لﺎﺳ نارﺎﮑﻤﻫ و يﺮﺘﺷا ﺰﯾوﺮﭘ

Transcript

1 ر ش و ناوری های نشریه تابش و فناوري هسته اي سال اول شماره 1 تابستان 1393 بهینه سازي سنتز رادیوداروي ید 131 محبوس در نانو ذرات مغناطیسی سیلیکا پرویز اشتري 1*1 فاطمه کشاورزي 2 بهروز علیرضاپور 1 مجید رادپور 3 محمد حسنوند 3 محمد رحیمی استادیار پژوهشکده کاربرد پرتوها پژوهشگاه علوم و فنون هسته اي تهران ایران* استادیار گروه زیست شناسی دانشگاه آزاد اسلامی واحد سنندج سنندج ایران کارشناس ارشد گروه زیست شناسی دانشگاه آزاد اسلامی واحد سنندج سنندج ایران مربی پژوهشکده کاربرد پرتوها پژوهشگاه علوم و فنون هسته اي تهران ایران (93/ 5/3 93/ 1/15 تاریخ پذیرش مقاله : ت( اریخ دریافت مقاله : چکیده رادیو داروي ید 131 از قدیمی ترین و پر کاربردترین رادیو داروها در مراکز تشخیصی و پرتو درمانی است. براي محبوس سازي این رادیو دارو ابتدا آن را بر روي نانو ذرات مغناطیسی تثبیت میکنیم و سپس عملیات پلیمریزاسیون و پوشش دهی بر روي این هسته انجام و ید 131 در نانو ذرات سیلیکات تثبیت میشود. عملیات سنتز با استفاده از روش سلژل و در میکر امولسیون معکوس انجام میشود. نتایج حاصل از TEM نشان میدهد که سایز متوسط نانوذرات حدود 4 نانومتر است که ابعاد مناسبی براي کارهاي بیولوژیکی میباشد. نتایج نشان میدهد که بیش از 8 درصد ید 131 اولیه در نانو ذرات محبوس شده است. با توجه به خواص ویژه ید 131 بتا زا و گامازا بودن میتوان از این نانو ذرات براي تشخیص و درمان همزمان و کنترل شده با استفاده از نانوبیوتکنولوژي در بافت هاي مورد نظر استفاده کرد. واژههاي کلیدي: رادیودارو نانوذرات مغناطیسی سیلیکا ید 131. *١ مو لف مسو ل: استان تهران تهران پژوهشگاه علوم و فنون هسته اي پژوهشکده کاربرد پرتوها گروه رادیو ایزوتوپ کد پستی: پست الکترونیکی: pashtary@gmail.com 47

2 پرویز اشتري و همکاران سال اول شماره 1 تابستان 1393 مقدمه 1. نانوفناوري علمی جدید است که از ترکیب علوم فیزیک شیمی ریاضی و مهندسی حاصل شده است و در حوزهي کاربرد موجودات زنده نانوبیوتکنولوژي نامیده میشود. این علم کاربردهاي بسیار زیادي در زندگی روزانه و علوم داروي ی و درمانی پیدا کرده است که این کاربردها بیشتر مربوط به مهندسی این مواد است. یعنی این که اتمها با چه ترکیبی و چه ترتیبی کنار هم قرار بگیرند. از ترتیب قرار گرفتن مواد در کنار یکدیگر می توان نانومواد دلخواه براي کاربرد در حوزه مورد نظر تهیه کرد. از طرفی نانوذرات سیلیکاتی در سالهاي اخیر توسعه پیدا کرده و کاربردهاي بسیار زیادي در حوزه علوم و فنون پیدا کرده اند. این نانو ذرات بدلیل زیست سازگاریشان همچنین سهولت تهیه و اصلاح سطحشان از اهمیت زیادي در حوزه پزشکی و درمان دارند که هر روز بر کاربردهاي آن افزوده میشود. نانو ذرات و مخصوصا نانو ذرات سیلیکات به دلیل داشتن مساحت سطح به حجم بسیار زیاد در سایر حوزههاي صنعتی نیز مورد توجه میباشند و کاربرديتر از سایر نانوذرات میباشند [1]. پوشش سیلیکاي نانوذرات براي افزایش زیست سازگاري نانو ذرات موجود در هسته مثل نانوذرات مغناطیسی بیوپلیمرها داروها و مایسل ها مورد استفاده قرار میگیرد. هسته نانو ذرات سیلیکاهاي می تواند شامل Fe 3 O 4 نانو ذرات فلزي آلیاژي از فلزات رنگدانه هاي آلی و یا هر چیز دیگر باشد[ 2 ]. در میان نانو ذرات نانوذرات مغناطیسی در تحویل هدفمند و کنترل شده عوامل درمانی و یا کمک به فرآیند بهتر تاثیر گذاري دارو استفاده میشود و بر اساس هدفیابی دارویی که شامل تمایل قوي بین لیگاند و گیرنده میباشد یا از طریق جذب مغناطیسی بافت خاص و یا هدایت به محل خاص با استفاده از میدان مغناطیسی عمل میکنند [3]. پوشش سطح نه تنها براي محافظت نانوذرات مغناطیسی در قابل اکسیداسیون و تخریب شدن عمل میکند بلکه میتواند براي عامل دار کردن بیشتر با اجزاي ویژهایی از قبیل مواد فعال کاتالیزوري داروهاي گوناگون سایتهاي پیوندي ویژه و یا دیگر گروههاي عاملی نیز به کار رود. با استفاده از پوششهاي سطحی مختلف نانوذرات میتوان خواص زیستپزشکی مطلوب و پایداري را براي این ذرات ایجاد کرد و از سمیت نانوذرات مغناطیسی ناشی از برهمکنشهاي آنها با سلول یا پروتي ینهاي بیولوژیکی ممانعت کرد که منجر به افزایش زیست سازگاري نانوذرات میشود [4]. نانو ذرات سیلیکات مخصوصا نانوذرات مغناطیسی براي تشخیص و جداسازي سلولها و اجزاي سلولی و کمک تشخیصی از قبیل دارورسانی انتقال ژن و تصویر برداري MRI استفاده میشوند. دو روش مهم براي پوششدهی سیلیکات در اطراف نانوذرات دلخواه مثل اکسید آهن وجود دارد: اولین روش روش سنتی استوبر است که در آن پوشش سیلیکایی از هیدرولیز غلظت مشخص و کنترل شده از یک پیش ماده به صورت سلژل اطراف نانوذره قرار میگیرد[ 5 ]. روش دیگر همین روش استوبر است که در میکروامولسیون انجام میشود و کنترل اندازه و شکل نانو ذرات با میکرو ذرات آبی موجود در فاز غیر قطبی انجام میشود. از طرفی اهمیت ید 131 در پزشکی هسته اي بر هیچکس پوشیده نیست و از اولین رادیو داروهاي کاربردي در این حوزه از پزشکی میباشد. ید 131 با گسیل بتاي منفی ) β) و با نیمه عمر 8,27 روز فروپاشی میکند. محصول دو پرتو گاما (γ) با 48

3 بهینه سازي سنتز رادیوداروي ید 131 محبوس در نانو ذرات مغناطیسی سیلیکا انرژيهاي 364keV و 637keV گسیل مینماید. از اینرو می ابتدا نانوذرات مگنتیت ) 4 (Fe 3 O به روش رسوبگري تهیه توان از این رادیوایزوتوپ مهم در پزشکی هم براي درمان و هم شدند[ 6 ]. براي انجام این کار 2 میلیلیتر مخلوط آبی کلرید (II) براي تشخیص استفاده نمود. این رادیو دارو جزو رادیوداروهاي آهن( O(2.7M)(III ((FeCl 3 6H. 2 و کلرید آهن ((FeCl 2.4H 2 O(1.35M) تشخیص و درمانی در اختلالهاي پرکاري تیروي ید میباشد. به طور همزمان همراه با همزدن استفاده از رادیوایزوتوپ ها به جهت دارا بودن پرتوهاي پرانرژي در از بین بردن سلول هاي سرطانی بسیار حاي ز اهمیت میباشند با این وجود به دلیل آسیبهایی که این پرتو هاي پرانرژي به سلول هاي سالم می زنند استفاده از این داروها بسیار محدود است. تحقیق در این زمینه بیشتر در حوزه هایی است که آسیب به سلولهاي اطراف محل مورد درمان کمترین آسیب را متحمل شود که این عمل با کپسوله کردن و انتقال دقیق به مکانیکی قوي به 11 میلیلیتر محلول آمونیاك (M 1/5) اضافه شد. بعد از 3 دقیقه همزدن رسوب مگنتیت از محلول به وسیله دکانتیشن مغناطیسی جدا شد و سه مرتبه با آب شستشو داده شد. سپس نانوذرات مغناطیسی مگنتیت تجمع یافته و به وسیله دستگاه اولتراسوند به مدت 1 دقیقه در آب پراکنده شد سپس محلول ید رادیو اکتیو که با استفاده از نقره بر روي مگنتیت جذب شده به میکروامولسیون معکوس که از افزودن حجم مورد X1 محل مورد نظر با استفاده از نانوذرات و پوشش اطراف این ذرات نیاز از سیکلوهگزان n هگزانول تریتون به نسبت 1 که میتواند براي اصلاح سطح و عامل دار کردن آنها استفاده 1:1:4 و میلیلیتر آب تهیه میشود افزوده شد. براي ایجاد شود امکان پذیر میشود. در این کار هدف انجام مرحله اول از پوشش سیلیکات تترا اتوکسی سیلان (TEOS) به عنوان مونومر این راه کار است که کپسوله کردن و مهار این رادیو دارو است و 3 آمینوپروپیلترياتوکسی سیلان( APTES ) به عنوان کوپلیمر و عامل کنترل گروههاي عاملی و پتانسیل زتا نانو ذرات به مقدار لازم به محلول میکروامولسیون اضافه شد و در انتها سدیم هیدروکسید به عنوان کاتالیزور اضافه شد. پس از افزودن کاتالیزور و شروع واکنش که براي تکمیل شدن 24 ساعت وقت لازم دارد اطراف ظرف با فویل آلومینیوم پوشانده شد تا اثر نور به حداقل برسد. سپس نانوذرات با استون و اتانول شستشو داده شد ودر انتها با نرمال سالین شستشو و در حداقل مقدار آن نگهداري شد. از این نانو ذرات در بررسی میزان رهایش با زمان و بررسی مورفولوژي ذرات استفاده شد. 3. نتایج نتایج تصاویر میکروسکوپ الکترونی عبوري نشان میدهد که نانوذرات سیلیکاي مغناطیسی تهیه شده داراي قطر متوسط 4 نانومتر میباشند. نمونه تصویر نانوذرات در شکل (1) نشان تا نتواند آزادانه در بافتهاي دیگر یا محلهاي غیر مورد نظر رها سازي شود و اثر جانبی با این عمل به حداقل میرسد. بنابراین با تکنیک پوششدهی این رادیو دارو مهار میشود تا وقتی که به هدف برسد. 2. مواد و روش ها مواد شامل: کلرید آهن( O)(III (FeCl 3 6H. 2 و کلرید آهن( O)(II (FeCl 2.4H 2 آمونیاك نیترات نقره( (AgNO 3 سود سیکلوهگزان n هگزانول تریتون 1X تترا اتوکسی سیلان (TEOS) اتانول و استون تهیه شده از شرکت مرك آلمان 3 آمینوپروپیل تري اتوکسی سیلان تهیه شده از شرکت آلدریچآمریکا ید 131 از گروه رادیو ایزوتوپ سازمان انرژي اتمی ایران و آب اولترپیور از آزمایشگاه کنتري کیفی سیکلوترون کرج. 49

4 پرویز اشتري و همکاران سال اول شماره 1 تابستان 1393 داده شده است. این ابعاد مناسب کارهاي زیستی است زیرا نه ذرات بزرگ هستند که به عنوان عامل خارجی شناسایی شوند و نه آنقدر کوچک هستند که از بدن براحتی دفع شوند. لایه بیرونی سیلیکاتی براي جلوگیري از رهاسازي مواد موجود در داخل نانو ذرات و همچنین براي جلوگیري از لخته شدن و تراکم نانوذرات مگنتیت میباشند که به پایداري آنها کمک میکند. ضمنا این لایه سیلیکاتی حاوي گروههاي عاملی هیدروکسیل و آمین است که براي واکنشهاي اختصاصی با ملکولهاي زیستی میتواند مورد استفاده قرار گیرد. میزان اکتیویته اولیه براي سنتز نانوذرات 5 میکروکوري استفاده شد که این میزان بعد از 24 ساعت بایستی در اثر فروپاشی به حدود 42 میکرو کوري کاهش یابد بود از طرفی مقدار بسیار کمی از ید 131 نیز هنگام سنتز و شستشو در محلولهاي دور ریز به سمت پسمان هدایت میشود. این مقادیر همگی اندازه گیري شدهاند و در جدول شماره 1 نتایج نشان داده شده است. و نتایج پایداري نشان میدهد که در اثر شستش و و ماندن در محلول ید 131 از نانو ذرات نمیتواند وارد محلول حامل شود و پایداري تثبیت بیشتر از 99 درصد میباشد آنچه که از نتایج حاصل میشود پایداري ذرات و نشت بسیار کم آنها را نشان میدهد که ایده ال براي کارهاي زیستی و درمانی میباشد. در این مطالعه از سیلیکات به عنوان پوشش نانو ذرات مغناطیسی حامل ید 131 استفاده شد که این لایه میتواند اطراف نانوذرات مغناطیسی را بپوشاند و در شرایط سخت از هسته مغناطیس ی و سایر محتویات آن محافظت کند. سیلیکا سطحی وسیع و تعداد زیادي گروههاي عاملی دارد. سمیت سیلیکات پایین بوده تغییرات سطح شیمیایی آن آسان است و به آسانی برهمکنش هاي آن با دیگر ذرات قابل کنترل است[ 7 ]. از طرفی با کنترل میزان آب موجود در میکروامولسیون میتوان اندازه ذرات را کنترل کرد. واکنشگر 3 آمینوپروپی ل تري اتوکس ی سیلان باعث آمیندار شدن سطح نانوذره میشود که در نتیجه مانع کلوخه شدن و کنترل بار نانوذرات میشود. شکل 1. تصویر TEM از نانوذرات سیلیکاي مغناطیسی 5

5 بهینه سازي سنتز رادیوداروي ید 131 محبوس در نانو ذرات مغناطیسی سیلیکا جدول 1. نتایج بررسی میزان پایداري نانوذرات و رها سازي 131I. ردیف مراحل شستشو( ml ) میزان اکتیویته اکتیویته کل 5 در ابتدا µci,1 µci 1 شستشوي مایع رویی حاوي استون (8) 2 شستشوي مایع رویی حاوي استون (4 ( 3 شستشوي مایع رویی حاوي استون (4 ( شستشو با الکل (5 ( 4 شستشو با الکل ( 5) 5 6 شستشونصف الکل نصف آب (5 (,2 µci شستشوآب (3 سی سی) 7,2 µci شستشو آب (3 سی سی) 8 شستشو نرمال سالین (25 ( در انتها µci 5. تشکر و قدردانی 4. نتیجهگیري در این مطالعه اکسید آهن به عنوان هسته مغناطیسی سنتز از شرکت پارس ایزوتوپ و مدیریت عامل محترم آن جهت شد و سپس رادیو داروي ید 131 بر روي هسته مغناطیسی فراهم نمودن بستر این تحقیق تشکر و قدردانی میشود. نشانده شد و اطراف آن با روش میکروامولسیون معکوس با پوشش سیلیکاتی پوشانده شد. در این کار از پوشش سیلیکات براي محافظت ید 131 از انتشار و بنابراین کنترل و دارو رسانی هدفمند استفاده میشود. با این روش از ورود مستقیم ید به تیروي ید نیز جلوگیري خواهد شد.از این نانوذرات میتوان براي مطالعه ورود به سلولها با حداقل میزان آسیب پذیري و مرگ سلولی استفاده کرد. از خاصیت مغناطیسی نیز میتوان در تشدید و تقویت خواص درمانی و تشخیصی استفاده نمود. مراجع [1] L. Zhang, Study on the Surface Modification and Characterization of NanoSiO2, Russ J Inorg Chem, 5, 92593, 25. [2] V. K. Varadan, L. Chen and J. Xie, Nanomedicine: design and applications of magnetic nanomaterials, nanosensors and nanosystems, John Wiley & Sons, 28. [3] C. Sun, J. S. Lee, M. Zhang, Magnetic nanoparticles in MR imaging and drug delivery, Adv Drug Deliv Rev, 6(11), ,

6 پرویز اشتري و همکاران سال اول شماره 1 تابستان 1393 [7] Y. H. Deng, C. C. Wang, J. H. Hu, W. L. Yang, S. K. Fu, Investigation of formation of silicacoated magnetite nanoparticles via sol gel approach, Colloids Surf. A, Physicochem Eng Asp, 262, 8793, 25. [8]. M. Takeda, N. Ohuchi. Preparation of silicacoated AgI nanoparticles by an aminefree process and their X ray imaging properties. J Ceramic Soc Japan, 119, 39741, 211. [4] V. P. Torcilin, Nanoparticulates as drug carriers, Imperial College Press, 26. [5]. W. Stöber, A. Fink, E. Bohn, Controlled growth of monodisperse silica spheres in the micron size range, J Colloid Interface Sci, 26, 62, [6] R. Massart, Preparation of Aqueous Magnetic Liquids in Alkaline and Acidic Media RENB MASSART, IEEE Trans Magn, MAG17, 1247,

7 بهینه سازي سنتز رادیوداروي ید 131 محبوس در نانو ذرات مغناطیسی سیلیکا JRNT Journal of Radiation and Nuclear Technology Journal of Radiation and Nuclear Technology Journal of Radiation and Nuclear Technology / Vol. 1 / No. 1 / summer214 Synthesis optimization of I131 radiopharmaceutical encapsulated in the silica magnetic nanoparticles P. Ashtari 1*, F. Keshavarzi 2, B. Alirezapour 1, M. Radpour 3, M. Hassanvand 3, M. Rahimi 4 1. Assistant professor, Radiation Application School, Nuclear Science & Technology Research Institute, Tehran, Iran* 2. Assistant professor, Department of biology, Islamic Azad University of Sannadaj, Sannadaj, Iran 3. M.Sc, Department of biology, Islamic Azad University of Sannadaj, Sannadaj, Iran 4. M.Sc, Radiation Application School, Nuclear Science & Technology Research Institute, Tehran, Iran * Corresponding author s pashtary@gmail.com (Received: 4 / 4/214 Accepted: 25/ 7 /214) ABSTRACT I131 Radiopharmaceutical is widely used in imaging and nuclear medicine centers. It is used to recognition and treatment purposes. For the encapsulation of I131 in magnetic nanoparticles, first it is stabilizes on the magnetite core then the polymerization using suitable silicate monomers is completed for preparing coreshell magnetic nanoparticles. The synthesis is proceeding in reversemicro emulsion by solgel procedure. According to TEM graphs, the size of the nanoparticle is about 4 nm which is suitable for biological use. The results show that more than 8% of the I131 particles encapsulated in the silica magnetic nanoparticles. Because of unique properties of the I 131, these nanoparticles can be used for treatment and diagnosis purposes in the biological systems. Keywords: Radiopharmaceutical, Magnetic nanoparticles, Silica, Iodine