ. Επίσης, η χρήση συνδυασμένης ΕΙΣ-ΧΜΘ και Ακτινοθεραπείας (ΑΚΘ) αποτελεί ικανοποιητική επιλογή στην πολυπαραγοντική αντιμετώπιση (Multimodality treatment) ασθενών με MMKP σταδίου IIIA (N2). Οι επιλογές θεραπευτικής αντιμετώπισης του χειρουργήσιμου ΜΜΚΠ σήμερα είναι οι εξής: (α) ΕΙΣ-ΧΜΘ + ΧΡΘ, (β) ΧΡΘ + ΣΥΜ-ΧΜΘ ή ΧΡΘ + ΣΥΜ (ΧΜΘ + ΑΚΘ), (γ) ΕΙΣ (ΧΜΘ + ΑΚΘ) + ΧΡΘ και (δ) ΧΜΘ + ΑΚΘ 4. Στο άρθρο αυτό θα αναφερθούμε στις επιλογές (α) και (β) και θα συγκρίνουμε τα μεταξύ τους αποτελέσματα. ΕΙΣΑΓΩΓΙΚΗ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ Πλεονεκτήματα της ΕΙΣ-ΧΜΘ αποτελούν: (1) η καλύτερη ανοχή διότι δεν δίδεται όπως η ΣΥΜ-ΧΜΘ σε ασθενείς που αναρρώνουν μετά από ΧΡΘ, (2) η ελάττωση ή εξάλειψη της μεσοθωρακικής νόσου (Ν2 Ν1 Ν0) με αποτέλεσμα την υποσταδιοποίηση της νόσου (down staging of the disease) ή αλλιώς την αποστείρωση του μεσοθωράκιου, (3) η πρώιμη καταστροφή των μικρομεταστάσεων, (4) η παροχή της δυνατότητας in-vivo ελέγχου της ευαισθησίας στα χημειοθεραπευτικά φάρμακα και (5) η ΕΙΣ-ΧΜΘ μπορεί να επιφέρει μείωση του μεγέθους του όγκου. Μειονεκτήματα της είναι: (1) η εμφάνιση επιπλοκών από την τοξικότητα των φαρμάκων, (2) η αναγκαστική καθυστέρηση στην εφαρμογή της ΧΡΘ και (3) η προκαλούμενη αύξηση της μετεγχειρητικής νοσηρότητας και θνητότητας ως αποτέλεσμα της προεγχειρητικής χορήγησης χημειοθεραπείας. Η εισαγωγική χημειοθεραπεία αποτελεί πολύ καλό μοντέλο στη μελέτη νέων φαρμάκων, διότι ο όγκος παραμένει ανεπηρέαστος από άλλες παρεμβάσεις με αποτέλεσμα τα φάρμακα να φτάνουν στον στόχο τους σε υψηλές συγκεντρώσεις και με ομοιόμορφο τρόπο μέσω του άθικτου από χειρουργικές κακώσεις ή ακτινοθεραπεία, τριχοειδικού δικτύου. Μ αυτό τον τρόπο επιτυγχάνεται η πρώιμη αντιμετώπιση των μικρομεταστάσεων και η ευκολότερη χορήγηση ικανών δόσεων ΧΜΘ αφού η γενική κατάσταση του ασθενή είναι καλή (π.χ. απουσία ΧΑΠ) και ανεπηρέαστη από εξωγενείς παράγοντες όπως η χειρουργική επέμβαση και η ακτινοθεραπεία. Σκοπός της είναι η υποσταδιοποίηση ενός αρχικά ανεγχείρητου όγκου και η μετέπειτα χειρουργική αντιμετώπιση του. Κύριο μειονέκτημα της μεθόδου, επί αποτυχίας της, είναι η ενδεχόμενη μετατροπή ενός οριακά χειρουργήσιμου όγκου σε ανεγχείρητο εξαιτίας της χρονικής καθυστέρησης στην ενδεχόμενη εφαρμογή της χειρουργικής θεραπείας. Τη δεκαετία του 90 σχεδιάστηκαν και πραγματοποιήθηκαν 4 τυχαιοποιημένες μελέτες με σκοπό τη σύγκριση του συνδυασμού ΕΙΣ-ΧΜΘ και ΧΡΘ προς μόνη τη ΧΡΘ στον χειρουργήσιμο ΜΜΚΠ σταδίου ΙΙΙΑ (Ν2). Οι δύο πρώτες των Roth και Rossel από την Ισπανία διενεργήθηκαν σε μικρό σχετικά δείγμα ασθενών και κατέδειξαν σημαντική υπεροχή του σκέλους της ΧΜΘ προς μονή της τη ΧΡΘ όσον αφορά τη συνολική επιβίωση 5. Η Τρίτη (Japan Clinical Oncology Group) τερματίστηκε πρόωρα, χωρίς όμως μέχρι τότε, να καταδείξει στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο σκελών. Η τέταρτη και μεγαλύτερη μελέτη πραγματοποιήθηκε στη Γαλλία, περιλάμβανε ασθενείς σταδίων Ι, ΙΙ και ΙΙΙΑ και έδειξε υπεροχή της ΕΙΣ-ΧΜΘ και της ΧΡΘ προς τη ΧΡΘ 6. Η μελέτη των Roth και συν., πραγματοποιήθηκε στο University of Texas M.D. Anderson Cancer Center το 1994 και το Από το 1987 έως το 1993, 60 ασθενείς είτε έλαβαν προεγχειρητικά τρείς κύκλους κυκλοφωσφαμίδης, ετοποσίδης και σισπλατίνα, είτε υποβλήθηκαν μόνο σε ΧΡΘ. Στις περιπτώσεις ανταπόκρισης της νόσου χορηγούνταν τρεις επιπλέον κύκλοι ΧΜΘ και ακολουθούσε η χειρουργική παρέμβαση 7. Μετά τους τρεις πρώτους κύκλους ΧΜΘ παρατηρήθηκε μερική (μείωση μεγέθους μεσοθωρακικών λεμφαδένων στην CT θώρακα) ή πλήρης (εξάλειψη προϋπαρχόντων διογκωμένων λεμφαδένων) ανταπόκριση σε ποσοστό 35%. Η αρχική μέση επιβίωση για την ομάδα των ασθενών που υποβλήθηκε σε προεγχειρητική ΧΜΘ ήταν 64 μήνες και για την ομάδα των ασθενών που υποβλήθηκε μόνο σε ΧΡΘ 11 μήνες (p=0.018), με ποσοστά τριετούς επιβίωσης 43% και 19% (p=0.048) και πενταετούς επιβίωσης 36% και 15%, αντίστοιχα (p=0.056). Ιστολογική επιβεβαίωση της Ν2 νόσου είχε γίνει στο 85% των ασθενών με μεσοθωρακοσκόπηση ή μεσοθωρακοτομή, ενώ στους υπόλοιπους υπήρχε μόνο κλινική σταδιοποίηση με CT θώρακα. Ορισμένα περιστατικά αφορούσαν Τ3Ν0 και Τ3Ν1 όγκους, ενώ στις περιπτώσεις που η χειρουργική εκτομή εκτιμήθηκε ως ατελής (incomplete resection, μη ριζική R1) επιλεκτικά χορηγήθηκε και ΣΥΜ-ΑΚΘ μεσοθωρακίου. Η περίφημη «Study from the Barcelona people» πραγματοποιήθηκε στην Ισπανία από τους Rosell και συν. Το 1994 και το ,8. Επίσης, εξήντα ασθενείς από το 1989 έως το 1991, με θετικές βιοψίες λεμφαδένων για Ν2 νόσο, είτε έλαβαν τρεις κύκλους μιτομυσίνης, κυκλοφωσφαμίδης και σισπλατίνας και κατόπιν υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση, είτε υποβλήθηκαν απευθείας σε ΧΡΘ και στη

3 82 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 28ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2015 συνέχεια όλοι έλαβαν ΑΚΘ μεσοθωρακίου με 50 Gy. Το ποσοστό μερικής ή πλήρους ανταπόκρισης έφτασε το 60% με αρχική μέση επιβίωση 20% για τους ασθενείς που έλαβαν ΧΜΘ συγκριτικά με 5% με τους ασθενείς που υποβλήθηκαν μόνο σε ΧΡΘ (p<0.001) και πενταετή επιβίωση 17% και 0% αντίστοιχα (p<0.001). Οι μελέτες των Roth και Rossel εξέπληξαν και συνάμα εντυπωσίασαν την ιατρική κοινότητα, ενώ σύντομα έγιναν παγκόσμια γνωστές. Δέχτηκαν όμως, όπως ήταν αναμενόμενο και ανελέητη κριτική διότι: (1) δεν υπήρχε σε όλα τα περιστατικά ιστολογική επιβεβαίωση της Ν2 νόσου με αποτέλεσμα πιθανά σφάλματα στο είδος της θεραπευτικής αντιμετώπισης, (2) πλήρης ιστολογική ανταπόκριση (μικροσκοπική εξάλειψη των ζώντων καρκινικών κυττάρων στους μεσοθωρακικούς λεμφαδένες) παρατηρήθηκε σε χαμηλό ποσοστό 5%, (3) το χειρουργικό αποτέλεσμα υπήρξε φτωχότερο του συνήθως αναμενόμενου με απώτερη επιβίωση μετά ΧΡΘ μόνον 15% στη μελέτη των Roth και συν. και μηδενική στων Rossel και συν. (4) ο αριθμός των ασθενών ήταν μικρός, τα περιστατικά ανομοιογενή (υπήρχαν ασθενείς σταδίων Τ3Ν0 και Τ3Ν1), ενώ εκλεκτικά χορηγήθηκε και ΣΥΜ-ΑΚΘ μεσοθωρακίου. Το σημαντικότερο όλων είναι ότι αυτές οι δύο μελέτες ταρακούνησαν την ιατρική κοινότητα και αποτέλεσαν το έναυσμα ώστε και άλλοι ερευνητές παγκόσμια να ξεκινήσουν αντίστοιχες μελέτες πάνω στο συγκεκριμένο θέμα 8. Η μεγαλύτερη μελέτη όλων έγινε από την «The French Thoracic Group» και τους Depterre και συν. Το Περιλάμβανε 355 ασθενείς σταδίων ΙΒ,ΙΙ και ΙΙΙΑ ιστολογικά βεβαιωμένου ΜΜΚΠ, εκ των οποίων 122 είχαν Ν2 νόσο και μερικοί από αυτούς ογκόμορφη Ν2 (Ν2 bulky disease), δηλαδή λεμφαδενικά blocks στο μεσοθωράκιο μεγαλύτερα των 2 εκ. στην υπολογιστική τομογραφία (CT) θώρακα. Οι ασθενείς έλαβαν είτε δύο κύκλους μιτομυσίνης, κυκλοφωσφαμίδης και σισπλατίνας, ενώ στους έστω και μερικά ανταποκριθέντες είτε χορηγήθηκαν άλλοι δύο κύκλοι ΧΜΘ είτε υποβλήθηκαν μόνο σε ΧΡΘ. Όσοι τελικά αποδείχθηκαν με Τ 3 και/ή Ν 2 νόσο και των δύο σκελών θεραπείας, έλαβαν επιλεκτικά και ΣΥΜ-ΑΚΘ μεσοθωρακίου με 60 Gy. Περιέργως έγιναν περισσότερες πνευμονεκτομές από λοβεκτομές και συγκεκριμένα 56% στην ομάδα των ασθενών που υποβλήθηκαν σε ΧΡΘ και 48.5% και 6.7% αντίστοιχα, χωρίς στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ τους. Σημαντική κλινική ανταπόκριση παρατηρήθηκε στο 64% των ασθενών ενώ μόνο το 6% των ασθενών ανέπτυξαν τοπική υποτροπή ή μεταστατική νόσο 9. Η συνολική επιβίωση ήταν 37 μήνες για τους ασθενείς που υποβλήθηκαν απευθείας σε ΧΡΘ, ενώ η τετραετής επιβίωση ήταν 44% για την ΕΙΣ-ΧΜΘ και 35% για την ΧΡΘ. Στατιστικά βρέθηκε ότι ωφελήθηκαν μόνο οι ασθενείς σταδίων Ι και ΙΙ από τη χορήγηση ΕΙΣ-ΧΜΘ (p=0,027), αλλά με αυξημένο ποσοστό περιεγχειρητικών θανάτων: 10% στο σκέλος της ΕΙΣ-ΧΜΘ και 4,5% στις ΧΡΘ. Σύμφωνα με μία μετα-ανάλυση 7 μελετών που συμπεριλάμβαναν 988 ασθενείς 10, η εισαγωγική χημειοθεραπεία βελτίωσε την επιβίωση τους με HR 0,82% (95% CI ) γεγονός που μεταφράζεται σε απόλυτο όφελος επιβίωσης 6% στην πενταετία 10. Παράλληλα, παρατηρήθηκε και ανάλογο κέρδος επιβίωσης σύμφωνα με το στάδιο της νόσου (ΙΑ:+4%, ΙΒ:+6% ;ΙΙ-ΙΙΙ:=7%), αλλά δεν σημειώθηκε στατιστικώς σημαντική διαφορά μεταξύ των χημειοθεραπευτικών σχημάτων που περιείχαν πλατίνα και του είδους της συμπληρωματικής θεραπείας (χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία). Όταν τα διαμορφωμένα πλέον αποτελέσματα της European Intergroup Trial προστέθηκαν στην εν λόγω μετά-ανάλυση, παρατηρήθηκε αύξηση του HR στο 0.87 με παράλληλη απώλεια της στατιστικής σημαντικότητας σχετικά με τη βελτίωση της τελικής έκβασης των ασθενών. Από τα συγκεντρωτικά στοιχεία μίας πρόσφατης μεταανάλυσης 10 μελετών 11, διαπιστώθηκε οριακό όφελος στην επιβίωση των ασθενών με χειρουργήσιμο ΜΜΚΠ σταδίου ΙΙΙΑ που αντιμετωπίσθηκαν αρχικά με τη χορήγηση εισαγωγικής χημειοθεραπείας με φάρμακα που περιείχαν πλατίνα ενώ μετεγχειρητικά έλαβαν συμπληρωματική χημειοθεραπεία (HR=0.81, 95% CI: ). Παρόλα αυτά, τα συγκεντρωτικά στοιχεία της συγκεκριμένης μετα-ανάλυσης προήρθαν από ετερογενείς πληθυσμούς ασθενών, οι οποίοι έλαβαν διάφορα σχήματα χημειοθεραπευτικών πλατινούχων φαρμάκων ενώ δεν περιελάμβαναν συγκεκριμένα δεδομένα σχετικά με την υποκατηγορία των ασθενών με ΜΜΚΠ σταδίου ΙΙΙΑΝ2. ΕΙΣΑΓΩΓΙΚΗ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ΦΑΡΜΑΚΑ 3 ης ΓΕΝΙΑΣ Από το 2000 και μετά εμφανίζονται στη βιβλιογραφία μελέτες που αφορούν τη χορήγηση ΕΙΣ-ΧΜΘ με τη χρήση νεότερων φαρμάκων 3 ης γενιάς όπως η βινορελμπίνη, η γεμσιταβίνη, η πακλιταξέλη και η δοσεταξέλη, μερικές φορές σε μεγάλο αριθμό ασθενών, όπως: (1) Η μελέτη της European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) 08941, η οποία στοιχειοθετήθηκε το 2000 και περιελάμβανε 47 ασθενείς 12. (2) Η μελέτη του Swiss Group for Clinical Research (SAAK), η οποία στοιχειοθετήθηκε το 2003 και περιελάμβανε 90 ασθενείς 13, (3) Η μελέτη των De Marinis και συν. που στοιχειοθετήθηκε το

4 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 28ος, Ιανουάριος - Μάρτιος , (4) Η μελέτη EORTC 8958, η οποία στοιχειοθετήθηκε το 2003 και περιελάμβανε 52 ασθενείς 15, (5) Η μελέτη The Italian Lung Cancer Project Observation Study, η οποία στοιχειοθετήθηκε το 2003 και περιελάμβανε 129 ασθενείς 16, (6) Η μελέτη EORTC 8984, η οποία στοιχειοθετήθηκε το 2006 και περιελάμβανε 46 ασθενείς 17, και (7) Η μελέτη του «The Spanish Lung Cancer Group (S9901), η οποία στοιχειοθετήθηκε το 2007 και περιελάμβανε 136 ασθενείς 18. Στις μελέτες αυτές αποδείχθηκε ως ο σημαντικότερος προγνωστικός παράγοντας είναι η υποσταδιοποίηση του μεσοθωράκιου (mediastinal downstaging) ενώ αποτελεσματικότερος φαρμακευτικός συνδυασμός, με σύνοδο αποδεκτή τοξικότητα, αποδείχθηκε εκείνος που περιελάμβανε τη σισπλατίνη και τη γεμσιταβίνη. Συμπερασματικά, δείχτηκε ότι η ΕΙΣ-ΧΜΘ με σύγχρονα φάρμακα είναι πρακτικά εφικτή και ωφέλιμη σε ασθενείς με ΜΜΚΠ πρώιμου σταδίου ΙΙΙΑΝ2 ενώ έχει αποδεκτή τοξικότητα. Τα στοιχεία από τις προαναφερθείσες 7 μελέτες συνηγορούν ότι η μέση επιβίωση των ασθενών κυμάνθηκε από 15,8 έως 27,6 μήνες ενώ απαιτούνται μελέτες φάσης ΙΙΙ με μεγάλο αριθμό ασθενών για την εξαγωγή ασφαλών συμπερασμάτων 19. Ο ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΣΤΟΝ ΜΜΚΠ ΣΤΑΔΙΟΥ ΙΙΙΑ (Ν 2) Η χειρουργική θεραπεία εφαρμοζόμενη μετά ΕΙΣ-ΧΜΘ σχετίζεται με αυξημένη νοσηρότητα και θνητότητα 30 ημερών, η οποία κυμαίνεται από 8% ως 12% 20,21, ενώ το 85% των θανάτων αφορά πνευμονοεκτομές, συνήθως δεξιές, με συνηθέστερα αίτια το βρογχοπλευρικό συρίγγιο και το ARDS 22. Το γεγονός αυτό οδήγησε στην ανάγκη βελτίωσης των αναισθησιολογικών μεθόδων, κυρίως με μείωση της ποσότητας των χορηγούμενων υγρών περιεγχειρητικά και λήψη μέτρων αποφυγής βαροτραύματος, όπως και στην εφαρμογή ειδικών χειρουργικών τεχνικών προστασίας του βρογχικού κολοβώματος (ενίσχυση επούλωσης αποφυγή βρογχοπλευρικού συριγγίου) με κάλυψη του από κρημνούς που διατηρούν τη δική τους αιμάτωση όπως είναι οι μεσοπλεύριοι μύες, το διάφραγμα και το μείζον επίπλουν. Σε αντίθεση με τα αποτελέσματα της προεγχειρητικής σταδιοποίησης, κάποιοι ασθενείς, είτε κατά τη διάρκεια της χειρουργικής επέμβασης μετά από ταχείες βιοψίες λεμφαδένων ή κατά την τελική παθολογοανατομική εξέταση, αποδείχθηκε ότι είχαν μη αναμενόμενη Ν 2 νόσο (unsuspected or unforeseen N 2 disease) 23. Περίπου το 25% όλων των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θωρακοτομή βρέθηκαν να έχουν μη αναμενόμενη Ν 2 νόσο. Διεγχειρητικά, εάν η πλήρης εκτομή του όγκου ήταν τεχνικά εφικτή, ο ασθενής θα έπρεπε να υποβληθεί σε θεραπευτική εκτομή (λοβεκτομή ή πνευμονεκτομή) με πλήρη λεμφαδενικό καθαρισμό του μεσοθωρακίου ή συστηματική δειγματοληψία των μεσοθωρακικών λεμφαδένων, υπό την προϋπόθεση ότι έχει διενεργηθεί προεγχειρητική σχολαστική σταδιοποίηση της νόσου (οδηγίες ACCP Μαΐου 2013). Το ποσοστό της 5ετούς επιβίωσης των ασθενών μετά πλήρη εκτομή κυμαίνεται μεταξύ 14%- 30%, ενώ τα καλύτερα αποτελέσματα αφορούν αρρώστους με περιορισμένη Ν 2 νόσο 23,26. Οι ασθενείς που υποβλήθηκαν σε λοβεκτομή ή διλοβεκτομή πνεύμονα εμφάνισαν στατιστικά μεγαλύτερη επιβίωση από τους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε πνευμονεκτομή, μεγαλύτερο διάστημα ελεύθερο νόσου και πενταετή επιβίωση 27% και 12% αντίστοιχα. Όταν ο πρωτοπαθής όγκος εντοπίζεται στον αριστερό άνω λοβό του πνεύμονα με διήθηση των λεμφαδένων στο αορτοπνευμονικό παράθυρο και στην παρα-αορτική περιοχή, η μέση 5ετής επιβίωση κυμαίνεται γύρω στο 40%. Περίπου το 27% - 36% των ασθενών εμφανίζουν skip μεταστατική νόσο, δηλαδή Ν 2 χωρίς Ν1 νόσο, στοιχείο που σχετίζεται με βελτιωμένη επιβίωση, η οποία λόγω μικρότερου συνολικού φορτίου όγκου είναι μεγαλύτερη από το σύνηθες 27. Ο πλήρης λεμφαδενικός καθαρισμός του μεσοθωρακίου ή η συστηματική δειγματοληψία των λεμφαδένων σύμφωνα με την αρχική θέση (lobe specific) εμφάνισης του πρωτοπαθή πνευμονικού όγκου είναι απαραίτητη για την ακριβή σταδιοποίηση του ασθενή. Επίσης, από πολλούς ερευνητές τέθηκε το δίλημμα, μήπως πρέπει να χειρουργούνται μόνον όσοι εμφανίζουν αποστείρωση των λεμφαδένων του μεσοθωρακίου, μια και αυτό αποτελεί τον σημαντικότερο παράγοντα βελτίωσης της επιβίωσης. Στις Οδηγίες του American College of Chest Physicians (ACCR) του Μαΐου του 2013 αναφέρεται ότι δεν αποτελεί αντένδειξη η πνευμονεκτομή μετά ΕΙΣ-ΧΜΘ. (Πολλοί ασθενείς που μελετήθηκαν είχαν λάβει προεγχειρητικά και ΑΚΘ), ενώ στα προηγούμενα Guide Lines του Σεπτεμβρίου του 2008 κάτι τέτοιο αποτελούσε χαρακτηριστική αντένδειξη γεγονός που αποδεικνύει την προσφορά των μοντέρνων αναισθησιολογικών και χειρουργικών τεχνικών στη μείωση του κινδύνου βρογχοπλευρικού συρριγγίου. Επίσης, στις πρόσφατες οδηγίες του ACCP αναφέρεται ότι άρρωστοι με discrete N 2 node involvement (di screte=διακριτικός=limited=minimal=περιορισμένος) αντιμετωπιζόμενοι είτε με ΧΜΘ+ΑΚΘ είτε με ΕΙΣ-ΧΜΘ + ΧΡΘ εμφανίζουν παρόμοια επιβίωση όπως καταδεικνύ-

5 84 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 28ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2015 εται στις σχετικές τυχαιοποιημένες προοπτικές μελέτες, μέχρι σήμερα. Παρ όλα αυτά ξεκαθαρίζεται ότι δεν αντενδείκνυται θεραπεία με ΕΙΣ-ΧΜΘ+ΧΡΘ + (πιθανά) ΑΚΘ σε ασθενείς, οι οποίοι το επιλέγουν υποβαλλόμενοι σε πολυπαραγοντική αγωγή (trimodality treatment) από ομάδα ειδικών με Θωρακοχειρουργό, Ογκολόγο και Ακτινοθεραπευτή, σε εξειδικευμένα κέντρα, με εμπειρία στην αντιμετώπιση της φαρμακευτικής τοξικότητας και της αυξημένης περιεγχειρητικής θνητότητας. ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΙΚΗ ΜΕΤΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ Η ΣΥΜ-ΧΜΘ σκοπό έχει την καθυστέρηση ή ματαίωση της υποτροπής της νόσου μετά από επιτυχημένη χειρουργική επέμβαση εκτομής. Οι πρώτες μελέτες που έγιναν τη δεκαετία του 80 (προ της χρήσης της πλατίνας) απέτυχαν να δείξουν όφελος επιβίωσης από τη χορήγηση ΣΥΜ-ΧΜΘ μόνης ή σε συνδυασμό με ΣΥΜ-ΑΚΘ. Σαν αίτια αποτυχίας θεωρούνται ο μικρός αριθμός ασθενών και τα μάλλον αναποτελεσματικά χημειοθεραπευτικά φάρμακα της εποχής εκείνης που δρούσαν με υψηλή τοξικότητα και απαιτούσαν αυξημένο κόστος. Το 1995 ανακοινώθηκαν τα αποτελέσματα μιας μεγάλης μετα-ανάλυσης επί συνόλου ασθενών από 52 μελέτες, η οποία ανέφερε αύξηση του ποσοστού επιβίωσης κατά 5% την πενταετία για τη ΣΥΜ-ΧΜΘ με βάση την πλατίνα (όφελος από 1% ως 10% με HR=0.08 και 95% CI) και 13% μείωση της πιθανότητας θανάτου σε σχέση με μόνη τη ΧΡΘ 28. Σημαντικότερες μελέτες μετά το 2000 περιελάμβαναν στο χορηγούμενο σχήμα τη σισπλατίνα υπήρξαν οι εξής: 1) Των Scaliotti GV και συν. με ασθενείς το , 2) των Waller D και συν. με 381 ασθενείς το , 3) των Douillard JY και συν. με 224 ασθενείς το 2006 (ANITA trial) 31 και 4) των Le Chevalier T και συν. με ασθενείς, το 2008 που ήταν και η μεγαλύτερη (IALT trial) 32. To 2006 ανακοινώθηκαν τα αποτελέσματα της μελέτης LACE (Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation) μιας μεγάλης αθροιστικής ανάλυσης (Pooled analysis) πέντε μελετών 33, των ALPI 34, ANITA 31, BLT 25, IALT 32 και JBR10 35, επί συνόλου ασθενών με ποσοστό 25% νοσούντων σταδίου ΙΙΙΑ (Ν2) και μετεγχειρητική παρακολούθηση όλων επί πενταετία τουλάχιστον. Το πηλίκο κινδύνου επιβίωσης ήταν HR=0,84 υπέρ της ΣΥΜ-ΧΜΘ (P<0.001) γεγονός που μεταφράστηκε σε ποσοστό 5,5% οφέλους επιβίωσης την πενταετία (5,8±1,6%) με ταυτόχρονη στατιστικά σημαντική επιμήκυνση του διαστήματος ελεύθερου νόσου (DFS). Η αποτελεσματικότητα των διαφόρων φαρμάκων της χορηγηθείσας ΧΜΘ με βάση την πλατίνα, εκτιμήθηκε χωρίς ετερογένεια μεταξύ των μελετών, ενώ το όφελος επιβίωσης διέφερε αναλόγως του σταδίου της νόσου: HR=1,40 (IA), HR=0.93 (IB), HR=0.83 (II), HR=0,83 (III). Επίσης, φάνηκε ότι η ΧΜΘ απέδωσε καλύτερα σε ασθενείς καλής γενικής κατάστασης, κυρίως σταδίων ΙΙ και ΙΙΙΑ και επιλεγμένα σταδίου ΙΒ, ενώ η επιβίωση δεν σχετίστηκε με το φύλο, την ηλικία, τον ιστολογικό τύπο και το είδος της εκτομής πνεύμονα (λοβεκτομή ή πνευμονεκτομή). Επίσης, δείχτηκε ότι υπερείχαν οριακά οι 4 κύκλοι με σισπλατίνα και βινορελβίνη Cisplatin και Vinorelbine σε σχέση με άλλα φαρμακευτικά σχήματα. Συνήθως χρησιμοποιούνται συνδυασμοί πλατίνας και ενός άλλου φαρμάκου, όπως της βινορελμπίνης, της γεμσιταμπίνης ή της πακλιταξέλης, ενώ ερωτηματικά παραμένουν ο ιδανικός αριθμός κύκλων ΧΜΘ, η χρήση μη-πλατινούχων συνδυασμών και η πιθανή θέση των νεότερων παραγόντων. Σημασία, βεβαίως πάντοτε έχει το όφελος από τη ΧΜΘ να ισοσκελίζει την τοξικότητα και το κόστος αυτής. Η καρμποπλατίνα μπορεί να χρησιμοποιείται αντί της κλασικής πλατίνας χωρίς ουσιαστική διαφορά αποτελεσματικότητας. Η πλατίνα θεωρείται ελαφρώς καλύτερη με ποσοστά ανταπόκρισης 30% προς 24% αντίστοιχα σε θεραπεία πρώτης γραμμής προχωρημένοι ΜΜΚ, αλλά είναι περισσότερο εμετογόνος, νεφροτοξική και νευροτοξική επί των περιφερικών νεύρων, ενώ η καρμποπλατίνα είναι περισσότερο μυελοτοξική. Κατά συνέπεια, η πλατίνα συστήνεται σε νέους ασθενείς με καλή νεφρική λειτουργία και σε καλή γενική κατάσταση 36. Όσον αφορά τους ασθενείς σταδίου Ι Β, όπου κατά γενική ομολογία υφίστανται τα φτωχότερα οφέλη, υπάρχει μόνον μία κλινική μελέτη των Strauss GM και συν., που ανακοινώθηκε το 2004 και κατέδειξε στατιστικά σημαντικό όφελος επιβίωσης με ΣΥΜ-ΧΜΘ σε σχέση με μόνη τη ΧΡΘ 37,38. Εκτός των κλασσικών ενδοφλέβια χορηγούμενων ΧΜΘ φαρμάκων υπάρχει το UFT (Uracil-Tegafur), το οποίο λαμβάνεται από το στόμα, αποτελεί πρόδρομη ουσία της 5-φλουορακίλης και έχει μελετηθεί κυρίως στην Ιαπωνία. Η μεγαλύτερη μετα-ανάλυση σχετικά με την αποτελεσματικότητα του UFT ανακοινώθηκε το 2005 από τους Hamada, Tanaka και Ohta 39. Η μετα-ανάλυση αυτή περιλάμβανε ένα σύνολο 6 εργασιών με ασθενείς στη συντριπτική πλειονότητα τους σταδίου Ι (Τ 1 Ν 0 =1.308 και Τ 2 Ν 0 =674), οι οποίοι έπασχαν κυρίως από αδενο-ca. Η πενταετής και επταετής επιβίωση με UFT υπολογίστηκε στο 81,5% και 76,5% προς 77,2% και 69,5% για τη χειρουργική θεραπεία Ρ=0.011 και αντίστοιχα, που μεταφράζεται

6 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 28ος, Ιανουάριος - Μάρτιος σε όφελος επιβίωσης την επταετία =7% με HR=0.74 (95% CI: 0,61-088) και Ρ= Η μεγαλύτερη μετα-ανάλυση ασθενών που έλαβαν ΣΥΜ-ΧΜΘ και έχει ανακοινωθεί μέχρι σήμερα, παρουσιάστηκε το 2007 από τους Stewart, Burdett και Tierney επί ασθενών 40. Περιλάμβανε 30 μελέτες, εκ των οποίων σε 15 χορηγήθηκε μόνο σισπλατίνα, σε 7 σισπλατίνα και UFT και σε 8 μελέτες μόνο UFT, ενώ ασθενείς (17%) ήταν σταδίου ΙΙΙ. Το HR ήταν 0,87 (Ρ< ) υπέρ της ΧΜΘ, που μεταφράστηκε σε όφελος επιβίωσης 4% την πρώτη πενταετία. Η συνολική πενταετής επιβίωση των ασθενών που έλαβαν ΧΜΘ ήταν 64%, συγκριτικά με το αντίστοιχο ποσοστό (60%) της πενταετούς επιβίωσης στην οκταετία ήταν 5%, με βελτίωση του DFS κατά 5,1% και απουσία στατιστικά σημαντικής διαφοράς μεταξύ των χορηγούμενων ΧΜΘ παραγόντων, του σταδίου της νόσου και του οφέλους επιβίωσης. Η προσφορά της ΣΥΜ ΧΜΘ παγκόσμια θεωρείται τεράστια. Κάθε χρόνο τίθεται διάγνωση καρκίνου πνεύμονα σε ανθρώπους ανά την υφήλιο. Από αυτούς το 85% περίπου αφορά ΜΜΚΠ, ενώ οι μισοί σχεδόν ασθενείς εκτιμώνται ως έχοντες προοπτική χειρουργικής θεραπείας. Το 75% όσων χειρουργήθηκαν θα λάβουν ΣΥΜ ΧΜΘ, που σημαίνει περιπτώσεις τον χρόνο, που και αυτό με τη σειρά του μεταφράζεται σε αποφυγή θανάτων-ετήσια ανά τον κόσμο μετά από χορήγηση μετεγχειρητικής ΧΜΘ με βάση την πλατίνα. Η προσθήκη ΣΥΜ ΑΚΘ μειώνει τον κίνδυνο τοπικών υποτροπών της νόσου χωρίς να βελτιώνει τη συνολική επιβίωση. Η ιδανική θεραπεία ΜΜΚΠ σταδίου ΙΙΙ Α με περιορισμένη Ν 2 νόσο ακόμη και σήμερα παραμένει αδιευκρίνιστη. Η πολυπαραγοντική αντιμετώπιση του (multimodality treatment) με συνδυασμό ΧΡΘ και ΧΜΘ και πιθανή προσθήκη ΑΚΘ φαίνεται ότι αποδίδει τα καλύτερα αποτελέσματα. Ο αρχικός ενθουσιασμός υπέρ της ΕΙΣ ΧΜΘ που προερχόταν από τις πρωτοποριακές μελέτες Roth και Rosell, οι οποίοι κατέδειξαν βελτίωση της 5ετούς επιβίωσης της τάξης του 15% έως 20% σε σχέση με μόνη τη ΧΡΘ, έχει σαφώς υποχωρήσει μια σε πρόσφατες μελέτες με σύγχρονα φάρμακα 3 ης γενιάς η μέση επιβίωση κυμαίνεται γύρω στους 22 μήνες (16-28 μήνες). Οι περισσότεροι ερευνητές σήμερα συστήνουν ΕΙΣ ΧΜΘ στον χειρουργήσιμο καρκίνο πνεύμονα σταδίου ΙΙΙ Α (Ν 2) χωρίς όμως αυτό να αποτελεί επίσημη 11 οδηγία κάποιας Ιατρικής Εταιρείας ανά τον κόσμο εκτός των NCCN guidelines. Μελέτες σε εξέλιξη όπως η ευρωπαϊκή SAKK-16/00 φάσης ΙΙΙ και η RTOG 0229 φάσης ΙΙ ερευνούν διάφορα σχήματα εισαγωγικής θεραπείας με σύγχρονα ΧΜΘ φάρμακα και την προσθήκη ή μη της ΧΡΘ και της ΑΚΘ. Η μετεγχειρητική χημειοθεραπεία, αντίθετα, αποτελεί θεραπεία εκλογής στον χειρουργήσιμο ΜΜΚΠ σταδίου ΙΙ, ΙΙΙ Α και πιθανά Ι Β με όφελος πενταετούς επιβίωσης της τάξης του 5%, ενώ μετά από πρόσφατες μελέτες φαίνεται και προσδοκάται ότι ο συνδυασμός νέων διπλών σχημάτων με βάση την πλατίνα μπορεί να εκτοξεύσει το όφελος επιβίωσης, σε σύγκριση με τη ΧΡΘ, ακόμη και στο επίπεδο του 8%-15%. 36 Ιδανικό θα ήταν να μπορούσαμε εκ των πρότερων, με κάποιο τρόπο να εντοπίζαμε τους ασθενείς που θα ωφελούνταν από τη χορήγηση ΕΙΣ-ΧΜΘ (ενδεχομένως οι ασθενείς με μικρομεταστάσεις) σε αντίθεση με εκείνους που δεν θα εμφάνιζαν κανένα όφελος (π.χ. οι ανθεκτικοί στη ΧΜΘ ή οι ασθενείς που είναι ελεύθεροι μικρομεταστάσεων), ώστε αυτοί να οδηγούνται άμεσα και χωρίς οποιαδήποτε χρονοτριβή στο χειρουργείο προκειμένου να υποβληθούν σε χειρουργική επέμβαση εκτομής πνεύμονα. Η ραγδαία ανάπτυξη της μοριακής βιολογίας στους τομείς της διάγνωσης και της θεραπείας του καρκίνου του πνεύμονα, παρέχει ελπίδες ότι στο προσεχές μέλλον θα μπορούμε με μεγαλύτερη ακρίβεια να χορηγούμε πιο εξατομικευμένη αγωγή σε μια νόσο, η οποία παρά τις σύγχρονες εξελίξεις εξακολουθεί να έχει υψηλή θνησιμότητα. Η απάντηση στο ερώτημα «ποιοι ασθενείς θα υποβάλλονται σε ΧΜΘ και με ποια φάρμακα;» φαίνεται ότι θα δοθεί από την εφαρμογή στην καθημερινή πράξη μεθόδων ανίχνευσης ακριβέστερων προγνωστικών και βιολογικών δεικτών ανευρισκόμενων εντός υλικού βιοψίας ή στους εξαιρεθέντες όγκους. Η επιστήμη της μοριακής βιολογίας με τη μορφή της Εξατομικευμένης Θεραπείας (customized therapy) ή της φαρμακογενομικής (pharmacogenomics) ασχολείται με το συγκεκριμένο θέμα με ελπιδοφόρα, μέχρι σήμερα, αποτελέσματα μελετώντας το γονιδιακό προφίλ των καρκινωμάτων 42,43. Η ανάλυση των ιστολογικών χαρακτήρων των όγκων της μελέτης IALT κατέδειξε ότι χαμηλά επίπεδα του γονιδίου ERCC1 (Excision Repair Cross-Complementing) προδικάζουν καλή ανταπόκριση στη ΧΜΘ με βάση την πλατίνα. Άλλοι βιολογικοί δείκτες όπως η ριβονουκλεοτιδική ρεδουκτάση ΜΙ καθώς και γενομικές (Genomic) και πρωτεομικές (Proteomic) μέθοδοι βρίσκονται υπό εκτίμηση, όσον αφορά την ικανότητα τους στην πρόβλεψη της μετεγχειρητικής υποτροπής και της ανταπόκρισης του στη ΧΜΘ προκειμένου να χορηγείται μοριακά στοχευμένη θεραπεία 44. Με σκοπό να δοθεί απάντηση στο βασικό ερώτημα που διαπραγματεύεται το άρθρο μας και να καθοριστεί με σαφήνεια η αντιμετώπιση των ασθενών με χειρουργήσιμο ΜΜΚΠ σταδίου ΙΙΙ Α (Ν 2), σχεδιάστηκε η «NATS Trial» της Ισπανικής Ογκολογικής Ομάδας, μια τυχοποιημένη

7 86 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 28ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2015 προοπτική μελέτη φάσης ΙΙΙ, με συμμετοχή 42 Κέντρων από 5 Ευρωπαϊκές χώρες και 624 ασθενείς ιστολογικών σταδίων Ι Α, Ι Β, ΙΙ, ΙΙΙ Α (Τ 3Ν 1) (το 70% εξ αυτών σταδίου Ι) 45. Οι ασθενείς αυτοί ταξινομήθηκαν σε τρεις ομάδες, και είτε χειρουργήθηκαν, είτε έλαβαν περιεγχειρητικά ΕΙΣ-ΧΜΘ ή ΣΥΜ-ΧΜΘ. Τα αποτελέσματα της πολυαναμενόμενης αυτής μελέτης ανακοινώθηκαν τον Αύγουστο του 2009 στο San Francisco της California των ΗΠΑ κατά τη 13 th World Conference on Lung Cancer (WCLC). Η μελέτη δεν κατέδειξε όφελος επιβίωσης από τη χορήγηση ΕΙΣ ή ΣΥΜ-ΧΜΘ συγκριτικά με μόνη τη ΧΡΘ. Αξίζει να σημειωθεί ότι διαπιστώθηκε καλύτερη συμμόρφωση των ασθενών στην ΕΙΣ (το 97% έλαβε 3 κύκλους Carboplatin και Paclitaxel προεγχειρητικά) παρά στη ΣΥΜ ΧΜΘ (έλαβε το 66%, δηλαδή μόνον 139 ασθενείς), ενώ στα 5 χρόνια δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στο χρονικό διάστημα με σταθερή χωρίς υποτροπή νόσο (Progression Free Survival- PFS) μεταξύ των τριών ομάδων: 38,3% στην ομάδα των ασθενών που έλαβαν ΕΙΣ ΧΜΘ, 36,6% στην ομάδα της ΣΥΜ ΧΜΘ και 34% στους ασθενείς που υποβλήθηκαν μόνο σε ΧΡΘ. Η πενταετής επιβίωση ήταν 46,6% και 45,5% αντίστοιχα για τους ασθενείς που έλαβαν ΕΙΣ ΧΜΘ ή ΣΥΜ ΧΜΘ και 44% για τους ασθενείς που υποβλήθηκαν μόνο σε ΧΡΘ, χωρίς στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ τους, ενώ γενικά η ΧΜΘ υπήρξε καλώς ανεκτή χωρίς ουσιαστικές διάφορες στις παρενέργειες μεταξύ ΕΙΣ και ΣΥΜ σκέλους. Παρόλα αυτά, λεπτομερής ανάλυση της μελέτης βάσει προγνωστικών παραγόντων δεν κατέδειξε κάποια σημαντική διαφορά μεταξύ των 3 ομάδων. Συγκεκριμένα, αποδείχτηκε ότι οι ασθενείς κλινικού σταδίου ΙΙ και ΙΙΙ Α (Τ 3Ν 2) είχαν το μεγαλύτερο όφελος επιβίωσης από την ΕΙΣ ΧΜΘ συγκρινόμενοι με τους ασθενείς των άλλων δύο ομάδων. Η πενταετής επιβίωση των ασθενών ήταν αντίστοιχα: 36,6% ΕΙΣ ΧΜΘ, 31% ΧΡΘ. Οι αναλυτές της μελέτης NATCH συνεχίζουν να εκτιμούν και να αναλύουν τα αποτελέσματα της χρησιμοποιώντας πλέον βιολογικούς δείκτες ως προγνωστικούς παράγοντες. Επίσης, πιστεύουν ότι στο μέλλον είναι μάλλον απίθανο να επαναληφθεί ανάλογη μελέτη στην Ευρώπη ή την Αμερική λόγω μεγάλης δυσκολίας ένταξης ασθενών σε μελέτες με χειρουργικό σκέλος. Ο καθηγητής Peter Goldstraw, πρόεδρος της IASLC, σχολιάζοντας τα αποτελέσματα της NATCH trial είπε πως «αυτή η μελέτη πιθανότατα να αποτελέσει τη μοναδική στο είδος της όσον αφορά τη σύγκριση μεταξύ ΕΙΣ και ΣΥΜ χημειοθεραπείας. Η μελέτη δεν υποστηρίζει πως η ΧΜΘ δεν αποδίδει, αλλά μας λέει ότι πρέπει να επιλέγονται προσεκτικά αυτοί που θα τη λάβουν. Άλλοι επιφανείς σχολιαστές τόνισαν το γεγονός αν και η μελέτη απέτυχε του σκοπού της, δηλαδή να αποδείξει υπεροχή μιας εκ των τριών μεθόδων, εντούτοις παρείχε κάποια στοιχεία μικρής υπεροχής της ΕΙΣ ΧΜΘ. Δεν πρέπει να λησμονούμε ότι το 70% των ασθενών βρίσκονται σε στάδια Ι Α και Ι Β, τα οποία σε γενικές γραμμές δεν ωφελούνται από τη χορήγηση συστηματικής θεραπείας, ενώ στο σκέλος της ΣΥΜ πολλοί ασθενείς δεν ολοκλήρωσαν τους απαιτούμενους 3 κύκλους ΧΜΘ λόγω μετεγχειρητικών επιπλοκών, με αποτέλεσμα τα αντίστοιχα συμπεράσματα να εξαχθούν μόνο από 139 περιστατικά μειώνοντας πιθανά το όφελος επιβίωσης των ασθενών αυτού του σκέλους. Παρόμοια αποτελέσματα κατέδειξε και η μελέτη ASCO 2008 της Αμερικανικής Ογκολογικής Εταιρείας με περιστατικά από 31 μελέτες (ΕΙΣ ΧΜΘ=10 και ΣΥΜ ΧΜΘ=22) 46. Κι από αυτή τη μελέτη φάνηκε ότι το ΠΟΤΕ ΘΑ ΧΟΡΗΓΗΘΕΙ ΧΜΘ έχει μικρή επίδραση στην έκβαση ασθενών με χειρουργήσιμο ΜΜΚΠ, όσον αφορά τη νοσηρότητα, τη θνητότητα, το μεσοδιάστημα ελευθέρου νόσου και τη συνολική επιβίωση. Συμπερασματικά, για τον ΜΜΚΠ σταδίου ΙΙΙ με περιορισμένη Ν 2 νόσο μπορούμε να πούμε ότι οι καλύτερα σχεδιασμένες, άρα και πιο αξιόπιστες μελέτες απέτυχαν να δείξουν μια καθαρή στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των διαθέσιμων θεραπειών. Η ριζική χειρουργική εξαίρεση με την έννοια της αφαίρεσης ολόκληρης της μακροσκοπικής νόσου εξακολουθεί να παραμένει ο ακρογωνιαίος λίθος στην πολύ παραγοντική αντιμετώπιση του καρκίνου του πνεύμονα, αυτού του σταδίου, ενώ στο μέλλον η χορήγηση ΧΜΘ είτε με τη μορφή εισαγωγικής, είτε ως συμπληρωματική (μετεγχειρητική) θα καθορίζεται από τη Μοριακή Βιολογία, η οποία εκτιμώντας τη βιολογική επιθετικότητα των όγκων ουσιαστικά θα διενεργεί βιολογική σταδιοποίηση της νόσου, επιπρόσθετα της μέχρι σήμερα υφιστάμενης ανατομικής (ΤΝΜ), κατόπιν βεβαίως εξατομίκευσης της νόσου Ν 2 νόσου μετά τη γνωμάτευση ογκολογικού συμβουλίου. Βιβλιογραφία Βλέπε αγγλικό κείμενο.