Ανασκόπηση Περιστατικού. Β Πανεπιστημιακή Παθολογική Κλινική Kρατική Κλινική - Θάλαμοι 1-4 Ειδικευόμενος Χρήστος Μάρκελλος

Transcript

1 Ανασκόπηση Περιστατικού Β Πανεπιστημιακή Παθολογική Κλινική Kρατική Κλινική - Θάλαμοι 1-4 Ειδικευόμενος Χρήστος Μάρκελλος

2 Λεϊσμανίαση Παρασιτική νόσος που οφείλεται σε ενδοκυττάρια πρωτόζωα του γένους Leishmania Δερματική λεϊσμανίαση Βλεννογονο-δερματική λεϊσμανίαση Σπλαγχνική λεϊσμανίαση

3 Σπλαγχνική Λεϊσμανίαση Σύμπλεγμα L.donovani με δύο είδη: L.donovani L.infantum (L. Chagasi NW) Σπανιότερα L. mexicana και L. tropica Kala-Αzar (μαύρος πυρετός στα ινδικά) William Leishman, Charles Donovan (1903)

4 Μετάδοση νύγμα μολυσμένων θηλυκών φλεβοτόμων ζωονοτική, βασικά υποδόχα είναι ζώα (ο κύκλος μετάδοσης του παρασίτου στη φύση διατηρείται μεταξύ φλεβοτόμων και ζώων, συνήθως σκύλων ή τρωκτικών και ο άνθρωπος είναι τυχαίος ξενιστής) L.Infantum ανθρωπονοτική, βασικά υποδόχα είναι άνθρωποι (οι φλεβοτόμοι μεταδίδουν τα παράσιτα μεταξύ ανθρώπων) L.donovani Σπανιότερα: μετάγγιση, συγγενής λοίμωξη, μεταμόσχευση και παρεντερικά (σύριγγες)

5 Μετάδοση Κύκλος παρασίτου

6 Μετάδοση Κύκλος παρασίτου Πολλαπλασιασμός στα λυσοσώματα των μακροφάγων του δέρματος Προμαστιγωτά Αμαστιγωτά Εξάπλωση μέσω του αγγειακού και λεμφικού δικτύου και μόλυνση μονοκύτταρων και μακροφάγων του ΔΕΣ Διήθηση ΜΟ, ήπατος, σπληνός, λεμφαδένων, πνεύμονα, ΓΕΣ Πολλαπλοί ανοσοτροποιητικοί μηχανισμοί για αποφυγή άμυνας ξενιστή Περίοδος επώασης τυπικά 6w-6m (10d-10y)

7 Επιδημιολογία 500,000 νέες περιστατικά ΣΛ ετησίως, 50,000 θάνατοι 90% των νέων περιστατικών ΣΛ καταγράφονται σε πέντε χώρες: Μπαγκλαντές, Βραζιλία, Αιθιοπία, Ινδία, Σουδάν

8 Eπιδημιολογία

9 Λεισμανίαση στην Ελλάδα Μεσόγειος 6% της παγκόσμιας επίπτωσης Η Ελλάδα ενδημική χώρα Αγροτικές, ορεινές και περι-αστικές περιοχές L.infantum, κύριο υποδόχο ο σκύλος, τυχαίο θύμα ο άνθρωπος Νόσημα υποχρεωτικής δήλωσης (1,2-1,8 φορές υποδήλωση) 0,51 κρούσματα / πληθυσμού Aύξηση των κρουσμάτων κατά τους θερινούς μήνες (Ιούνιο-Ιούλιο) Μέση ηλικία 40 έτη, 65% άνδρες Θνητότητα 4%

10 Μέση ετήσια επίπτωση σπλαχνικής λεϊσμανίασης ανά νομό

11 Αριθμός δηλωθέντων κρουσμάτων σπλαχνικής λεϊσμανίασης ανά ηλικιακή ομάδα και φύλο, Ελλάδα,

12 Πυρετός Kλινική εικόνα - διπλός αμφημερινός ως 41 C, ρίγος, νυκτερινές εφιδρώσεις - εναλλαγή περιόδων πυρετού - απυρεξίας Σημαντική σπληνομεγαλία (με ή χωρίς ηπατομεγαλία) Λεμφαδενοπάθεια Απώλεια βάρους-ανορεξία-καχεξία Ωχρότητα Πετέχειες, εκχυμώσεις, επίσταξη, ουλορραγίες Περιφερικά οιδήματα 90 % θνητότητα χωρίς θεραπεία

13 Εργαστηριακός Έλεγχος Ορθόχρωμη, ορθοκυτταρική αναιμία - αιμόλυση, σπληνικός εγκλωβισμός, καταστολή ΜΟ, διήθηση ΜΟ από παράσιτο, αιμορραγία Λευκοπενία (ουδετεροπενία, ηωσιν/πενία) Θρομβοπενία Υποαλβουμιναιμία Πολυκλωνική υπεργαμμασφαιριναιμία TKE, CRP Άυξηση ΤG, μείωση ΗDL, LDL (κυτταροκίνες?)

14 Ανοσοτροποποίηση Διαταραχή συστήματος αντιγονοπαρουσίασης Διαταραχή μικροβιοκτόνου δράσης μακροφάγου (διαταραχή ωρίμανσης λυσοσώματος) Παραγωγή ανοσοκατασταλτικών κυτταροκινών (ΙL-10, TGF-β, PEG2) Καταστολή Th1 ανοσολογικής απάντησης - παραγωγή IFN-γ, IL-2, IL-12 Αύξηση του πληθυσμού Τreg κυττάρων Λευκοπενία Λειτουργική ασπληνία Καχεξία Σοβαρές υποτροπιάζουσες βακτηριακές λοιμώξεις (Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumonia, Pseudomonas aeruginosa)

15 Εργαστηριακή διάγνωση Aνίχνευση του παρασίτου Αμαστίγωτη μορφή Στρογγυλά ή οβάλ σωμάτια 2-3μm, ενδοκυττάρια σε μακροφάγα ή εξωκυττάρια Σπλήνας (ευαισθησία 98%), ΜΟ (85%), ήπαρ (60%), λεμφαδένας (55%), επιχρίσματα περιφερικού αίματος, BAL MO: Μακροφάγο με πολλαπλούς αμαστιγώτες ( πυρήνας κόκκινο, κυτταρόπλασμα μαύρο βέλος) Gold standard εξέταση -> Οριστική επιβεβαίωση της λοίμωξης

16 Εργαστηριακή διάγνωση Ορολογικές μέθοδοι Προσδιορισμός αντισωμάτων (ELISA K39, DAT, IFA) (70-90% ειδικ.) Προσδιορισμός αντιγόνου (latex agglutination test (KATEX), αίμα/ούρα) ** για τα ανοσοϊκανά άτομα, μόνο ενδεικτικό στοιχείο για τη διάγνωση** Μοριακές τεχνικές PCR σε δείγμα περιφερικού αίματος ή σε βιοψία MO (96-98% ευαισθησία και ειδικότητα) The leishmanin skin test (LST) Ενδοδερμική ένεση εναιωρήματος νεκρών προμαστιγωτών Αντίδραση καθυστερημένης ευαισθησίας (48-72h) (+) ασυμπτωματική και ιαθείσα ΣΛ, (-) ενεργή νόσο

17

18 Θεραπεία Λιποσωμιακή αμφοτερικίνη Β Αντιμυκητιασικό φάρμακο με αντιλεϊσμανική δράση Προσδέση σε εργοστερόλη στη μεμβράνη του παρασίτου -> πόροι με διαρροή ιόντων -> κυτταρικός θάνατος Αμφοτερικίνη Β μαζί με χοληστερόλη και άλλα φωσφολιπίδια μέσα σε ένα μονομεμβρανώδες λιπόσωμα -> βελτιωμένη αντιμικροβιακή δράση με μειωμένη συστηματική τοξικότητα Στόχος η συνολική δόση 20 mg/kg, ανεξαρτήτως δοσολογικού σχήματος 3 mg/kg τις μέρες 1-5, 14 η και 21 η (21 mg/kg) Ποσοστό ίασης %

19 Aνεπιθύμητες ενέργειες Ηλεκτρολυτικές διαταραχές (υποκαλιαίμια, υπονατριαιμία, υπασβεστιαιμία, υπομαγνησιαιμία) Aύξηση ηπατικών - χολοστατικών ενζύμων, χολερυθρίνης Αύξηση ουρίας - κρεατινίνης Κεφαλαλγία, ταχυκαρδία, υπόταση, flushing, ρίγος, πυρετός, εξάνθημα Μυοσκελετικά άλγη (θώρακας, ΣΣ) Γαστρεντερικές διαταραχές

20 Θεραπεία Ενώσεις του πεντασθενούς αντιμονίου - αντιμονιακή μεγλουμίνη - ο πιο συχνά χρησιμοποιούμενος παγκοσμίως αντιλεισμανιακός παράγοντας - καρδιοτοξικότητα, αιματολογικές διαταραχές, παγκρεατίδα Μιλτεφοσίνη - μοναδικό PO - στόχος τα ένζυμα σύνθεσης λιπιδίων του παρασίτου - χωρίς υψηλή τοξικότητα, κυρίως ΓΕΣ, τρανσαμινάσες - τερατογόνο!! - ποσοστά ίασης ανάλογα με αμφοτερικίνη Β

21 ΗΙV συλλοίμωξη αναπτυσσόμενες, ανεπτυγμένες Άτυπες εκδηλώσεις, όπως συμμετοχή γαστρεντερικής οδού, αναπνευστικού συστήματος και άλλων συστημάτων Ταχεία εξέλιξη Αποτυχία θεραπείας, υποτροπές (50% στο χρόνο) Επιταχύνει εμφάνιση AIDS Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων ΣΛ - HIV, τοξικότητα!! Λιποσωμιακή αμφοτερικίνη B (συνολική δόση mg/kg) ± μιλτεφοσίνη, δευτερογενής προφύλαξη) Όλοι οι ασθενείς με ΣΛ πρέπει να ελέγχονται για ΗΙV

22 Ανοσοκαταστολή Το παράσιτο (ως ενδοκυττάριο) παραμένει σε ιστούς ασυμπτωματικών ή κλινικά ιαθέντων ασθενών Ενεργοποίηση λανθάνουσας λοίμωξης ή πρωτολοίμωξη Μεταμοσχευμένοι, ρευματολογικοί, αιματολογικοί, ογκολογικοί ασθενείς Όχι ένδειξη για screening ή πρωτογενή προφύλαξη Μαδρίτη (L. infantum επιδημία): 31.3% ΣΛ ανοσοκαταστολή (50% ανοσοκατασταλτική ΦΑ) (160 ασθενείς)

23 Ασυμπτωματική ΣΛ Συχνότερη της συμπτωματικής ( >30:1 στην Ευρώπη, 6:1 Ν. Αμερική, 4:1 Ασία) (+) ορολογικός - μοριακός έλεγχος - LST (-) συμπτώματα Διαφορές στη μολυσματικότητα του παρασίτου, ιδιοσυγκρασιακές διαφορές στην ανοσολογική απάντηση, ανοσολογική επάρκεια 10% εξέλιξη σε συμπτωματική στη 3ετία 80% οροαρνητικοί στη 3ετία Δεξαμενή παρασίτου

24 Ολιγοσυμπτωματική ΣΛ Πυρετός, καταβολή, βήχας, διάρροια,, ηπατομεγαλία, ΤΚΕ Απουσία σπληνομεγαλίας ή/και λευκοπενίας (+) ορολογικός - μοριακός έλεγχος, (+) LD Διάρκεια συμπτωμάτων ημέρες Συχνότερη από κλασσική ΣΛ (x 2-3) Εξέλιξη σε κλασσική νόσο (25%), αυτοπεριοριζόμενη (75%)? Ολιγοσυμπτωματική ή Άλλη λοίμωξη + Ασυμπτωματική

25 Κλασσική vs Ολιγοσυμπτωματική Gama MEA et al. Serum cytokine profile in the subclinical form of visceral leishmaniasis. Braz J Med Biol Res 37: Th2 ( TNF-a, IL-10, IL-4) vs Th1 (IL-2, IL-12, IFN-γ)

26 Άτυπες μορφές Συχνότερες σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς Υποτροπιάζουσες λοιμώξεις Πυλαία υπέρταση (ασκίτης / κιρσοί οισοφάγου) Αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο Κρυοσφαιριναιμία Σπειραματονεφρίτιδα Χρόνιο διαρροικό σύνδρομο - δυσαπορρόφηση Έλκη βλεννογόνου στόματος και οροφάρυγγα Βήχας, θωρακικό άλγος, πλευριτικές συλλογές, αιμόπτυση, λεμφαδενοπάθεια μεσοθωρακίου (ΤΒC?) Περικαρδίτιδα

27 Λεϊσμανίαση και αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο Πολλαπλές βιβλιογραφικές αναφορές, συχνότερα σε παιδιά Δευτεροπαθές αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο οφειλόμενο σε λοίμωξη Ανεξέλεγκτη ενεργοποίηση μακροφάγων και Τ λεμφοκυττάρων, καταρράκτης κυτταροκίνων και αιμοφαγοκυττάρωση Δυσκολία στη διάγνωση λόγω αλληλοεπικάλυψης κλινικοεργαστηριακής εικόνας Υποστροφή μετά τις πρώτες δόσεις ειδικής αντιλεϊσμανιακής θεραπείας Αιμοφαγοκυττάρωση στο ΜΟ 70-75% ασθενών με ΣΛ Bhatia P et al. Mediterranean Journal of Hematology and Infectious Diseases. 2011;3 Chandra H et al. J Trop Med 2013;2013:861032

28 Romero IC, et al. J Parasitol Dec;91(6): Κινολόνες και λεϊσμανίαση Υψηλές συγκεντρώσεις στα μακροφάγα Αναστέλλουν δραστηριότητα DNA τοποϊσομεράσης ΙΙ και IV Kαλύτερα μελετημένη η δράση για Trypanosoma spp Marblofloxacin, Enrofloxacin καλά αποτελέσματα σε σπλαγχνική λεϊσμανίαση σκύλων Μείωση παρασιταιμίας L. Donovani 33-80% σε ποντικία (Raether et al., 1989) (Bianciardi et al., 2004)

29 Συμπεράσματα Πεντάδα: πυρετός, απώλεια βάρους, οργανομεγαλία, υπεργαμμασφαιριναιμία, πενίες Διάγνωση: παράσιτο σε ιστό, PCR Θεραπεία: λιποσωμιακή Αμφοτερικίνη Β Ανοσοκαταστολή / ΗΙV συχνότητα ασυμπτωματικής / ολιγοσυμπτωματικής

30