H παθοφυσιολογία της Ρευματοειδούς Αρθρίτιδος

Transcript

1 Μεταπτυχιακό Φυσιολογίας Ιατρικής Σχολής ΕΚΠΑ 8/1/2015 H παθοφυσιολογία της Ρευματοειδούς Αρθρίτιδος Πέτρος Π. Σφηκάκης Α Προπ. Παθολογική Κλινική ΕΚΠΑ

2 Ρευματoειδής Αρθρίτις (1%) Ξεκινά κυρίως στην παραγωγική ηλικία Δεν προβλέπεται. Δεν προλαμβάνεται Εμφανίζει υψηλή νοσηρότητα και αυξημένη πιθανότητα για μόνιμη αναπηρία Απαιτεί δια βίου ρευματολογική παρακολούθηση και θεραπεία, μεγάλη επαναληψιμότητα ιατρικών επισκέψεων και πληθώρα άλλων ειδικοτήτων

3 Osteoclasts Fibroblasts Macrophage Synovium Neutrophil Dendritic cell T cell Plasma cell B cell Cartilage Extensive angiogenesis Synoviocytes Mast cell Hyperplastic synovial lining Bone Φυσιολογική άρθρωση ΡΑ Smolen JS Nat Rev Drug Discov 2003

4 ΡΑ οστούν οστεοβλάστης οστεοκλάστης αρθρικός υμένας χονδρος Θύλακας Μ Τ Β χονδροκύτταρο πάννος οστεοβλάστης οστεοκλάστης οστούν Modified from: Dinarello C et al, 2001

5

6

7 Επιπτώσεις ΡA στην Ικανότητα για Εργασία Ποσοστό Ανικανότητας για Εργασία στη RA: ~20% το 1ο έτος 32% - 50% στα 10 έτη έως 90% στα 30 έτη Ανεργία Μερικής Απασχόλησης Πλήρους Απασχόλησης Πορεία της ικανότητας για εργασία επί 15 έτη σε 148 ασθενείς με πρώιμη RA Lacaille D. J Rheumatol 2005; 32 (72): 42-45, Puolakka K. Arthritis Rheum 2005; 52 (1): 36-41; Eberhardt K et al. J Rheumatol 2007; 34 (3):

8

9

10 1.5 χρόνια - SHARP sc χρόνια - SHARP sc χρόνια SHARP sc χρόνια SHARP sc χρόνια SHARP sc. 123

11

12 Η ρευματοειδής αρθρίδα είναι νόσος συστηματική Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο Στεφανιαία νόσος Περικαρδίτιδα Αρρυθμίες Καρδιακή ανεπάρκεια Δερματικές οζίδια Φαινόμενο Raynaud Ξηροστομία Σκληρίτιδα Επισκληρίτιδα Ξηροφθαλμία Κερατίτιδα Πλευριτική συλλογή Πνευμονική ίνωση Πνευμονική υπέρταση Μυαλγίες Μυϊκή αδυναμία Περιφερική νευροπάθεια Εντερική ισχαιμία Διαρροικό σύνδρομο Αρθραλγίες Αρθρίτιδα

13

14

15

16 * * 6 % versus 22%

17

18

19 Επικοινωνία μεταξύ Β και Τ λεμφοκυττάρου: Πρώτο μήνυμα και Δεύτερο Μήνυμα (συνδιεγερτικό)

20 NEJM ;

21 Οι 9 βιολογικοί παράγοντες που χρησιμοποιούνται σήμερα στη ρευματοειδή αρθρίτιδα φαίνεται να έχουν παρόμοια αποτελεσματικότητα (σήμερα) Anti-T cell - CTLA4 Ig mab (Abatacept) Anti-TNF -mabs (Infliximab, Adalimumab, Golimumab, certolizumab) - Soluble TNF-R (Etanercept) Anti-IL-1 - IL1R antagonist (Anakinra) Anti-B cell - Anti-CD20 mab (Rituximab) Anti-IL-6 - Anti-IL6R (Tocilizumab)* *In Phase III trials Smolen JS et al Lancet 2007

22 Ασθενής με νεανική ΡΑ από ετών και καθυστέρηση ανάπτυξης, σε αναπηρική καρέκλα (Billiau AD et al. ACR 2000)...στις 36 εβδομάδες θεραπείας με ενδοφλεβιες εγχύσεις Infliximab οι ισχιακές αρθρώσεις παρουσιάζουν σημαντική διεύρυνση του μεσαρθρίου διαστήματος, άρα αύξηση του πάχους του χόνδρου. Η ακτινολογική βελτίωση συμβαδίζει με την ικανότητα του ασθενούς να απαλλαγεί από την αναπηρική καρέκλα... 9 μήνες μετά την θεραπεία Πριν την θεραπεία

23 ΡΑ: προοδευτική επιδείνωση των καταστροφικών αρθρικών αλλοιώσεων πρώιμη μέσης βαρύτητας προχωρημένη Φλεγμονή Περιορισμός λειτουργικότητας Καταστροφικές αλλοιώσεις Βαρύτητα Kirwan JR. J Rheumatol 2001;28: Διάρκεια νόσου (έτη)

24

25 Keffer J, Probert L, Cazlaris H, Georgopoulos S, Kaslaris E, Kioussis D Kollias G. Transgenic mice expressing human TNF: a predictive genetic model of arthritis. EMBO J, 1991 normal Tg197

26 Ποδοκνημική άρθρωση Tg 197 μετα θεραπεία με anti- TNF μονοκλωνικό αντίσωμα Tg 5453 (διαγονιδιακό TNF) Tg 197 (διαγονιδιακό TNF)

27 Activated Mφ / T cell Transmembrane TNF Soluble TNF R TNF R I (p55) Target cell Signal TNF R II (p75) Soluble TNF

28 Καταστροφικές δράσεις του TNF στη ρευματοειδή αρθρίτιδα TNF oστεοκλάστης υμενοκύτταρο χονδροκύτταρο Οστική απορρόφηση Αρθρική φλεγμονή καταστροφή χόνδρου οστική διάβρωση Πόνος / οιδημα αρθρωσης στένωση μεσαρθρίου Fox DA. In: Koopman WJ, ed. Arthritis and Allied Conditions: A Textbook of Rheumatology. Vol 1. 14th ed. Baltimore, Md: Williams & Wilkins; 2001:

29 Γιατι εμφανίζεται η ΡΕΥΜΑΤΟΕΙΔΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ? Plasma cell RF IL-4 IL-6 IL-10 IL-4 IL-10 Th0 Th2 Macrophage IFN-γ IL-12 Interferon-γ B cell CD4 + T cell Synovium TNF IL-1 IL-6 Osteoclast Fibroblast Chondrocyte Production of metalloproteinases and other effector molecules Migration of polymorphonuclear cells Erosion of bone and cartilage Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med 2001

30 NEJM ;

31

32

33

34

35

36 NEJM ;

37 NEJM ;

38 NEJM ;

39 Plasma cell RF IL-4 IL-6 IL-10 IL-4 IL-10 Th0 Th2 Macrophage IFN-γ IL-12 Interferon-γ B cell CD4 + T cell Synovium TNF-α IL-1 IL-6 Osteoclast Fibroblast Chondrocyte Production of metalloproteinases and other effector molecules Migration of polymorphonuclear cells Erosion of bone and cartilage

40 Βιολογικές θεραπείες στη ΡΑ 2014 Unmet needs: 40% of patients Anti-TNF - mabs - Soluble ΤNF-R Anti-T cell - CTLA4 Ig mab Anti-IL-1 -IL-1R antagonist Anti-IL-6 Anti-IL-6R mab Anti-B cell - Anti-CD20 mab?

41

42

43

44 η μεσεγχυματική καντχερίνη : οστεοβλαστική καντχερίνη)

45 καντχερίνη-11: εκφράζεται στους ινοβλάστες του αρθρικού υμένα σχηματίζοντας μαζί με τις κατενίνες και τον κυτταροσκελετό της ακτίνης συνδέσμους προσκόλλησης μεταξύ τους ΔΕΝεκφράζεταισεμακροφάγα, ή άλλα αιμοποιητικά κύτταρα του αρθρικού υμένα Valencia et al. JEM 2004

46

47 Cadherin-11 biotherapeutics ameliorate inflammatory arthritis induced by arthritogenic K/BxN serum in WT C57BL/6 mice Lee et al. Science 2007

48

49 Vandooren B, et al: TNFa drives cadherin-11 expression in rheumatoid synovial inflammation Arthritis Rheum 2008, 58: Kiener HP, et al. Cadherin-11 promotes invasive behavior of fibroblast-like synoviocytes. Arthritis Rheum 2009, 60: Chang SK, et al. Cadherin-11 regulates fibroblast inflammation. Proc Natl Acad Sci USA 2011, 108: Pishvaian MJ, et al.: Cadherin-11 is expressed in invasive breast cancer cell lines. Cancer Res 1999, 59: Huang CF, et al: Cadherin-11 increases migration and invasion of prostate cancer cells and enhances their interaction with osteoblasts. Cancer Res 2010, 70:

50 Clin Immunol 2014

51 Healthy controls n=70 Remission/Low RA disease activity n=22 oderate/severe RA disease activity n=78 Sfikakis PP et al submitted

52 i. ii. iii. E. Isotypic control cadherin11 i. ii. iii. iv. cadherin-11+/cd45- cadherin11 Isotypic control cadherin11 Sfikakis PP et al submitted

53 1 χρόνos SHARP sc. 23 μεγαλύτερη διάρκεια νόσου 5 χρόνια - SHARP sc χρόνια SHARP sc χρόνια SHARP sc. 113

54 among patients with active established RA (>1 year duration). Polyarthritis Oligoarthritis or monoarthritis Sfikakis PP et al submitted

55 Mη-αιμοποιητικής προέλευσης κύτταρα που εκφράζουν καντχερίνη-11 και πιθανώς συνιστούν ινοβλάστες του αρθρικού υμένα εισέρχονται στην κυκλοφορία καθώς ο αρθρικός υμένας μετατρέπεται σε ένα υπερπλαστικό, διεισδυτικό ιστό, με σχηματισμό νέων αγγείων. ΗισχυρήθετικήσυσχέτισητωνεπιπέδωνmRNA της καντχερίνης-11 στο περιφερικό αίμα με την έκταση της αρθρικής βλάβης προτείνει ένα νέο παθογενετικό μηχανισμό που σχετίζεται με αιματογενή μετάσταση της αρθρίτιδας και (επιπλέον) αναδεικνύει την καντχερίνη-11 ως πιθανό θεραπευτικό στόχο στη ΡΑ. Sfikakis PP et al submitted

56 Adheron Therapeutics The company, which Dr. Brenner and Dr. David Lee established in 2006 as Synovex Corporation, plans to evaluate the benefits of this antibody in multiple therapeutic areas including cancer, rheumatoid arthritis and fibrosis Adheron has just completed a Phase I single ascending-dose study for its lead asset, the Cadherin-11 inhibitor SDP051.

57 Συμπερασματικά

58 Nature; Jan 5 th 2015