όπου το αναπνευστικό πηλίκο R θεωρείται, σε συνήθεις συνθήκες, ίσο με 0,8 και η δεύτερη είναι η εξίσωση του κυψελιδικού αερισμού:

Transcript

1 ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ Το αναπνευστικό σύστημα έχει ως πρωτεύοντα ρόλο την μεταφορά οξυγόνου (O2) από τον ατμοσφαιρικό αέρα στην αιματική κυκλοφορία και ταυτόχρονα την αποβολή διοξειδίου του άνθρακα (CO2) από τον οργανισμό. Επιπρόσθετα, συμμετέχει στην άμυνα του οργανισμού, αφού η άμεση επαφή με το εξωτερικό περιβάλλον το καθιστά ευάλωτο σε μεγάλο αριθμό λοιμογόνων και τοξικών παραγόντων. Εξίσου σημαντική είναι η συνεισφορά του στην κυκλοφορία του αίματος, στην κάθαρση και στον μεταβολισμό τοξικών παραγόντων από την κυκλοφορία, στην ομιλία και στην διατήρηση της οξεοβασικής ισορροπίας και της ομοιόστασης του οργανισμού. ΑΙΤΙΑ ΥΠΟΞΥΓΟΝΑΙΜΙΑΣ - ΥΠΕΡΚΑΠΝΙΑΣ Προτού αναφερθούν τα αίτια της υποξυγοναιμίας και της υπερκαπνίας θεωρείται σκόπιμη η παράθεση των δύο βασικών εξισώσεων της αναπνευστικής λειτουργίας, προκειμένου να γίνουν κατανοητοί οι μηχανισμοί προκλήσεως των διαταραχών αυτών του αναπνευστικού. Η πρώτη, είναι η εξίσωση των κυψελιδικών αερίων: PAO2 = PIO2 PaCO2 R όπου το αναπνευστικό πηλίκο R θεωρείται, σε συνήθεις συνθήκες, ίσο με 0,8 και η δεύτερη είναι η εξίσωση του κυψελιδικού αερισμού: PACO2 VCO2 VA (2). Σημειώνεται επίσης ότι η PACO2 και η PaCO2 πρακτικά έχουν την ίδια τιμή, επειδή το CO2 ταχύτατα διαχέεται από το τριχοειδές προς τον κυψελιδικό αέρα, και η απομάκρυνσή του εξαρτάται σχεδόν αποκλειστικά, από τον κυψελιδικό αερισμό, σε αντίθεση με το Ο2 (Σχήμα 1). Στην δεύτερη εξίσωση φαίνεται ότι επειδή η ποσότητα του κατά λεπτό παραγομένου CO2 (V CO2) δεν μεταβάλλεται σημαντικά, το βασικό αίτιο υπερκαπνίας (δηλαδή της αυξήσεως της PACO2 και της PaCO2), είναι η μείωση του κυψελιδικού αερισμού. (1),

2 Σε αντίθεση με το CO2, το Ο2 είναι αέριο του οποίου η μεταφορά στους ιστούς γίνεται σχεδόν αποκλειστικά με την αιμοσφαιρίνη του αίματος και ελάχιστη ποσότητα μεταφέρεται διαλυμένη στο πλάσμα. Από την εξίσωση (1), φαίνεται ότι υπολογίζεται, όχι η μερική τάση του PΟ2 στο αρτηριακό αίμα (PaO2), αλλά στην κυψελίδα (PAO2 ). Οι δύο αυτές τιμές, δεν είναι οι ίδιες, όπως συμβαίνει με το CO2. Πρακτικά, δεν θα έπρεπε να υπάρχει διαφορά μεταξύ της PAO2 και της PaO2. Επειδή όμως υπάρχουν μικρές προσμίξεις φλεβικού αίματος σε σημεία των κυψελιδικών φλεβιδίων, το τελικά συλλεγόμενο συνολικό «αρτηριακό» αίμα που φθάνει στον αριστερό κόλπο, έχει PΟ2 5-10mmHg λιγότερη από εκείνη της PΑΟ2, δηλαδή αντί για mmHg που είναι η PΑΟ2, η PaΟ2 είναι περί τα 100mmHg. Η PΑΟ2 σε φυσιολογικό άτομο, που αναπνέει σε επίπεδο θαλάσσης (Patm= 760 mmhg) ατμοσφαιρικό αέρα, είναι: PAΟ2=PIΟ2 PaCO2/R = /0.8 = mmhg. Εάν το άτομο αυξήσει τον V Α (αυξάνοντας το βάθος και/ή την συχνότητα των αναπνοών του), τότε σύμφωνα με την εξίσωση (2) οι PACO2 και PaCO2 θα μειωθούν σημαντικά, καθόσον η τιμή του V CO2 παραμένει σχετικά σταθερή. Επομένως, εάν διπλασιασθεί ο V Α, η PACO2 θα υποδιπλασιαστεί, άρα αντί για 40 θα είναι 20mmHg και επομένως η PAO2 και η PaO2 θα αυξηθούν. Αντίστροφα, εάν η τιμή του V Α μειωθεί (π.χ. σε χρονία αποφρακτική βρογχίτιδα ή σε άσθμα, όπου ο αυλός των βρόγχων εμφανίζει στένωση λόγω πολλών εκκρίσεων και βρογχόσπασμου), τότε η PACO2 και η PaCO2 θα ξεπεράσουν τα 40mmHg, θα προκύψει επομένως υπερκαπνία και κατά συνέπεια στην εξίσωση (1), οι τιμές της PAO2 και της PaO2 θα είναι μικρότερες των 100 mmhg. Τα αίτια της υποξυγοναιμίας είναι ο κυψελιδικός υποαερισμός, οι διαταραχές στην σχέση αερισμού - αιμάτωσης (V/Q), η αρτηριοφλεβικη παράκαμψη (shunt) και η διαταραχή της διάχυσης: Ο κυψελιδικός υποαερισμός είναι το πρώτο αίτιο πρόκλησης υποξυγοναιμίας και υπερκαπνίας. Δύο είναι οι τρόποι βελτίωσης της

3 υποξυγοναιμίας στην περίπτωση αυτή, με βάση την εξίσωση των κυψελιδικών αερίων [βλ. εξίσωση (1)]: (α) H μείωση της τιμής της PACO2, που αυξήθηκε λόγω του κυψελιδικού υποαερισμού, αυξάνοντας τη διάμετρο των βρόγχων που έχουν στενωθεί. Αυτό επιτυγχάνεται με τη χρήση εισπνεόμενων βρογχοδιασταλτικών και κινητοποιώντας τον ασθενή να αποβάλλει τις αυξημένες εκκρίσεις του, με τη φυσιοθεραπεία και τον βήχα. Με τον τρόπο αυτό, βελτιώνεται η υπερκαπνία, δηλαδή μειώνεται η τιμή των PaCO2 και PACO2, και επομένως αυξάνεται η τιμή των PAO2 και PaO2. (β) H αύξηση της τιμής του PIO2: αντί δηλαδή ο ασθενής να εισπνέει μόνον ατμοσφαιρικό αέρα, όπου η περιεκτικότητά του σε οξυγόνο είναι 21%, να του χορηγηθεί συμπληρωματικό οξυγόνο (με ρινικό καθετήρα ή ειδικές μάσκες) ώστε το ποσοστό του οξυγόνου στον αναπνεόμενο αέρα να αυξηθεί από 21% σε 28%, 35%, 50% ή και περισσότερο. Τότε η τιμή PIO2 δεν θα είναι 21% x (Patm PH2O )= 21% x (760-47) = 21% x 713 mmhg 150 mmhg, αλλά π.χ. 28% x 713 mmhg 200 mmhg, άρα και η τιμή της PAO2 θα αυξηθεί. Συνεπώς, εάν η PACO2 αυξηθεί παθολογικά λόγω μείωσης του κυψελιδικού αερισμού από 40 σε 80 mmhg και χορηγηθεί στο άτομο οξυγόνο με περιεκτικότητα 35%, τότε: PAO2 = /0,8 = 100 mmhg. Στην περίπτωση αυτή, θα πρέπει η τιμή της PaO2 να είναι περί τα mmhg. Εάν αυτό δεν συμβαίνει (που συχνά δεν συμβαίνει), σημαίνει ότι υπεύθυνος για τη χαμηλή τιμή της PaO2 δεν είναι μόνον ο κυψελιδικός υποαερισμός, αλλά και ότι συνυπάρχει και διαταραχή στη σχέση V/Q, που είναι η δεύτερη αλλά και η κυριότερη αιτία υποξυγοναιμίας. Από την πιο πάνω αναφορά του κυψελιδικού υποαερισμού ως αιτίου υποξυγοναιμίας, προκύπτουν επίσης δύο κλινικά μηνύματα: 1 ο Δεν αρκεί να θεωρείται φυσιολογικό το οξυγόνο του ατόμου, επειδή σε δείγμα αερίων αρτηριακού αίματος η PaO2 είναι 100 mmhg, αλλά πρέπει να ελέγχεται και η τιμή της PAO2. Αν αυτή η τιμή ευρεθεί πολύ μεγαλύτερη των mmhg, τότε σημαίνει ότι χορηγείται συμπληρωματικά οξυγόνο, άρα παρά το ότι η PaO2 μπορεί να ευρίσκεται σε σχεδόν φυσιολογικά επίπεδα, το άτομο δεν ευρίσκεται σε φυσιολογική κατάσταση. 2 ο Δεν αρκεί να χορηγείται οξυγόνο, προκειμένου να αποκατασταθεί η υποξυγοναιμία, αλλά πρέπει να γίνεται στόχευση στην άρση των αιτίων που την προκάλεσαν (π.χ. βρογχοστένωση). Ο δεύτερος αλλά ταυτόχρονα και κυριότερος παράγοντας υποξυγοναιμίας είναι η διαταραχή της σχέσης αερισμού προς αιμάτωση. Για να γίνει καλύτερα κατανοητό αυτό, περιγράφονται διεξοδικά στα Σχήματα 2 (A έως Γ) παραδείγματα για το πώς η σημαντική ανομοιομορφία στη σχέση V/Q (Σχήμα Γ) επιδρά στην συγκέντρωση Ο2, τον κορεσμό της αιμοσφαιρίνης σε O2 και την PaO2 συγκριτικά με την μικρού βαθμού ανομοιομορφία της σχέσης V/Q που απαντάται συνήθως στα φυσιολογικά άτομα (Σχήμα Β) και την απόλυτα ομοιόμορφη σχέση V/Q (Σχήμα Α).

4 Α Β Γ Σχήμα 2Α. Η οξυγόνωση του αρτηριακού αίματος σε απόλυτα ομοιόμορφη σχέση αερισμού-αιμάτωσης (V/Q). Ας θεωρηθούν ως φυσιολογικές δύο αναπνευστικές μονάδες, η Α και η Β και η κάθε μία περιλαμβάνει τον αεραγωγό και την κυψελίδα. Ο αεραγωγός φέρνει (άγει) τον αέρα από την ατμόσφαιρα προς την κυψελίδα, ενώ στην κυψελίδα γίνεται η ανταλλαγή των αναπνευστικών αερίων. Με κάθε αναπνοή, το άτομο λαμβάνει 500ml αέρα, από τα οποία τα 150ml περίπου δεν συμμετέχουν στην ανταλλαγή των αερίων στην κυψελίδα (αποτελούν τον ανατομικό νεκρό χώρο: αέρας στη ρινική κοιλότητα, στους αεραγωγούς). Επομένως 350ml περίπου κάθε εισπνοής συμμετέχουν στην ανταλλαγή των αναπνευστικών αερίων και εάν αυτό πολλαπλασιασθεί επί το 12 που είναι η συχνότητα των αναπνοών (ανά λεπτό), προκύπτει ότι ο V Α είναι 350Χ12 = 4000ml ή 4L/min περίπου. Σε φυσιολογικές καταστάσεις, αυτός κατανέμεται εξίσου και στις δύο αναπνευστικές μονάδες, από 2L. Το μικτό φλεβικό αίμα που προέρχεται από την δεξιά καρδία (5L/min) και φθάνει στους πνεύμονες για να οξυγονωθεί και να αποδώσει το CO 2 ισοκατανέμεται στις δύο αναπνευστικές μονάδες Α και Β, από 2,5L, έτσι ώστε η σχέση V/Q να είναι 0,8 και στις δύο μονάδες. Η PO στο μικτό φλεβικό αίμα (P vo 2) είναι 40mmHg, που αντιστοιχεί σε κορεσμό αιμοσφαιρίνης SatO 2:75% με βάση την καμπύλη οξυαιμοσφαιρίνης, ενώ η PO 2 τόσο στον κυψελιδικό αέρα (P ΑO 2) όσο και στο αρτηριακό αίμα (P ao 2) που προέρχεται άμεσα από τις κυψελίδες, είναι περί τα mmhg και αυτό αντιστοιχεί σε SatO 2: 97.4%. Σχήμα 2Β. Η οξυγόνωση του αρτηριακού αίματος στη συνήθη σχέση αερισμού-αιμάτωσης (V/Q) σε φυσιολογικό άτομο. Εφόσον υπάρχει μικρού βαθμού ανομοιομορφία στον αερισμό, κάτι το οποίο μπορεί να παρατηρηθεί στον φυσιολογικό άνθρωπο, η σχέση V/Q στην κυψελίδα Α γίνεται 1 και στην Β γίνεται 0.6, με αποτέλεσμα η P ao 2 να είναι mmhg αντί για 104 mmhg και ο SatO 2 ελαφρά ελαττωμένος [97.1% έναντι 97.4% με βάση την καμπύλη οξυγόνωσης της αιμοσφαιρίνης συγκριτικά με την απόλυτα ομοιόμορφη σχέση V/Q.

5 Σχήμα 2Γ. Η οξυγόνωση του αρτηριακού αίματος σε σημαντική ανομοιομορφία της σχέσης αερισμού-αιμάτωσης (V/Q) λόγω παθολογίας του αναπνευστικού. Εάν συμβεί σε αρκετές αναπνευστικές μονάδες να μειωθεί ο κυψελιδικός αερισμός, όπως σε περιπτώσεις στενώσεως αεραγωγών (βρογχικό άσθμα, χρονία βρογχίτις, πνευμονία), τότε στη μονάδα Β, ο κυψελιδικός αερισμός αντί για 2lt, θα είναι, για παράδειγμα, 0,8lt ενώ ο υπόλοιπος αερισμός θα κατευθυνθεί στην μονάδα Α που θα έχει τώρα 3,2lt κυψελιδικό αερισμό. Η σχέση V/Q, στη φυσιολογική μονάδα Α θα αυξηθεί σημαντικά, με αποτέλεσμα η τιμή της PO 2 στο αίμα που εξέρχεται από τη μονάδα Α να είναι μεγαλύτερη από 97,5 mmhg και επομένως φυσιολογική. Σχετικά με την περιοχή που ο αερισμός υπολείπεται (μονάδα Β), ανάλογα με το πόσο έχει μειωθεί ο κυψελιδικός αερισμός στη συγκεκριμένη μονάδα, η τιμή της PO 2 μπορεί να είναι πολύ κάτω της τιμής των 70 mmhg, η οποία αποτελεί και το όριο ασφαλείας για επαρκή κορεσμό της αιμοσφαιρίνης (SatO 2) και για επαρκή ποσότητα οξυγόνου που περιέχεται στο αρτηριακό αίμα (C ao 2). Εάν λοιπόν, λόγω πολύ χαμηλού κυψελιδικού αερισμού, η PO 2 στο αίμα που εξέρχεται από τη μονάδα Β, αντί για 97.4 mmhg, είναι 45mmHg, τότε με βάση την καμπύλη της οξυαιμοσφαιρίνης, αυτή η τιμή αντιστοιχεί σε κορεσμό οξυαιμοσφαιρίνης περίπου 55-60% και αυτό σημαίνει ότι το αίμα αυτό μεταφέρει 15 ml O 2 ανά 100 ml αίματος, ποσότητα πολύ λιγότερη από τα 21 ml Ο 2 ανά 100 ml αίματος που αντιστοιχούν σε PO mmhg. Παρατηρώντας το αίμα της μονάδας Α, όπου η σχέση αερισμού/αιμάτωσης είναι 1,3 (3,2/2,5), διαπιστώνεται ότι το αίμα που εξέρχεται από τη μονάδα αυτή οξυγονώνεται πολύ καλύτερα από το φυσιολογικό, με αποτέλεσμα η PO 2 στο αίμα αυτής της περιοχής, να φθάσει πολύ πάνω από τη φυσιολογική τιμή των 98mmHg (έως και 150 mmhg). Αυτή όμως η αυξημένη τιμή PO 2 στο αίμα δεν προσφέρει καμία σχεδόν βοήθεια στην διόρθωση του SatO 2 και της CaO 2 του συνολικού αρτηριακού αίματος, που προκύπτει από την μίξη του αρτηριακού αίματος που προέρχεται και από τις δύο μονάδες Α και Β. Αυτό οφείλεται στο ότι το Ο 2 που περιέχεται στο αίμα προέρχεται σχεδόν αποκλειστικά από το μεταφερόμενο με την αιμοσφαιρίνη και είναι ελάχιστα διαλελυμένο στο πλάσμα. Επειδή η καμπύλη της αιμοσφαιρίνης είναι σιγμοειδής, όσο και να αυξηθεί η PO 2 σε τιμές άνω των 70mmHg, δεν μεταβάλλονται σημαντικά ούτε ο SatO 2 ούτε η C ao 2. Κατ αυτό τον τρόπο, το αίμα αυτό με την υψηλή PO 2 (150mmHg) θα προσφέρει μόνον 21,5ml, δηλαδή μόλις 0.5 ml περισσότερο από το φυσιολογικό (21 ml O 2 ανά 100ml αίματος για PaO mmhg). Εφόσον υπάρχει ίση συμμετοχή και των δύο αναπνευστικών μονάδων στην οξυγόνωση του αίματος, το αίμα που τελικά θα προκύψει θα έχει την εξής περιεκτικότητα σε Ο 2 : (περιεκτικότητα μονάδας Α + περιεκτικότητα μονάδας Β) / 2, δηλαδή: (21,5 + 15)/2 = 36,5/2 = 18,25 ml Ο 2 ανά 100 ml αίματος. Η περιεκτικότητα αυτή αντιστοιχεί, με βάση την καμπύλη της αιμοσφαιρίνης, σε κορεσμό SatO 2 και τιμές P ao 2 πολύ κάτω του φυσιολογικού (< 97-99% και < 98mmHg, αντίστοιχα). Δεδομένου ότι σε κανένα σχεδόν νόσημα δεν προσβάλλονται στον ίδιο βαθμό όλες οι αναπνευστικές μονάδες, η διαταραχή της σχέσης V/Q έχει σαν αποτέλεσμα κάποιες μονάδες να προσβάλλονται πολύ λίγο έως καθόλου, ενώ άλλες να προσβάλλονται πολύ και έτσι να δημιουργείται υποξυγοναιμία. Αυτό συμβαίνει διότι οι μη προσβεβλημένες ή λιγότερο προσβεβλημένες ομάδες δεν μπορούν να αντιρροπήσουν την μεγάλη μείωση της CaO2 (περιεχόμενο οξυγόνο σε ml ανά 100ml αίματος) που προκαλείται από τις αρκετά προσβεβλημένες περιοχές, ώστε το αίμα που τελικά θα προκύψει έχει χαμηλή περιεκτικότητα σε O2 και χαμηλή PO2. Η αδυναμία της μη αντιρρόπισης από τις υγιείς περιοχές, οφείλεται στο γεγονός, ότι λόγω της φύσεως της καμπύλης της οξυαιμοσφαιρίνης και λόγω του ότι το Ο2 μεταφέρεται σχεδόν αποκλειστικά με την Hb, όσο και να αυξηθεί η τάση του Ο2 στις υγιείς περιοχές, δεν αυξάνεται καθόλου η CaO2, λόγω της επιπέδωσης της καμπύλης σε υψηλές τιμές PaO2. Αντίθετα, μικρές μεταβολές σε τιμές πολύ χαμηλής PaO2, δηλ. μεταξύ 30-50mmHg, επηρεάζουν σημαντικά την CaO2 (βλέπε σχήμα καμπύλης οξυαιμοσφαιρίνης). Η χορήγηση οξυγόνου σε τέτοια νοσήματα, επιτυγχάνει τη βελτίωση της σχέσης V/Q στις περιοχές που υστερούν, ώστε να μην προσφέρουν τόσο χαμηλής περιεκτικότητας σε οξυγόνο αίμα. Το τρίτο αίτιο υποξυγοναιμίας είναι η αρτηριοφλεβική παράκαμψη (shunt). Αρτηριοφλεβική παράκαμψη σημαίνει ότι φλεβικό αίμα παρακάμπτει τη φυσιολογική οδό οξυγόνωσης (φυσιολογική κυψελιδοαρτηριακή επιφάνεια) και διοχετεύεται στον αριστερό κόλπο, από εκεί στην αριστερή κοιλία και στη

6 συστηματική κυκλοφορία, ως αρτηριακό. Αυτή η παράκαμψη μπορεί να είναι είτε ενδοκαρδιακή (μεσοκολπική ή μεσοκοιλιακή επικοινωνία με αύξηση των πιέσεων στις δεξιές κοιλότητες), είτε ενδοπνευμονική (ανατομικές ή λειτουργικές περιοχές αρτηριοφλεβικής παράκαμψης). Στις ανατομικές ενδοπνευμονικές περιοχές παράκαμψης, υπάρχουν ανατομικοί δίαυλοι επικοινωνίας μεταξύ ενδοπνευμονικών αρτηριδίων, που φέρουν αίμα της πνευμονικής αρτηρίας (δηλαδή φλεβικό), με ενδοπνευμονικά φλεβίδια, που έχουν ήδη παραλάβει το οξυγονωμένο αίμα από τις κυψελίδες. Το αποτέλεσμα είναι η ανάμιξη του φλεβικού αίματος των πνευμονικών αρτηριδίων με το αρτηριακό αίμα των πνευμονικών φλεβιδίων, ώστε το αίμα που θα μεταφερθεί στις αριστερές κοιλότητες, ανάλογα με την έκταση της ανάμιξης αυτής, να μην είναι αποκλειστικά αρτηριακό, δηλαδή πλήρως οξυγονωμένο. Η ανατομική αυτή μορφή της αρτηριοφλεβικής παράκαμψης, εάν τροφοδοτεί με μεγάλη ποσότητα φλεβικού αίματος την συστηματική κυκλοφορία, όπως η ενδοκαρδιακή επικοινωνία δεξιών αριστερών κοιλοτήτων, απαιτεί χειρουργική διόρθωση. Εκτός όμως από την ανατομική, υπάρχει και η λειτουργική μορφή παράκαμψης. Αυτή μπορεί να γίνει αντιληπτή, εάν, στο Σχήμα 2Γ, θεωρηθεί ότι υπάρχει πλήρης (100%) απόφραξη του βρόγχου που οδηγεί σε διακοπή του αερισμού, αλλά διατηρείται η αιμάτωση. Επομένως, στην περιοχή αυτή, η σχέση V/Q θα είναι ίση με 0/Q όπου Q>0. Αυτό σημαίνει, ότι το αίμα το οποίο αντιστοιχεί στην περιοχή αυτή δεν οξυγονώνεται καθόλου και επιστρέφει ως φλεβικό, αναμιγνυόμενο με το αίμα που προέρχεται από άλλες περιοχές, όπου το αίμα οξυγονώνεται είτε πλήρως (φυσιολογικοί βρόγχοι), είτε μερικώς (στενωμένοι βρόγχοι από βύσματα βλέννης, βρογχοσύσπαση, όπως στη χρόνια βρογχίτιδα και το άσθμα, ή από φλεγμονώδες υλικό, όπως στην πνευμονία). Αυτή η πλήρης απόφραξη του βρόγχου, δημιουργεί πρόβλημα στην οξυγόνωση, ανάλογα με το πόσο μεγάλη είναι η ανατομική μονάδα που αερίζει ο βρόγχος αυτός και με το πόσο αναστρέψιμη είναι η αλλοίωση. Είναι προφανές (για τους ίδιους λόγους που αναφέρθηκαν στη διαταραχή της σχέσης V/Q) ότι η χορήγηση οξυγόνου στην περίπτωση που ο αερισμός (V), έχει διακοπεί τελείως σε κάποια μεγάλη ανατομική μονάδα, δεν θα βοηθήσει καθόλου στη βελτίωση της υποξυγοναιμίας που θα προκληθεί. Ο λόγος είναι ο ίδιος: το οξυγόνο που θα χορηγηθεί, θα κατευθυνθεί στις κυψελίδες που έχουν ήδη επαρκή αερισμό, ενώ καθόλου οξυγόνο δεν θα διοχετευθεί στις κυψελίδες των οποίων ο βρόγχος είναι πλήρως φραγμένος. Οι περιοχές όμως που ήδη αερίζουν επαρκώς, δεν πρόκειται να ωφεληθούν καθόλου από το επιπρόσθετα χορηγούμενο οξυγόνο, για τους λόγους που αναφέρθηκαν προηγούμενα στη διαταραχή της σχέσης V/Q. Το τελευταίο αίτιο υποξυγοναιμίας είναι η διαταραχή της διάχυσης. Ως διάχυση ενός αερίου, ορίζεται η τάση των μορίων του να κινούνται παθητικά από μία περιοχή όπου το αέριο αυτό ευρίσκεται σε υψηλότερη συγκέντρωση, σε περιοχή με χαμηλότερη συγκέντρωση. Με διάχυση κινούνται τα μόρια O2 από την κυψελίδα προς το αίμα των πνευμονικών τριχοειδών και από τα τριχοειδή της συστηματικής κυκλοφορίας προς τα κύτταρα των ιστών. Κατά τον ίδιο αλλά αντίστροφο τρόπο, γίνεται η διακίνηση των μορίων του CO2.

7 Το μέγεθος της φυσιολογικής κυψελίδας είναι τόσο μικρό, ώστε κάθε διαφορά της μερικής πιέσεως ενός αερίου, μεταξύ δύο σημείων της κυψελίδας, να εξαλείφεται σε κλάσμα δευτερολέπτου. Η ανταλλαγή των αναπνευστικών αερίων (O2 και CO2) μεταξύ του κυψελιδικού αέρα και του αίματος των πνευμονικών τριχοειδών, εκτελείται με διάχυση, μέσω της κυψελιδοτριχοειδικής μεμβράνης. Η μεμβράνη αυτή αποτελείται από το υγρό που επικαλύπτει την έσω επιφάνεια των κυψελίδων, από το κυψελιδικό επιθήλιο, από τη βασική μεμβράνη, από το υγρό του διαμέσου πνευμονικού χώρου και από το ενδοθήλιο των πνευμονικών τριχοειδών. Σύμφωνα με το νόμο του Fick, για τη διάχυση, η ταχύτητα μεταφοράς ενός αερίου μέσω ενός ιστού, δίνεται από τον παρακάτω τύπο : Vgas = A x D x (P1 P2) Προκειμένου να μελετηθούν οι διαταραχές της διάχυσης, θα πρέπει να αναφερθούν οι παράγοντες οι οποίοι προβάλλουν δυσκολία, δηλαδή αντίσταση, στη διάχυση. Η συνολική λοιπόν αντίσταση στη διάχυση (1/DL), καθορίζεται από τους δύο επιμέρους παράγοντες: την αντίσταση που οφείλεται στην κυψελιδοτριχοειδική μεμβράνη (1/DM) και την αντίσταση που προβάλλει το αίμα για τη σύνδεση με το μελετώμενο αέριο, η οποία αντίσταση εξαρτάται από την αντίσταση της αιμοσφαιρίνης (θ) και από τον όγκο του αίματος στα πνευμονικά τριχοειδή (Vc). Άρα, η αντίσταση του αίματος είναι 1 / θ Vc και η συνολική αντίσταση στη διάχυση: T 1/DL= 1/DM+1/θ Vc (4), όπου ο παράγων θ εκφράζει τα ml αερίου (O2, CΟ) τα οποία συνδέονται με 1 ml φυσιολογικής αιμοσφαιρίνης ανά λεπτό και ανά 1 mmhg διαφοράς μερικής πιέσεως εκατέρωθεν της μεμβράνης. Επομένως, πολλαπλασιάζοντας τον θ με το Vc, δηλαδή με τον όγκο του αίματος εντός των τριχοειδών, εκφράζεται η συμβολή των παραγόντων του αίματος στη διάχυση (θ Vc). Άρα, άρα το αντίστροφο (1/θ Vc) εκφράζει την αντίσταση (δυσκολία) στη διάχυση που προβάλλεται από τον παράγοντα αυτόν. Επειδή ο χρόνος παραμονής του ερυθροκυττάρου στο πνευμονικό τριχοειδές είναι 0.75 sec (σε φυσιολογικά άτομα και σε ηρεμία) και η διάχυση του O2 και του CO2 ολοκληρώνεται σε 0,25 sec, ακόμα και στην έντονη άσκηση, όπου ο χρόνος παραμονής του ερυθροκυττάρου στο τριχοειδές μειώνεται στα 0,50-0,30 sec, προλαβαίνει και πάλι να γίνει η εξίσωση των πιέσεων Ο2 και CO2. Εάν όμως υπάρχει πάχυνση της μεμβράνης, όπως συμβαίνει στην πνευμονική ίνωση, τότε δεν είναι δυνατό να γίνει η εξισορρόπηση των πιέσεων O2 μεταξύ κυψελίδας και αίματος, ιδίως κατά την κόπωση όπου λόγω της ταχυκαρδίας ο χρόνος παραμονής του ερυθροκυττάρου στο πνευμονικό τριχοειδές μειώνεται. Συνεπώς, η διάχυση παρακωλύεται, λόγω αυξήσεως του πάχους της επιφάνειας της κυψελιδοτριχοειδικής μεμβράνης (T). Ανάλογα αποτελέσματα παρατηρούνται και στο πνευμονικό οίδημα, όπου πάλι δεν είναι εφικτή η εξίσωση των πιέσεων αίματος/κυψελίδας. Στο πρώτο στάδιο του καρδιογενούς πνευμονικού οιδήματος, όπου παρατηρείται συμφόρηση αίματος στα πνευμονικά τριχοειδή, η διάχυση μπορεί να αυξάνεται, λόγω αυξήσεως του Vc (όγκου αίματος στα τριχοειδή). Στο επόμενο όμως στάδιο, η παρουσία υγρού εντός των κυψελίδων και στον διάμεσο (3).

8 χώρο αυξάνει το πάχος της κυψελιδοτριχοειδικής μεμβράνης, οπότε μειώνεται η διάχυση. Σημειωτέον ότι η διάχυση αποτελεί εξαιρετικά ευαίσθητο δείκτη για την πρώιμη ανίχνευση αρκετών διάχυτων πνευμονοπαθειών, όταν η ακτινογραφία θώρακα είναι σχεδόν φυσιολογική (ιδιοπαθής πνευμονική ίνωση, σαρκοείδωση). Βάσει της προηγούμενης εξίσωσης (3), η διάχυση ελαττώνεται διότι, εκτός από την αύξηση του πάχους της κυψελιδοτριχοειδικής μεμβράνης (Τ), ελαττώνεται και η επιφάνεια της μεμβράνης (Α). Η μείωση αυτής της επιφάνειας, όπως και η μείωση του αριθμού των διαθέσιμων τριχοειδών, παρατηρούνται στο πνευμονικό εμφύσημα και στην πνευμονική εμβολή. Στο εμφύσημα υπάρχει καταστροφή των κυψελίδων και των τριχοειδών που τις περιβάλλουν, ενώ στην πνευμονική εμβολή προκαλείται, λόγω των εμβόλων, απόφραξη κεντρικότερου ή περιφερικότερου στελέχους της πνευμονικής κυκλοφορίας, με αποτέλεσμα την μείωση της διαθέσιμης επιφάνειας για την ανταλλαγή των αερίων. Η μείωση της αιμοσφαιρίνης στο αίμα θα προκαλέσει μείωση του θ (Εξίσωση 4), άρα η πρόσληψη του οξυγόνου σε άτομα με αναιμία θα γίνει με μικρότερη ταχύτητα, με συνέπεια να μειωθεί η περιεκτικότητα του αίματος σε Ο2, όπως και η προσφορά του Ο2 στους ιστούς, χωρίς όμως αντίστοιχη μείωση της PO2 στο αίμα. Η αύξηση της κυψελιδικής PCΟ2 (όπως σε ασθενείς με υπερκαπνία) ή η μείωση του pη του αίματος (σε οξέωση), αυξάνουν τον παράγοντα θ, συνεπώς και τη διάχυση. Τέλος ο Vc, δηλαδή ο όγκος αίματος των πνευμονικών τριχοειδών, αυξάνει με την αύξηση της ροής αίματος ή με τη διάνοιξη τριχοειδών της πνευμονικής κυκλοφορίας, γεγονότα που παρατηρούνται σε υπερκινητικές καταστάσεις σε φυσιολογικά άτομα. ΑΠΟΦΡΑΚΤΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΠΝΕΥΜΟΝΑ ΑΣΘΜΑ Σύμφωνα με τις επίσημες οδηγίες της GINA (Global Initiative for Asthma), το άσθμα είναι μια χρόνια φλεγμονώδης νόσος των αεραγωγών που χαρακτηρίζεται από αναπνευστικά συμπτώματα όπως η δύσπνοια, ο συριγμός, ο βήχας και το σφίξιμο στο στήθος. Τα συμπτώματα αυτά παρουσιάζουν διακύμανση κατά την διάρκεια του χρόνου και η ένταση τους ποικίλει. Συνοδεύεται με άλλοτε άλλου μεγέθους περιορισμό της ροής του αέρα στους αεραγωγούς. Παθογένεια του βρογχικού άσθματος Η φλεγμονή των αεραγωγών και η βρογχική υπεραντιδραστικότητα κατέχουν κεντρικό ρόλο στην παθογένεια του βρογχικού άσθματος και υπάρχουν ακόμη και όταν οι ασθενείς είναι ελεύθεροι συμπτωμάτων και δεν υπάρχει περιορισμός στην ροή του αέρα. Η φλεγμονή εντοπίζεται σε όλο το εύρος των αεραγωγών αλλά είναι πιο έντονη στους βρόγχους μεσαίου μεγέθους. O μηχανισμός με τον οποίο δημιουργείται και διαιωνίζεται η φλεγμονή στο άσθμα δεν είναι πλήρως κατανοητός και μπορεί να διαφέρει ανάλογα με τον φαινότυπο του άσθματος.

9 Στο αλλεργικό άσθμα το υπεύθυνο αλλεργιογόνο εισπνέεται και φθάνει στους αεραγωγούς. Εκεί προσλαμβάνεται από τα δενδριτικά κύτταρα που δρουν ως αντιγονοπαρουσιαστικά και παρουσιάζεται στα αθώα (naive) T-λεμφοκύτταρα. Αυτά μετά την έκθεση ενεργοποιούνται σε Th2 λεμφοκύτταρα τα οποία παράγουν IL 4 και IL 13. H πρώτη επιδρά στα B λεμφοκύτταρα και οδηγεί στην παραγωγή ειδικής για το αλλεργιογόνο IgE. Η δεύτερη συμμετέχει στην υπερπλασία των καλυκοειδών κυττάρων και στην παραγωγή βλέννης. Η IgE συνδέεται στους υποδοχείς FcεRI στα σιτευτικά κύτταρα. Όταν το υπεύθυνο αλλεργιογόνο συνδεθεί με δύο μόρια IgE που βρίσκονται πάνω στο σιτευτικό κύτταρο προκαλείται ενεργοποίησή του και έκκριση αποθηκευμένων στα κοκκία του μεσολαβητών όπως η ισταμίνη. Επιπρόσθετα, το ενεργοποιημένο μαστοκύτταρο παράγει και εκκρίνει και άλλους μεσολαβητές όπως τα λευκοτριένια, οι προσταγλανδίνες και η θρομβοξάνη Α2. Οι μεσολαβητές αυτοί προκαλούν βρογχόσπασμο, αύξηση της διαπερατότητας των τριχοειδών, οίδημα του βλεννογόνου και υπερέκκριση βλέννης. Τα ενεργοποιημένα σιτευτικά κύτταρα παράγουν κυτταροκίνες όπως η IL-5, η οποία επάγει την επιστράτευση των ηωσινοφίλων στον αναπνευστικό βλεννογόνο και την ενεργοποίησή τους. Τα ηωσινόφιλα είναι κύτταρα με πλειότροπη δράση που επάγουν την φλεγμονή στους αεραγωγούς των ασθματικών ασθενών μέσω της απελευθέρωσης μεσολαβητών όπως η μείζων βασική πρωτεΐνη, η ηωσινοφιλική κατιονική πρωτεΐνη, η ηωσινοφιλική νευροτοξίνη και η ηωσινοφιλική περοξειδάση. Αυτές οι κατιονικές πρωτεΐνες προκαλούν την αποκοκκίωση των μαστοκυττάρων, την υπερέκκριση βλέννας και τον σχηματισμό ριζών οξυγόνου. Τα ηωσινόφιλα παράγουν επιπρόσθετα κυτταροκίνες και χυμοκίνες που επάγουν την συσσώρευση και άλλων φλεγμονωδών κυττάρων στους αεραγωγούς. Εκτός από τον παραπάνω μηχανισμό, έχει βρεθεί ότι η ηωσινοφιλική φλεγμονή που παρατηρείται στο άσθμα μπορεί να μην σχετίζεται πάντα με την έκθεση σε αλλεργιογόνα. Συγκεκριμένα, ο τραυματισμός του επιθηλίου από ιούς οδηγεί στην παραγωγή από τα επιθηλιακά κύτταρα των βρόγχων κυτταροκινών όπως η TSLP, η IL 33 και η IL- 25 που επάγουν την Th2 απάντηση μέσω της ενεργοποίησης των φυσικών λεμφοειδών κυττάρων της ομάδας 2 (Innate Lympoid, Cells group 2, ILC2). Τα κύτταρα αυτά εκκρίνουν Th2 κυτταροκίνες που οδηγούν σε ηωσινοφιλική φλεγμονή. Από τα παραπάνω γίνεται κατανοητό ότι τα επιθηλιακά κύτταρα δεν αποτελούν απλώς μηχανικό φραγμό του βρογχικού βλεννογόνου, αλλά μετέχουν ενεργά στην ρύθμιση της απάντησης έναντι εξωγενών παραγόντων μέσω της παραγωγής μεσολαβητών. Αν και η κύρια απάντηση στο άσθμα είναι η Th2, υπάρχει μια ομάδα ασθενών που έχει κυρίως ουδετεροφιλική φλεγμονή. Ο φαινότυπος αυτός των ασθματικών με «χαμηλή Th2 απάντηση» απαντάται πιο συχνά σε ασθενείς με σοβαρή νόσο, που ανθίσταται στη συνήθη θεραπεία με κορτικοστεροειδή. Στην περίπτωση αυτή, τα ουδετερόφιλα προκαλούν βλάβη στο βρογχικό επιθήλιο μέσω του οξειδωτικού στρες και της παραγωγής πρωτεασών. Η βρογχική υπεραντιδραστικότητα, το δεύτερο χαρακτηριστικό της νόσου, είναι μια λειτουργική διαταραχή που χαρακτηρίζεται από υπερβολική βρογχοσύσπαση ως απάντηση σε εξωτερικά ερεθίσματα. Προκαλεί στένωση των αεραγωγών και είναι υπεύθυνη για την εμφάνιση των συμπτωμάτων του άσθματος. Ο μηχανισμός, αν και όχι πλήρως κατανοητός, φαίνεται ότι σχετίζεται με την

10 υπερπλασία και υπερτροφία των λείων μυϊκών ινών και την παρουσία φλεγμονής στο τοίχωμα των αεραγωγών, χωρίς να υπάρχει σημαντική συσχέτιση μεταξύ του βαθμού βρογχικής υπεραντιδραστικότητας και της έντασης της φλεγμονής. Η χρόνια φλεγμονή των αεραγωγών προκαλεί τον συνεχή τραυματισμό του βρογχικού βλεννογόνου και την επιδιόρθωση του. Αυτός ο αέναος κύκλος τραυματισμού-επιδιόρθωσης συνεπάγεται τις μόνιμες δομικές αλλοιώσεις των αεραγωγών που ονομάζεται αναδιαμόρφωση (remodeling). Οι αλλοιώσεις αυτές περιλαμβάνουν την αύξηση της μάζας των λείων μυϊκών ινών, την αγγειογένεση, μεταβολές στο επιθήλιο και την αύξηση της δραστηριότητας των ινοβλαστών/μυοϊνοβλαστών. Μπορούν να παρατηρηθούν ακόμη και σε ασθενείς με ήπια νόσο, ενώ δεν φαίνεται να αναστρέφονται με τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή. Παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί στο βρογχικό άσθμα Η φλεγμονή, η βρογχική υπεραντιδραστικότητα και η αναδιαμόρφωση των αεραγωγών οδηγεί σε μείωση της εγκάρσιας διαμέτρου των αεραγωγών. Η δύσπνοια και ο συριγμός είναι αποτέλεσμα του περιορισμού της ροής του αέρα μέσω των στενωμένων αεραγωγών. Ο βήχας και το συσφιγκτικό αίσθημα στο στήθος οφείλονται περισσότερο στον ερεθισμό των νευρικών απολήξεων στο τοίχωμα των βρόγχων από την φλεγμονή, παρά στην απόφραξη των βρόγχων. Η μείωση της ακτίνας των αεραγωγών στο μισό οδηγεί σε τετραπλάσια αύξηση των αντιστάσεων. Στους ασθματικούς ασθενείς η στένωση των αεραγωγών οδηγεί σε πολύ μεγάλη αύξηση των αντιστάσεων με επακόλουθο τον περιορισμό της ροής του αέρα και την παγίδευσή του στις κυψελίδες στο τέλος της εκπνοής. Αυτό προκαλεί αύξηση του τελοεκπνευστικού όγκου του πνεύμονα και μετατόπιση του διαφράγματος προς τα κάτω. Η μετατόπιση του διαφράγματος το φέρνει σε μειονεκτική θέση από πλευράς μηχανικής απόδοσης με αποτέλεσμα την αύξηση του έργου της αναπνοής. Από πλευράς λειτουργικών δοκιμασιών, παρατηρείται μείωση του λόγου FEV1/FVC που οφείλεται σε μείωση του FEV1 σε σχέση με την FVC. Συχνά, παρατηρείται σημαντική αύξηση (>12% και >200ml) του FEV1 μετά από χορήγηση βρογχοδιασταλτικού ακόμη και αν ο FEV1 είναι μέσα στα φυσιολογικά όρια. Αν και οι περισσότεροι ασθενείς εμφανίζουν αποφρακτικού τύπου διαταραχή στην σπιρομέτρηση, ένα ποσοστό μπορεί να εμφανίζει περιορισμό λόγω μικροατελεκτασιών από βύσματα βλέννης. Όσον αφορά στους στατικούς όγκους, παρατηρείται συνήθως αύξηση των TLC, FRC και RV με μείωση της IC. Η διαχυτική ικανότητα, όπως εκφράζεται από την DLCO, είναι φυσιολογική ή ήπια αυξημένη. Η αύξηση της DLCO είναι αποτέλεσμα αυξημένης ροής αίματος στα πνευμονικά τριχοειδή. Πρέπει να σημειωθεί ότι οι λειτουργικές δοκιμασίες του αναπνευστικού μπορεί να είναι τελείως φυσιολογικές στους ασθενείς με άσθμα στους οποίους η νόσος βρίσκεται υπό έλεγχο. Οι ασθματικοί ασθενείς παρουσιάζουν κατά διαστήματα επιδείνωση των συμπτωμάτων μετά από έκθεση σε αλλεργιογόνα, ιογενείς λοιμώξεις ή ερεθιστικούς παράγοντες, που καλούνται παροξύνσεις. Στην διάρκεια σοβαρής παρόξυνσης άσθματος οι παραπάνω παθοφυσιολογικές παρεκκλίσεις γίνονται εντονότερες. Η

11 στένωση των αεραγωγών από τον βρογχόσπασμο και το οίδημα του βλεννογόνου αυξάνει ακόμη περισσότερο τις αντιστάσεις των αεραγωγών και την υπερδιάταση των πνευμόνων. Η ενδοθωρακική πίεση κατά την διάρκεια της εισπνοής γίνεται ακόμη περισσότερο αρνητική για να μπορέσει να μετακινήσει τον αέρα μέσα στους υπερδιατεταμένους πνεύμονες. Η αρνητική ενδοθωρακική πίεση μειώνει το προφόρτιο της αριστερής κοιλίας κατά την εισπνοή και προκαλεί πτώση στης συστολικής πίεσης στην φάση αυτή του αναπνευστικού κύκλου, που όταν είναι μεγαλύτερη από 10mmHg καλείται παράδοξος σφυγμός και μπορεί να παρατηρηθεί σε σοβαρές παροξύνσεις. Επιπρόσθετα, βύσματα βλέννης μπορούν να αποφράξουν πλήρως τους μικρούς αεραγωγούς διακόπτοντας τον αερισμό μικρών τμημάτων του πνεύμονα. Η ανομοιογενής προσβολή του βρογχικού δένδρου προκαλεί διαταραχές στη σχέση V/Q οδηγώντας σε υποξυγοναιμία. Επίσης η διακοπή του αερισμού σε ορισμένες περιοχές του πνεύμονα λόγω βυσμάτων βλέννης επιδεινώνει την υποξυγοναιμία λόγω shunt. Ο ασθενής προσπαθεί να αντισταθμίσει την υποξυγοναιμία με αύξηση του αερισμού με συνέπεια την εμφάνιση υποκαπνίας και αναπνευστικής αλκάλωσης (βλ. Υποκεφάλαιο Αιτίων Υποξυγοναιμίας). Αν δεν χορηγηθούν έγκαιρα βρογχοδιασταλτικά για να μειωθεί ο βρογχόσπασμος, επέρχεται σταδιακά κόπωση των αναπνευστικών μυών λόγω του υπεραερισμού που προηγήθηκε για να διατηρηθεί κατά το δυνατόν φυσιολογική η PaO2, η οποία γίνεται έκδηλη από την σταδιακή αύξηση του PaCO2 στο αρτηριακό αίμα, αρχικά σε φυσιολογικά επίπεδα και στην συνέχεια σε επίπεδα υπερκαπνίας. Έτσι, σε σοβαρή παρόξυνση άσθματος, μια φυσιολογική τιμή PaCO2 αποτελεί κακό προγνωστικό σημείο, γιατί σημαίνει επικείμενη κόπωση των αναπνευστικών μυών. Η υπερκαπνία συνοδεύεται από οξέωση που είναι κατά κύριο λόγο αναπνευστική, αλλά σε αυτή συμμετέχει και αυξημένη παραγωγή γαλακτικού οξέος από τους αναπνευστικούς μύες. Ο ασθενής κλινικά αναπνέει με εργώδη αναπνοή και δεν μπορεί να ολοκληρώσει προτάσεις κατά την ομιλία. Στα τελικά στάδια παρουσιάζει πτώση του επιπέδου συνείδησης λόγω υπερκαπνίας και οξέωσης. ΧΡΟΝΙΑ ΑΠΟΦΡΑΚΤΙΚΗ ΠΝΕΥΜΟΝΟΠΑΘΕΙΑ (ΧΑΠ) Η Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) χαρακτηρίζεται από έντονη φλεγμονώδη απάντηση των αεραγωγών σε βλαβερά σωματίδια και αέρια που προκαλεί μόνιμο περιορισμό της ροής του αέρα. Η φλεγμονή προκαλεί βλάβες τόσο στους μεγάλους αεραγωγούς, όσο και στους μικρούς αεραγωγούς και το παρέγχυμα. Ο κύριος αιτιολογικός παράγοντας της νόσου είναι το κάπνισμα. Η ΧΑΠ περιλαμβάνει δύο νοσολογικές οντότητες: την χρόνια βρογχίτιδα και το εμφύσημα. Η χρόνια βρογχίτιδα χαρακτηρίζεται από χρόνιο βήχα με παραγωγή πτυέλων και αποτελεί κλινική διάγνωση. Αντίθετα, το εμφύσημα ορίζεται ως η καταστροφή του πνευμονικού παρεγχύματος με διάταση των αεροχώρων περιφερικά του τελικού βρογχιολίου και αποτελεί παθολογοανατομική - απεικονιστική διάγνωση. Επειδή στον ίδιο ασθενή συνήθως συνυπάρχουν η χρόνια βρογχίτιδα και το πνευμονικό εμφύσημα σε άλλοτε άλλο βαθμό, ανάλογα με τον φαινότυπο της νόσου, χρησιμοποιείται ο ευρύτερος όρος ΧΑΠ.

12 Παθοφυσιολογία Η φλεγμονή των αεραγωγών και του παρεγχύματος αποτελεί το κυρίαρχο χαρακτηριστικό της ΧΑΠ. Μάλιστα, τελευταία πιστεύεται ότι η φλεγμονή δεν περιορίζεται μόνο στον πνεύμονα αλλά "διασπείρεται" και στην συστηματική κυκλοφορία εξηγώντας τις συστηματικές εκδηλώσεις της νόσου. Οι βλάβες στους αεραγωγούς είναι αποτέλεσμα της διήθησης του τοιχώματός τους από φλεγμονώδη κύτταρα, κυρίως από ουδετερόφιλα και CD8 + Τα-λεμφοκύτταρα. Το οίδημα του τοιχώματος, η σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων και η αυξημένη παραγωγή εκκρίσεων είναι υπεύθυνες για την μείωση της διαμέτρου των αεραγωγών, με αποτέλεσμα την αύξηση των αντιστάσεων και τον περιορισμό στην ροή του αέρα. Στην ΧΑΠ, η απόφραξη αφορά κυρίως στη στένωση των μικρών αεραγωγών. Στον περιορισμό της ροής του αέρα συμμετέχει σημαντικά και το εμφύσημα μέσω της μείωσης της ελαστικής δύναμης επαναφοράς των πνευμόνων και της ελάττωσης της προς τα έξω έλξης του τοιχώματος των μικρών αεραγωγών από τον ελαστικό ιστό που στηρίζει τις κυψελίδες. Η απόφραξη των αεραγωγών οδηγεί σε παγίδευση αέρα στο τέλος της εκπνοής. Αυτό οδηγεί σε υπερδιάταση των πνευμόνων, μηχανικό μειονέκτημα του διαφράγματος και αύξηση του έργου της αναπνοής κάτι που αντιλαμβάνεται ο ασθενής ως δύσπνοια. Η πρώιμη σύγκλειση των μικρών αεραγωγών κατά την εκπνοή οδηγεί σε αύξηση του RV, της FRC και μείωση της IC. Η μείωση της ελαστικής δύναμης επαναφοράς των πνευμόνων που παρατηρείται στο εμφύσημα επηρεάζει την στατική διατασιμότητα του πνεύμονα με μετατόπιση της καμπύλης προς τα πάνω και αριστερά. Αυτό σημαίνει ότι ο όγκος του πνεύμονα που αντιστοιχεί στην ίδια τιμή διαπνευμονικής πίεσης είναι μεγαλύτερος στο εμφύσημα, συγκριτικά με τον φυσιολογικό πνεύμονα. Στην πράξη, αυτό σημαίνει ότι απαιτείται πολύ μεγαλύτερη μεταβολή της πίεσης, για να προκληθεί η ίδια αύξηση όγκου στον εμφυσηματικό ασθενή από ότι στο φυσιολογικό άτομο. Ο εμφυσηματικός ασθενής δηλαδή ξεκινά την νέα του εισπνοή από θέση ισορροπίας (FRC) πολύ υψηλότερη από το φυσιολογικό άτομο, με αποτέλεσμα λόγω της αυξημένης καμπυλότητας της καμπύλης P-V να απαιτείται μεγαλύτερη ΔP, άρα αυξημένο έργο που γίνεται αντιληπτό από τον ασθενή ως δύσπνοια. Για να γίνει κατανοητό το πόσο δυσκολεύεται να εισπνεύσει ο εμφυσηματικός, ας αναλογιστούμε πόσο εύκολα μπορεί να εισπνεύσει ο φυσιολογικός, όταν ξεκινά την εισπνοή του, όχι από την θέση FRC, αλλά από θέση κοντά στην TLC. Οι παθολογοανατομικές διαταραχές που περιγράψαμε παραπάνω δεν κατανέμονται ομοιόμορφα στον πνεύμονα των ασθενών με ΧΑΠ. Αυτό έχει ως συνέπεια την ανομοιογένεια στην κατανομή του αερισμού και της αιμάτωσης στον πνεύμονα. Η διαταραχή στην σχέση V/Q (βλ. Υποκεφάλαιο Αίτια Υποξυγοναιμίας) αποτελεί την κύρια αιτία υποξυγοναιμίας στη ΧΑΠ. Σε ασθενείς με εκτεταμένο εμφύσημα, η ελάττωση της διαχυτικής ικανότητας, που οφείλεται στην μείωση των αναπνευστικών μονάδων, μπορεί να επιδεινώσει την οξυγόνωση κατά την άσκηση. Αντίθετα στους χρόνιους βρογχιτιδικούς δεν παρατηρείται σημαντική πτώση της PaO2 στην άσκηση. Πρέπει να σημειωθεί ότι η κύρια αιτία περιορισμού της ικανότητας για άσκηση είναι η διαταραχή στην μηχανική της αναπνοής (υπερδιάταση) και όχι η πτώση της PaO2. Σε μερικούς ασθενείς με σοβαρή νόσο παρατηρείται υπερκαπνία. Αυτή οφείλεται σε διαταραχή της σχέσης V/Q με αύξηση

13 του αερισμού περιοχών με μειωμένη αιμάτωση σε συνδυασμό με την αδυναμία αύξησης του αερισμού, λόγω της αύξησης του έργου της αναπνοής. Επιπλοκή της ΧΑΠ είναι η πνευμονική υπέρταση (ΠΥ) που αναπτύσσεται σε ασθενείς με προχωρημένη νόσο και η οποία επηρεάζει αρνητικά το προσδόκιμο επιβίωσης. Η ΠΥ οδηγεί σε δεξιά καρδιακή ανεπάρκεια και πνευμονική καρδία. Ο κύριος μηχανισμός που προκαλεί σε βάθος χρόνου αύξηση της πίεσης στην πνευμονική αρτηρία είναι η υποξυγοναιμία. Άλλοι παράγοντες που συμμετέχουν είναι η υπερκαπνία, η μείωση του πνευμονικού τριχοειδικού δικτύου λόγω εμφυσήματος και η φλεγμονή του παρεγχύματος που προκαλεί δομικές αλλοιώσεις των αγγείων. ΒΡΟΓΧΙΕΚΤΑΣΙΕΣ ΚΥΣΤΙΚΗ ΙΝΩΣΗ Οι βρογχιεκτασίες από ανατομικής πλευράς, αποτελούν την μόνιμη διάταση των αεραγωγών που προκαλείται από φλεγμονώδη καταστροφή του τοιχώματός τους. Ως κλινικό σύνδρομο χαρακτηρίζονται, εκτός από την απεικονιστική παρουσία διατεταμένων αεραγωγών, από συμπτώματα βήχα και απόχρεμψης σε σχεδόν καθημερινή βάση, ιδίως με την πρωινή έγερση, λόγω συσσωρεύσεως εκκρίσεων τη νύκτα. Το κλινικό σύνδρομο των βρογχιεκτασιών μπορεί να προκληθεί από λοιμώδη, φλεγμονώδη, και ανοσολογικά νοσήματα, σε αρκετές όμως περιπτώσεις δεν ανευρίσκεται συγκεκριμένη αιτία. Ένα από τα πιο σημαντικά νοσήματα που εκδηλώνεται με βρογχιεκτασίες είναι η κυστική ίνωση, στην οποία θα αναφερθούμε πιο αναλυτικά στη συνέχεια. Η διαταραχή στην φυσιολογία του αναπνευστικού που προκαλείται από τις βρογχιεκτασίες της κυστικής ίνωσης δεν διαφέρει από αυτήν των υπόλοιπων νοσημάτων. Παθοφυσιολογία Από την στιγμή που διατείνονται οι αεραγωγοί, χάνουν την ικανότητα κάθαρσης των εκκρίσεων οι οποίες συσσωρεύονται και οδηγούν στην εγκατάσταση μικροοργανισμών στο τοίχωμα τους. Η χρόνια λοίμωξη των αεραγωγών επιτείνει την καταστροφή του βρογχικού τοιχώματος μέσω φλεγμονωδών διεργασιών και οδηγεί σε περαιτέρω διάταση των αεραγωγών. Έτσι δημιουργείται ένας φαύλος κύκλος λοίμωξης - φλεγμονής - καταστροφής του τοιχώματος των αεραγωγών- λοίμωξης. Το αποτέλεσμα είναι η εκδήλωση χρόνιου βήχα και απόχρεμψης. Η προοδευτική καταστροφή των αεραγωγών οδηγεί σε απώλεια της αναπνευστικής λειτουργίας και εμφάνιση δύσπνοιας. Τέλος, ο χρόνιος αποικισμός των βρόγχων από μικροοργανισμούς οδηγεί σε συχνές λοιμώδεις παροξύνσεις της νόσου. Στον λειτουργικό έλεγχο παρατηρείται αποφρακτικό (ιδιαίτερα όταν υπάρχει προσβολή των μικρών αεραγωγών), περιοριστικό ή μικτό σύνδρομο. Οι ασθενείς με μικρή έκταση των βλαβών μπορεί να έχουν φυσιολογική αναπνευστική λειτουργία. Με την εξέλιξη της νόσου, εμφανίζεται υποξυγοναιμία που οφείλεται σε διαταραχές V/Q. Κατά την διάρκεια των λοιμωδών παροξύνσεων λόγω ανάπτυξης τοπικής πνευμονίας, μπορεί να προστεθεί και ενδοπνευμονική διαφυγή (shunt) που επιτείνει την υποξυγοναιμία. Τέλος, οι ασθενείς με μεγάλη έκταση νόσου και σοβαρά επηρεασμένη αναπνευστική λειτουργία μπορεί να αναπτύξουν υπερκαπνία. Κυστική Ίνωση Πρόκειται για μια γενετική διαταραχή που κληρονομείται με αυτοσωματικό υπολειπόμενο τρόπο και αποτελεί το πιο θανατηφόρο γενετικό νόσημα της λευκής φυλής. Προκαλείται από μεταλλάξεις του γονιδίου που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη

14 CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) στο χρωμόσωμα 7. Η πρωτεΐνη CFTR αποτελεί ένα διαμεμβρανικό κανάλι ιόντων και οι μεταλλάξεις του αντίστοιχου γονιδίου προκαλούν διαταραχές στην σύνθεση, στην πτύχωση και στην μεταφορά της πρωτεΐνης στην επιφάνεια του κυττάρου. Η συχνότερη μετάλλαξη που εμφανίζεται στους Δυτικοευρωπαίους είναι η ΔF508. Η δυσλειτουργία της CFTR στους αεραγωγούς έχει ως αποτέλεσμα την αυξημένη επαναρρόφηση νατρίου από τον αυλό προς τα επιθηλιακά κύτταρα και την μειωμένη απέκκριση χλωρίου. Επειδή η μετακίνηση του νατρίου συνοδεύεται από μετακίνηση και ύδατος, προκαλείται παραγωγή εκκρίσεων με αυξημένο ιξώδες. Το αυξημένο ιξώδες των εκκρίσεων των αεραγωγών οδηγεί σε αδυναμία κάθαρσής τους, με συνέπεια τον αποικισμό τους από μικροοργανισμούς που προκαλούν την καταστροφή του τοιχώματός τους μέσω φλεγμονωδών διεργασιών. Στους ιδρωτοποιούς αδένες, αντίθετα, παρατηρείται αυξημένη αποβολή νατρίου και χλωρίου, κάτι που συνεπάγεται και αυξημένη συγκέντρωση τους στον ιδρώτα. Αυτό χρησιμοποιείται για την διάγνωση της νόσου με το «τεστ ιδρώτα». ΔΙΑΧΥΤΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΠΝΕΥΜΟΝΩΝ ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΙΝΩΣΗ Ο όρος πνευμονική ίνωση (ΠΙ) περιλαμβάνει ένα σύνολο νοσημάτων που χαρακτηρίζονται από ανάπτυξη ινωτικών αλλοιώσεων που εξαπλώνονται στο διάμεσο ιστό που περιβάλλει τις κυψελίδες αλλά και στις κυψελίδες καθεαυτές. Κύριος εκπρόσωπος των νοσημάτων αυτών είναι η ιδιοπαθής πνευμονική ίνωση (ΙΠΙ), η οποία είναι άγνωστης αιτιολογίας. Εκτός από την ΙΠΙ, πνευμονική ίνωση παρατηρείται σε έδαφος νοσήματος συνδετικού ιστού ή ως αποτέλεσμα χρόνιας έκθεσης σε εξωγενείς παράγοντες όπως πυρίτιο, τοξικά αέρια, ακτινοβολία, φάρμακα κ.λ.π. Επειδή οι μηχανισμοί που δημιουργούν τα παθοφυσιολογικά επακόλουθα της ΠΙ είναι οι ίδιοι, άσχετα με την διαφορετική αιτιοπαθογένεια κάθε ίνωσης, θα δοθεί ιδιαίτερη έμφαση στην συχνότερη ίνωση που είναι η ΙΠΙ. Παθοφυσιολογία ΙΠΙ Η ινωτική εξεργασία επηρεάζει αφενός μεν την κυψελιδοαρτηριακή μεμβράνη, με αποτέλεσμα την παρεμπόδιση της ανταλλαγής των αναπνευστικών αερίων και την υποξυγοναιμία, αφετέρου δε την μηχανική της αναπνοής, καθιστώντας τον πνεύμονα αρκετά δύσκαμπτο, αυξάνοντας το έργο της αναπνοής και προκαλώντας την εμφάνιση δύσπνοιας. Ανταλλαγή αερίων στην ΙΠΙ Η υποξυγοναιμία που παρατηρείται στις περισσότερες περιπτώσεις ΙΠΙ, οφείλεται στο γεγονός ότι στις περισσότερες αναπνευστικές μονάδες υπάρχει διαταραχή της σχέσης V/Q σε βάρος του αερισμού (βλ. Υποκεφάλαιο Αιτίων Υποξυγοναιμίας). Οι περιοχές που προσβάλλονται λιγότερο από ίνωση και διατηρούν, μέσω υπεραερισμού, σχετικά φυσιολογική ή αυξημένη σχέση V/Q δεν επαρκούν για να αντιρροπήσουν την χαμηλή σχέση V/Q που παρατηρείται στις υπόλοιπες ινωτικές περιοχές. Το γεγονός όμως ότι κάποιες μονάδες υπεραερίζουν μπορεί να προκαλέσει αύξηση του αποβαλλόμενου CO2 με αποτέλεσμα την πτώση της PaCO2 [Βλ. εξίσωση κυψελιδικού αερισμού (2)].

15 Στα αρχικά στάδια της ΙΠΙ μπορεί να μην υπάρχει υποξυγοναιμία. Επίσης, ο βαθμός της υποξυγοναιμίας δεν είναι πάντα ανάλογος της έκτασης της νόσου. Ο καλύτερος τρόπος μελέτης της οξυγόνωσης του αίματος είναι η κυψελιδοαρτηριακή διαφορά οξυγόνου (PAO2 PaO2) η οποία φυσιολογικά δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα mmhg και θα πρέπει να μετράται καλύτερα μετά από βάδιση έξι λεπτών σε ευθεία. Η κυψελιδική PAO2 υπολογίζεται όταν το άτομο αναπνέει αέρα δωματίου, από την εξίσωση των κυψελιδικών αερίων PAO2 = PIO2 PaCO2. Η PaCO2 μετράται από τα αέρια αίματος και το R θεωρείται σταθερό (0,8). Όταν λοιπόν το άτομο υπεραερίζει, στην προσπάθειά του να διατηρήσει φυσιολογική την PaO2, προκαλείται υποκαπνία. Αποτέλεσμα της υποκαπνίας είναι, με βάση την εξίσωση των κυψελιδικών αερίων, η αύξηση της PAO2. Εάν λοιπόν η PAO2 με φυσιολογική PaCO2 (40 mmhg) είναι mmhg και η PaCO2 υποχωρήσει λόγω υπεραερισμού στα mmhg, η PAO2 θα ανέλθει στα 120 mmhg περίπου. Τότε όμως, εάν η PaO2 είναι 95 mmhg, δηλαδή «φυσιολογική», στην πράξη η PAO2 PaO2 θα είναι όχι 10 mmhg, που θεωρείται φυσιολογική, αλλά 25mmHg. Επομένως η PAO2 PaO2 εμφανίζει μεγαλύτερη ευαισθησία στην αποκάλυψη της «αναπνευστικής δυσχέρειας» παρά η PaO2. Η αύξηση της PAO2 PaO2 γίνεται ακόμα μεγαλύτερη κατά την άσκηση, οπότε η αύξηση του κυψελιδικού αερισμού μειώνει περισσότερο την PaCO2, με αποτέλεσμα η PAO2 να αυξάνεται. Αντίθετα, η PaO2 που εξαρτάται από την σχέση V/Q μειώνεται περισσότερο, καθώς η πνευμονική ίνωση επιδεινώνει την ανομοιογένεια του αερισμού και την σχέση V/Q. Κατά την άσκηση, στα φυσιολογικά άτομα, η αύξηση του αερισμού που παρατηρείται και η περαιτέρω αύξηση της ήδη φυσιολογικής PaO2 οφείλεται σε δύο παράγοντες: 1) την αύξηση του αερισμού, βασικά λόγω αύξησης του αναπνεόμενου όγκου αέρα (VT) και λιγότερο λόγω αύξησης της συχνότητας της αναπνοής και 2) την βελτίωση της σχέσης V/Q, λόγω στρατολόγησης νέων τριχοειδών. Τα δύο αυτά φαινόμενα που παρατηρούνται στα φυσιολογικά άτομα δεν μπορούν να συμβούν στους ινωτικούς ασθενείς, διότι αυτοί αναγκάζονται να αναπνέουν κατά την άσκηση κυρίως με αύξηση της συχνότητας των αναπνευστικών κινήσεων και όχι με αύξηση του αναπνεόμενου όγκου αέρα (βλ. κατωτέρω για την εξήγηση αυτού του μηχανισμού), διότι η αύξηση του όγκου αναπνοής αυξάνει πολύ το έργο αναπνοής στην πνευμονική ίνωση. Όμως, η αναπνοή με αυξημένη συχνότητα καταλήγει σε ευκολότερη κόπωση των αναπνευστικών μυών, με αποτέλεσμα την δύσπνοια, την μεγάλη μείωση του κυψελιδικού αερισμού (λόγω κόπωσης των αναπνευστικών μυών) και επακόλουθα την υπερκαπνία σε τελικό στάδιο ίνωσης, λόγω της αντίστροφης σχέσης του κυψελιδικού αερισμού V A με την PaCO2. Η ταχυκαρδία, η οποία αναπτύσσεται στους ινωτικούς ασθενείς κατά την άσκηση, μειώνει αρκετά τον χρόνο επαφής μεταξύ ερυθροκυττάρου και κυψελιδικού αέρα, έτσι ώστε να μειώνεται η διάχυση, που αποτελεί επίσης έναν επιπλέον παράγοντα πρόκλησης υποξυγοναιμίας. Η ευεργετική επίδραση της χορήγησης οξυγόνου, ιδίως κατά την άσκηση, στους ασθενείς με πνευμονική ίνωση οφείλεται στο ότι: α) μειώνεται η προσπάθεια των αναπνευστικών μυών για διατήρηση του κυψελιδικού αερισμού, άρα επιβραδύνεται η κόπωσή τους η οποία προκαλεί στον ασθενή δύσπνοια, β) R

16 αυξάνεται η προσφορά Ο2 στους αναπνευστικούς μυς με αποτέλεσμα τον περιορισμό του αναερόβιου μεταβολισμού και την μείωση της παραγωγής γαλακτικού οξέος και γ) βελτιώνεται η υποξυγοναιμία λόγω βελτίωσης της σχέσης V/Q, με αποτέλεσμα την μείωση της διέγερσης του αναπνευστικού κέντρου από την υποξυγοναιμία, την ελάττωση των νευρικών ώσεων που αποστέλλονται στους αναπνευστικούς μυς και, επομένως, την άμβλυνση του αισθήματος δύσπνοιας. Μηχανική της αναπνοής στην ιδιοπαθή πνευμονική ίνωση Η βασική διαταραχή της μηχανικής της αναπνοής στην ΙΠΙ είναι η μείωση της στατικής διατασιμότητας (C), που είναι αποτέλεσμα των ακολούθων παραγόντων: Ελάττωση του αριθμού των ενεργών κυψελίδων. Αυτή οφείλεται στην ανάπτυξη της ίνωσης, οπότε η αρχιτεκτονική και η φυσιολογική διάταξη των ανατομικών στοιχείων αλλοιώνεται, με αποτέλεσμα την ελάττωση της διατασιμότητας των κυψελίδων και την μεταβολή των ελαστικών ιδιοτήτων των πνευμόνων. Λόγω επίσης καταστροφής των κυψελίδων, μειώνεται η έκκριση του επιφανειοδραστικού παράγοντα, με αποτέλεσμα την αύξηση της επιφανειακής τάσης στο σύνολο των πνευμόνων, γεγονός που επιδεινώνει την δυσκαμψία των πνευμόνων. O ινωτικός ασθενής αυξάνει πολύ την ΔP λόγω ελαττωμένης πνευμονικής διατασιμότητας και αναγκάζεται να μειώσει κατά το δυνατόν την ΔV, δηλαδή τον εισπνεόμενο όγκο (VT), προκειμένου να μην δυσπνοεί σημαντικά. Επειδή, όμως, και ο αναπνεόμενος όγκος αέρα σε κάθε εισπνοή (VT) δεν μπορεί να μειωθεί σημαντικά, αυξάνεται τελικά η ΔP με αποτέλεσμα την αύξηση του έργου της αναπνοής (W = ΔP x ΔV), άρα και της δύσπνοιας. Επιπρόσθετα, επειδή η ανταλλαγή των αναπνευστικών αερίων εκφράζεται με τον κατά λεπτό κυψελιδικό αερισμό (V Α= n x ΔV, όπου n: η συχνότητα αναπνοών ανά λεπτό), η μείωση του ΔV σημαίνει αύξηση της αναπνευστικής συχνότητας (n), άρα πρώιμη κόπωση αναπνευστικών μυών και επομένως δύσπνοια. Αποτέλεσμα όλων αυτών είναι ότι οι πνευμονικοί όγκοι είναι όλοι ελαττωμένοι: η ζωτική χωρητικότητα (VC), η ολική πνευμονική χωρητικότητα (TLC) και η λειτουργική υπολειπόμενη χωρητικότητα (FRC). Οι δυναμικοί πνευμονικοί όγκοι και οι ροές αέρα είναι επίσης ελαττωμένοι σε σχέση με το φυσιολογικό. Επομένως ο FEV1 είναι μειωμένος σε σχέση με το φυσιολογικό, αν και αναλογικά λιγότερο σε σχέση με τους στατικούς όγκους (όπως η VC). Όσον αφορά στη ροή εκπνεόμενου αέρα V (το πηλίκον του όγκου αέρα που εξέρχεται από τους πνεύμονες στη μονάδα του χρόνου V = V/t), αυτή, σε απόλυτο αριθμό είναι ελαττωμένη, λόγω μείωσης του όγκου του πνεύμονα. Η ροή όμως ακόμα και σε φυσιολογικά άτομα, δεν μετράται σε απόλυτους αριθμούς, αλλά ανάγεται κάθε φορά σε συγκεκριμένο πνευμονικό όγκο. Έτσι, ένας φυσιολογικός άνθρωπος, εάν εκπνεύσει βίαια από θέση πλήρους εισπνοής (TLC), τότε η ροή αέρα για τον δεδομένο όγκο (TLC) είναι πολύ μεγαλύτερη από τη ροή κοντά στο τέλος της εκπνοής (σε θέση RV). Τούτο συμβαίνει διότι με την προοδευτική μείωση του όγκου του πνεύμονα κατά την εκπνοή, μειώνεται βαθμιαία και το εύρος των αεραγωγών, λόγω συμπίεσής τους από τη θετική ενδοϋπεζωκοτική πίεση που εφαρμόζεται σε αυτούς κατά την βίαιη εκπνοή, με αποτέλεσμα σε θέση RV σχεδόν να γίνεται

17 σύγκλειση των αεραγωγών και μηδενισμός της ροής αέρα. Άρα η ροή αέρα έχει νόημα να συζητείται, όταν εκφράζεται και ο όγκος του πνεύμονα στον οποίον αντιστοιχεί. Στους ινωτικούς ασθενείς ισχύουν τα ίδια κατά τη βίαιη εκπνοή, αλλά η μείωση του εύρους των αεραγωγών σε χαμηλούς όγκους (κοντά σε θέση FRC και RV) δεν είναι τόσο μεγάλη. Τούτο οφείλεται στην επίδραση μεγάλων ελκτικών δυνάμεων από τον ινώδη ιστό, επί των αεραγωγών, που τους κρατούν ανοικτούς και επομένως για τους δεδομένους όγκους, η ροή είναι αυξημένη σε σχέση με τους φυσιολογικούς πνεύμονες, οι οποίοι σε μικρούς όγκους (FRC, RV), παρουσιάζουν πολύ μικρό εύρος αεραγωγών άρα και μηδενική ροή. Το καρδιαγγειακό σύστημα σε ασθενείς με ιδιοπαθή πνευμονική ίνωση Λόγω της καταστροφής μεγάλου αριθμού κυψελίδων και πνευμονικών τριχοειδών από την πνευμονική ίνωση, αλλά και λόγω της αγγειοσύσπασης που προκαλεί η κυψελιδική υποξία σαν συνέπεια του ανεπαρκούς αερισμού των κυψελίδων, το σύνολο των πνευμονικών αντιστάσεων (PVR) αυξάνεται με την εξέλιξη της νόσου, με αποτέλεσμα να αυξάνεται και η πίεση εντός της δεξιάς κοιλίας. Αντίθετα, το κλάσμα εξωθήσεως και οι πιέσεις εντός της αριστεράς κοιλίας διατηρούνται εντός φυσιολογικών ορίων. Η συμπεριφορά του αναπνευστικού και καρδιαγγειακού συστήματος των ινωτικών ασθενών κατά την άσκηση Σε όλα τα φυσιολογικά άτομα, ο ολικός αερισμός V E κατά την άσκηση αυξάνει, κυρίως με αύξηση του αναπνεόμενου όγκου (VT) και δευτερευόντως με την αύξηση της συχνότητας της αναπνοής (n). Όπως όμως προαναφέρθηκε, ο ινωτικός ασθενής δεν μπορεί ούτε και στην ηρεμία ακόμη να έχει έναν VΤ κοντά στον φυσιολογικό, διότι απαιτείται πολύ μεγάλη μεταβολή της ενδοϋπεζωκοτικής πίεσης για σχετικά μικρή μεταβολή του όγκου του πνεύμονα, άρα μεγάλη αύξηση του έργου της αναπνοής και δύσπνοια. Για τον λόγο αυτό, ιδιαίτερα στην άσκηση, ο ινωτικός δεν μπορεί σε κάθε εισπνοή να αναπνέει όγκο όσο ο φυσιολογικός άνθρωπος, αλλά μικρότερο και για να πετύχει έναν στοιχειώδη αερισμό ανά λεπτό V E, αυξάνει την συχνότητα των αναπνοών (V E= VT x n). Ως γνωστόν, ο ολικός αερισμός V E είναι άθροισμα του αερισμού νεκρού χώρου (V D) και του κυψελιδικού αερισμού (V A). Στον ινωτικό ασθενή, το μόνο που επιτυγχάνεται με την αυξημένη συχνότητα είναι η αύξηση του V D εις βάρος του V A, με αποτέλεσμα η σχέση V D/V E κατά την άσκηση να παραμένει φυσιολογική ή και να αυξάνεται. Αντίθετα, στα φυσιολογικά άτομα, η σχέση αυτή μειώνεται κατά την άσκηση, καθώς αυξάνεται κυρίως ο VΤ, γεγονός που οδηγεί σε αύξηση του V E με ταυτόχρονη αύξηση του V A, ενώ ο V D παραμένει σχετικά αμετάβλητος. Επίσης, στον φυσιολογικό κατά την μέγιστη άσκηση, ο VT μπορεί να φθάσει σχεδόν στο 70% της μέγιστης χωρητικότητας του πνεύμονα (ζωτ. χωρητικότητας: VC). Η ταχύτερη αναπνοή στον ινωτικό έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση της ταχύτητας σύσπασης των αναπνευστικών μυών οπότε προκαλείται ταχύτερα κόπωση αναπνευστικών μυών. ΣΑΡΚΟΕΙΔΩΣΗ Η σαρκοείδωση είναι πολυσυστηματική νόσος αγνώστου αιτιολογίας. Χαρακτηρίζεται από μη τυροειδοποιημένη κοκκιωματώδη φλεγμονή. Αν και μπορεί να προσβάλει όλα τα όργανα, εντοπίζεται συχνότερα στον πνεύμονα και τους

18 ενδοθωρακικούς λεμφαδένες. Η διάγνωση στηρίζεται στη παρουσία συμβατής κλινικής και ακτινολογικής εικόνας σε συνδυασμό με βιοψία ιστού που αναδεικνύει μη τυροειδοποιημένα κοκκιώματα που δεν οφείλονται σε κάποιο άλλο αίτιο (π.χ. μυκοβακτηρίδια, μύκητες, ξένα σώματα). Αιτιοπαθογένεια Αν και η αιτιοπαθογένεια παραμένει άγνωστη, η επικρατέστερη θεωρία είναι ότι ένα ή περισσότερα (προς το παρόν άγνωστα) αντιγόνα προσλαμβάνονται από τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα που στην συνέχεια αλληλεπιδρούν με τα Τ λεμφοκύτταρα. Η αλληλεπίδραση αυτή έχει ως συνέπεια τη διαφοροποίηση των τελευταίων σε Th1 λεμφοκύτταρα και τη παραγωγή κυτταροκινών (INFγ) που επάγουν τον σχηματισμό κοκκιώματος. Επιπρόσθετα παρατηρείται λειτουργική ανεπάρκεια των Τ-ρυθμιστικών κυττάρων (Tregs) που έχουν ως ρόλο την ανοσολογική ομοιόσταση και καταστολή της υπέρμετρης ενεργοποίησης των αντιγονοπαρουσιαστικών κυττάρων και των ενεργών Τ-λεμφοκυττάρων. Ο σχηματισμός κοκκιώματος αποτελεί αμυντικό μηχανισμό του οργανισμού που έχει ως σκοπό τον περιορισμό και εν τέλει την κάθαρση του υπεύθυνου αντιγόνου. Ενώ στους περισσότερους ασθενείς η νόσος παρουσιάζει αυτόματη ύφεση, σε ένα ποσοστό αυτών η κοκκιωματώδης φλεγμονή καθίσταται χρόνια ενώ σε κάποιους καταλήγει σε ίνωση του πνευμονικού παρεγχύματος. Η ακριβής αιτιολογία του φαινομένου αυτού δεν είναι πλήρως γνωστή. Παθοφυσιολογία Σαρκοείδωσης Η παρουσία πολυάριθμων κοκκιωμάτων σε συνδυασμό με την φλεγμονή και την διήθηση του διάμεσου ιστού από φλεγμονώδη κύτταρα καθώς και την ίνωση του πνευμονικού παρεγχύματος προκαλεί μείωση της διατασιμότητας του πνεύμονα. Ταυτόχρονα, λόγω της προσβολής των αεραγωγών από τη νόσο με την διήθηση του βλεννογόνου αυτών από κοκκιώματα μπορεί να προκληθεί αύξηση των αντιστάσεων των αεραγωγών. Τα παραπάνω διαταράσσουν την μηχανική του αναπνευστικού συστήματος και είναι υπεύθυνα ως ένα βαθμό για την εμφάνιση της δύσπνοιας στην προσπάθεια. Η δύσπνοια στην σαρκοείδωση είναι πολυπαραγοντική και εκτός από τις διαταραχές που οφείλονται στην προσβολή του πνευμονικού παρεγχύματος μπορεί να προκαλείται από την προσβολή των αναπνευστικών μυών ή της καρδιάς από την νόσο, την παρουσία πνευμονικής υπέρτασης, ενώ σε μερικές περιπτώσεις μπορεί να είναι αποτέλεσμα της χρήσης κορτικοειδών (μέσω της αύξησης του σωματικού βάρους και της μυοπάθειας των αναπνευστικών μυών). Για τον λόγο αυτό ο βαθμός της δύσπνοιας δεν σχετίζεται με τις διαταραχές του λειτουργικού ελέγχου της αναπνοής. Ο βήχας είναι αποτέλεσμα συνήθως κοκκιωματώδους φλεγμονής των αεραγωγών. Σε ασθενείς με προχωρημένη νόσο, οι ινωτικές αλλοιώσεις πέριξ των αεραγωγών οδηγούν σε στρέβλωση αυτών με συνέπεια την κατακράτηση εκκρίσεων και τον βήχα. Έως και 30% των ασθενών με την νόσο μπορεί να εμφανίζουν συστηματικά συμπτώματα (πυρετό, ανορεξία, αίσθημα κόπωσης). Πιστεύεται ότι τα συμπτώματα αυτά είναι αποτέλεσμα της παραγωγής κυτταροκινών, όπως ο TNF α, από τα κύτταρα που μετέχουν στο σχηματισμό του κοκκιώματος. Οι ασθενείς με σαρκοείδωση παρουσιάζουν υποξυγοναιμία που είναι πιο έντονη στην άσκηση. Η υποξυγοναιμία συνοδεύεται από αύξηση της κυψελιδοτριχοειδικής διαφοράς οξυγόνου. Αυτή είναι αποτέλεσμα κυρίως

19 διαταραχών V/Q και κατά δεύτερο λόγω διαταραχών στη διάχυση που παίζουν ρόλο κυρίως κατά την άσκηση. Η τιμή του CO2 στο αρτηριακό αίμα ανευρίσκεται φυσιολογική ή και μειωμένη λόγω υπεραερισμού του ασθενούς στην προσπάθεια να διατηρήσει την PaO2 στα φυσιολογικά όρια. Σπάνια και μόνο στα τελικά στάδια της νόσου η υποξυγοναιμία μπορεί να συνοδεύεται από υπερκαπνία. Τονίζεται ιδιαίτερα, ότι ακόμα και σε αρχικά στάδια της νόσου, όπου ο ασθενής παραπονείται για αίσθημα δύσπνοιας, η σπιρομέτρηση και η απλή οξυμετρία μπορεί να είναι φυσιολογικές και κακώς ο ασθενής να θεωρηθεί ως πάσχων από νευροφυτικές διαταραχές, δεδομένου ότι και η ακρόαση θώρακα δεν αποκαλύπτει σημαντικά ευρήματα. Εάν όμως στον ασθενή ζητηθεί η λήψη αερίων αίματος μετά κόπωση, θα παρατηρηθεί σημαντική κυψελιδοαρτηριακή διαφορά O2 (βλ. Παθοφυσιολογία Πνευμονικής Ίνωσης). Η αυξημένη κυψελιδοαρτηριακή διαφορά Ο2, αποδίδεται στην ενδοβρογχική ανάπτυξη κοκκιωμάτων της νόσου,γεγονός που δυσχεραίνει τον φυσιολογικά αναμενόμενο αυξημένο αερισμό κατά την άσκηση, ενώ η αιμάτωση αυξάνεται λόγω υπερκινητικής κυκλοφορίας. Αποτέλεσμα είναι η μείωση της σχέσης V/Q κατά την άσκηση και η αύξηση της κυψελιδοαρτηριακής διαφοράς Ο2. Επίσης, στα αρχικά στάδια της νόσου, όπου οι όγκοι των πνευμόνων διατηρούνται, η διαχυτική ικανότητα (DLCO) μπορεί να είναι μειωμένη, λόγω της ανάπτυξης κοκκιωμάτων εντός των λεμφαγγείων του πνευμονικού παρεγχύματος και κατά συνέπεια δυσχέρειας στη διακίνηση του υγρού στον διάμεσο χώρο του πνεύμονα. Στον λειτουργικό έλεγχο του αναπνευστικού παρατηρείται ως επί το πλείστον περιοριστική διαταραχή με μείωση της διάχυσης. Σε μερικούς ασθενείς (συχνότερα σε Αφροαμερικανούς) μπορεί να παρατηρηθεί περιορισμός της ροής (αποφρακτική διαταραχή). Επιπλέον, περισσότεροι από το 20% των ασθενών παρουσιάζει βρογχική υπεραντιδραστικότητα που πιθανότατα σχετίζεται με την παρουσία κοκκιωμάτων στον ενδοβρογχικό βλεννογόνο. Η πνευμονική υπέρταση (ΠΥ) αποτελεί επιπλοκή της νόσου που εμφανίζεται συνήθως (αλλά όχι μόνο) σε ασθενείς με προχωρημένη «ινωτική» σαρκοείδωση (progressive fibrotic sarcoidosis). Η μηχανισμοί που εμπλέκονται στην εμφάνιση ΠΥ είναι: Η υποξυγοναιμία Η απόφραξη του πνευμονικού αγγειακού δικτύου από την συσσώρευση κοκκιωμάτων στο πνευμονικό παρέγχυμα. Η πίεση στρέβλωση των κεντρικών πνευμονικών αρτηριών από την διαταραχή της αρχιτεκτονικής του πνευμονικού παρεγχύματος Η καταστροφή του πνευμονικού αγγειακού δικτύου λόγω ανάπτυξης ίνωσης Η ΠΥ που οφείλεται σε καρδιακή ανεπάρκεια λόγω προσβολής του μυοκαρδίου από τη νόσο. ARDS Το σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (Acute Respiratory Distress Syndrome: ARDS) είναι μία οξεία μορφή διάχυτης πνευμονικής βλάβης που συμβαίνει σε ασθενείς με προδιαθεσικούς παράγοντες κινδύνου και χαρακτηρίζεται από: α) πρόσφατης έναρξης εμφάνιση (εντός 1 εβδομάδας από την επίδραση του

20 γνωστού βλαπτικού/προδιαθεσικού παράγοντα ή από την νέα εμφάνιση/επιδείνωση προϋπαρχόντων αναπνευστικών συμπτωμάτων), β) αμφοτερόπλευρες σκιάσεις στην ακτινογραφία ή την αξονική τομογραφία θώρακα, που δεν αποδίδονται σε πλευριτική συλλογή, λοβαία/πνευμονική ατελεκτασία ή πνευμονικούς όζους, γ) αναπνευστική ανεπάρκεια που δεν εξηγείται πλήρως από την παρουσία καρδιακής ανεπάρκειας ή υπερφόρτωσης από υγρά και δ) παρουσία υποξαιμίας, όπως αυτή καθορίζεται από έναν λόγο PaO2:FiO2 <300 mmhg. Ανάλογα με την τιμή του λόγου PaO2:FiO2, το ARDS ταξινομείται σε ήπιο (200 mmhg < PaO2:FiO2 300 mmhg), μέτριο (100 mmhg < PaO2:FiO2 200 mmhg), σοβαρό (PaO2:FiO2 <100 mmhg). Παράγοντες κινδύνου Γνωστοί παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση του ARDS είναι οι άμεσα σχετιζόμενοι με πνευμονική βλάβη (πνευμονικό ARDS), όπως λοιμώδης πνευμονία, εισρόφηση γαστρικού περιεχομένου, εισπνοή τοξικών ουσιών, πνευμονική θλάση, πνιγμός, πνευμονική αγγειΐτιδα και οι έμμεσα σχετιζόμενοι με πνευμονική βλάβη (εξωπνευμονικό ARDS), όπως μείζον τραύμα, οξεία παγκρεατίτιδα, σήψη, σοβαρά εγκαύματα, κατάχρηση ναρκωτικών ουσιών και χρήση παραγώγων αίματος (Transfusion Related Acute Lung Injury: TRALI). Ιστοπαθολογία ARDS Στην εξέλιξη του ARDS, έχουν αναγνωριστεί τρεις φάσεις: η εξιδρωματική ή φλεγμονώδης, η υπερπλαστική και η φάση της ίνωσης. Κατά την εξιδρωματική φάση (πρώτες 72 ώρες), τα κύρια ιστοπαθολογικά ευρήματα είναι η διάχυτη κυψελιδική βλάβη με απώλεια της συνέχειας της επιθηλιακής και ενδοθηλιακής στιβάδας, ενώ οι κυψελίδες κατακλύζονται από υγρό πλούσιο σε λεύκωμα (εξίδρωμα). Κατά την υπερπλαστική φάση, η επιθηλιακή πλευρά της βασικής μεμβράνης καλύπτεται από υαλίνη μεμβράνη και οι κυψελίδες κατακλύζονται από ουδετερόφιλα, μακροφάγα και ερυθρά αιμοσφαίρια. Η φάση της ίνωσης χαρακτηρίζεται από εναπόθεση εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας, παρουσία κυττάρων οξείας και χρόνιας φλεγμονής στις κυψελίδες, όπως μεταξύ άλλων ινοβλαστών και κυψελιδικών επιθηλιακών κυττάρων τύπου II, πλακώδη μετάπλαση του επιθηλίου, μικροσκοπικά θρομβοέμβολα, αναδιαμόρφωση της φυσιολογικής δομής του πνευμονικού παρεγχύματος με πυκνή ίνωση και τελικά εικόνα μελικηρήθρας. Παθογένεια ARDS Οξεία φλεγμονώδης αντίδραση και λύση του κυψελιδοαρτηριακού φραγμού Φαίνεται ότι η βλάβη του κυψελιδικού επιθηλίου και του αγγειακού ενδοθηλίου κατέχουν κεντρικό ρόλο στην παθογένεια του ARDS. Στο πνευμονικό ARDS, λοιμώδεις ή μη παράγοντες προκαλούν αρχικά άμεση βλάβη στο πνευμονικό επιθήλιο, η οποία μπορεί να επεκταθεί στη συνέχεια στον διάμεσο χώρο και το αγγειακό ενδοθήλιο. Αντίθετα, στο εξωπνευμονικό ARDS, η αρχική δράση του βλαπτικού παράγοντα αφορά σε εξωπνευμονικά όργανα, οδηγεί σε οξεία συστηματική φλεγμονώδη αντίδραση με απελευθέρωση κυτταροκινών και προϊόντων ιστικής καταστροφής στη συστηματική κυκλοφορία, τα οποία καταλήγουν να προκαλέσουν βλάβη στο πνευμονικό αγγειακό ενδοθήλιο και στη συνέχεια στα πνευμονικά επιθηλιακά κύτταρα.

21 Οι προαναφερθέντες παράγοντες κινδύνου για ARDS επιδρούν στο αγγειακό ενδοθήλιο του πνεύμονα με πολλούς μηχανισμούς με επικρατέστερο αυτόν της βλάβης που μεσολαβείται από ουδετερόφιλα πολυμορφοπύρηνα. Η ενεργοποίηση της έμφυτης ανοσίας αρχίζει με την σύνδεση προϊόντων ή συστατικών παθογόνων μικροοργανισμών (PAMPs) και/ή προϊόντων κυτταρικής -ιστικής βλάβης (DAMPs) με υποδοχείς όπως οι TLRs (PRPs) στην επιφάνεια των κυψελιδικών επιθηλιακών κυττάρων και μακροφάγων (βλ. Κεφάλαιο Ανοσολογίας). Τα ενεργοποιημένα ουδετερόφιλα απελευθερώνουν στην πνευμονική μικροκυκλοφορία πρωτεάσες, μεταλλοπρωτεϊνάσες (MMPs), αντιδραστικές ρίζες Ο2, προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες, NETs και προπηκτικά μόρια, με τελικό αποτέλεσμα την αύξηση της αγγειακής διαπερατότητας και την απώλεια του φυσιολογικού ενδοθηλιακού φραγμού. Στην βλάβη των πνευμονικών ενδοθηλιακών κυττάρων συνδράμουν και τα αιμοπετάλια, τα οποία από τη μια αλληλεπιδρούν με τα ουδετερόφιλα και τα μονοπύρηνα μακροφάγα, από την άλλη εκκρίνουν από μόνα τους προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες. Φαίνεται από μοντέλα οξείας πνευμονικής βλάβης σε πειραματόζωα, μετά από έκθεση σε σήψη, προϊόντα μετάγγισης ή οξέα, ότι τα αιμοπετάλια εγκλωβίζονται στον πνεύμονα με την επίδραση των ουδετεροφίλων. Η λεπτή ισορροπία μεταξύ προστατευτικών ή υπέρμετρων βλαπτικών αποκρίσεων της έμφυτης και προσαρμοστικής ανοσίας και της αιμόστασης μπορεί να καθορίσει αν η κυψελιδική βλάβη θα συνεχιστεί ή θα υποχωρήσει και θα επιδιορθωθεί. Η βλάβη του πνευμονικού αγγειακού ενδοθηλίου απαιτεί και κάποιου βαθμού βλάβη του κυψελιδικού επιθηλίου, ώστε να προκληθεί πνευμονικό οίδημα από εξιδρωματικό υγρό που είναι χαρακτηριστικό στο ARDS. Φαίνεται ότι ορισμένοι φλεγμονώδεις μεσολαβητές (ΤΝFα, IL-6, IL-8) έχουν άμεση δράση στο πνευμονικό ενδοθήλιο, το οποίο ενεργοποιείται προς την παραγωγή χυμοκινών και την έκφραση μορίων επιφανείας που συμμετέχουν στην προσκόλληση των λευκοκυττάρων. Επιπλέον, η κατάργηση των δεσμών μεταξύ ομοίων μορίων αγγειακής ενδοθηλιακής καδχερίνης (VE-cadherin) αποσταθεροποιεί την λειτουργία φραγμού του κυψελιδικού αγγειακού ενδοθηλίου και διευκολύνει την κυτταρική μετανάστευση. Η βλάβη των κυψελιδικών επιθηλιακών κυττάρων τύπου I ευθύνεται για την αθρόα είσοδο υγρού στις κυψελίδες και την μειωμένη κάθαρση αυτού, ενώ η βλάβη των επιθηλιακών κυττάρων τύπου II συνοδεύεται και από μείωση της παραγωγής του επιφανειοδραστικού παράγοντα, με αποτέλεσμα την μείωση της διατασιμότητας και την σύμπτωση (ατελεκτασία) του τοιχώματος των κυψελίδων. Εκτός από τα κλασικά παθολογοανατομικά ευρήματα σε ασθενείς που απεβίωσαν με ARDS και περιγράφουν βλάβη τόσο του ενδοθηλίου όσο και του επιθηλίου, υπάρχουν και πειραματικά δεδομένα όπου η πρόκληση αμιγούς κυψελιδικής ενδοθηλιακής βλάβης σε ζώα δεν προκάλεσε πνευμονικό οίδημα, παρά μόνο όταν προκλήθηκε ταυτόχρονα και επιθηλιακή βλάβη. Αποκατάσταση της βλάβης στο ARDS Αναγκαίες προϋποθέσεις για την αποκατάσταση του ARDS είναι: 1) η επαναπορρόφηση του κυψελιδικού υγρού, 2) η επιδιόρθωση του επιθηλιακούενδοθηλιακού φραγμού και 3) η απομάκρυνση των φλεγμονωδών κυττάρων από τους κυψελιδικούς χώρους. Συγκριτικά με το καρδιογενές πνευμονικό οίδημα όπου η απορρόφηση του κυψελιδικού υγρού κατά μήκος του άθικτου κυψελιδικού επιθηλίου γίνεται άμεσα, η επαναπορρόφηση του υγρού στο ARDS γίνεται πιο αργά

22 λόγω της εκτεταμένης αποεπιθηλιοποίησης και της τοξικής δράσης της φλεγμονής και της υποξίας στους μηχανισμούς μεταφοράς ιόντων του κυψελιδικού επιθηλίου. Υπό φυσιολογικές συνθήκες, η μεταφορά υγρού από τις κυψελίδες προς τον διάμεσο ιστό πραγματοποιείται ενεργητικά από διαύλους Na + που εντοπίζονται στα κορυφαία τμήματα και αντλίες Na + /K + -ATPάσης που εντοπίζονται στα βασικοπλάγια τμήματα της μεμβράνης των κυψελιδικών κυττάρων τύπου I και II. Η μεταφορά Na + δημιουργεί μια ωσμωτική κλίση που συμπαρασύρει καθαρό νερό από τις κυψελίδες, ενώ επαναπορροφάται και ένα ανιόν Cl - δια των μεσοκυτταρίων διαστημάτων. Σημαντικό ρόλο στην λύση της διάχυτης πνευμονικής φλεγμονής που χαρακτηρίζει το ARDS παίζουν αντιφλεγμονώδεις κυτταροκίνες, όπως η IL-10, τα CD4 + CD25 + T-reg κύτταρα που παράγουν TGF-β και η ενεργοποίηση μηχανισμών απόπτωσης και φαγοκυττάρωσης των κυττάρων φλεγμονής (π.χ. ουδετεροφίλων) από τα κυψελιδικά μακροφάγα (διαδικασία εφεροκύτωσης). Η επαναεπιθηλιοποίηση των κυψελίδων σαν τελικό στάδιο στην αποκατάσταση της πνευμονικής βλάβης μετά από ARDS, στηρίζεται σε φωλεές προγονικών κυττάρων που βρίσκονται στη συμβολή βρογχιολίων-κυψελίδων και στην μετανάστευση και πολλαπλασιασμό των ήδη υπαρχόντων κυψελιδικών κυττάρων τύπου II. Ιστική αναδόμηση (remodeling) και ίνωση στο ARDS Υπάρχουν τρεις βασικές θεωρίες για τον τρόπο που η φλεγμονώδης διεργασία του ARDS καταλήγει σε υπερπλασία και ίνωση: 1) Σύμφωνα με την θεωρία της εμμένουσας φλεγμονής, γενετικοί παράγοντες ή επιπλοκές όπως η πνευμονική βλάβη ή πνευμονία που σχετίζεται με την χρόνια παραμονή στον επεμβατικό μηχανικό αερισμό παρατείνουν την διάρκεια της οξείας φλεγμονώδους βλάβης. Τα μακροφάγα κατέχουν κεντρικό ρόλο στην ανάπτυξη της υπερπλασίας και της ίνωσης με την παραγωγή προφλεγμονωδών μεσολαβητών, όπως οι IL-1β, IL-4 και IL-13, και αυξητικών παραγόντων, όπως οι TGF-β και TGF-α, ο PDGF, o FGF και ο IGF-1. Επίσης, ο υποκείμενος μηχανισμός της αρχικής βλάβης και η ισορροπία μεταξύ του βαθμού βλάβης του κυψελιδικού επιθηλίου, η οποία συνοδεύεται συνήθως από εντονότερη προφλεγμονώδη απόκριση (πνευμονικό ARDS), σε σχέση με το βαθμό βλάβης του αγγειακού ενδοθηλίου (εξωπνευμονικό ARDS) είναι πιθανόν να επηρεάζουν την τελική κατάληξη προς επιδιόρθωση ή ίνωση του πνευμονικού παρεγχύματος. Εξέχουσα θέση στην ενεργοποίηση των ινοβλαστών και την εναπόθεση κολλαγόνων ινών στον διάμεσο πνευμονικό ιστό κατέχει ο TGF-β, ενώ μόρια όπως η προσταγλανδίνη E2 και η INF-γ έχουν αντιινωτική δράση. 2) Η δεύτερη θεωρία στηρίζεται στον ρόλο του σχηματισμού μιας <<προσωρινής μήτρας>> στην περιοχή της ιστικής βλάβης, η οποία παράγει σήματα που ενεργοποιούν φλεγμονώδη κύτταρα και προκαλούν μια αέναη μετανάστευση και πολλαπλασιασμό των ινοβλαστών, με τελικό αποτέλεσμα την αναδόμηση της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας. Τα τελευταία χρόνια έχουν αναγνωριστεί μικρά πεπτιδικά προϊόντα αποδόμησης της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας (<<ματρικίνες (matricines) >>), που έχουν ρυθμιστικό ρόλο στις αλληλεπιδράσεις μεταξύ κυττάρων και μεταξύ κυττάρων και εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας. και 3) Η απώλεια της επιθηλιακής στιβάδας είναι ζωτικής σημασίας για την έναρξη της ινοϋπερπλαστικής φάσης. Φαίνεται ότι η επιδιόρθωση της επιθηλιακής

23 στιβάδας εμποδίζει τον πολλαπλασιασμό των ινοβλαστών, την εναπόθεση εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας, επομένως και την έκταση της ίνωσης. Επίσης, το κενό που δημιουργείται στη συνέχεια του επιθηλίου τείνει να καλυφθεί είτε από πνευμονοκύτταρα τύπου ΙΙ που διαφοροποιούνται σε κύτταρα τύπου Ι, οπότε έχουμε επιτυχή επιδιόρθωση, είτε από μεσεγχυματογενή κύτταρα (τύπου ινοβλαστών) που καταφθάνουν από τον μυελό, οπότε υπερτερεί η ίνωση. Παθοφυσιολογικά επακόλουθα ARDS Μηχανική της αναπνοής στο ARDS Οι σύγχρονες απεικονιστικές μέθοδοι, όπως η αξονική τομογραφία θώρακος, δείχνουν ότι οι πνεύμονες στο ARDS παρουσιάζουν περιοχές φλεγμονής ή ατελεκτασίας που εναλλάσσονται με περιοχές φυσιολογικού ή σχεδόν φυσιολογικού αερισμού. Στον κατακεκλιμένο σε ύπτια θέση ασθενή με ARDS, αυξάνεται η Ppl στα οπίσθια πνευμονικά τμήματα, καθώς λόγω βαρύτητας δέχονται το υπερκείμενο βάρος των πρόσθιων πνευμονικών τμημάτων, της καρδιάς και των κοιλιακών σπλάχνων. Επιπλέον, η αύξηση της μάζας των πνευμόνων λόγω του οιδήματος που οφείλεται στο ARDS αυξάνει την κλίση της Ppl μεταξύ κοιλιακήςραχιαίας (πρόσθιας-οπίσθιας) μοίρας του θωρακικού τοιχώματος. Επομένως, οι εξαρτημένες από την βαρύτητα οπίσθιες περιοχές του πνεύμονα εμφανίζουν συνολικά ελαττωμένη διαπνευμονική πίεση (Pel, L) (Βλ. εξίσωση 1) και ελαττωμένο αερισμό (V). Το γεγονός ότι η βαρύτητα δημιουργεί επίσης μια αύξηση της αιμάτωσης σε αυτές τις περιοχές συγκριτικά με τα πρόσθια τμήματα του πνεύμονα έχει σαν αποτέλεσμα να ελαττώνεται σημαντικά η σχέση V/Q (διαταραχή τύπου shunt) και να προκαλείται ελάττωση της PO2. Οι περιοχές ατελεκτασίας, που αναγνωρίζονται απεικονιστικά, βρίσκονται κυρίως στις εξαρτημένες από την βαρύτητα περιοχές των πνευμόνων και αντιπροσωπεύουν πνευμονικά τμήματα που δυνητικά μπορεί να συνεισφέρουν στην ανταλλαγή αερίων (να "επιστρατευθούν") κατά την εφαρμογή αερισμού θετικών πιέσεων και θετικής τελοεκπνευστικής πίεσης (Positive End-Expiratory Pressure: PEEP). Τελικά, απομένει ένα μικρό ποσοστό πνεύμονα ("baby lung") που συνήθως αφορά στα πρόσθια, μη εξαρτημένα από την βαρύτητα, πνευμονικά τμήματα, δύναται να αεριστεί φυσιολογικά και καλείται να ικανοποιήσει τις ανάγκες σε αερισμό ενός ενήλικου οργανισμού, προκειμένου να μην αναπτυχθεί υπερκαπνία. Παρότι οι ασθενείς με ARDS στον λειτουργικό έλεγχο της αναπνοής παρουσιάζουν συνολικά περιοριστικό πρότυπο (ελάττωση των FVC, FEV1, FRC και TLC) με μείωση της συνολικής διατασιμότητας του πνεύμονα (CL), οι σύγχρονες απεικονιστικές μέθοδοι απέδειξαν ότι ο μικρός όγκος αεριζόμενου πνεύμονα ("baby lung") έχει σχεδόν φυσιολογική διατασιμότητα. Η εφαρμογή PEEP κατά τον επεμβατικό μηχανικό αερισμό και/ή τοποθέτηση του ασθενή με σοβαρό ARDS σε πρηνή θέση αποσκοπούν στην "επιστράτευση" των ατελεκτατικών περιοχών, ώστε να αυξηθεί το ποσοστό του "baby lung", να μειωθεί η ανομοιογένεια του αερισμού και της σχέσης V/Q μεταξύ διαφορετικών περιοχών των πνευμόνων και τελικά να βελτιωθεί η οξυγόνωση του αρτηριακού αίματος. Πνευμονική βλάβη επαγόμενη από τον αναπνευστήρα (VILI) και ARDS Οι ασθενείς με ARDS συχνά εμφανίζουν σοβαρού βαθμού αναπνευστική ανεπάρκεια με χαμηλή PaO2 με ή χωρίς αύξηση της PaCO2 με αποτέλεσμα να είναι

24 αναγκαία η διασωλήνωση και η μηχανική υποστήριξη της αναπνοής, μέχρι, αν καταστεί δυνατό, να αποκατασταθεί επαρκώς η ιστολογική βλάβη του ARDS και να βελτιωθεί ικανοποιητικά η ανταλλαγή αερίων. Η παράταση του χρόνου παραμονής σε μηχανική υποστήριξη της αναπνοής μπορεί να επιπλακεί από πνευμονικές βλάβες που σχετίζονται με τον αναπνευστήρα και τον τρόπο αερισμού των ασθενών σε αυτόν (Ventilator-Induced Pulmonary Injury ή VILI). Οι κυριότεροι μηχανισμοί πρόκλησης VILI στο ARDS είναι: 1) η υπερδιάταση των κυψελίδων κατά την χρήση υψηλών αναπνεόμενων όγκων (VT) [ογκότραυμα (volutrauma)]. 2) η συνεχής εναλλαγή ανοίγματος-κλεισίματος των περιφερικών αεραγωγών κατά την μηχανική αναπνοή στον αναπνεόμενο όγκο, με αποτέλεσμα την βλάβη τόσο του βρογχικού όσο και του κυψελιδικού επιθηλίου 3) η διάταση των κυψελίδων λόγω αυξημένων διαπνευμονικών πιέσεων [βαρότραυμα (varotrauma)]. 4) το φαινόμενο εναλλαγής διάνοιξης-ατελεκτασίας ασταθών πνευμονικών μονάδων σε χαμηλούς πνευμονικούς όγκους [ατελέκτραυμα (atelectrauma)] 5) η ελάττωση της σύνθεσης του επιφανειοδραστικού παράγοντα, λόγω βλάβης των αναπνευστικών επιθηλιακών κυττάρων τύπου II, και η μείωση της δραστικότητάς του, λόγω των συνεχών ταλαντώσεων της κυψελιδικής επιφάνειας. Αυτό συνεπάγεται την αύξηση της επιφανειακής τάσης και την κατάρρευση του τοιχώματος των κυψελίδων. και 6) η επίδραση προφλεγμονωδών και φλεγμονωδών μεσολαβητών που απελευθερώνονται τοπικά ή συστηματικά [βιότραυμα (biotrauma)] Σε κυτταρικό επίπεδο, το ογκότραυμα και το βαρότραυμα προκαλείται από ενεργοποίηση μηχανοευαίσθητων πρωτεϊνών και ιοντικών διαύλων της κυτταρικής μεμβράνης των ενδοθηλιακών και κυψελιδικών επιθηλιακών κυττάρων λόγω υπερδιάτασης [φαινόμενο μηχανικής μεταγωγής (mechanotransduction)]. Ομοίως, η διάταση της κυτταρικής μεμβράνης από τα μηχανικά ερεθίσματα προκαλεί ενεργοποίηση του NF-κB και αυξημένη παραγωγή IL-6, IL-8, IL-1β και TNF-α, με αποτέλεσμα ουδετεροφιλική φλεγμονή με κυτταρική νέκρωση στους γειτονικούς ιστούς και επιδείνωση της πνευμονικής βλάβης και, τελικά, μια συστηματική φλεγμονώδη αντίδραση που οδηγεί σε πολυοργανική ανεπάρκεια (MODS). Τέλος, το μηχανικό stress στο οποίο υποβάλλεται ο πνευμονικός ιστός κατά την διάρκεια του μηχανικού αερισμού προκαλεί απελευθέρωση και ενεργοποίηση μεταλλοπρωτεϊνασών (MMPs), οδηγώντας σε αναδόμηση της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας, η οποία επηρεάζει τόσο τις μηχανικές ιδιότητες του πνεύμονα όσο και την διαπερατότητα του κυψελιδοαρτηριακού φραγμού στα υγρά. Για τους παραπάνω λόγους, έχει καθιερωθεί να χρησιμοποιούνται σχετικά χαμηλοί αναπνεόμενοι όγκοι (VT) (5-7 ml/kg Σ.Β.) κατά τον μηχανικό αερισμό ασθενών με ARDS. Επιπτώσεις του ARDS στο καρδιαγγειακό σύστημα Η κυκλοφορική ανεπάρκεια έχει συσχετιστεί ανεξάρτητα με αυξημένη θνητότητα στο ARDS, ενώ περίπου τα 3/4 των ασθενών με μέτριο και σοβαρό ARDS χρειάζονται κάποια στιγμή κατά την πορεία της νόσου τους την χορήγηση αγγειοσυσπαστικών και/ή ινότροπων φαρμάκων. Η κυκλοφορική ανεπάρκεια σε

25 ασθενείς με ARDS μπορεί να εμφανιστεί ως αποτέλεσμα σηπτικής καταπληξίας ή οξείας δεξιάς καρδιακής ανεπάρκειας σαν αποτέλεσμα της πνευμονικής υπέρτασης που προκαλεί η υποξυγοναιμία του ARDS ή ως συνδυασμός των παραπάνω. Φαίνεται σε διάφορες μελέτες που πραγματοποιήθηκαν ακόμα και πριν την συστηματική εφαρμογή του προστατευτικού μηχανικού αερισμού με χαμηλούς αναπνεόμενους όγκους, ότι το ARDS αυξάνει οξέως τις πνευμονικές αγγειακές αντιστάσεις (PVR) για διάφορους λόγους όπως η μη αναστρέψιμη καταστροφή πνευμονικών τριχοειδών, η μηχανική τους συμπίεση από το διάμεσο οίδημα, η ενδοαγγειακή απόφραξη λόγω οιδήματος του ενδοθηλίου ή θρομβοεμβολών, η υποξική αγγειοσύσπαση του πνευμονικού αγγειακού δικτύου και η αγγειοσύσπαση που οφείλεται σε χημικούς μεσολαβητές. Πολύ σημαντικές είναι επίσης οι επιδράσεις στο καρδιαγγειακό του επεμβατικού μηχανικού αερισμού που εφαρμόζεται συχνά σε διασωληνωμένους ασθενείς με ARDS. Από την μια πλευρά, η κατανομή του αερισμού των διαφόρων πνευμονικών τμημάτων είναι ανομοιογενής στο ARDS. Υπάρχουν περιοχές με χαμηλό αερισμό και χαμηλή διαπνευμονική πίεση και περιοχές με υψηλό αερισμό και υψηλή διαπνευμονική πίεση. Οι τελευταίες περιοχές μπορεί να υπερδιαταθούν κατά την εισπνευστική φάση του μηχανικού αερισμού και να προκαλέσουν συμπίεση των κυψελιδικών πνευμονικών τριχοειδών που αντιστοιχούν σε αυτές, αυξάνοντας συνολικά τις PVR και το μεταφόρτιο των δεξιών καρδιακών κοιλοτήτων. Τα υψηλά επίπεδα της PEEP μπορεί να επιδράσουν στις PVR με παρόμοιο τρόπο κατά την φάση της εκπνοής. Από την άλλη, η αύξηση της επιστράτευσης των κυψελίδων βελτιώνει την οξυγόνωση ορισμένων περιοχών με αποτέλεσμα την άρση του υποξαιμικού αγγειόσπασμου, την ελάττωση των PVR και του μεταφορτίου της δεξιάς κοιλίας. Ομοίως, η βελτίωση του αερισμού με ελάττωση της PaCO2, μειώνει τον αγγειόσπασμο στην πνευμονική κυκλοφορία και τις PVR. Συνολικά, η αύξηση των PVR λόγω του ARDS και/ή της μη ορθής χρήσης του επεμβατικού μηχανικού αερισμού οδηγεί σε αύξηση των πιέσεων στην πνευμονική κυκλοφορία και ελάττωση της πνευμονικής φλεβικής επαναφοράς προς την αριστερή κοιλία. Η οξεία αύξηση των πνευμονικών πιέσεων: 1) αυξάνει το τοιχωματικό stress της δεξιάς κοιλίας, με αποτέλεσμα την αύξηση των ενεργειακών απαιτήσεων του μυοκαρδίου, μειώνει την ροή στα δεξιά στεφανιαία αγγεία και τελικά ελαττώνει τη συστολική απόδοση της δεξιάς κοιλίας και 2) προκαλεί μετατόπιση του μεσοκοιλιακού διαφράγματος και συμπίεση της αριστερής κοιλίας. Ο συνδυασμός της μειωμένης φλεβικής επιστροφής με την συμπίεση της αριστερής κοιλίας προκαλεί ελάττωση του όγκου παλμού της αριστεράς και ανατροφοδοτεί τον φαύλο κύκλο μειώνοντας την πίεση διήθησης των στεφανιαίων αγγείων δεξιάς και αριστερής κοιλίας. ΦΥΜΑΤΙΩΣΗ Η φυματίωση (Tuberculosis) αποτελεί μια από τις κυριότερες λοιμώδεις αιτίες θανάτου παγκοσμίως. Από το σύνολο των ανοσοεπαρκών ατόμων που θα μολυνθούν από το μυκοβακτηρίδιο της φυματίωσης (MTb), 5-10% θα εμφανίσει ενεργή νόσο στο υπόλοιπο της ζωής του, με αυξημένο τον κίνδυνο για νόσηση κατά τα 3-5 πρώτα έτη από την χρονική στιγμή της μόλυνσης. Συνεπώς, περισσότεροι από 90% των ασθενών που μολύνονται από το MTb θα έχουν μη ενεργό νόσο, την

26 λεγόμενη λανθάνουσα μορφή φυματίωσης (Latent TuBerculosis Infection ή LTBI). Ο κίνδυνος εμφάνισης ενεργού νόσου αυξάνεται σημαντικά (έως και 50% δια βίου) σε ασθενείς με επίκτητη ανοσοκαταστολή (HIV λοίμωξη, μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων, θεραπεία με παράγοντες κατά του TNF-α), αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς, άτομα που είχαν στενή επαφή με κρούσμα ενεργού πνευμονικής φυματίωσης και ασθενείς με πυριτίαση. Παθογένεια της φυματίωσης Μετάδοση της φυματίωσης Η μετάδοση της φυματίωσης από έναν ασθενή με ενεργό νόσο σε ένα άτομο του ιδίου περιβάλλοντος είναι συνήθως αερογενής και προϋποθέτει την ενσωμάτωση ικανού αριθμού μυκοβακτηριδίων σε αερόλυμα που παράγεται κατά τον βήχα, το φτάρνισμα ή την ομιλία του ασθενή που ήδη νοσεί με ταυτόχρονη εισπνοή του αερολύματος από τον καινούριο ξενιστή. Η πιθανότητα μετάδοσης του MTb εξαρτάται από: 1) την διάρκεια και το βαθμό έκθεσης, 2) τα χαρακτηριστικά του βήχα και της απόχρεμψης του ασθενούς με ενεργό νόσο και 3) τη λοιμογόνο δύναμη του συγκεκριμένου στελέχους MTb. Έμφυτη ανοσία Τα περισσότερα μυκοβακτηρίδια μεταφέρονται μέσα σε πυρήνες σταγονίδιων μεγέθους >5μm, με αποτέλεσμα να παγιδεύονται στο ανώτερο αναπνευστικό ή να αποβάλλονται με την βλεννοκροσσωτή κάθαρση. Αναλόγως των συνθηκών υγρασίας, θερμοκρασίας και αερισμού του περιβάλλοντος, μπορεί να σχηματιστούν μικρότερα σταγονίδια (1-5 μm), τα οποία μπορούν να παρακάμψουν την βλεννοκροσσωτή κάθαρση και να καταλήξουν τελικά στις κυψελίδες. Στις κυψελίδες, το MTb μπορεί να φαγοκυτταρωθεί από τα κυψελιδικά μακροφάγα, τα κυψελιδικά επιθηλιακά κύτταρα τύπου II, τα δενδριτικά κύτταρα και τα ουδετερόφιλα πολυμορφοπύρηνα. Η είσοδος του μυκοβακτηριδίου στα μακροφάγα και τα δενδριτικά κύτταρα γίνεται με την βοήθεια των υποδοχέων TLR 2 και 4, των υποδοχέων μαννόζης MMR (macrophage mannose receptors) και των υποδοχέων DG-SIGN (dendritic cell-specific intercellular-adhesion-molecule-3- grabbing non-integrin). Υπάρχουν δύο βασικοί μηχανισμοί καταστροφής των μυκοβακτηριδίων μετά την είσοδό τους στο μακροφάγο: η αποδόμησή τους στο φαγολυσόσωμα, με την επίδραση όξινου ph, αντιδραστικών ριζών O2, παραγώγων N2, λυσοσωμικών ενζύμων και τοξικών πεπτιδίων, και η ενεργοποίηση του προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου (απόπτωσης) του μακροφάγου. Η παρουσία των μυκοβακτηριδιακών αντιγόνων μέσα σε αποπτωτικά σωμάτια ευοδώνει την φαγοκυττάρωση τους από δενδριτικά κύτταρα (διαδικασία «εφεροκύτωσης») και, στη συνέχεια, την παρουσίασή τους στα «αθώα» (naive) T- λεμφοκύτταρα που βρίσκονται στους επιχώριους λεμφαδένες, 8-10 ημέρες μετά την αρχική εισπνοή του παθογόνου. Από την άλλη, ο αποπτωτικός θάνατος των μακροφάγων μπορεί να επιτρέπει στο αργά πολλαπλασιαζόμενο ενδοκυττάριο MTb να διασπαρεί από κύτταρο σε κύτταρο προτού να ενεργοποιηθεί η ειδική ανοσία. Στα προχωρημένα στάδια της λοίμωξης, όπου το μυκοβακτηριδιακό φορτίο είναι μεγάλο, επάγεται νέκρωση των μολυσμένων κυττάρων με αποτέλεσμα την αύξηση του πληθυσμού των παθογόνων στον εξωκυττάριο χώρο όπου ο πολλαπλασιασμός είναι ταχύτερος.

27 H σύνδεση του MTb με τους υποδοχείς TLR 2,4 και 9 ενεργοποιεί το μονοπάτι NF-κB που οδηγεί σε αυξημένη παραγωγή των προφλεγμονωδών μεσολαβητών TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12, IL-18, IL-23 και χυμοκινών που θα προσελκύσουν στη θέση της λοίμωξης τα ουδετερόφιλα, τα φυσικά φονικά κύτταρα, τα T-λεμφοκύτταρα και περισσότερα μακροφάγα ή δενδριτικά κύτταρα. Επιπλέον, η ενεργοποίηση των TLRs (κυρίως του 2) επάγει την έκφραση των υποδοχέων της βιταμίνης D, των γονιδίων της 1-υδροξυλάσης που οδηγεί στην παραγωγή 1,25-διϋδροξυ-βιταμίνης D3 και την σύνθεση ενδοκυττάριων αντιμικροβιακών πεπτιδίων (π.χ. καθελισιδίνη, β- ντεφενσίνη). Ο ρόλος των φυσικών φονικών κυττάρων (NK-cells) και των γ/δ T- λεμφοκυττάρων στην έμφυτη ανοσία του οργανισμού έναντι του MTb συνοψίζεται στην λύση των κυττάρων του ξενιστή που έχουν μολυνθεί από το μυκοβακτηρίδιο και την παραγωγή INF-γ, η οποία ρυθμίζει μεταξύ άλλων και την αντιμυκοβακτηριδιακή δράση των ουδετεροφίλων στην αρχική φάση της λοίμωξης. Για την ενεργοποίηση των φυσικών φονικών κυττάρων απαιτείται η αντιγονοπαρουσίαση λιπιδίων του MTb στην επιφάνεια των μακροφάγων από τις τύπου MHC-I γλυκοπρωτεΐνες CD1d (και όχι από τα κλασσικά συμπλέγματα MHC-I και II) και η παρουσία IL-12 και IL-18, ενώ τα γ/δ Τ-λεμφοκύτταρα ενεργοποιούνται ανεξάρτητα του MHC. Πέρα από τις κύριες αντιμικροβιακές δράσεις τους στην οξεία φλεγμονή (φαγοκυττάρωση, παραγωγή ελευθέρων ριζών O2, σύνθεση και απέκκριση πρωτεϊνασών, αντιμικροβιακών πεπτιδίων και NETs) (βλ. Κεφάλαιο Ανοσολογίας), τα ουδετερόφιλα φαίνεται επιπλέον να παράγουν ουσίες που προσελκύουν τα δενδριτικά κύτταρα στην περιοχή του αρχικού ενοφθαλμισμού του παθογόνου, να διευκολύνουν την μεταφορά των αντιγόνων του MTb στα δενδριτικά κύτταρα και να ευνοούν την μετακίνηση των τελευταίων στους επιχώριους λεμφαδένες, ώστε να ολοκληρωθεί η αντιγονοπαρουσίαση. Η <<εξελισσόμενη>> πνευμονική φυματίωση (βλ. παρακάτω), τόσο στον άνθρωπο όσο και σε πειραματόζωα, φαίνεται να συνοδεύεται από υπερέκφραση προφλεγμονωδών κυτταροκινών (TNFα, IL-1β) και επικράτηση των ουδετερόφιλων στους πνευμονικούς ιστούς. Τα ουδετερόφιλα, αν και αποτελεσματικά ως προς τη φαγοκυττάρωση, αδυνατούν να καταστρέψουν τα μυκοβακτηρίδια ενδοκυττάρια, με αποτέλεσμα τα τελευταία να πολλαπλασιάζονται ανεμπόδιστα χωρίς να εκτίθενται στα μακροφάγα. Επιπλέον, τα ένζυμα που απελευθερώνονται τοπικά από τα ουδετερόφιλα με την δράση των προφλεγμονωδών παραγόντων ευθύνονται για την εκτεταμένη ιστική καταστροφή που χαρακτηρίζει την εξελισσόμενη φυματίωση. Ειδική ανοσία Τα μολυσμένα μακροφάγα και δενδριτικά κύτταρα παρουσιάζουν μικρά, αλλά υψηλής αντιγονικότητας, μυκοβακτηριδιακά προϊόντα (όπως το ESAT6 και η CFP10) στα CD4 + T-λεμφοκύτταρα μέσω του MCH-II, στα CD8 + T-λεμφοκύτταρα μέσω του MCH-I, στα CD1-περιορισμένα (CD1-restricted) T-λεμφοκύτταρα και στα γδ Τ-λεμφοκύτταρα. Επίσης, παράγουν TNF-α και κυτταροκίνες όπως οι IL-12 και IL- 23, οι οποίες είναι σημαντικές για την ανάπ τυξη κυτταρικής ανοσίας από ενεργοποιημένα CD4 + κύτταρα τύπου Th1 και Th17 αντίστοιχα. Κεντρικό ρόλο στην ωρίμανση των μακροφάγων και στο σχηματισμό του κοκκιώματος κατέχουν τα CD4 + κύτταρα της υποκατηγορίας Th1, τα οποία παράγουν κυρίως IL-2 και την INF-γ που,

28 σε συνδυασμό με τον TNF-α, επάγει την ενδοκυττάρια καταστροφή του μυκοβακτηριδίου μέσω ελευθέρων ριζών οξυγόνου και παραγώγων αζώτου. Επιπλέον, η INF-γ επάγει την σύνθεση των μορίων αντιγονοπαρουσίασης MHC τύπου II και την αυτοφαγία των κυττάρων που έχουν μολυνθεί από το μυκοβακτηρίδιο. Η IL-17 που παράγεται από τα Th17 κύτταρα φαίνεται να δρα χημειοτακτικά για την μετακίνηση των ουδετερόφιλων και των μονοκυττάρων προς τον πνεύμονα κατά την αρχική φάση της φλεγμονής. Η παραγωγή TNF-α σχετίζεται με την απώλεια βάρους με ή χωρίς απώλεια λίπους ή μυϊκού ιστού και την απελευθέρωση IL-1 που ευθύνεται για τον πυρετό της χρόνιας ενεργού φυματίωσης. Τα CD8 + Τ-λεμφοκύτταρα μπορεί να ενεργοποιήσουν τα μακροφάγα παράγοντας INF-γ, οδηγώντας σε αποτελεσματική ενδοκυττάρια καταστροφή του MTb, ή να προκαλέσουν τον θάνατο των μολυσμένων κυττάρων στην επιφάνεια των οποίων αναγνωρίζουν τα μυκοβακτηριδιακά αντιγόνα στο MCH-I («κυτταροτοξικά» Τ-λεμφοκύτταρα). Τέλος, οι κυτταροκίνες IL-10, IL-27 και τα Treg λεμφοκύτταρα έχουν ανοσορυθμιστικές ιδιότητες αναστέλλοντας την υπέρμετρη ενεργοποίηση των μακροφάγων και των Th1 λεμφοκυττάρων, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε εκτεταμένη ιστική καταστροφή κατά τον σχηματισμό του κοκκιώματος. Οι ασθενείς με HIV λοίμωξη και χαμηλό αριθμό και λειτουργικότητα των CD4 + T- κυττάρων, όσοι λαμβάνουν φάρμακα που αδρανοποιούν τον TNF-α ή τους υποδοχείς του και οι ασθενείς με κληρονομικές ανωμαλίες έλλειψης της INF-γ ή της IL-12 εμφανίζουν ιδιαίτερη ευπάθεια και αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ενεργού φυματίωσης, λόγω της αδυναμίας σχηματισμού ώριμου κοκκιώματος. Περίπου μεταξύ 2ης και 3ης εβδομάδας από την αρχική λοίμωξη, τα ενεργοποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα μεταναστεύουν στο πνευμονικό παρέγχυμα για να αναγνωρίσουν τα αντιγόνα του MTb στην επιφάνεια των προσβεβλημένων κυττάρων (μακροφάγων, δενδριτικών, ουδετεροφίλων) και να συμμετέχουν στην οργάνωση του κοκκιώματος που αποτελεί ένα ξεχωριστό πρότυπο χρόνιας φλεγμονώδους αντίδρασης σε λοιμώδεις παράγοντες ή ξένα σώματα (βλ. Κεφάλαιο Ανοσολογίας). Η χρονική περίοδος μεταξύ 3ης και 8ης εβδομάδας συμπίπτει χρονικά με την οργάνωση του <<πρωτοπαθούς συμπλέγματος>>, που θα αναφερθεί στη συνέχεια, και την θετικοποίηση της φυματινοαντίδρασης Mantoux. Υπάρχουν ενδείξεις από πειραματόζωα ότι αυτή η καθυστέρηση στην ενεργοποίηση της ειδικής ανοσίας αποτελεί μια <<στρατηγική>> επιβίωσης για το MTb που φαίνεται να διαθέτει δικούς του μηχανισμούς παρεμπόδισης της αντιγονοπαρουσίασης και μετανάστευσης των δενδριτικών κυττάρων στους επιχώριους λεμφαδένες. Επομένως, επιτρέπεται αρχικά (για τις πρώτες 3 εβδομάδες) ο ανεξέλεγκτος πολλαπλασιασμός του Mtb και δημιουργείται ένα κριτικά σημαντικό βακτηριακό φορτίο, έναντι του οποίου η ειδική ανοσία που αναπτύσσεται στην συνέχεια έχει βακτηριοστατική δράση και δεν επαρκεί για την πλήρη εξάλειψη του μυκοβακτηριδιακού πληθυσμού. Παθολογοανατομικά στάδια της φυματίωσης (Σχήμα 3) Τα παθολογοανατομικά στάδια της φυματίωσης είναι: 1) το στάδιο έναρξης της νόσου 2) της συμβίωσης 3) της αρχικής φάσης της τυροειδοποίησης

29 4) της αλληλεπίδρασης μεταξύ της κυτταρικής ανοσίας που ενεργοποιεί το μακροφάγο για την ενδοκυττάρια καταστροφή του παθογόνου (έχει αναφερθεί στην βιβλιογραφία και ως Cell-Mediated Immunity: CMI) και της κυτταροτοξικής ανοσιακής απόκρισης που προκαλεί τον θάνατο των μη ενεργοποιημένων μακροφάγων και οδηγεί σε ιστική καταστροφή (έχει αναφερθεί και ως Delayed- Type Hypersensitivity: DTH). 5) και της τυροειδοποίησης-κοιλοποίησης. Στο στάδιο έναρξης της νόσου, τα ΜΤb καταστρέφονται ή εξουδετερώνονται με μη ειδικό τρόπο ενδοκυττάρια από τα ενεργοποιημένα κυψελιδικά μακροφάγα. Ο λογαριθμικός πολλαπλασιασμός των μυκοβακτηριδίων εντός των μη ενεργοποιημένων μακροφάγων, που έχουν μεταναστεύσει κυρίως από την κυκλοφορία προς τους πνευμονικούς ιστούς, γίνεται τοπικά χωρίς να συνοδεύεται από ιστική καταστροφή κατά την φάση της συμβίωσης. Στην αρχική φάση της τυροειδοποιού νέκρωσης, η έναρξη της ειδική Τ-κυτταρικής ανοσολογικής απόκρισης έχει σαν αποτέλεσμα την στασιμότητα στην ανάπτυξη των βιώσιμων μυκοβακτηριδίων που βρίσκονται ενδο- ή εξωκυττάρια. Η επικράτηση της CD4 + Τ- κυτταρικής ανοσίας, με την παραγωγή TNF-α και INF-γ, οδηγεί στην οργάνωση μιας στιβάδας ενεργοποιημένων μακροφάγων (CD68 + «επιθηλιοειδών» κυττάρων και πολυπύρηνων γιγαντοκυττάρων τύπου Langhans) γύρω από την ζώνη της ακυτταρικής ηωσινοφιλικής νέκρωσης, η οποία περιβάλλεται από λεμφοκυτταρικές συναθροίσεις («θυλάκια») κυρίως CD4 + και λιγότερο CD8 + Τ-κυττάρων ή Β-κυττάρων και εξωτερικά από την ινώδη κάψα που χαρακτηρίζει το οργανωμένο κοκκίωμα. Επί υπεροχής της Τ-κυτταροτοξικής επέρχεται κυτταρικός θάνατος και λύση των μακροφάγων, απελευθέρωση πρωτεολυτικών ουσιών όπως η μεταλλοπρωτεϊνάση 9 από τα μακροφάγα, με τελικό αποτέλεσμα την επέκταση της ζώνης της τυροειδοποιού νέκρωσης και την εξέλιξη της φυματίωσης. Η κεντρική περιοχή του κοκκιώματος είναι ανάγγειος και υποξαιμική, συνθήκες που ευνοούν ακόμα περισσότερο τη νέκρωση. Δεν είναι απολύτως ξεκαθαρισμένο αν η τυροειδοποίηση αποτελεί την φυσιολογική ανταπόκριση του ξενιστή στο ανεξέλεγκτα πολλαπλασιαζόμενο MTb ή μια μη φυσιολογική ανταπόκριση του οργανισμού σε

30 έναν σχετικά μικρό αριθμό MTb που λαθροβιούν μέσα σε κοκκιώματα διαφορετικού βαθμού ωρίμανσης. Κατά την εξέλιξη της, η τυροειδοποιός νέκρωση μπορεί να προκαλέσει διάβρωση του γειτονικού βρογχικού τοιχώματος, σχηματισμό κοιλότητας (στάδιο κοιλοποίησης), έξοδο των MTb από την περιοχή της ρευστοποιημένης νέκρωσης, όπου η ανάπτυξή τους είναι σχετικά αργή, προς την επιφάνεια της κοιλότητας και τα πτύελα, όπου ευνοείται ο εξωκυττάριος αερόβιος εκθετικός πολλαπλασιασμός (>10 9 μυκοβακτηρίδια ανά κοιλότητα), και διασπορά της νόσου σε άλλες περιοχές του πνεύμονα ή σε νέους ξενιστές μέσω του βήχα. Κλινικές μορφές φυματίωσης Πρωτοπαθής - Λανθάνουσα λοίμωξη Η συνήθης κατάληξη της πρωτοπαθούς λοίμωξης στα ανοσοεπαρκή άτομα είναι ο περιορισμός της, καθώς η φυσιολογική ενεργοποίηση της Τ-κυτταρικής ανοσίας συντελεί στον σχηματισμό ενός ώριμου κοκκιώματος, μέσα στο οποίο τα MTb είτε καταστρέφονται ενδοκυττάρια στα ενεργοποιημένα μακροφάγα είτε παραμένουν σε λανθάνουσα (latent) κατάσταση ελάχιστου μεταβολισμού χωρίς να πολλαπλασιάζονται. Στην πλειονότητα των περιπτώσεων οι ασθενείς παραμένουν ασυμπτωματικοί και δεν μεταδίδουν την νόσο. Ορισμένα ακτινολογικά ευρήματα που μπορεί να παρατηρηθούν σε τυχαίο μεταγενέστερο έλεγχο υποδηλώνουν την υποκλινική προσβολή από το MTb. Τα πιο τυπικά ευρήματα περιλαμβάνουν μια σαφώς περιγεγραμμένη περιφερική εστία στον πνεύμονα που συνυπάρχει με παθολογικά διογκωμένους λεμφαδένες της σύστοιχης πνευμονικής πύλης ή παρατραχειακά («σύμπλεγμα του Ghon»). Η περιφερική εστία αντιστοιχεί στο οργανωμένο κοκκίωμα που σχηματίζεται στο αρχικό σημείο ενοφθαλμισμού του Mtb στον πνεύμονα, το οποίο λόγω βαρύτητας εντοπίζεται συνήθως στα μέσα ή κάτω πνευμονικά πεδία και μπορεί με την πάροδο του χρόνου να υποστεί αποτιτάνωση (ασβεστοποίηση). Η ακτινολογική διόγκωση των λεμφαδένων είναι συνέπεια της ενεργοποίησης της ειδικής κυτταρικής ανοσίας μετά την μετακίνηση των δενδριτικών κυττάρων που έχουν φαγοκυτταρώσει τα μυκοβακτηρίδια προς τον πλησιέστερο λεμφαδενικό σταθμό. Η ενεργοποίηση της ειδικής κυτταρικής ανοσίας 3-6 εβδομάδες μετά την αρχική μόλυνση συνδυάζεται συνήθως με θετικοποίηση της, αρχικά αρνητικής, δερματικής φυματινοαντίδρασης (Mantoux) και ανίχνευση αυξημένων επιπέδων INF-γ μετά την in vitro επώαση δειγμάτων αίματος ασθενών με ειδικά για το MTb αντιγόνα όπως το ESAT-6 (δοκιμασία Quantiferon-GOLD). Σπανιότερα, σε αυτή τη χρονική φάση, εμφανίζονται κλινικές εκδηλώσεις τύπου υπερευαισθησίας όπως το οζώδες ερύθημα. Το οζώδες ερύθημα συνίσταται σε ευμεγέθεις (3-12 εκ.), επηρμένες, επώδυνες, καφεοειδείς ή εξέρυθρες οιδηματώδεις βλάβες στο δέρμα της κνήμης ή των αντιβραχίων. Χαρακτηρίζεται από φλεγμονή των διαφραγμάτων του υποδόριου λίπους (panniculitis) από ουδετερόφιλα, λεμφοκύτταρα, ιστιοκύτταρα, πολυπύρηνα γιγαντοκύτταρα, σε φάση χρονιότητας της δερματικής βλάβης, ή σπανιότερα ηωσινόφιλα, χωρίς να υπάρχουν στοιχεία αγγειΐτιδας των μικρών αγγείων. Ο πιθανότερος παθογενετικός μηχανισμός, που έχει αναδειχθεί στις ιδιοπαθείς φλεγμονώδεις νόσους του εντέρου, είναι η εναπόθεση κυκλοφορούντων ανοσοσυμπλεγμάτων.

31 Προοδευτική πρωτοπαθής λοίμωξη Σε ένα μικρό ποσοστό ασθενών (<10% των αρχικά μολυνθέντων), οι αμυντικοί μηχανισμοί του οργανισμού αδυνατούν εξαρχής να περιχαρακώσουν το MTb και ο πολλαπλασιασμός του μυκοβακτηριδίου πραγματοποιείται ανεξέλεγκτα, οδηγώντας σε τοπική επέκταση της νόσου με δυνατότητα για αιματογενή ή λεμφογενή διασπορά σε εξωθωρακικά όργανα. Στην περίπτωση αυτή, ο ασθενής έχει συμπτώματα (εύκολη κόπωση, κακουχία, απώλεια βάρους, πυρετό, νυχτερινές εφιδρώσεις και/ή βήχα) και ακτινολογικά παρουσιάζει πνευμονικά διηθήματα χωρίς σαφές περίγραμμα. Εφόσον η νόσος επεκταθεί περιφερικά προς τον σπλαχνικό υπεζωκότα και πραγματοποιηθεί διασπορά των μυκοβακτηριδίων στην υπεζωκοτική κοιλότητα, αναπτύσσεται σύστοιχα πλευριτική συλλογή, η οποία κατά κύριο λόγο είναι απότοκη της ανοσολογικής απόκρισης του οργανισμού σε συστατικά του MTb. Το χαμηλό μυκοβατηριδιακό φορτίο στην υπεζωκοτική κοιλότητα κατά τον σχηματισμό της πλευριτικής συλλογής έχει σαν αποτέλσμα η οξεάντοχη χρώση (Ziehl-Neelsen) να είναι θετική σε <10% των ανοσοεπαρκών ασθενών. Η λεμφογενής διασπορά του MTb μπορεί να οδηγήσει σε εξωθωρακική (κυρίως τραχηλική) λεμφαδενική διόγκωση, ενώ η αιματογενής μπορεί να ευθύνεται για την προσβολή του υπεζωκότα, του ΚΝΣ, των οστών, των νεφρών, των επινεφριδίων κ.ο.κ. (βλ. Εξωπνευμονική Φυματίωση). Μεταπρωτοπαθής νόσος «Αναζωπύρωση» της φυματίωσης Η πλειοψηφία των περιπτώσεων ενεργού φυματίωσης σε ενήλικες οφείλεται σε μεταπρωτοπαθή πνευμονική λοίμωξη. Οι εκδηλώσεις της σε ανοσοεπαρκείς ασθενείς είναι απότοκες του ανεξέλεγκτου πολλαπλασιασμού του MTb σε συνδυασμό με την προοδευτική ιστική καταστροφή (τυροειδοποίηση) στα πλαίσια της ανοσολογικής απόκρισης του ξενιστή. Οι ασθενείς με επίκτητη ανοσοκαταστολή (π.χ. χημειοθεραπεία, HIV λοίμωξη, υποθρεψία, γήρανση) εμφανίζουν «αναζωπύρωση» της φυματίωσης με ταχύ πολλαπλασιασμό των μυκοβακτηριδίων, αλλά μικρότερη ιστική καταστροφή. Η μεταπρωτοπαθής φυματίωση είναι δυνατόν να επιπλακεί με επέκταση μιας τυροειδοποιημένης νεκρωτικής πνευμονικής βλάβης προς το τοίχωμα ενός γειτονικού βρόγχου. Η ενδοβρογχική νόσος μπορεί να συνδυαστεί με: 1) διασπορά της ενεργού φυματίωσης σε διαφορετικό από την αρχική εστία πνευμονικό τμήμα, λοβό ή πνεύμονα, 2) στένωση του βρόγχου λόγω πάχυνσης του τοιχώματός του, 3) μόνιμη βρογχική διάταση (βρογχιεκτασία), και 4) μικρού ή μεγαλύτερου βαθμού αιμοπτύσεις λόγω διάβρωσης μικρών τριχοειδών ή διάβρωσης μεγαλύτερων περιφερικών κλάδων της πνευμονικής αρτηρίας. Οι κοιλοτικές πνευμονικές βλάβες που οφείλονται στην μεταπρωτοπαθή φυματίωση μπορεί: 1) να αποικισθούν με μύκητες όπως ο Aspergillus fumigatus και είτε να σχηματίσουν τα συνήθως υποκλινικά «ασπεργιλλώματα» (κινητές «μπάλες» μυκήτων) είτε να προδιαθέσουν σε ανάπτυξη κλινικά σημαντικών ημιδιηθητικών μορφών ασπεργίλλωσης κατά συνέχεια ιστού από τα όρια του τοιχώματος της κοιλότητας 2) να ραγούν προς την υπεζωκοτική κοιλότητα προκαλώντας πνευμοθώρακα, βρογχοϋπεζωκοτικό συρίγγιο (δηλ. μόνιμη επικοινωνία του βρόγχου με τον υπεζωκότα), πλευριτική συλλογή (λόγω κοκκιωματώδους αντίδρασης του υπεζωκότα στα πλαίσια της ειδικής κυτταρικής ανοσίας),

32 φυματιώδες εμπύημα (δηλ. χρόνια συλλογή πύου με άφθονα MTb και μόνιμη πάχυνση του υπεζωκότα). Τέλος, η διάβρωση αγγείου από την μεταπρωτοπαθή φυματίωση μπορεί να οδηγήσει σε λεμφογενή και/ή αιματογενή διασπορά της νόσου σε διαφορετικά όργανα (βλ. Εξωπνευμονική Φυματίωση). Εξωπνευμονική φυματίωση Οι συχνότερες εντοπίσεις της εξωπνευμονικής φυματίωσης είναι οι εξωθωρακικοί λεμφαδένες, τα οστά-αρθρώσεις, το πεπτικό, το ουρογεννητικό και το ΚΝΣ. Συνολικά, αφορούν σε περισσότερο από το 20% των μη θεραπευμένων ασθενών με φυματίωση. Η λεμφαδενοπάθεια είναι κυρίως τραχηλική και εμφανίζεται περίπου στις μισές περιπτώσεις εξωπνευμονικής νόσου στα πλαίσια λεμφογενούς διασποράς της πρωτοπαθούς ή μεταπρωτοπαθούς φυματίωσης. Η ιστική νέκρωση των λεμφαδένων δύναται να οδηγήσει σε κατά συνέχεια ιστού επέκταση και παροχέτευση προς το δέρμα με σχηματισμό συριγγίου. Η αιματογενής διασπορά στην σπονδυλική στήλη, τις επιφύσεις των μακρών οστών και τις αρθρώσεις μπορεί να προκαλέσει κλινικά σημαντική οστική-αρθρική νόσο έως 3-5 έτη μετά την αρχική μόλυνση. Η προσβολή των σπονδύλων (Νόσος του Pott) οδηγεί προοδευτικά σε παραμόρφωσή τους, κύφωση της σπονδυλικής στήλης, επέκταση της νόσου στους ψοΐτες μυς που εκδηλώνεται ως παρασπονδυλική μάζα και λιγότερο συχνά συμπίεση του νωτιαίου μυελού με νευρολογική σημειολογία. Η κύρια οδός μετάδοσης της νόσου στον γαστρεντερικό σωλήνα είναι η κατάποση πτυέλων ή τροφής που έχουν μολυνθεί από το MTb, ακολουθούμενη από την αιματογενή διασπορά και την κατά συνέχεια ιστού επέκταση από μολυσμένους λεμφαδένες, όπως από τους μεσοθωρακικούς λεμφαδένες προς τον οισοφάγο. Οι νεφροί αποτελούν θέση αιματογενούς διασποράς κατά την πρωτοπαθή φυματιώδη λοίμωξη, καθώς είναι δυνατό να ανιχνεύεται το MTb στα ούρα ακόμα και χωρίς κλινικά έκδηλη νόσο του ουροποιητικού συστήματος. Το μυκοβακτηρίδιο μπορεί να παραμένει σε λανθάνουσα κατάσταση στο νεφρό και να εκδηλωθεί ενεργή νόσος αρκετά χρόνια μετά, σε έδαφος επίκτητης ανοσοκαταστολής ή χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας. Τέλος, η σχετικά σπάνια (έως 5%), αλλά σχετιζόμενη με σημαντική νοσηρότητα και θνητότητα, νόσος του ΚΝΣ οφείλεται σχεδόν αποκλειστικά σε αιματογενή διασπορά της φυματίωσης, η οποία οδηγεί στο σχηματισμό ενδοκράνιων φυματωμάτων. Όταν ορισμένα μικρά υπομηνιγγικά φυματώματα ραγούν προς το εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ), ενεργοποιείται μια έντονη φλεγμονώδης αντίδραση (φυματιώδης μηνιγγίτιδα) και παράγεται παχύρρευστο εξιδρωματικό υγρό. Η φυματιώδης μηνιγγίτιδα μπορεί να αποφράξει τα τρήματα από όπου παροχετεύεται το εγκεφαλονωτιαίο υγρό, προκαλώντας αύξηση της ενδοκράνιας πίεσης, να συμπιέσει τις εγκεφαλικές συζυγίες και να αποφράξει τα εγκεφαλικά αγγεία, καθώς αυτά διασχίζουν τις μήνιγγες, προκαλώντας έτσι εστιακή νευρολογική σημειολογία. Κεγχροειδής φυματίωση Είναι μια μορφή γενικευμένης νόσου που οφείλεται σε αιματογενή διασπορά του MTb και χαρακτηρίζεται από πολλαπλά μικρά οζίδια (διαμέτρου <4mm) στον απεικονιστικό και/ή ιστολογικό έλεγχο των προσβεβλημένων οργάνων. Η οξεία μορφή εκδηλώνεται συνήθως εντός 3μήνου από τη πρωτοπαθή λοίμωξη σε

33 νέους ανοσοκατασταλμένους ασθενείς και μικρά παιδιά (<5 ετών), εμφανίζεται με ταχέως εξελισσόμενα συστηματικά συμπτώματα (υψηλό πυρετό, κακουχία, απώλεια βάρους), χαρακτηρίζεται από μικροοζώδες πρότυπο προσβολής του πνεύμονα χωρίς χαρακτηριστικά συμβατά με προηγηθείσα πρωτοπαθή λοίμωξη (σύμπλεγμα του «Ghon») και συχνά επιπλέκεται με μηνιγγίτιδα. Η χρόνια ή κρυψιγενής μορφή είναι συνήθως απότοκη αιματογενούς διασποράς μεταπρωτοπαθούς φυματίωσης, αφορά κυρίως σε ηλικωμένους ασθενείς, έχει μακροχρόνια εξέλιξη με ηπιότερα συστηματικά συμπτώματα, σπάνια επιπλέκεται με μηνιγγίτιδα, ενώ ο ακτινολογικός έλεγχος του θώρακα υποδηλώνει παλαιότερη έκθεση στο MTb και/ή «αναζωπύρωση» της φυματίωσης. ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΥΠΕΖΩΚΟΤΑ Μηχανισμοί σχετιζόμενοι με την παθογένεια των πλευριτικών συλλογών Οι πλευριτικές συλλογές ταξινομούνται γενικά σε διϊδρώματα ή εξιδρώματα, με βάση τον μηχανισμό παραγωγής του υγρού και τα βιοχημικά χαρακτηριστικά του υγρού [ολικά λευκώματα, γαλακτική αφυδρογονάση (LDH), αλβουμίνη, χοληστερόλη]. Τα διϊδρώματα χαρακτηρίζονται από χαμηλή περιεκτικότητα σε λευκώματα και συνδέονται κυρίως με διαταραχή στην φυσιολογική ισορροπία των ωσμωτικών και/ή υδροστατικών πιέσεων, με συνηθέστερα αίτια τη συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, την κίρρωση ήπατος ή το νεφρωσικό σύνδρομο. Οι εξιδρωματικές πλευριτικές συλλογές περιέχουν λευκώματα σε αυξημένη συγκέντρωση και συνήθως σχετίζονται με παθήσεις που προκαλούν παθολογική αύξηση της αγγειακής διαπερατότητας και/ή ελάττωση της λεμφικής παροχέτευσης του υπεζωκότα, όπως οι λοιμώξεις του κατώτερου αναπνευστικού (π.χ. βακτηριακές, φυματίωση, μυκητιασικές), οι κακοήθειες, ή τα αυτοάνοσα νοσήματα (π.x. ρευματοειδής αρθρίτιδα, συστηματικός ερυθηματώδης λύκος). Ο κύριος μηχανισμός δημιουργίας πλευριτικών συλλογών είναι η αύξηση της παραγωγής του πλευριτικού υγρού (Qf), που όπως γίνεται αντιληπτό από την εξίσωση του Starling {Qf = Lp x A x [(Pτριχοειδική Pυπεζωκοτική) σd x (πτριχοειδική πυπεζωκοτική)} (Εξίσωση 5), μπορεί να οφείλεται σε παθήσεις οι οποίες (Σχήμα 4): 1) προκαλούν παθολογία στον τοιχωματικό και/ή σπλαχνικό υπεζωκότα αυξάνοντας την Lp ή ελαττώνοντας τον συντελεστή σd ή πιο απλά αυξάνοντας την διαπερατότητα του τριχοειδικού επιθηλίου στο νερό ή την διαλελευμένη ουσία (πρωτεΐνες). 2) αυξάνουν την συστηματική φλεβική πίεση και την Pτριχοειδική, κυρίως του τοιχωματικού υπεζωκότα, με αποτέλεσμα την συσσώρευση υγρού με χαμηλή περιεκτικότητα σε λευκώματα (διΐδρωμα) στην υπεζωκοτική κοιλότητα. Ταυτόχρονα, οι αυξημένες συστηματικές φλεβικές πιέσεις μειώνουν την αποχέτευση του μείζονος θωρακικού πόρου που εκβάλει στην άνω κοίλη φλέβα, με συνέπεια την μειωμένη απορρόφηση του υγρού από τα στόματα του τοιχωματικού υπεζωκότα. 3) ελαττώνουν την Pυπεζωκοτική, π.χ. σε έδαφος ολικής ή τμηματικής ατελεκτασίας του πνεύμονα, έχοντας ως συνέπεια την παραγωγή διϊδρώματος. και 4) συστηματικά αίτια που ελαττώνουν την πτριχοειδική, π.χ. υποαλβουμιναιμία, προκαλώντας την παραγωγή μικρών διϊδρωματικών πλευριτικών συλλογών. Σε

34 συνδυασμό με άλλα νοσήματα, που δρουν με κάποιον εκ των 3 προαναφερθέντων μηχανισμών, μπορεί να ελαττώσει τον ουδό συλλογής πλευριτικού υγρού δημιουργώντας μεγαλύτερες συλλογές. Υπό φυσιολογικές συνθήκες, εκτιμάται ότι: 1) για τον τοιχωματικό υπεζωκότα P τριχοειδική= 30 cm H 2O, P υπεζωκοτική = -5 cm H 2O, π τριχοειδική = 34 cm H 2O, π υπεζωκοτική = 5 cm H 2O, δηλαδή: Qf τοιχωματικού = Lp τοιχωματικού x A x [30 (-5) cm H 2O σd τοιχωματικού x (34 5) cm H 2O] = Lp τοιχωματικού x A x (35 cm H 2O σd τοιχωματικού x 29 cm H 2O), με μια κλίση πίεσης περίπου 6 cm H 2O 2) για τον σπλαχνικό υπεζωκότα P τριχοειδική= 24 cm H 2O, P υπεζωκοτική = -5 cm H 2O, π τριχοειδική = 34 cm H 2O, π υπεζωκοτική = 5 cm H 2O, δηλαδή: Qf σπλαχνικού = Lp σπλαχνικού x A x [24 (-5) cm H 2O σd σπλαχνικού x (34 5) cm H 2O] = Lp σπλαχνικού x A x (29 cm H 2O σd σπλαχνικού x 29 cm H 2O), μια κλίση πίεσης κοντά στο 0. Όπου «Qf» ο ρυθμός μετακίνησης του υγρού μέσω της υπεζωκοτικής μεμβράνης, «Lp» ο συντελεστής διήθησης ή η αγωγιμότητα της μεμβράνης (τριχοειδικού τοιχώματος και διάμεσου χώρου) για τον διαλύτη (νερό), «Α» το εμβαδό της επιφάνειας της μεμβράνης, «P» η υδροστατική πίεση στα τριχοειδή αγγεία ή την υπεζωκοτική κοιλότητα, «π» η ωσμωτική πίεση στα τριχοειδή αγγεία ή την υπεζωκοτική κοιλότητα και «σd» ο συντελεστής ανάκλασης της διαλελυμένης ουσίας (ολικής πρωτεΐνης) που κυμαίνεται από 0 (για ουσίες για τις οποίες η μεμβράνη είναι πλήρως διαπερατή) έως 1 (για ουσίες με καμία διαπερατότητα). Η συνολική παραγωγή πλευριτικού υγρού επομένως είναι το άθροισμα της παραγωγής υγρού από τον τοιχωματικό και σπλαχνικό υπεζωκότα: Qf συνολικά = Qf τοιχωματικού + Qf σπλαχνικού

35 Η ελάττωση στην απορρόφηση του πλευριτικού υγρού από την υπεζωκοτική κοιλότητα μπορεί να οφείλεται σε παθήσεις που επηρεάζουν την ομαλή λειτουργία του υπεζωκοτικού λεμφικού δικτύου, όπως πρωτοπαθή και μεταστατικά νεοπλάσματα του υπεζωκότα που διηθούν τα λεμφαγγεία ή συγγενείς ανωμαλίες των λεφαγγείων (π.χ. σύνδρομο «κίτρινων ονύχων»), ή που αυξάνουν οξέως την συστηματική φλεβική πίεση, όπως η συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, καθώς είναι γνωστό ότι τα λεμφαγγεία παροχετεύουν στη συστηματική φλεβική κυκλοφορία. Για την δεύτερη περίπτωση, υπάρχουν δεδομένα σε πειραματόζωα που δείχνουν ότι η σημαντική αύξηση της πίεσης στην άνω κοίλη φλέβα προκαλεί διαρροή λεμφικού υγρού από τον μείζονα θωρακικό πόρο, τα πνευμονικά και διαφραγματικά λεμφαγγεία προς την υπεζωκοτική κοιλότητα. Η ελάττωση της απορρόφησης του πλευριτικού υγρού συνήθως δεν ευθύνεται μεμονωμένα για κλινικά σημαντικές πλευριτικές συλλογές, εκτός και αν συνυπάρχει αυξημένη παραγωγή πλευριτικού υγρού. Σπανιότερα, μια πλευριτική συλλογή μπορεί να οφείλεται στην παρουσία ελεύθερου υγρού στην περιτοναϊκή κοιλότητα (ασκίτης) που διέρχεται μέσω ελλειμμάτων του διαφράγματος στην χαμηλότερων πιέσεων υπεζωκοτική κοιλότητα ή στην τραυματική ρήξη του μείζονα θωρακικού πόρου ή μεγάλου ενδοθωρακικού αγγείου προς την υπεζωκοτική κοιλότητα, οπότε δημιουργείται χυλο- ή αιμοθώρακας αντίστοιχα.