Department of Physiology, College of Sciences, Shiraz Branch, Islamic Azad University, Shiraz, Iran

Transcript

1 دوره پنجم شماره اول زمستان 1395 Review Article Urine-Derived Stem Cells: A New Class of Stem Cells in Treatment of Neurodegenerative Disorders Reza Khademian Raad 1, Samaneh Rafiei 2, Samira Malekzadeh 1, Mohammad Amin Edalatmanesh 1* ABSTRACT 1 Department of Physiology, College of Sciences, Shiraz Branch, Islamic Azad University, Shiraz, Iran 2 Department of Exercise Physiology, Marvdasht Branch, Islamic Azad University, Marvdasht, Iran Article Info: Received: 4 Feb 2016 Accepted: 22 Sep 2016 Introduction: In addition to the critical role of stem cells in tissue regeneration and resurrect, they used in diverse disease treatment, including defective osteogenesis, brain lesion, Parkinson s disease, heart infarction, and tendon s fragment. Recently, a population of cells derived from urine has been discovered which exhibit some biological characteristics, including clonogenicity, cell growth patterns, expansion capacity, cell surface marker expression profile, multipotent differentiation, angiogenic paracrine effects, immunemodulatory properties. These cells can differentiate into induced pluripotent stem cells. Thus, we have termed these cells urine-derived stem cells. These stem cells can be obtained from humans and different animal species, such as monkeys, pigs, and rabbits. Availability and low cost make these cells attractive for cell therapy in neurological disorders. Conclusion: Researches and clinical trials showed that implantation of mesenchymal stem cells, and possibly urine stem cells, may be effective in treatment of neurodegenerative disorders, including Parkinson s disease, Huntington s disease, and Alzheimer s disease. Key words: 1. Stem Cells 2. Urine 3. Neurodegenerative Diseases *Corresponding Author: Mohammad Amin Edalatmanesh amin.edalatmanesh@gmail.com doi: /acadpub.shefa

2 1395 زمستان اول شماره پنجم دوره عصبی برندۀ تحلیل اختالالت درمان در بنیادی سلولهای از جدید ردۀ یک ادرار: از شده مشتق بنیادی سلولهای مقاله: اطالعات 1395 مهر 1 پذيرش: تاريخ 1394 بهمن 15 دريافت: تاريخ ه چكيد *1 منش عدالت امین محمد 1 زاده ملک سمیرا 2 رفیعی سمانه 1 راد خادمیان رضا ایران شیراز اسالمی آزاد دانشگاه شیراز واحد علوم دانشکده فیزیولوژی گروه 1 ایران مرودشت اسالمی آزاد دانشگاه مرودشت واحد ورزشی فیزیولوژی گروه 2 بیماریهای درمان در آنها بافت ترمیم و بازسازی در بنیادی سلولهای مهم نقش بر عالوه مقدمه: تاندون پارگی و قلبی انفارکتوس پارکینسون بیماری مغزی آسیب ناقص استخوانسازی جمله از گوناگون از زیستی خصوصیات برخی که است شده کشف ادرار از شده مشتق سلولی جمعیت یک اخیرا دارند. کاربرد پرتوان تمایز سلولی سطح نشانگر بیان پروفایل گسترش ظرفیت سلولی رشد الگوهای زایی کلون قبیل هب میتوانند سلولها این میدهد. نشان را ایمنی کنندۀ تنظیم خصوصیات رگزایی پاراکرینی تأثیرات ادرار" از شده مشتق بنیادی "سلولهای سلولها این بنابراین تبدیلشوند. القایی پرتوان بنیادی سلولهای میمونها قبیل از حیوانات مختلف گونههای و انسانها از میتوان را بنیادی سلولهای این شدند. نامگذاری رد درمانی سلول برای را سلولها این پایین هزینۀ و بودن دسترس در آورد. دست به خرگوشها و خوکها پیوند که داد نشان بالینی آزمایشهای و تحقیقات نتیجهگیری: است. ساخته اهميت با عصبی اختالالت برندۀ تحلیل اختالالت درمان در است ممکن ادرار بنیادی سلولهای احتماال و مزانشیمی بنیادی سلولهای باشند. مؤثر آلزایمر بیماری و هانتینگتون بیماری پارکینسون بیماری قبیل از عصبی واژهها: كليد بنیادی سلولهای 1. ادرار 2. بیماریهای 3. عصبی برندۀ تحلیل منش عدالت امین محمد مسئول: نويسنده * amin.edalatmanesh@gmail.com الكترونيكي: آدرس 8888

3 مروري مقاله 1395 زمستان اول شماره پنجم دوره خاصیت سلولها برداشت تهاجمی و دردناک روشهای سلولهای مرگ )19( بنیادی سلولهای توموزایی نمود اشاره ایمنی سیستم توسط پیوند رد و شده پیوند اساسی و مهم نیازهای از یکی اساس همین بر )20(. SCs به تهاجمی غیر دسترسی کننده احیاء پزشکی در جمعآوری برای هزینه کم و مؤثر دقیق روشهای ارائۀ تمایز نهایی سرنوشت تعیین همچنین و سلولها این )4(. میباشد آنها )USCs( ادرار از شده مشتق بنیادی سلولهای 1- ارزشمند اطالعات حاوی و جالب 12 زیستی مایع یک ادرار جذاب منبع و 21( )22 تهاجمی غیر و آسان دسترسی با مسائل که است زنده سلولهای از نامحدود و مناسب به که زمانی همه از مهمتر و ندارد پیچیدهای اخالقی کاهش ایمنی پاسخ میشوند استفاده اتولوگ صورت جمعیتهای این )23(. نمیشود دیده پیوند رد و یافته حیوانی مختلف گونههای و انسان از میتوان را سلولی )24(. آورد دست به خرگوش و خوک میمون مانند معرفی SCs از نوین منبع یک بهعنوان ادرار امروزه بنیادی سلولهای بنیادی سلولهای این که میگردد دارای و )25( گرفتهاند نام 13 )USCs( ادرار از شده مشتق ژنهایی بیان مانند MSCs مشابه بیولوژیکی ویژگیهای و SOX2 SMAD2 Nanog 14 Oct4 SSEA4 جمله از پتانسیل زایی کلون )26( فسفاتاز آلکالین فعالیت 16 گسترش ظرفیت و سلولی رشد الگوهای 15 توانی چند )27(. میباشند غضروف استئوبالست به سلولها این تمایز توانایی سلولی دودمانهای به تمایز ظرفیت و )25( چربی در 19 اندوتلیال و 18 یوروتلیال 17 میوژنیک مانند گوناگون سلولها این همچنین )26(. است گشته اثبات آنها )28( رگزایی مانند فردی به منحصر خواص دارای خواص )29( باال تکثیری ظرفیت و تمایزی پتانسیل سیستم تعدیل و نوزایی خود ظرفیت )30( پاراکراین بیشترین بیان و کروموزومی ثبات )31( 20 ایمنی میباشند مزانشیمی بنیادی سلولهای 21 نشانگرهای CD 44 CD 29 مانند SCs سطحی نشانگرهای USCs )32(. بیان همواره را 22 پریسیت / MSC و )32( CD 90 و CD 73 هماتوپوئتیک بنیادی سلولهای نشانگرهای و میکنند )CD 31 ( اندوتلیال سلولی نشانگرهای )MHC-1 از غیر )به بیان را )HLA-DR( انسانی- DR لکوسیت آنتیژن و )31(. نمیکنند 1 Stem cells 2 Organogenesis 3 Pluripotent stem cell 4 Self-renewal 5 Regenerative medicine 6 Mesenchymal stem cells 7 Bone marrow 8 Embryonic stem cells 9 MHC class II antigens 10 Parkinson s disease 11 Huntington s disease مقدمه تخصصی/ غیر سلولهای 1 )SCs( بنیادی سلولهای فرایند طی در که بوده جنینی منشاء با نیافتهای تمایز رد و مییابند تمایز تخصصی سلولهای به 2 اندامزایی سلولهای SCs میشوند. مستقر بافتها از بسیاری موجود یک رشد و زندگی طول در و هستند 3 پرتوان خود برای توجهی قابل و نامحدود پتانسیل زنده به تمایز برای تعهد و تمایزی چند ظرفیت 4 نوزایی بافت در و بدن در تخصصی و مختلف سلولهای انواع استفاده دلیل همین به )1-3( میباشند دارا را هدف راهکار یک بهعنوان 5 کننده احیاء پزشکی در SCs از بنیادی سلولهای )4(. است شده پذیرفته نوین توسط 1966 سال در بار اولین برای 6 )MSCs( مزانشیمی در و 5( )6 7 )BM( استخوان مغز از همکاران و فریدانشتاین فیبروبالستی رشد حال در سلولی تودههای از 70 دهۀ در و 1981 سال در دانشمندان )7(. شدند جدا موش سلولهای کشف به موفق حیوانی مطالعات طی جداسازی برای همچنین شدند 8 )ESCs( جنینی بنیادی شرایط در آنها رشد و انسان جنین از سلولها این دلیل به )8-10(. نمودند ارائه روشهایی آزمایشگاهی سلولها این تومورزایی قابلیت و تراتوم بروز خطر اثبات مشکالت همچنین in vivo شرایط در و پیوند مراحل در بالینی کاربردهای در که بسیاری اخالقی مالحظات و سلولها این بالینی بالقوۀ کاربردهای دارد وجود ESCs به توجه با )4(. است شده مهار چشمگیری طور به مختلف انواع به تمایز برای MSCs ذاتی پتانسیل این روی بر پژوهشها از بسیاری تمرکز سلولی ردههای عدم MSCs مهم برتریهای از یکی میباشد. سلولها MHC آنتیژنهای یا خونی گروه آنتیژنهای بیان.)7 11( میباشد 9 II کالس جمله از مختلف موارد در SCs بالینی متداول کاربرد مغزی آسیب نخاعی آسیب مغزی سکتۀ درمان بیماری 10 )PD( پارکینسون بیماری استئوژنیک نقص قلبی انفارکتوس مخچهای دژنراسیون 11 )HD( هانتینگتون بیماریهای درمان تاندون شدن پاره شکستگی التیام اختالالت دیگر و کبدی بیماریهای درمان مفصلی )18- است شده داده نشان خوبی به بدن در شده ایجاد احیاء راهبردهای مسیر در بسیاری موانع امروزه 4(. 12 آن از که دارد وجود سلول بر مبتنی بازسازی و کننده سلولها به کافی دسترسی عدم به میتوان جمله 12 Biofluid 13 Urine-derived stem cells 14 Octamer-binding transcription factor 4 15 Multipotent 16 Possess expansion 17 Myogenic 18 Urothelial 19 Endothelial 20 Immunomodulatory 21 Markers 22 Pericyte

4 دوره پنجم شماره اول زمستان 1395 در مقایسه با دیگر سلولهای بنیادی مزانشیمی USCs دارای مزایای متعددی میباشند: 1- میتوان آنها را بدون در نظر گرفتن سن جنس )33( و یا شرایط سالمتی فرد )بجز در عفونتهای ادراری( به دست آورد و به صورت اتولوگ به کار گرفت )26 30( 2- برای جداسازی سلولهای بنیادی خالص به فرایند هضم آنزیمی نیاز نمیباشد )34(. 3- سلولها فعالیت تلومرازی باالیی دارند به طوری که آنها را قادر به تولید سلولهای بیشتر مینماید )35( جدول 1- مقایسۀ سلولهای بنیادی ادرار با دیگر ردههای سلولهای بنیادی )24(. همچنین دارای کاریوتایپ پایدار بعد از چندین پاساژ بوده و تراتوژن نمیباشند )27(. 4- قابلیت تمایز به اندوتلیال پودوسیتها 23 عضالت صاف و سلولهای یوروتلیال با بهرهوری باالیی دارند.)24 31( 5- USCs را میتوان به صورت غیر تهاجمی ساده و کم هزینه )26( با قابلیت جابجایی و حمل و نقل آسان )33( به دست آورد. در جدول 1 مقایسۀ سلولهای بنیادی ادرار با سایر ردههای سلولهای بنیادی مزانشیمی نشان داده شده است )جدول 1(. 23 Podocytes 9090

5 مروري مقاله 1395 زمستان اول شماره پنجم دوره که میدهد نشان مطالعات از حاصل نتایج میگردد. سلولهای با مشابه بیولوژیکی ویژگیهای دارای USCs بیان بوده 25 )ASCs( چربی بافت از شده مشتق بنیادی و بوده ASCs مشابه USCs در سلولی سطحی آنتیژنهای بر عالوه میباشند. دارا را 26 دودمانی چند تمایز پتانسیل موش مغز در نورونی شبه سلول به میتواند USCs این 27 )NSCs( عصبی بنیادی سلولهای )32(. یابند تمایز تهیه گوناگون مشتقات و عصبی اجدادی سلولهای یا عصبی بیماریهای درک در ارزش با منابع دیگر از شده آسیبهای ترمیم برای کننده امیدوار راهبردهای و باالیی اهمیت از 28 )CNS( مرکزی عصبی سیستم شد داده نشان قبلی پژوهشهای در هستند. برخوردار به را 29 )HUCs( انسانی ادرار سلولهای میتوان که به معروف 30 KLF4 و C-MYC SOX2 OCT3/4 کمک سلولهای به تبدیل بجای )41( 31 یاماناکا فاکتورهای NPCs به مستقیم طور به 32 )ipscs( القایی پرتوان in vitro شرایط در میتوانند سلولها این نمود. تبدیل سلولهای بالغ نورونهای ردۀ زیر به و یافته گسترش 42(. )43 یابند تمایز 34 آستروسیت سلولهای و 33 گلیال درمان و عصبی بیماریهای 2- اولین 35 )FDA( دارو و غذا سازمان 2009 سال در درمان در جنینی بنیادی سلولهای بالینی کارآزمایی پیشین مطالعات )44(. کردهاند تأیید را نخاعی آسیب یک بهعنوان است ممکن ASCs که میدهد نشان به عصبی بافت مهندسی برای بخش امید SCs منبع چربی بافت به دسترسی محدودیت به توجه با رود. کار سلولها این تهاجمی جداسازی روشهای و ASCs و و هزینه کم ایمن دسترسی با USCs از میتوان برندۀ تحلیل بیماریهای )32(. گردید بهرهمند کارآمد 37 )AD( آلزایمر بیماری مانند بیشماری 36 )NDs( عصبی )ALS( جانبی آمیوتروفیک اسکلروزیس پارکینسون و نخاعی آسیبهای همچنین و هانتینگتون بیماری 38 در که دارند وجود 39 تروما از ناشی مغزی آسیبهای به انسان بدن در خاص سلولی جمعیتهای کاهش اثر در بافتی هومئوستاز در تعادل عدم این میآیند. وجود ترمیم اندوژن بنیادی سلولهای حضور با سالم افرد این با میگردند. جایگزین رفته دست از سلولهای و یا محدود حضور دلیل به اختالالت بسیاری در حال این NSCs خصوصا بنیادی سلولهای فرسودگی حاضر حال در میشود. مواجه اختالل با جایگزینی بنیادی سلولهای پیوند زمینۀ در بالینی مطالعات کاربردی پیوندهای زمینۀ در کنندهای امیدوار تأثیرات 24 Neural progenitor cells 25 Adipose-derived stem cells 26 Multilineage 27 Neural stem cells 28 Central nervous system 29 Human urine cells 30 Kruppel-like factor 4 31 Yamanaka factors USCs نوزایی خود 1-1 کلونی حدود در فرد یک ساعتۀ 24 ادرار در شرایط در میتوانند سلولها این دارد. وجود USCS )31 کنند پیدا تمایز توان چند سلولهای به in vitro تکثیر ظرفیت دارای و بوده هموژنوس سلولها این 24(. MSCs انواع سایر با مقایسه در همچنین میباشند. باالیی USCs %75 از بیش )35(. هستند طوالنیتری تلومر دارای تلومرازی فعالیت متوسط سن با افراد از شده جمعآوری را بیشتری تلومر طول و میکنند بیان را )USCs-TA + ( به USCs %50-60 در USCs-TA - اما میدارند نگه مییابد. کاهش مسنتر یا سال 50 افراد از آمده دست برابر 67 با پاساژ 20 از بیش برای میتوانند USCs-TA + سلول یک که میدهد نشان و شوند نگهداری جمعیت در 2 سلول 67 از بیش میتواند ادرار از شده مشتق بنیادی فقط USCs-TA - مقابل در کند. تولید هفته 14 عرض در میکنند. رشد جمعیت برابر 34 با پاساژ 8-10 برای بعد حتی USCs-TA - و USCs-TA + دو هر کشت محیط میدهند نشان را طبیعی کاریوتیپهای پاساژ چندین از در کاربردی استفادۀ برای سلول 10 1/14 9 حدود )36(. )37(. است نیاز مورد Cell-seeded تکنولوژی با نوسازی حاوی ادرار از میلیلیتر( 400 )حدود نمونه دو سلولهای میتواند همچنین میباشد USCs کلونی هفته 4-5 عرض در را )p4 در USCs 1/ ( زیادی دستگاه بافت ترمیم برای درمانی سلول استفادۀ برای 24(. 31 )36 کند تولید ارگانها ترمیم یا ادراری و کلیه از USCs میدهد نشان که دارد وجود شواهدی به سلولهای که چرا میگیرند منشاء ادراری سیستم اهداء مردان از پیوندی کلیۀ که زنانی از آمده دست )31 بود Y کروموزوم حامل بودند کرده دریافت کننده برای مناسبی گزینۀ را USCs محققان دلیل همین به 24( مختلف اندامهای و بافتها بازسازی در بافت مهندسی )39 میدانند -زایمان زنان و اورولوژی شاخۀ در بهویژه USCs نوروژنیک توانایی اثبات دلیل به همچنین 38(. عصبی اجدادی سلولهای به USCs تمایزی توان و برای مناسبی گزینۀ سلولها این 24( )26 24 )NPCs( بر مبتنی درمانهای و ترمیمی پزشکی بافت مهندسی 27(. )40 میآیند حساب به سلول USCs توان چند تمایز 1-2 شکلگیری به منجر اغلب مغزی سکتۀ یا ضربهها حفره کردن پر چگونگی میشوند. مغز بافت در حفره سلولی منبع یک کمبود و عملکردی نورونهای با محسوب نورونی بازسازی برای بزرگ چالش یک مناسب 32 Induced pluripotent stem cells 33 Glial cells 34 Astrocyte 35 Food and drug administration 36 Neurodegenerative diseases 37 Alzheimer s disease 38 Amyotrophic lateral sclerosis 39 Traumatic brain injury

6 1395 زمستان اول شماره پنجم دوره گذارده جای بر انسان در مزانشیمی بنیادی سلولهای.)45 46( است پارکینسون بیماری 2-1 عصبی برندۀ تحلیل اختالل یک پارکینسون بیماری دوپامین کنندۀ تولید نورونهای انتخابی مرگ از ناشی بیماری اولیۀ مرحلۀ در است. 40 سیاه مادۀ در مستقر استراحت هنگام در لرزش جمله از حرکتی عالیم در و میکند بروز حرکت کندی و عضالنی سفتی نیز شناختی اختالل بیماری پیشرفتۀ و بعدی مرحلۀ عنوان قبل موارد در که همانطور میگردد. مشاهده یک بنیادی سلولهای بر مبتنی درمانهای گردید عصبی بیماریهای برای خصوصا کننده امیدوار راهبرد پتانسیل بررسی منظور به MSCs و NSCs میباشند. طور )به عصبی برندۀ تحلیل اختالالت در درمانی ارزیابی مورد 41 نوروماسکوالر و )PD بیماران در خاص مرحلۀ در NSCs نسبت به MSCs گرفتهاند. قرار شرایط در همچنین و کرده عمل موفقتر جمعآوری پتانسیل همچنین مییابند. گسترش بیشتر in vitro دفع توانایی و عصبی شبه سلولهای سمت به تمایزی سلولها این در نوروتروفیک فاکتورهای و سایتوکینها MSCs تواناییهای 2005 سال در است. گردیده اثبات بر آنها محافظتی تأثیرات و ارزیابی PD بیماران در که طوری به شد داده شرح دوپامینرژیک نورونهای در گردید. مشاهده عملکردی بهبود PD حیوانی مدل در پیوندی سلولهای گستردۀ مهاجرت PD حیوانی مدل آن بر عالوه بود تشخیص قابل آسیب جایگاه به گردید مشاهده نیز 42 نستین نشانگر بیان در افزایش پیوندی بنیادی سلولهای تمایز افزایش از نشان که )45(. داشت میتواند MSCs پیوند که دادهاند نشان in vitro مطالعات کند. تحریک را اندوژن NSCs تمایز و مهاجرت تکثیر ه ب وادار را دوژن ان NSCs د میتوانن MSCs ه اینک الوه بهع فاکتورهای ترشح به آستروسیتها مستقیم غیر تحریک مغز از شده مشتق نوروتروفیک فاکتور جمله از رشد حضور و کنند 44 )NGF( عصبی رشد فاکتور و 43 )BDNF( میدهد گسترش را 45 نورونزایی فرایند فاکتور دو این در گرفته صورت مطالعات و دیگر بررسیهای )47(. که میدهد نشان PD درمان مسیر در SCs پیوند زمینۀ تبدیل برای 46 ناف بند وارتن ژله از شده جدا MSCs با میتوان و بوده مناسب دوپامینرژیک نورونهای به در و in vitro شرایط در سلولها این گام به گام کشت 47 Shh فاکتور همراه به نورون برای القایی کشت محیط 49 استریاتوم به پیوند برای را سلولها این 48 FGF8 و پژوهش این نتایج نمود. آماده PD مدل موشهای ناف بند مزانشیمی بنیادی سلولهای که میدهد نشان پارکینسون بیماری درمان برای باالیی پتانسیل انسانی استفاده اخیر سالهای طی در )48(. میباشند دارا را این تمایز سپس و بیماران از آمده دست به ipscs از تردهای گس ور ط ه ب اص خ لولهای س واع ان ه ب لولها س سلولهای از میتوان را ipscs است. گشته رایج قبل مرحلۀ در و آورد دست به PD بیماران سوماتیک راهکار داد. تمایز دوپامینرژیک نورونهای به پیوند از تبدیل دوپامینرژیک نورونهای به دستیابی برای دوم پیشساز سلولهای به سوماتیک سلولهای مستقیم به آنها تمایز سپس 50 )inpcs( شده القاء عصبی )49(. میباشد دوپامینرژیک نورونهای و آستروسیتها هانتینگتون بیماری 2-2 که است عصبی اختالل یک هانتینگتون بیماری آزمون و برجسته حرکتی عالیم اساس بر آن تشخیص CAG نوکلئوتید تری تکرار گسترش برای مثبت ژنی این شروع میباشد. 51 )HTT( هانتینگتین ژن در دنبال به و افتد می اتفاق میانسالی دوران در بیماری کننده اصالح درمانهای عدم و بیماری پیشرفت به منجر HD )50(. میگردد زودرس مرگ به منجر و استریاتوم در گاباارژیک نورونهای رفتن دست از ی حرکت م عالی ا ب اری بیم ن ای ردد. میگ ری قش ی نواح نشانههای 52 پارکینسونیسم و دورانی حرکتهای مانند عالیم و ذهنی پذیری انعطاف و توجه مانند شناختی و پذیری تحریک تفاوتی بی افسردگی مانند روانی )51(. میگردد توصیف روانپریشی تا را بیماری عالیم میتوانند HD دارویی درمانهای درمان را بیماری نمیتوانند اما دهند کاهش حدودی درمان یک بهعنوان درمانی سلول راهکارهای کنند. مبتنی درمان از هدف شدهاند. مطالعه HD برای بالقوه عصبی محافظت یا و جایگزینی HD بیماران در سلول بر مجدد کردن پر )52( مرگ حال در یا مرده سلولهای از فنوتیپ روند کردن معکوس رفته دست از سلولهای طول در بیماری پیشرفت انداختن تأخیر به یا و بیماری به میتوان را درمانی سلول راهبرد )53(. میباشد زمان جنینی بافت/سلول از استفاده اساس بر عمده گروه دو منابع کلی طور به )52(. نمود بندی تقسیم SCs یا شده گزارش HD سلول بر مبتنی درمان در که سلولی و جنینی بافت سلولهای )54( بنیادی سلولهای است تجربی مطالعات میباشند. عصبی پیشساز سلولهای 40 Substantia nigra 41 Neuromuscular disorders 42 Nestin 43 Brain-derived neurotrophic factor 44 Nerve growth factor 45 Neurogenesis 46 Wharton s jelly of the umbilical cord 47 Sonic hedgehog 48 Fibroblast growth factor 8 49 Striatum 50 Induced neural precursor cells 51 Huntingtin 52 Parkinsonism 9292

7 مقاله مروري دوره پنجم شماره اول زمستان 1395 بالینی نشان میدهند که BDNF نقش مهمی در بیماریهای عصبی بر عهده دارد. BDNF بهعنوان یک عامل نوروتروفیک برای رشد و بقای سلولهای عصبی و سلولهای گلیا حیاتی است. بنابراین تنظیم BDNF درون زا را میتوان کلید درمان بیماریهای عصبی دانست. در واقع پیوند MSC در بیماران HD میتواند بهعنوان یک راهکار جایگزین برای افزایش بیان BDNF اگزوژن و اندوژن در نظر گرفته شود )54(. ESCs و ipscs توانایی تمایز به هر یک از سلولهای سه الیۀ جنینی )اکتودرم مزودرم و آندودرم( را دارا هستند. پیوند SCs در هر دو مدل ژنتیکی و شیمیایی HD جوندگان با موفقیت همراه بوده است و بررسیهای انجام شده با استفاده از تجزیه و تحلیل ایمونوفلورسانس جایگزینی سلولهای آسیب دیده را نشان دادهاند. سلولهای پیوند شده نه تنها زنده ماندند بلکه به نورونهای گاباارژیک در استریاتوم موش تمایز یافتند )53(. موضوع بسیار مهم در درمان سلولی برای HD مسیر تحویل MSC به مغز است که در مطالعات انجام شده راههای گوناگونی بررسی شده است. مسیرهای پیشنهادی برای تحویل MSCs به CNS عبارتند از: پیوند یا تزریق داخل مغزی )نیمکرهها یا استریاتوم( تزریق داخل نخاعی تزریق سیستمیک یا وریدی )IV( 53 تزریق داخل نخاعی به همراه IV در فضای اطراف نخاع و حتی تزریق داخل بینی 54 که در مطالعۀ عدالت منش و همکاران از روش پیوند IV استفاده شده است )54 53(. به طور کلی در تمامی مطالعات انجام شده در مدلهای حیوانی HD با استفاده از پیوند MSC بهبود رفتاری و حافظه کاهش آسیبهای مغزی بهبود تخریب استریاتوم و افزایش بیان فاکتورهای رشد استریاتال 55 مشاهده گردید و اکثر محققین این نتایج را به اثر محافظت نورونی MSCs نسبت میدهند )55(. 2-3 بیماری آلزایمر 56 بیماری آلزایمر اولین بار توسط دکتر آلوییس آلزایمر در سال 1906 تشخیص داده شد )56( و بهعنوان یک کالس پیچیده و ناتوان کننده از بیماریهای مغزی معرفی میگردد که معموال در افراد 65 سال به باال بروز کرده و باعث از دست رفتن پیشروندۀ نورونها در هیپوکامپ و قشر مغز میگردد. در واقع سلولهای مغزی مورد نیاز برای پردازش ذخیره و بازیابی اطالعات از بین میروند که از ویژگیهای فرایند تحلیل عصبی 57 میباشد. AD همچنین منجر به کاهش عملکردهای شناختی و رفتاری مانند مهارتهای حافظه تفکر و زبان میگردد که در ارتباط با از دست دادن نورونهای کولینرژیک میباشد. یکی از نشانههای AD تجمع پالکهای آمیلوئیدی 58 در مغز میباشد نکتۀ مهم اینکه در مغز سالم این پالکها وجود ندارند )57(. در واقع میتوان گف ت ک ه از نش انههای آسیبشناس ی اصل ی AD رس وب خارج سلولی پالکهای نامحلول پپتید بتا آمیلوئید )Aβ( در غالب الیههای نوروفیبریالتوری )NFT( 59 و از دست دادن نورونهای کولینرژیک در ناحیۀ بازال مغز پیشین 60 آمیگدال 61 هیپوکامپ 62 ناحیۀ قشر )55( و همچنین التهاب استرس اکسیداتیو 63 اختالل در نظم آهن و در نهایت مرگ سلولهای عصبی میباشد )58(. بنابراین تنها با ردیابی پالک Aβ و فرضیۀ پروتئین تاو هیپرفسفریله 64 نمیتوان همۀ نشانههای آلزایمر را تشریح نمود )56(. نوع نادر AD ریشۀ ژنتیکی داشته و نتیجۀ جهش در ژن پروتئین پیشساز آمیلوئیدی )APP( 65 و پرسنیلین 1 و )PS1,2( 2 66 میباشد.)59( یکی از اجزای مهم پژوهش در مسیر دستیابی به راهکارهای درمانی برای AD استفاده از مدلهای حیوانی میباشد. بسیاری از مدلهای حیوانی از جمله سگ میمون رزوس مگس سرکه موش صحرايي و موش مطرح شده است و به طور خاص مدل موش به دلیل بیشترین شباهت ساختاری CNS با انسان و همچنین کم هزینه بودن ایجاد مدلهای تراریخته از محبوبترین مدلهای تحقیقاتی میباشد )59(. در مطالعهای نشان داده شده است که تری متیل تین )TMT( 67 بهعنوان یک ترکیب نوروتوکسیک به خصوص در هیپوکامپ عمل میکند و تزریق آن با دژنراسیون هیپوکامپ همراه است در نتیجه موجب اختالالت شناختی و حافظه در انسان و حیوانات میشود و میتوان از TMT برای ایجاد مدل AD استفاده نمود )60(. اگرچه تالش و مطالعات بسیاری برای کاهش پیشرفت و همچنین بهبود و درمان عالیم AD صورت گرفته است تنها چهار مهار کنندۀ کولین استراز به نامهای دونپزیل 68 گاالنتامین 69 ریواستیگمین 70 و تاکرین و همچنین آنتاگونیست NMDAR )ممانتین( 71 توسط FDA برای درمان AD تأیید شده است. با این حال این داروها برای متوقف کردن یا معکوس کردن روند AD طراحی نشدهاند اما کاهش عملکرد مغز را جبران میکند. به تازگی شواهدی از درمان موفق بیماریهای 53 Intravenous 54 Intranasal 55 Striatal growth factors 56 Alois alzheimer 57 Neurodegeneration 58 Plaques of amyloid 59 Neurofibrillary tangles 60 Basal forebrain 61 Amygdala 62 Hippocampus 63 Oxidative stress 64 Hyperphosphorylated Tau hypotheses 65 Amyloid precursor protein 66 Presenilin 67 Trimethyltin 68 Donepezil 69 Galantamine 70 Reivastigmine 71 Memantine 93 93

8 1395 زمستان اول شماره پنجم دوره به SCs از استفاده با AD جمله از عصبی برندۀ تحلیل MSCs از استفاده به میتوان که است آمده دست از IV تزریق بر عالوه )61(. نمود اشاره ipscs و NSCs تزریق به میتوان MSCs پیوند مختلف مسیرهای دیگر داخل مثال )بهعنوان دیده آسیب بافت به مستقیم همچنین و نخاعی داخل یا بطنی درون تزریق مغزی( )55(. کرد اشاره بینی داخل سایتهای به میتوانند وریدی تزریق از پس MSCs MSCs پاراکراین اثرات کنند. مهاجرت التهابی یا آسیب ضد سایتوکینهای و رشد فاکتورهای تولید جمله از بازسازی آپوپتوتیک ضد عمیق تأثیرات همچنین و التهابی را ایمنی سیستم تعدیل و مجدد سازی میلین نورونی سطوح همچنین MSCs میکنند. القاء و اعمال شدت به طریق از و/یا 72 آمیلوئیدوژنز دادن قرار تأثیر تحت با را Aβ بیان کاهش با همچنین و میدهند کاهش 73 میکروگلیا Aβ رسوب در توجهی قابل کاهش 74 γ -سکرتاز و APP بهبود شناختی عملکردهای نتیجه در که میدهد رخ مانند نوروتروفیک عوامل ترشح با MSCs مییابند. IGF-1 BDNF 75 )VEGF( عروقی اندوتلیال رشد فاکتور بافت در 76 )FGF-2( فیبروبالست- 2 رشد فاکتور و VEGF حفاظت و رگزایی درونزا نورونزایی است ممکن مغز بطن به شده پیوند MSCs همچنین کنند. القاء را عصبی 78 )DG( دندانی ژیروس ناحیۀ و هیپوکامپ به 77 جانبی را هیپوکامپ در نورونزایی و کرده مهاجرت هیپوکامپ مهاری اثرات بر مبنی گزارشهایی میدهند. افزایش طوری به میباشد دست در هم تاو پروتئین بر MSCs به منجر هیپوکامپ درون به MSCs مستقیم تزریق که )61(. میگردد فسفریله تاو پروتئین مقادیر کاهش نتیجهگیری بهعنوان انسان بنیادی سلولهای بالقوۀ کاربرد امروزه عمدۀ مباحث که است شده مطرح پزشکی در مرز یک ترمیمی پزشکی و ارگانها بافتها بازسازی در آن روش برای میتواند ترمیمی پزشکی همچنین میباشد. در سلول بر مبتنی درمانهای انگیز هیجان و بالقوه مورد بیماریها از بسیاری برای in vitro و in vivo شرایط سلول بر مبتنی درمانهای مسیر در گیرد. قرار استفاده شناسایی و دقیق ردیابی بنیادی سلولهای کاربرد و یک بافت بازسازی برای آل ایده سلولی منبع یک مهم موانع دیگر از و میگردد محسوب بزرگ چالش سلولها به کافی دسترسی عدم به میتوان رو پیش خاصیت سلولها برداشت تهاجمی و دردناک روشهای پیوند سلولهای مرگ بنیادی سلولهای تومورزایی نمود. اشاره ایمنی سیستم توسط پیوند رد و شده بنیادی سلولهای به تهاجمی غیر دسترسی بنابراین و جمعآوری برای هزینه کم و مؤثر روشهای ارائۀ سلولهای تمایز نهایی سرنوشت تعیین همچنین میباشد. برخوردار ویژهای اهمیت از بنیادی منابع برخی گیری کار به عملی و اخالقی مسائل امروزه جنینی بنیادی سلولهای مانند بنیادی سلولهای محدود گستردهای طور به را آنها بالینی استفادۀ به آسان و تهاجمی غیر دسترسی بنابراین میکند. همچنین است. ضروری جایگزین سلولی منبع یک بحث مورد بنیادی سلولهای تهاجمی غیر برداشت بنیادی سلولهای بر مبتنی درمانهای و گرفته قرار عصبی بیماریهای برای کننده امیدوار راهکار یک از نوین منبع یک بهعنوان ادرار امروزه میباشد. بنیادی سلولهای و میگردد معرفی بنیادی سلولهای مشابه بیولوژیکی ویژگیهای دارای ادرار از شده مشتق یل پتانس ی کلونزای د مانن یمی مزانش ادی بنی لولهای س خواص گسترش ظرفیت سلولی رشد الگوهای پرتوانی باال تمایزی پتانسیل رگزایی مانند فردی به منحصر خود ظرفیت ایمنی سیستم تعدیل کروموزومی ثبات نشانگرهای بیشترین بیان پاراکراین خواص باال نوزایی بسیار اخالقی مالحظات و مزانشیمی بنیادی سلولهای آنجا از میباشند. ادرار مایع بودن دفعی دلیل به کم بیماری بهبود احتمال نخاعی و عصبی آسیبهای در که با درمان است پایین درمانی دارو با موفقیت درصد و رد نوین روشی بهعنوان میتواند بنیادی سلولهای اثبات دلیل به رود. کار به بیماریها قبیل این درمان به سلولها این تمایزی توان و USCs نوروژنیک توانایی مناسبی گزینۀ سلولها این عصبی اجدادی سلولهای درمانهای و کننده احیاء پزشکی بافت مهندسی برای مطالعه این در میآیند. حساب به سلول بر مبتنی شده انجام تحقیقات و منابع به توجه با نیز مروری یعنی بنیادی سلولهای از جدیدی ردۀ معرفی ضمن و شده داده نشان ادرار از شده مشتق بنیادی سلولهای طور به میتواند بنیادی سلولهای پیوند که است برندۀ تحلیل و عصبی بیماریهای درمان در چشمگیری باشد. مؤثر آن 72 Amyloidogenesis 73 Microglia 74 γ-secretase 75 Vascular endothelial growth factor 76 Fibroblast growth factor 77 Lateral ventricle 78 Dentate gyrus 9494

9 مقاله مروري دوره پنجم شماره اول زمستان Ramaswamy S, Jain S, Ravindran V. Hematopoietic stem cell transplantation for auto immune rheumatic diseases. World J Transplant. 2016; 6(1): Łyczkowska-Piotrowska J, Radzikowska E, Walecka I, Maciejewski R. The use of stem cells in some rheumatic diseases. Pol Merkur Lekarski. 2016; 40(235): Hashemzadeh M R, Seyedi Z, Edalatmanesh MA, Rafiei S. Regulation of gene expression in neural stem cell differentiation and self-renewal. Shefaye Khatam. 2015; 3 (4): Accomasso L, Gallina C, Turinetto V, Giachino C. Stem cell tracking with nanoparticles for regenerative medicine purposes: an overview. Stem Cells Int. 2016; 2016: doi: /2016/ Fu L, Liu Y, Zhang D, Xie J, Guan H, Shang T. Beneficial effect of human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells on an endotoxin-induced rat model of preeclampsia. Exp Ther Med. 2015; 10(5): Friedenstein AJ, Piatetzky-Shapiro II, Petrakova KV. Osteogenesis in transplants of bone marrow cells. J Embryol Exp Morphol. 1966; 16(3): Tao H, Han Z, Han ZC, Li Z. Proangiogenic features of mesenchymal stem cells and their therapeutic applications. Stem Cells Int. 2016; 2016: doi: /2016/ Tran C, Damaser MS. Stem cells as drug delivery methods: application of stem cell secretome for regeneration. Adv Drug Deliv Rev. 2015; 82: Evans MJ, Kaufman MH. Establishment in culture of pluripotential cells from mouse embryos. Nature. 1981; 292(5819): Martin GR. Isolation of a pluripotent cell line from early mouse embryos cultured in medium conditioned by teratocarcinoma stem cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 1981; 78(12): Klein D. Vascular wall-resident multipotent stem cells of mesenchymal nature within the process of vascular remodeling: cellular basis, clinical relevance, and implications for stem cell therapy. Stem Cells Int. 2016; 2016: doi: /2016/ Cheng H, Liu X, Hua R, Dai G, Wang X, Gao J, An Y. Clinical observation of umbilical cord mesenchymal stem cell transplantation in treatment for sequelae of منابع thoracolumbar spinal cord injury. J Transl Med. 2014; 12: 253. doi: /s Hung SC, Chen NJ, Hsieh SL, Li H, Ma HL, Lo WH. Isolation and characterization of size-sieved stem cells from human bone marrow. Stem Cells. 2002; 20: Bagherpoor AJ, Bahrami AR, Matin MM, Mahdavi- Shahri N, Edalatmanesh MA. Investigating the effects of vitreous humour (crude extract) on growth and differentiation of rat mesenchymal stem cells (rmscs) and human NTERA2 cells. Tsitol Genet. 2010; 44(6): Edalatmanesh MA, Bahrami AR, Hosseini E, Hosseini M, Khatamsaz S. Bone marrow derived mesenchymal stem cell transplantation in cerebellar degeneration: a behavioral study. Behav Brain Res. 2011; 225(1): Edalatmanesh MA, Bahrami AR, Hosseini E, Hosseini M, Khatamsaz S. Neuroprotective effects of mesenchymal stem cell transplantation in animal model of cerebellar degeneration. Neurol Res. 2011; 33(9): Edalatmanesh MA, Nikfarjam H, Moghadas M, Haddad-Mashadrizeh A, Robati R, Hashemzadeh MR. Histopathological and behavioral assessment of toxinproduced cerebellar lesion: a potent model for cell transplantation studies in the cerebellum. Cell J. 2014; 16(3): Hosseini M, Moghadas M, Edalatmanesh MA, Hashemzadeh MR. Xenotransplantation of human adipose derived mesenchymal stem cells in a rodent model of Huntington s disease: motor and non-motor outcomes. Neurol Res. 2015; 37(4): Li CS, Yang P, Ting K, Aghaloo T, Lee S, Zhang Y, et al. Fibromodulin reprogrammed cells: A novel cell source for bone regeneration. Biomaterials. 2016; 83: Hartman ME, Dai DF, Laflamme MA. Human pluripotent stem cells: prospects and challenges as a source of cardiomyocytes for in vitro modeling and cellbased cardiac repair. Adv Drug Deliv Rev. 2016; 96: Arcolino FO, Zia S, Held K, Papadimitriou E, Theunis K, Bussolati B, et al. Urine of preterm neonates as a novel source of kidney progenitor cells. J Am Soc Nephrol. 2016; 27(9):

10 دوره پنجم شماره اول زمستان Cantley LG, Colangelo CM, Stone KL, Chung L, Belcher J, Abbott T, et al. Development of a targeted urine proteome assay for kidney diseases. Proteomics Clin Appl. 2016; 10(1): Si-Tayeb K, Idriss S, Champon B, Caillaud A, Pichelin M, Arnaud L, et al. Urine-sample-derived human induced pluripotent stem cells as a model to study PCSK9- mediated autosomal dominant hypercholesterolemia. Dis Model Mech. 2016; 9(1): Zhang D, Wei G, Li P, Zhou X, Zhang Y. Urinederived stem cells: a novel and versatile progenitor source for cell-based therapy and regenerative medicine. Genes Dis. 2014; 1(1): Guan J, Zhang J, Li H, Zhu Z, Guo S, Niu X, et al. Human urine derived stem cells in combination with β-tcp can be applied for bone regeneration. PLoS ONE. 2015; 10(5): e Kang HS, Choi SH, Kim BS, Choi JY, Park GB, Kwon TG, et al. Advanced properties of urine derived stem cells compared to adipose tissue derived stem cells in terms of cell proliferation, immune modulation and multi differentiation. J Korean Med Sci. 2015; 30(12): Bharadwaj S, Liu G, Shi Y, Market C, Andersson KE, Atala A, et al. Characterization of urine-derived stem cells obtained from upper urinary tract for use in cell-based urological tissue engineering. Tissue Eng Part A. 2011; 17(15-16): Dong X, Zhang T, Liu Q, Zhu J, Zhao J, Li J, et al. Beneficial effects of urine-derived stem cells on fibrosis and apoptosis of myocardial, glomerular and bladder cells. Mol Cell Endocrinol. 2016; 427: Oliveira-Arcolin F, Tort-Piella A, Papadimitrio E, Bussolati B, Antonie DJ, Murray P, et al. Human urine as a noninvasive source of kidney cells. Stem Cells Int. 2015; 2015: Qin D, Long T, Deng J, Zhang Y. Urine-derived stem cells for potential use in bladder repair. Stem Cell Res Ther. 2014; 5(3): 69. doi: /scrt Guan JJ, Niu X, Gong FX, Hu B, Guo SC, Lou YL, et al. Biological characteristics of human-urine-derived stem cells: potential for cell-based therapy in neurology. Tissue Eng Part A. 2014; 20(13-14): Raab S, Klingenstein M, Liebau S, Linta L. A comparative view on human somatic cell sources for ipsc generation. Stem Cells Int. 2014; 2014: doi: /2014/ Zhou S, Zhang K, Atala A, Khoury O, Murphy SV, Zhao W, et al. Stem cell therapy for treatment of stress urinary incontinence: the current status and challenges. Stem Cells Int. 2016; 2016: Bharadwaj S, Liu G, Shi Y, Wu R, Yang B, He T, et al. Multipotential differentiation of human urinederived stem cells: potential for therapeutic applications in urology. Stem Cells. 2013; 31(9): Lang R, Liu G, Shi Y, Bharadwaj S, Leng X, Zhou X, et al. Self-renewal and differentiation capacity of urine-derived stem cells after urine preservation for 24 hours. PLoS One. 2013; 8(1): e Atala A, Bauer SB, Soker S, Yoo JJ, Retik AB. Tissue-engineered autologous bladders for patients needing cystoplasty. Lancet. 2006; 367(9518): Lee JN, Chun SY, Lee HJ, Jang YJ, Choi SH, Kim DH, et al. Human urine-derived stem cells seeded surface modified composite scaffold grafts for bladder reconstruction in a rat model. J Korean Med Sci. 2015; 30(12): Aicher WK, Hart ML, Stallkamp J, Klünder M, Ederer M, Sawodny O, et al. Towards a treatment of stress urinary incontinence: application of mesenchymal stromal cells for regeneration of the sphincter muscle. J Clin Med. 2014; 3(1): Moschidou D, Corcelli M, Hau KL, Ekwalla VJ, Behmoaras JV, De-Coppi P, et al. Human chorionic stem cells: podocyte differentiation and potential for the treatment of alport syndrome. Stem Cells Dev. 2016; 25(5): Takahashi K, Yamanaka S. Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell. 2006; 126(4): Wang L, Li X, Huang W, Zhou T, Wang H, Lin A, et al. TGFβ signaling regulates the choice between pluripotent and neural fates during reprogramming of human urine derived cells. Sci Rep. 2016; 6: doi: /srep Wang L, Huang W, Su H, Xue Y, Su Z, et al. Generation of integration-free neural progenitor cells from cells in human urine. Nat Methods. 2013; 10(1): Alper J. Geron gets green light for human trial of ES cell-derived product. Nat Biotech. 2009; 27, 213. doi: /nbt a. 44. Holvoet B, De-Waele L, Quattrocelli M, Gheysens 9696

11 مقاله مروري دوره پنجم شماره اول زمستان 1395 O, Sampaolesi M, Verfaillie CM, et al. Increased understanding of stem cell behavior in neurodegenerative and neuromuscular disorders by use of noninvasive cell imaging. Stem Cells Int. 2016; 2016: Haiyan H, Rensong Y, Guoqin J, Xueli Z, Huaying X, Yanwu X. Effect of astragaloside iv on neural stem cell transplantation in alzheimer s disease rat models. Evid Based Complement Alternat Med. 2016; 2016: Shen Y, Huang J, Liu L, Xu X, Han Ch, Zhang G, et al. A compendium of preparation and application of stem cells in parkinson s disease: current status and future prospects. Front Aging Neurosci. 2016; 8: Fu YS, Cheng YC, Lin MY, Cheng H, Chu PM, Chou, SC, et al. Conversion of human umbilical cord mesenchymal stem cells in wharton s jelly to dopaminergic neurons in vitro: potential therapeutic application for Parkinsonism. Stem Cells. 2006; 24(1): Kang J, Tang B, Guo J. The progress of induced pluripotent stem cells as models of parkinson s disease. Stem Cells Int. 2016; 2016: Soylu-Kucharz R, Baldo B, Petersén Å. Metabolic and behavioral effects of mutant huntingtin deletion in sim1 neurons in the BACHD mouse model of Huntington s disease. Sci Rep. 2016; 6: doi: /srep Pagano G, Niccolini F, Politis M. Current status of PET imaging in Huntington s disease. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2016; 43: Im W, Kim M. Cell therapy strategies vs. paracrine effect in huntington s disease. J Mov Disord. 2014; 7(1): Chen Y, Carter RL, Cho IK, Chan AWS. Cell-based therapies for Huntington s disease. Drug Discov Today. 2014; 19(7): Edalatmanesh MA, Matin MM, Neshati Z, Bahrami AR, Kheirabadi M. Systemic transplantation of mesenchymal stem cells can reduce cognitive and motor deficits in rats with unilateral lesions of the neostriatum. Neurol Res. 2010; 32(2): Kerkis I, Haddad MS, Valverde CW, Glosman S. Neural and mesenchymal stem cells in animal models of Huntington s disease: past experiences and future challenges. Stem Cell Res Ther. 2015; 6: 232. doi: /s Zhang W, Jiao B, Zhou M, Zhou T, Shen L. Modeling Alzheimer s disease with induced pluripotent stem cells: current challenges and future concerns. Stem Cells Int. 2016; 2016: doi: /2016/ Sarkar A, Irwin M, Singh A, Riccetti M, Singh A. Alzheimer s disease: the silver tsunami of the 21st century. Neural Regen Res. 2016; 11(5): Hughes RE, Nikolic K, Ramsay RR. One for all? hitting multiple alzheimer s disease targets with one drug. Front Neurosci. 2016; 10: 177. doi: / fnins Hollands C, Bartolotti N, Lazarov O. Alzheimer s disease and hippocampal adult neurogenesis; exploring shared mechanisms. Front Neurosci. 2016; 10: 178. doi: /fnins Javaid FZ, Brenton J, Guo L, Cordeiro MF. Visual and ocular manifestations of alzheimer s disease and their use as biomarkers for diagnosis and progression. Front Neurol. 2016; 7: 55. doi: /fneur Golestani S, Edalatmanesh MA, Hosseini M. The effects of sodium valproate on learning and memory processes in trimethyltin model of alzheimer s disease. Shefaye Khatam. 2014; 2(3): Amemori T, Jendelova P, Ruzicka J, Machova Urdzikova L, Sykova E. Alzheimer s disease: mechanism and approach to cell therapy. Int J Mol Sci. 2015; 16(11):