New Developments in the Use of Bacteriophages in the Treatment of Bacterial Infections

Transcript

1 Review Article Paramedical Sciences and Military Health Volume 11, Number 4, Winter 2017 New Developments in the Use of Bacteriophages in the Treatment of Bacterial Infections Fatemeh Emaeilzadeh 1, Mohammad Soleimani 2 * 1 Department of Microbiology, Faculty of Basic Sciences, Islamic Azad University, Qom Branch, Qom, Iran 2 Department of Microbiology, Faculty of Medicine, AJA University of Medical Sciences, Tehran, Iran Abstract Introduction: Resistance increase to a variety of antibiotics has caused microbiology researchers to develop new ways instead of the conventional treatment methods for preventing bacterial infections. Nowadays, Phages or bacterial contaminant particles are using as an efficient method in the treatment of many infectious diseases. The uses of live bacteriophages in the treatment of fatal diseases, that caused by Gram positive and negative bacteria, have been mentioned in various reports. Modern methods of genetic engineering improve the efficiency of phages in treatment of bacterial infections. Using these methods are one of the most important aspects of phase therapy for the prevention of bacterial infections. Phages were capable of destroying the cell wall of bacteria by producing lysosomal enzymes. Moreover, they can be used to reduce the rate of growth of bacterial infections. Methods and Materials: This review article is a content analysis study that has been performed by searching phage therapy and antibiotic resistance in the related articles in reliable sites and books in this regard. Results: The use of bacteriophage, as new method to limit the growth of bacteria, cause infectious diseases that create new perspectives in the development of new drugs to reduce the bacterial infections. Discussion and Conclusion: Although, the use of phages, as new drugs in restricting the growth of bacterial infections, has high priority and importance, it seems to need more research in this area. In addition, more developed techniques should be done to evaluate and design new phages. Keywords: Antibiotic resistance, Phage therapy, Bacterial diseases *(Corresponding author) Mohammad Soleimani, Department of Microbiology, Faculty of Medicine, AJA University of Medical Sciences, Tehran, Iran. m.soleimani@ajaums.ac.ir 41

2 نظامی بهداشت و پیراپزشکی علوم مجله 1395 زمستان چهارم شماره یازدهم سال مقاله مروری باکتریایی عفونتهای درمان در باکتریوفاژها از استفاده در جدید پیشرفتهای سلیمانی 2 * محمد 1 اسماعیلزاده فاطمه ایران. قم قم واحد اسالمی آزاد دانشگاه پایه علوم دانشکده میکروبیولوژی گروه 1 ایران. تهران آجا پزشکی علوم دانشگاه پزشکی دانشکده شناسی میکروب گروه 2 چكيده روشهای میکروبیولوژی علوم محققان تا است شده سبب بیوتیکها آنتی از مختلفی انواع به مقاومت گسترش مقدمه: آلوده ذرات یا فاژها استفاده نمایند. باکتریایی عفونتهای از پیشگیری در مرسوم درمانی روشهای جایگزین را جدیدی استفاده میگیرد. قرار استفاده مورد عفونی بیماریهای از بسیاری درمان در کارآمد روشی عنوان به امروزه باکتریایی کننده رد میشود ایجاد مثبت و منفی گرم باکتریهای توسط که کشنده و مهلک بیماریهای درمان در زنده باکتریوفاژهای از عفونتهای به ابتال از پیشگیری برای درمانی فاژ جنبههای مهمترین از دیگر یکی است. شده اشاره آن به مختلف گزارشات افزایش منظور به آنها کردن تراریخته و فاژها ژنتیکی سیستم تغییر برای ژنتیکی مهندسی نوین روشهای از استفاده باکتریایی دیواره تخریب به قادر لیزوزومال آنزیمهای کردن تولید با فاژها است. باکتریایی عفونتهای درمان در فاژها این کارایی گیرند. قرار استفاده مورد عفونی باکتریهای رشد نرخ کاهش برای میتوانند و بوده باکتریها سلولی کلید جستجوی با (Content Analysis) محتوا تحلیل شیوه به که میباشد مروری مقاله یک حاضر مقاله روشها: و مواد این در مربوطه کتابهای و معتبر اینترنتی ههای پایگا در مرتبط مقالههای در بیوتیکی آنتی مقاومت و درمانی فاژ واژههای است. آمده بدست زمینه عفونی بیماریهای عامل باکتریهای رشد ساختن محدود برای جدید هدفهای عنوان به باکتریوفاژها از استفاده یافتهها: نماید. فراهم باکتریایی عفونتهای میزان کاهش برای جدید داروهای توسعه در را جدیدی اندازهای چشم میتواند اهمیت و اولویت از عفونی باکتریهای رشد محدودکردن در جدید داروهای عنوان به فاژها از استفاده نتیجهگیری: و بحث یافته-تری توسعه تکنیکهای و گیرد صورت بیشتری تحقیقات بایستی زمینه این در میرسد نظر به اما است برخوردار باالیی گیرد. قرار استفاده مورد جدید فاژهای طراحی و ارزیابی برای باکتریایی بیماریهای درمانی فاژ بیوتیکی آنتی مقاومت کلیدی: واژههای مقدمه از حفاظت توانایی باکتریها شامل میکروبی عناصر انواع همه آنتی از مختلفی انواع با مقابله در طبیعی صورت به خودشان بیوتیکهارادارند.موادشیمیاییکهگاهامنشاءگیاهیدارندوازآنها میشود استفاده باکتریها توسط شده ایجاد عفونتهای مهار برای مکانسیمهای از یکی میشوند. نامگذاری بیوتیک آنتی عنوان تحت مشاهده باکتریایی خانوادههای از بسیاری در امروزه که کارامدی میباشد بیوتیکها آنتی از مخلتفی انواع به مقاومت وجود میشود هستند خود ژنوم درون در ژنهای دارای باکتریها اساسا )1(. بیوتیکها آنتی از گروهی یا یک با مقابله در راحتی به قادرند که طیف مقابله در باکتریها که مادامی دهند. نشان مقاومت خود از که میشود گفته اصطالحا شوند مقاوم بیوتیکها آنتی از وسیعی ایران. تهران غربی فاطمی خیابان اعتمادزاده شهید خیابان آجا پزشکی علوم دانشگاه پزشکی دانشکده شناسی میکروب گروه سلیمانی محمد مسئول( )نویسنده * m.soleimani@ajaums.ac.ir الکترونیکی: آدرس پستی صندوق

3 43 پیشرفتهای جدید در استفاده از باکتریوفاژها در درمان عفونتهای باکتریایی فاطمه اسماعیلزاده و محمد سلیمانی باکتریهای موردنظر دارای ویژگی مقاومت چند دارویی هستند. امروزه مقاومت چند دارویی یکی از چالش بر انگیزترین بحثهای پیش روی متخصصان علوم میکروبیولوژی و پزشکان برای درمان عفونتهای باکتریایی میباشد )2(. تا به امروز داروهای مختلفی برای رفع این مشکل در سرتاسر دنیا توسعه یافته است اما با وجود همه پیشرفتهایی که در این زمینه صورت گرفته است )1 5( هنوز دانشمندان موفق به کشف دارویی که بتواند به صورت قطعی مشکل مقاومت چند دارویی را در میان خانوادههای باکتریایی از بین ببرد نشدهاند. برای فائق شدن بر این مشکل روشهایی مانند استفادهازترکیباتپلیمری ذراتنانو سنتزداروهایجدید استفاده از روشهای پروتئومیکسی و ژنومیکسی نیز مدنظر قرار گرفته است )3(. در برخی از گزارشات استفاده از میکروارگانیسمهای دریایی به عنوان ابزاری در مقابله با مقاومت چند دارویی در میان انواع خانوادههای باکتریایی به عنوان روشی بهبود یافته در در مان عفونتهای میکروارگانیسمی معرفی شده است. به هر حال امروزه ایدولوژیهایی که در زمینه سنتز ترکیبات مصنوعی به وجود آمده است برای کنترل بسیاری از بیماریها مورد استفاده قرار میگیرد )6(. فرآوردهای طبیعی مشتق شده از گیاهان یکی دیگر از راهکارهای پیشنهادی میکروبیولوژیستها برای کاهش صدماتناشیازبیماریهایعفونیباکتریاییمیباشد.فرآوردهای گیاهی و مشتقات آنها امکان استحصال فرآوردهای فارماکولوژیک را فراهم آورده و میتوان از آنها به عنوان داروهای ضد التهاب استفادهنمود ) 4 (وجودخاصیتهایینظیرخواصآنتیآکسیدانتی ضد میکروبی ضد التهابی و ضد درد در فرآوردهای گیاهی آنها را برای محدود کردن بیماریهای عفونی باکتریایی به عنوان کاندید بسیار مناسبی به صنایع داروسازی معرفی کرده است. هر چند که این روشهای درمانی با موفقیتهای نسبتا خوبی همراه بوده است اما در بسیاری از موارد مشاهده میشود که اثرات جانبی این فرآوردهها به مراتب بیشتر از خواص آنها است و ممکن است برای بیمارانی که چنین فراوردهایی استفاده میکنند مشکالت فراوانی را بهمراه داشته باشند. به همین منظور برای رفع مشکل مربوط به مقاومت باکتریایی به نظر میرسد ابزارهای کارامد و حرفهای نیاز است که عالوه بر اینکه مقاومت به آنتی بیوتیکها را کاهش دهند بلکه بتوانند باعث کاهش میزان عفونت نیز گردند )5(. استفاده از باکتریوفاژها به عنوان هدفهای جدید برای محدود ساختن رشد باکتریهای عامل بیماریهای عفونی میتواند چشم اندازهای جدیدی را در توسعه داروهای جدید برای کاهش میزان عفونتهای باکتریایی فراهم نماید. باکتریوفاژها دستهای از ویروسهای آلوده کننده باکتریها هستند. فاژها پارازیتهای داخل سلولی هستند که قادرند وارد سیستم سلول باکتریایی شوند و با در اختیار گرفتن دستگاه همانندسازی باکتریایی و سایر اجزای سلولی باعث کاهش رشد باکتریها و در نهایت محدود کردن عفونتهای باکتریایی شوند )7(. با توجه به این ویژگی مفید فاژها میتوان از آنها برای درمان انواع مختلفی از بیماریهای عفونی که در اثر باکتریهای بیماریزا در انسان ایجاد میشوند استفاده کرد )5-1(. مقاله حاضر به صورت کامال کلیدی موارد استفاده از باکتریوفاژها را در درمان و مهار بیماریهای عفونی باکتریایی بررسی مینماید و سعی بر ارائه چشم اندازی جامع و کلیدی در این مورد به خوانندگان عزیز دارد. مواد و روشها مقاله حاضر یک مقاله مروری میباشد که به شیوه تحلیل محتوا Analysis) (Content باجستجویکلیدواژههایفاژدرمانیومقاومت آنتی بیوتیکی در مقالههای مرتبط در پایگاههای اینترنتی معتبر و کتابهای مربوطه در این زمینه بدست آمده است. یافتهها ویروسشناسی باکتریوفاژها: در حال حاضر 12 خانواده از فاژها وجود دارند که از آنها برای فاژ درمانی در مقابله با بیماریهای عفونی باکتریایی استفاده میشود )جدول 1( )6(. این فاژها به دو دسته فاژهای پوشش دار و بدون پوشش تقسیم میشوند. همانندسازی فاژها مشابه با سایر ویروسها میباشد. بعد از اتصال به رسپتور اختصاصی در دیواره سلول باکتریایی ژنوم فاژ وارد سلول میشود. پوشش کپسیدی فاژ معموال بر روی دیواره سلولی باکتری باقی میماند و وارد باکتری نمیشود )2(. بعد از ورود فاژ به درون سلول میزبان ممکن است ژنوم فاژ تخریب و تجزیه گردد )7(. از آن جا که فراوانی فاژها در محیط زیاد است لذا باکتریها دارای مکانیسمی برای تخریب ژنوم فاژی و جلوگیری از آلوده شدن توسط این ویروسها هستند. در درون ژنوم فاژها

4 مجله علوم پیراپزشکی و بهداشت نظامی سال یازدهم شماره چهارم زمستان جدول 1- خانوادههای باکتریوفاژها مثال فاژ اكولپلاسما جنس فاژهاي داراي كپسيد پلاسماويروس سيستوويروس ليپوتريكس ويروس خانواده جایگاهایی به نام جایگاههای برشی یا محدود کننده وجود دارد که آنزیمهای باکتریایی قادر به شناسایی این نواحی و برش ژنوم فاژ هستند )6(. بعد از برش ژنوم فاژ توسط آنزیمهای باکتریایی DNA فاژ تخریب میگردد و در نتیجه باکتری سالم مانده و به عفونت زایی یا فعالیت طبیعی خود ادامه میدهد. فاژهای بیماری زا مواد ژنتیکی خود را وارد سیستم ژنتیکی میزبان نمینمایند بلکه به صورت مستقل همانندسازی کرده و باعث تخریب سلول میزبان میشوند )3(. چنین چرخه آلودگی را تحت عنوان چرخه لیتیک نامگذاری میکنند. بنابراین ممکن از این فاژها برای نابود کردن باکتریها استفاده شود و در اهداف درمانی بیماریهای عفونی باکتریایی در فاژدرمانی مورد استفاده قرار گیرند )شکل 1(. )8( تاریخچه فاژ درمانی: از سال 1919 در شرق اروپا و شوروی سابق از باکتریوفاژها برای درمان عفونتهای باکتریایی استفاده به طور پیوسته استفاده شده است. با این حال در غرب با روی کار آمدن آنتی بیوتیکها این روش درمانی جدی گرفته نشد. دلیل اصلی استفاده نکردن از فاژ درمانی در غرب نبود دانش کافی در مورد بیولوژیباکتریوفاژهابود.باکتریوفاژهابرایاولینباردرسال 1915 توسط یک محقق بریتانیایی در محیط باکتریها مشاهده شدند. دو سالبعدشخصبهنامدهلردرسال 1917 طیگزارشیوجودفاژها در محیط طبیعی رشد باکتریها را گزارش داد. بعد از این کشف تا اواسطسال 1920 هویتفاژهابرایدانشمندانمجهولبود.تااینکه مجددا دهلر توانست مکانیسم علم این فاژها را شناسایی کرده و در طی مقالهای به تشریح عملکرد زیستی این فاژها بپردازد. بعد از شناسایی گسترده فاژها توسط محققان دیگر تمرکز بر روی فاژها در برنامههای باکتریوفاژ درمانی در طی سالهای 1920 تا 1930 در ایاالت متحده آمریکا به اوج خود رسید. در طی این سالها شرکت آمریکایی Lilly توانست ژلی به نام استافیلو ژل- که یک ژل نشاندار شده با باکتریوفاژها بود را بسازد و از این ژل برای مدیریت عفونت ایجاد شده توسط باکتریهای استافیلوکوکوس و انواع باسیلها استفاده شود. آزمایشگاه آبووت در سالهای بعد موفق به تولید فیلترهای مجهز به ذرات فاژی گردید. در طی سالهای بعدی محققان موفق گردیدند که خواص آنتی بیوتیکی فاژها را در مقابله با عفونتهای باکتریایی کشف نمایند )1(. به نظر میرسد فاژها به راحتی میتوانند سیستمهای باکتریایی را آلوده کنند و از این طریق رشد باکتریها را محدود نمایند. در حال حاضر فاژها به عنوان ابزارهایکارامدیدرمطالعاتمربوطبهمهارعفونتهایباکتریایی موردتوجهبسیاریازمیکروبیولوژیستهاومحققانقرارگرفتهاند. در بین سالهای 1950 تا 1980 مقاالت زیادی در رابطه با موضوع مورد بحث در این مقاله یعنی فاژ درمانی ارائه شده است )2(. در طی سالهای 2014 تا 2016 این روند اضافه شده و اکنون با کلید واژه Phage therapy بیش از رکورد اطالعاتی در ضمیمه ISI در اخیتار کاربران قرار میگیرد. این حجم باالی اطالعات نشان از اهمیت کاربردی فاژها در محدود نمودن رشد عوامل عفونی باکتریایی دارد. به عنوان مثال فاژها نشان دادهاند که میتوان از انها برای محدود کردن بیماریهای عفونی که توسط باکتریهایی مانند E.coli )عامل انواع عفونتهای سیستمیک(.S typhimurium )عامل انواع اسهالهای خونی( و همچنین.Pseudomonas aeruginosa Plasmaviridae Cystoviridae Φ6 فاژ ترموپروتي وس 1 كولي فاژ fd فاژ اكولپلاسما كولي فاژMS2 كولي فاژ Qbeta كولي فاژ 174Xφ فاژ اسپيروپلاسما كولي فاژ T4 فاژهاي بدون كپسيد اينو ويروس پلكتوويروس لويويروس آللوويروس ميكروويروس اسپيروويروسها Lipothrixviridae Inoviridae Leviviridae Microviridae Myoviridae PM2 كولي فاژ فاژ لامبدا فاژ كورتيكوويروس Corticoviridae Podoviridae T7 خانواده فاژ لامبدا Siphoviridae Sulpholobusshibate virus SSV-1 PRD1 تكتيويروس Tectiviridae

5 45 پیشرفتهای جدید در استفاده از باکتریوفاژها در درمان عفونتهای باکتریایی فاطمه اسماعیلزاده و محمد سلیمانی شکل 1- استفاده از باکتریوفاژها در برنامههای فاژ درمانی اشاره کرد. در برخی از مقاالت گزارش شده است که در موشهایی که دچار نوعی عفونت باکتریایی که مولد ان باکتری ایکالی بود به صورت موضعی از فاژها استفاده شود نسبت به آنتی بیوتیکها اثرات قویتری در درمان عفونت مشاهده میشود. یکی از مهمترین داروهای آنتی باکتریال که توسط شرکتهای دارویی با تاکید بر استفادهازفاژهابرایکاهشمیزانعفونتهایباکتریاییتولیدشده است داروی MediPhage میباشد. این دارو در حال حاضر به عنوان یک داروی موثر در محدود کردن عفونتهای باکتریایی توسط سازمان جهانی غذا و دارو (FDA) مورد تایید قرار گرفته است )8(. تهیه تجاری داروهای فاژی: در حال حاضر 5 دسته از فاژها به عنوان اهداف مناسب در ازمایشگاههای تحقیقاتی در درمان عفونتهای باکتریایی مورد استفاده قرار میگیرند. این فاژها با اسامی تجاری که برای کاهش میزان عفونت ناشی از باکتریهای عفونی کشنده در انسان نیز تولید شدهاند که از این ترکیبات میتوان به انتو-لیزات نیسو-لیزات کولو-لیزات و استافیلو-لیزات اشاره کرد. این موارد از جمله کاراآمدترین مواردی است که در رابطه با تهیه فاژها مورد استفاده قرار گرفته است )9(. مقایسه فاژها و آنتی بیوتیکها: در بسیاری از مقاالت به خاصیت یکسان آنتی باکتریال ترکیبات فاژی و ترکیبات انتی بیوتیکی اشاره شده است. به هر حال به نظر میرسد که فاژها در مقایسه با آنتی بیوتیکها از اثرات درمانی مطلوبتری برخوردار هستند. بنابراین به نظر میرسد که استفاده از فاژها برای تهیه ترکیبات دارویی میتواند به صورت موثرتری در درمان بیماریهای عفونی مدنظر قرار گیرد. به عنوان مثال مطالعاتی که در این زمینه انجام شده است مشخص نموده است که در بیمارانی که بوسیله باکتریهای مولد عفونت ریه )استافیلوکوکوس ارئوس( الوده شده بودند استفاده از ترکیبات فاژی توانسته بود با درصد باالیی گسترش بیماری را در این افراد محدود نماید )6(. در پژوهشی که در فاز بالینی و با استفاده از تیمارهای انسانی صورت گرفت در دو گروه A و B از Bacte-pyo-phage Bacte-intesti-phage Bacte-rhino- phage Bacte-coli-phage و Bacte-staphy-phage موجود میباشند )7(. این فاژها بر علیه باکتریهایی مثل اشریشیاکالی استرپتوکوکوس استافیلوکوکوسوسایرعواملباکتریاییکهدرانسانعفونتایجاد میکنند به کار برده میشوند. همچنین ترکیبات مشتق شده از فاژها

6 نظامی بهداشت و پیراپزشکی علوم مجله 1395 زمستان چهارم شماره یازدهم سال 46 بودند نفر 117 و 223 ترتیب به آماری جامعه دارای که بیماران در گردید. اعمال باکتریوفاژها و بیوتیک آنتی از استفاده مورد دو به باکتریوفاژها از استفاده که گردید مشخص پژوهش این نتایج محدود افراد این بین در را بیماری شیوع توانست موثرتری صورت بر عالوه که گردید مشخص پژوهش این نتایج در بنابراین نماید. به باکتریوفاژها از که گروهی در باکتریها مقاومت نشدن مشاهده که گردید مشاهده همچنین بود شده استفاده درمانی داروی عنوان آنها رشد سرعت باالتری نرخ با بیماری عامل عفونی باکتریهای )10(. بود یافته کاهش فاژها کاربردی نقش گرفتن نظر در با شده: مهندسی باکتریوفاژهای از استفاده با امروزه عفونی بیماریهای رشد نرخ کاهش در که است شده تولید تراریختی فاژهای ژنتیک مهندسی تکنولوژی اختصاصیبهصورتمتمایزی بیانپروتئینهای قادرندبا فاژها این تراریخت فاژهای از بسیاری در ببرند. بین از را عفونی باکتریهای این توسط شده کد پروتئین که است شده داده قرار SOS ژن توالی عمل دارد وجود باکتری در که پروتئینی عکس میتواند فاژ در ژن اینگونه از )5-1(. شود باکتری رشد کاهش باعث نتیجه در و نماید باکتری که بیماریهایی رشد محدودکردن در تراریخت فاژهای اشریشیاکالیمولدآناستدرحالحاضراستفادهمیشود.فاژهای کارایی افزایش باعث و کرده عمل بیوتیکها آنتی همانند تراریخته مانند بیوتیکهایی آنتی با مقایسه در میشوند. باکتری رشد کاهش کوئینولونها فاژهابهمراتببهترعملکردهوباعثافزایشکارایی عنوان به تراریخت فاژهای این میگردند. باکتری رشد نرخ کاهش عفونی بیماریهای از بسیاری با مقابله در قوی بسیار ادجوانتهای بیوتیکهایی آنتی نقش با معادل نقشی دارای و میشود استفاده فاژهای اگر هستند. آمینوگلیکوزیدها و الکتام بتا خانواده مانند SOS ژن با مرتبط ژنی شبکههای بتوانند درستی به شده مهندسی آنها از میتوان نمایند مهار را مشابه گونههای و باکتریها در را عفونتهای درمان در موثری بسیار بیوتیکهای آنتی عنوان به )12(. نمود استفاده باکتریایی هنگامیکهپژوهشگرانغربازکارهایانجامگرفته بالینی: مطالعات گرفتند تصمیم آنها از برخی یافتند آگاهی اروپا شرق و شوروی در دکتر کنند. ارزیابی اطمینانتری قابل روشهای با را درمانی فاژ که روی بر را دقیق بسیار آزمایشات از مجموعهای همکاران و اسمیث دادند. انجام حیوانات عفونتهای درمان در باکتریوفاژها از استفاده کی از که E.coli از سویهای با موشها آنها مقالهی نخستین در سم و بود کپسول دارای و بود شده جدا مننژیت به مبتال کودک شد استفاده آن از که باکتریوفاژی )3(. شدند آلوده میکرد تولید داخل دوز یک که شد مخص و بود k1 کپسولی ژن آنتی ویژهی آمپی تتراسایکلین از دوز چندین با برابر اثری آن از (I.m) عضالنی از استفاده دارد. سولفافورازول متوپریم+ یاتری کلرامفنیکل سیلین دیگر فاژهای به نسبت بیشتری بسیار تأثیر تنها نه k1 ضد فاژ یک وجود به که مقاومی موتانت هر که بود معنا بدین بلکه داشت کمتری بسیار ویروالنس بنابراین و میبود k1 بدون باید میآمد شامل پژوهشگران این توسط شده انجام بعدی کارهای داشت. برهها و خوکها بچه گوسالهها در E.coli از ناشی اسهال درمان بر محیطی شرایط تأثیر ارزیابی و گوسالهها در اسهال از پیشگیری 6(. )8 بود درمانی باکتریوفاژهای ماندگاری قابل مدارک و آمد بدست مطالعات این تمام در قبولی قابل نتایج اطمینانوتکرارپذیریبدستآمدکهنشانمیهدباکتریوفاژدرمانی درمان در میتواند و است مؤثر حیوانات عفونتهای درمان در عفونتهایانسانینیزجایگاهیداشتهباشد.اینکارتوسطاستویول ناشی عفونتهای مهار در فاژ تأثیر آنها یافت. ادامه همکاران و سوختگی زخمهای در A.baumannii و آئروژینوزا سودوموناس از ساز مشکل موارد این در بویژه پاتوژنها این کردند. بررسی را هستند مقاوم بیوتیک آنتی چندین به آنها دوی هر زیرا هستند کنند. ایجاد بدن در عمومی عفونتهای و شده منتشر میتوانند با استویول شوند. پوست پیوند رد به منجر میتوانند همچنین زا میتوان که داد نشان مدل بعنوان گینهای خوکهای از استفاده تجویز با آئروژینوزا سودوموناس توسط پوست پیوندهای تخریب سبب فاژها که داد نشان همچنین کرد. جلوگیری پیوند از پیش فاژ در پاتوژن این از ناشی سیستمیک عفونتهای برابر در محافظت اسینتوباکتر فاژ از استفاده )12(. میشوند آزمایشگاهی موش بدن موش در (PFU) پالک دهندهی تشکیل واحد 100 از کمتر دوز با باکتری از (CFU) ساز کلنی واحد 10 8 برابر در محافظت ایجاد سبب دوز از بیشتر برابر 5 باکتری از میزان این که شد A.baumannii تکثیر حیوان بدن در فاژ که شد دیده و بود (LD50) آن کشندهی بدست مطلوبی نتایج نیز آئروژینوزا سودوموناس مورد در مییابد.

7 47 باکتریایی عفونتهای درمان در باکتریوفاژها از استفاده در جدید پیشرفتهای سلیمانی محمد و اسماعیلزاده فاطمه پژوهشهای بنابراین بود. نیاز مورد فاژ از باالتری دوز اما آمد درمان در فاژها توانایی بر بود دیگری گواه همکاران و استویول باید که حوزههایی در که را دیدگاههایی همچنین ها. عفونت )9(. داد ارائه شود برطرف مشکلشان درمان اصلی مشکل اگرچه باکتریوفاژها: با بیوفیلمی عفونتهای کنترل آنتی به آنها مقاومت پاتوژن باکتریهای از ناشی عفونتهای بیوتیکهاست امادرمانعفونتهایایجادشدهتوسطباکتریهایی پیدا دارو به فنوتیپی مقاومت رشدشان محیط شرایط خاطر به که مشکل این بروز اصلی علت است. مشکل یک خود نیز میکنند میچسبند سطوح به که است باکتریهایی توسط بیوفیلم تشکیل در رشد شکل این بعالوه پزشکی. ابزارهای سطح روی بویژه بیوفیلم تعریف است. پالنکتونی رشد از متداولتر بسیار محیط ارائه آن برای تعریف این تازگی به اما است بوده بحث مورد سالها سلولها آن در که چسبیده بهم میکروبی جمعیت یک» است: شده غرق چسبیدهاند یکدیگر به یا بستر یک به ناپذیر برگشت طور به تولید خود که هستند سلولیای خارج پلیمری مواد از مخلوطی در هایشان ژن رونویسی سرعت و رشد سرعت اساس بر و کردهاند باکتریایی بیوفیلمهای که شده داده نشان اند«. شده شکل تغییر دچار کنند مقاومت بیوتیکها آنتی از غلظتهایی برابر در میتوانند بالغ قادر پالنکتونی سلولهای که است غلظتی برابر 1000 از بیش که افزایش این برای شده پیشنهاد مکانیسمهای هستند. آن تحمل به برون پلیمری مواد 1( )6(: است زیر موارد شامل دارو به مقاومت بعنوان میشوند ترشح بیوفیلم سلولهای توسط که (EPS) سلولی )2 میکنند عمل بیوتیک آنتی مولکولهای انتشار برابر در سدی این درون در متابولیکی فعالیت تغییر به منجر بیوفیلم رشد نحوهی بیوفیلم 3( و میشود مغذی مواد غلظت شیب ایجاد و ساختار شاملزیرجمعیتیدردرونجمعیتاصلیاستکهدارایسلولهای بیوفیلمهایی مقاومت همین خاطر به است. دارو به مقاوم بسیار میآیند بوجود )ایمپلنتها( کاشتنی پزشکی وسایل روی بر که آوردن بیرون موارد بسیاری در و هستند کلینیکی مشکل اصلیترین ایمپلنتتنهاراهچارهاست.میکروارگانیسمهایعفونتزایموجود بلکه نیستند شده شناخته پاتوژنهای همیشه ایمپلنتها روی بر بخشیازمیکروفلورطبیعیهستند.بنابراینمیکروفلورهایپوست مثلاستافاپیدرمایدیسنیزبهفراوانیدربیوفیلمهایآلودهکنندهی از بسیاری از استفاده در مشکل این میشوند. یافت ایمپلنتها درون (catheres) )فنر( میلهای مانند است شده دیده ایمپلنتها رحمی درون ابزارهای تماسی لنزهای ادرار مجاری فنر سیاهرگ جلوگیریازبارداری رگهایمصنوعیقلب وایمپلنتهایمورد با مرتبط بیوفیلمی عفونت هیچ استخوان. شکستگی در استفاده پروستات عفونت ودندان دهان عفونتهای در پزشکی ابزارهای سبب که آئروژینوزا سودوموناس اثر در ریه مزمن عفونتهای و 12(. 9 )7 است نشده دیده میشود فیبروزیس سیستیک ژنتیکی دستکاری را باکتریوفاژها میتوان میزبان: اتصالی خواص تغییر M13 رشتهای فاژ کند. تغییر میزبان به آنها اتصال چگونگی تا کرد تغییر گونهای به فاژ نمایش تکنیکهای با است E.coli میزبانش که مختلف قطعات شود. متصل پایلوری هلیکوباکتر به بتواند که یافت یافته تکثیر موش در که ژن آنتی به شونده متصل زنجیرهی یک پایلوری هلیکوباکتر برضد را مونوکلونال بادیهای آنتی و بودند فاژ سطح روی g3p اتصالی پروتئین بصورت )5( میکردند تولید مختلف سویههای توانست نوترکیب فاژ این میشدند. بیان M13 هلیکوباکترپایلوریراازبینببرد.اینتکنولوژیدرجاهاییکاربرد یک برای را باال ویروالنس با لیتیک فاژ یک نتوان که داشت خواهد )13(. یافت ویژهای باکتری اندوسپورهایگونههایباسیلوسمقاومتباالیی تکنولوژیSASP : بهگرما پرتوتابی وموادشیمیاییدارندواینمقاومتتاحدزیادی اینکه دلیل به بعالوه اسپورهاست. این درون آب بودن کم دلیل به و آلفا نوع کوچک و اسید در محلول پروتئینهای با اسپور DNAی آسیب از است شده اشباع (SASPs) میشوند یافت اسپور در که بتا SASP (Small, Acid-Soluble Protein) نوع سه.)14( میشود حفظ بین آنها مولکولی وزن و دارند نام گاما و بتا آلفا که دارد وجود نوع SASPهای که شده مشخص )8(. است کیلودالتن 11 تا 5 در میکنند حفظ آسیب از را آن و میشوند متصل DNA به آلفا/بتا ذخیره اسپور زدن جوانه برای را آمینواسیدها گاما نوع که حالی SASP کنندهی کد ژن که دادهاند نشان همکاران و Setlow میکند. یک کنترل تحت را آن و کرده پالزمید وارد میتوان را آلفا/بتا نوع رویانی سلول صورت این در داد. قرار تحریک قابل پروموتر تکنولوژی این از Fairhead داشت. خواهد اسپور شبیه ویژگیهایی آن در که است کرده استفاده میکروبی ضد سیستم یک ساختن برای

8 نظامی بهداشت و پیراپزشکی علوم مجله 1395 زمستان چهارم شماره یازدهم سال 48 درون در SASP ژنهای گرفتن هدف برای فاژ بودن اختصاصی از باکتریوفاژها روش این در میشود.. استفاده پاتوژن باکتریهای دست از را خود کنندهی لیز ژن که میشوند دستکاری گونهای به میگیرد. آلفا/بتا نوع SASP کنندهی کد ژن یک را آن جای و داده به را خود DNAی میشود متصل ویژهای هدف باکتری به فاژ این SASP ژنهای جمله از ژنها تمام و میکند تزریق باکتری درون طور به زیرا است سمی باکتری سلول برای SASP میشوند. بیان فعالیتهای تمام و میشود متصل باکتری DNAی به ناپذیر برگشت نمییابد تکثیر باکتری درون در ویروس میکند. مختل را باکتری عمل مکانیسم میکشد. را باکتری سرعت به که شده مشخص اما و میدهد کاهش را مقاوم گونههای ایجاد احتمال سیستم این MRSA برضد که است تولید حال در تکنولوژی این از محصوالتی )14(. میرود کار به دیفیسیل کلستریدیوم و بحث از یکی به بیوتروریسم چالش امروزه بیوتروریسم: و فاژتراپی بیوتروریسم است. شده تبدیل دنیا روز موضوعات انگیزترین بر اقدامات جهت در بیولوژیکی سالحهای بکارگیری از است عبارت استفاده شامل مختلفی شکلهای به که بشریت علیه بر خرابکارانه غذاهای شده ژنتیک مهندسی باکتریهای تراریخت حیوانات از کشتار سالحهای )15(. میباشد خطرناک توکسینهای و آلوده شیمیایی عوامل زیستی عوامل اتمی سالحهای شامل جمعی جنگافزارهایآتشزایاسایرجنگافزارهاینامتعارف ازپتانسیل محیط و غذایی محصوالت امنیت سالمتی تهدید برای باالیی میکروارگانیسمها از بیولوژیک جنگهای در میباشند. دارا زیست انسانها مرگ و بیماری تولید برای آنها به مربوط توکسینهای و استفادهمیشود.ازطرفدیگر بیوتروریسم یکفعالیتتروریستی میشود. استفاده افراد تررو برای زیستی عوامل از آن در که است نابودی توانایی زیستی عوامل رایج جنگافزارهای برخالف محصوالتکشاورزی ایجادمسمومیتهایغذاییوایجادآلودگی به فاژها که آنجا از )15(. میباشند دارا را دارویی فرآوردههای در صورتموثریقادربهتخریبباکتریهایبیماریزاهستند میتوان بیوتروریسمی تهدیدات با مقابله جهت در میکروارگانیسمها این از مقابله در جامعی ابزارهای دنیا در هم هنوز اگرچه نمود. استفاده به توجه با میرسد نظر به ولی است نشده ارائه تهدیدات این با ایندهای در باکتریایی الودکیهای حذف برای فاژها باالی پتانسیل را زمینه موثری صورت به بتوانند میکروارگانیسمها این نزدیک )16(. نمایند فراهم تهدیدات این با مقابله برای نتیجهگیری و بحث موثری صورت به باکتریوفاژها که گفت میتوان خالصه طور به استفاده مورد باکتریایی عفونتهای درمان برنامههای در میتوانند تخریب در که فراوانی خاصیتهای علت به فاژها این گیرند. قرار درمانی هدفهای عنوان به میتوانند دارند باکتریها مختلف انواع عفونتهای درمان در جدید داروهای توسعه و ساخت در جدید برنامههای در فاژها از استفاده گیرند. قرار استفاده مورد باکتریایی نوع همچنین و باکتریایی سویه گرفتن درنظر با بایستی درمانی را موردنظر بیماری عامل کردن محدود توانایی فاژه که بیماری مختلف مطالعات در که چند هر شود. گرفته نظر در بایستی دارد رشد محدودکردن در جدید داروهای عنوان به فاژها از استفاده به اما است برخوردار باالیی اهمیت و اولویت از عفونی باکتریهای و گیرد صورت بیشتری تحقیقات بایستی زمینه این در میرسد نظر جدید فاژهای طراحی و ارزیابی برای یافتهتری توسعه تکنیکهای گیرد. قرار استفاده مورد References 1- Ahmad M, Mahmood Q, Gulzar K, Akhtar MS, Saleem M and Qadir MI. Anti-hyperlipidaemic and hepatoprotective activity of Dodonaea viscosa leaves extracts in alloxaninduced diabetic rabbits (Oryctolagus cuniculus). Pak. Vet. J. 2012; 32(1): Ali M, Qadir MI, Saleem M, Janbaz KH, Gul H, Hussain L and Ahmad B. Hepatoprotective potential of Convolvulus arvensis against paracetamol-induced hepatotoxicity. Bangladesh J. Pharmacol. 2013; 8: Amin N, Qadir MI, Khan TJ, Abbas G, Ahmad B, Janbaz KH and Ali M. Antibacterial activity of Vacuum liquid chromatography (VLC) isolated fractions of chloroform extracts of seeds of Achyranthes aspera. J. Chem. Soc. Pak. 2012; 34(3): Janbaz KH, Qadir MI, Jan A and Gilani AH. Antidiarrheal activity of methanolic extract of Tephrosia purpurea. Acta. Pol. Pharm., 79(2): Javed F, Qadir MI, Janbaz KH and Ali M (2011). Novel drugs

9 49 پیشرفتهای جدید در استفاده از باکتریوفاژها در درمان عفونتهای باکتریایی فاطمه اسماعیلزاده و محمد سلیمانی from marine microorganisms. Critical Rev. Micro. 2013; 37(3): Qadir MI and Malik SA (2009). Effect of Eugenia jambolana leaves extracts on blood glucose levels of experimental diabetic rabbits. Pharmacologyonline, 3: Qadir MI, Ali M, Ali M, Saleem M, Hanif M. Hepatoprotective activity of aqueous methanolic extract of Viola odorata against paracetamol-induced liver injury in mice. Bangladesh J. Pharmacol. 2014; 9: Mallhi TH, Qadir MI, Khan YH, Ali M. Hepatoprotective activity of aqueous methanolic extract of Morus nigra against paracetamol-induced hepatotoxicity in mice. Bangladesh J. Pharmacol.2014; 9: Sulakvelidze A, Alavidze Z and Morris JG. Bacteriophage therapy. Antimicrob. Agents Chemother. 2001; 45: Stroj L, Dabrowska BW, Partyka K, Mulczyk M and Wojcik M. Successful treatment with bacteriophage in purulent cerebrospinal meningitis in a newborn. Neurol. Neurochir. Pol. 2000; 3: Sahoo C, Tamhankar AJ, Johansson E and Stalsby LC. Antibiotic use, resistance development and environmental factors. BMC Public health. 2012; 10: Lu TK and Collins JJ. Engineered bacteriophage targeting gene networks as adjuvants for antibiotic therapy. PNAS. 2009; 106: Mallhi TH, Qadir MI, Khan YH, Ali M. Hepatoprotective activity of aqueous methanolic xtract of Morus nigra against paracetamol-induced hepatotoxicity in mice. Bangladesh J. Pharmacol. 2014; 9: Catherine SM, Merisela V and Joe AF. Phage Therapy of Pseudomonas aeruginosa Infection in a Mouse Burn Wound Model. Antimicrob. Agents Chemother. 2007; 51: Rasouli H, Najafi S. Bioterrorism: A Threat to All. In The first international conference on new findings of Agriculture, Natural science, Tehran, Iran , P Rasouli H, Najafi S. Agroterrorism: The alarm for threatening of the global food security. In The first international conference on new findings of Agriculture, Natural science, Tehran, Iran , P