Downloaded from shefayekhatam.ir at 3: on Tuesday October 9th 2018 [ DOI: /acadpub.shefa ]

Transcript

1 دوره چهارم شماره سوم تابستان 1395 Review Article ABSTRACT Parkinson Disease: from Pathophysiology to the Animal Models Somayeh Vazifehkhah 1, 2, Fariba Karimzadeh 3* 1 Shefa Neuroscience Research Center, Khatam Alanbia Hospital, Tehran, Iran 2 Department of Physiology, Iran University of Medical Sciences, Tehran, Iran 3 Cellular and Molecular Research Center, Iran University of Medical Sciences, Tehran, Iran Article Info: Received: 5 Apr 2016 Accepted: 5 Aug 2016 Introduction: Parkinson disease (PD) is a severe and progressive neurodegenerative disorder in the central nervous system. The most features of this disease are several parts-substantia nigra compacta cell-loss, and accumulation of aggregated α-synuclein in specific brain stem, spinal cord, and cortical regions. The main risk factors are age and environmental factors. Several genes have been identified for inheritance PD. Identification of these genes had been leaded to provide new solutions. Dopamine replacement therapy and commonly used drugs significantly reduce motor handicaps and had a positive effect on the quality of life improvement. Animal models are important in investigation of the mechanisms involved in the pathogenesis of PD and therapeutic strategies. Conclusion: Despite numerous models to induce PD, MPTP and 6-OHDA models have been more frequently used. In this study, the most important factors involved in the pathophysiology of PD as well as the most current animal models, are described. Key words: 1. Parkinson Disease 2. Animals 3. Dopaminergic Neurons 4. Levodopa *Corresponding Author: Fariba Karimzadeh Fariba_karimzade@yahoo.com 91 91

2 حیوانی مدلهای تا پاتوفیزیولوژی از پارکینسون: بیماری 3* زاده کریم فریبا 1 2 خواه وظیفه سمیه ایران تهران خاتماالنبیاء بیمارستان شفا اعصاب علوم تحقیقات مرکز 1 ایران تهران ایران پزشکی علوم دانشگاه فیزیولوژی گروه 2 ایران تهران ایران پزشکی علوم دانشگاه مولکولی و سلولی تحقیقات مرکز 3 مقاله: اطالعات 1395 مرداد 15 پذيرش: تاريخ 1395 فروردین 17 دريافت: تاريخ ه چكيد مرکزی اعصاب سیستم در شدید و پيشرونده عصبی برندۀ تحلیل اختالل یک پارکینسون بیماری مقدمه: α-synuclein تجمع و سیاه جسم متراکم ناحیۀ چند در سلول کاهش بیماری این ویژگیهای بارزترین است. سن اصلی خطرزای عوامل هستند. قشری نواحی و نخاعی طناب مغز ساقۀ در بهخصوص شده متراکم این شناسایی است. شده شناسایی وراثتی پارکینسون بیماری برای ژن چندین هستند. محیطی عوامل و مورد رایج داروهای و دوپامین جایگزینی درمانی روشهای است. شده جدید راهکارهای ارائۀ به منجر ژنها است. داشته زندگی بهبود کیفیت بر مثبتی اثر و داده کاهش را حرکتی اختالل قابلتوجهی طور به استفاده درمانی راهبردهای و پارکینسون بیماری بیماریزایی در درگیر مکانیسمهای بررسی در حیوانی مدلهای و MPTP مدلهای پارکینسون بیماری القاء برای متعدد مدلهای وجود با نتیجهگیری: هستند. مهم بیماری پاتوفیزیولوژی در دخیل عوامل مهمترین مطالعه این در است. شده استفاده بیشتر بارها 6-OHDA است. شده توصیف حیوانی مدلهای رایجترین همچنین و پارکینسون واژهها: كليد پارکینسون بیماری 1. حیوانها 2. دوپامینرژیک 3.نورونهای لوودوپا 4. زاده کریم فریبا مسئول: نويسنده * Fariba_karimzade@yahoo.com الكترونيكي: آدرس 9292

3 چهارم شماره سوم تابستان 1395 مقاله مروري دوره مقدمه بیماری پارکینسون )PD( 1 یک اختالل مزمن پیشرونده و تخریب کنندۀ عصبی است که در سرتاسر جهان و در تمام گروههای قومی و در هر دو جنس رخ میدهد و بهعنوان دومین بیماری تخریب کنندۀ عصبی رایج در بین افراد پس از بیماری آلزایمر میباشد. میزان شیوع این بیماری در افراد باالی 50 سال حدودا 2 درصد گزارش شده است )1(. شروع بیماری پارکینسون میتواند خانوادگی یا انفرادی اولیه یا تأخیری با نشانه و یا بدون نشانه باشد )2(. پارکینسونیسم یا پارکینسون ثانویه در اثر مسمومیت ب ا منگن ز مس مومیت ب ا مونوکس ید کرب ن ضرب ۀ مزم ن و مداوم به سر و برخی مواد مخدر تزریقی ممکن است ایجاد گردد که عالیمی مشابه با پارکینسون دارد. اولین گزارشات مربوط به پارکینسونیسم به 5000 سال قبل از میالد در هندوستان بر میگردد تا اینکه در سال 1817 دکتر جیمز پارکینسون اولین گزارشات مربوط به بیماری پارکینسون را ارائه داد )3(. بیماری پارکینسون همراه با اختالالت حرکتی میباشد که میتوان به سفتی عضالنی لرزش در حال استراحت آکینزی 2 یا مشکل در شروع حرکات کاهش حرکات خودبهخودی و برادیکینزی 3 یا آهسته بودن حرکات ضعف در حفظ تعادل کاهش حرکات وابسته یعنی حرکات ناخودآگاه طبیعی بدن مانند تغییر حاالت چهره به هنگام صحبت کردن اشاره کرد در اثر این بیماری 50 تا 70 درصد نورونهای دوپامینرژیک ناحیۀ متراکم جسم سیاه تخریب میشوند )4(. عالوه بر نورونهای دوپامینرژیک سایر جمعیتهای 4 نورونی نیز که شامل بخشهایی از لوکوس سرلئوس )نورآدرنرژیک( هستههای رافه 5 )سروتونرژیک( 7 هستههای ماینرت 6 و هستۀ حرکتی پشتی واگ )کولینرژیک( قشرسینگولیت 8 قشر اینتورینال 9 پیاز بویایی 10 و گانگلیونهای سمپاتیک و پاراسمپاتیک در روده نیز متأثر میگردند. این بیماری ناشی از یک عدم تعادل بین تحریک و مهار در عقدههای قاعدهای در اثر مهار دوپامینی پوتامن میباشد. در نتیجه خروجی مهاری از پوتامن به قطعۀ خارجی گلوبوس پالیدوس افزایش یافته و منجر به کاهش خروجی مهاری از گلوبوس پالیدوس خارجی به هستۀ زیر تاالموسی میگردد که این امر به نوبۀ خود موجب افزایش خروجی تحریکی به قطعۀ داخلی گلوبوس پالیدوس از هستۀ زیر تاالموسی میگردد. افزایش تحریک گلوبوس پالیدوس داخلی باعث افزایش مهار تاالموس شده در نتیجه خروجی تحریکی از تاالموس کاهش یافته و در اثر کاهش تحریک قشر اختالالت حرکتی بروز مییابند )5(. عالیم زیستی بیماری پارکینسون شواهد قانع کنندهای وجود دارد که روند بیماری عصبی پارکینسون چند سال قبل از شروع تظاهرات حرکتی آغاز میشود. مطالعات اپیدمیولوژیک تظاهرات غیر حرکتی زیادی را قبل از شروع اختالالت حرکتی نشان میدهند. به نظر میرسد جسم سیاه در اوایل بیماری در امان مانده باشد درحالیکه سایر نقاط مغز مانند: ساقۀ مغز لوب بویایی سیستم عصبی اتونوم اجسام لوی 11 )یکسری تجمعات سیتوپالسمی داخل نورونی که به اجسام لوی معروفاند( در حال تجمع هستند بنابراین برآوردهای قبلی در مورد پیشرفت بیماری پارکینسون که متمرکز به مادۀ سیاه بود در حال حاضر به نظر نادرست میآید. مطالعات نشان میدهد که تظاهرات ابتدایی بیماری پارکینسون خارج از سیستم عصبی مرکزی اتفاق میافتد و از جملۀ این تظاهرات غیر حرکتی میتوان به یبوست اختالل رفتار خواب با حرکات سریع چشم 12 اختالالت اضطرابی و بویایی افسردگی و کمخونی اشاره کرد )7 6(. عوامل دخیل در بیماری پارکینسون عوامل دخیل در بیماری پارکینسون منجر به اختالل در عملکرد میتوکندریایی استرس اکسیداتیو 13 و فعال شدن مسیرهای آپوپتوزی میگردند که در نهایت باعث تخریب نورونهای دوپامینرژیک میگردند این عوامل عبارتند از افزایش سن عوامل محیطی و عوامل ژنتیکی )8(. افزایش سن در افراد طبیعی با افزایش سن میزان دوپامین و تعداد گیرندههای آن در داخل عقدههای قاعدهای به طور دایم کاهش یافته و ظاهرا این تسریع در کاهش موجب بروز بیماری پارکینسون میگردد )9(. عوامل محیطی اگرچه اکثر موارد بیماری پارکینسون ارثی نیستند اما منشاء آنها به میزان زیادی نامشخص باقی مانده اس ت. مطالع ات اپیدمیولوژی ک مش خص ک رده اس ت ک ه عوامل محیطی در آسیب تخریب کنندۀ عصبی نقش 1 Parkinson disease 2 Akinesis 3 Bradykinesia 4 Locus coeruleus 5 Raphe nucleus 6 Meynert nucleus 7 Dorsal motor nucleus of vagus 8 Cingulate cortex 9 Entorinal cortex 10 Olfactory bulb 11 Lewy body 12 Rapid eye movement sleep behavior disorder 13 Oxidative stress 93 93

4 چهارم شماره سوم تابستان 1395 دوره مهمی ایفاء میکنند. ایدۀ مشارکت عوامل محیطی از کشف سم 14 MPTP ناشی شده است که این محصول به صورت انتخابی در انسان و مدلهای آزمایشگاهی باعث مرگ نورونهای جسم سیاه میشود. مطالعات اپیدمیولوژیک حاکی از این است که قرار گرفتن در معرض آفتکشها فلزات بی فنیل پرکلرات برخی حاللها برخی مواد دیگر خطر ابتالء به بیماری پارکینسون را افزایش میدهند )10 9(. عوامل محیطی آسیبرسان توسط سه مکانیسم: 1- القاء تولید 15 ROS 2- تغییر متابولیسم میتوکندریایی 3- تغییر سیکل اکسیداسیون احیاء استرس اکسیداتیو ایجاد میکنند )10(. استرس اکسیداتیو اغلب بهعنوان یکی از علل اصلی پیشبرد انحطاط جسم سیاه معرفی میشود. در مطالعات متعدد آسیبپذیری باالی نورونهای دوپامینرژیک جسم سیاه به گونههای واکنشپذیر اکسیژن به اثبات رسیده است. استرس اکسیداتیو توسط عدم تعادل بین تولید گونههای واکنشپذیر اکسیژن و توانایی غیر سمی کردن متابولیتهای فعال تولید شده و ترمیم آسیبهای ایجاد شده مشخص میگردد )12 11(. استرس اکسیداتیو اغلب بهعنوان یکی از علل اصلی پیشبرد انحطاط جسم سیاه معرفی میشود. در مطالعات متعدد آسیبپذیری باالی نورونهای دوپامینرژیک جسم سیاه به گونههای واکنشپذیر اکسیژن به اثبات رسیده است. استرس اکسیداتیو توسط عدم تعادل بین تولید گونههای واکنشپذیر اکسیژن و توانایی غیر سمی کردن متابولیتهای فعال تولید شده و ترمیم آسیبهای ایجاد شده مشخص میگردد )10(. عوامل ژنتیکی حدودا 5 تا 10 درصد موارد بیماری پارکینسون را موارد ارثی شامل میگردند که در اثر جهش در یک سری ژنهای خاص رخ میدهند. عمدتا این موارد در سنین پایینتر از حد عادی رخ میدهند. عوامل اندوژن که میتواند باعث ایجاد بیماری شوند به دو دسته تقسیم میشوند یکسری بر اساس توارث مندلی به ارث رسیده میشود و به صورت خانوادگی با بررسی شجرنامه مشخص میشود و یکسری از وراثت مندلی تبعیت نمیکند و بر اثر جهشهای منفرد در افراد دیده میشود. در ابتالء به بیماری پارکینسون هم ژنهای مغلوب و هم ژنهای غالب اثر دارند ولی نحوۀ اثرشان با هم متفاوت است )11(. در ذیل به برخی ژنهای دخیل در بیماری پارکینسون اشاره خواهد گردید. PARK1 اولین ژن مرتبط با اشکال ارثی بیماری پارکینسون است به آن آلفا سینوکلئین 16 نیز میگویند و بر روی بازوی بلند کروموزوم 4 قرار دارد این عامل ژنتیکی با عوامل ژنتیکی متعدد دیگری که در بیماری پارکینسون دخیلاند مرتبط است جهش صورت گرفته در این ژن از نوع اتوزومی غالب میباشد )13(. آلفا سینوکلئین یکی از ژنهای کد کنندۀ خانوادۀ پروتئینهای سینوکلئین میباشد که شامل آلفا بتا گاما سینوکلئین و سینوترین 17 میباشد و ژن کد کنندۀ آلفا سینوکلئین انسانی یک پروتئین 14 کیلو دالتونی که شامل 140 اسید آمینه است. این ژن یک بخش اساسی از اجسام لوی است. آلفا سینوکلئین یک پروتئین است که در تمام مغز بیان میگردد و در یادگیری شکلپذیری 18 سیناپسی دینامیک وزیکولها و سنتز دوپامین نقش دارد. آلفا سینوکلئین به طور طبیعی یک پروتئین فاقد تاخوردگی 19 است و اشکال مونومری آن میتوانند دچار تاخوردگی اشتباه گردند و تجمعات اولیگومری تشکیل دهند که با آسیب زایی بیماری پارکینسون مرتبطاند. جهش در آلفا سینوکلئین میتواند موجب کاهش شکلپذیری نورونها افزایش دوپامین در پایانههای پیش سیناپسی ایجاد استرس اکسیداتیو و القاء آپوپتوز به علت استرس اکسیداتیو گردد )14(. PARK2 دارای دو موتیف RING Finger است و جهش در آن علت حداقل 20 درصد از موارد پارکینسون شایع در سنین پایین میباشد. جهش در این ژن به صورت اتوزومی مغل وب رخ میده د ای ن ژن توس ط جای گاه ژن ی PARK2 کد گذاری میگردد و پروتیئنی به نام پارکین 20 را کد میکند که دارای فعالیت یوبیکوئیتین لیگازی 21 است و میتواند یوبیکوئیتین را به پروتئینها متصل کند و به موجب آن آنها را جهت تجزیه توسط پروتئوزوم هدف گذاری میکند. به علت اینکه تجمعات پروتئینی یکی از ویژگیهای آسیبرسان بیماری پارکینسون هستند بنابراین فعالیت یوبی کوئیتین لیگاز E3 میتواند در بیماری پارکینسون دخیل باشد به طوری که جهش در پارکین از طریق اختالل در عملکرد سیستم یوبی کوئیتین- پروتئوزوم موجب تجمع سوبستراهای سمی میگردد )15(. به طور قابل توجهی در افراد مبتال به بیماری پارکینسون که دچار جهش در ژن پارکین بودند نقایصی در فعالیت زنجیرۀ تنفسی میتوکندریایی آنها تش خیص داده شد )16( بنابراین پارکین احتماال باید یک نقش حیاتی و عملکردی برای میتوکندری داشته باشد )18 17(. PARK3 ژن اتوزوم غالب است و جایگاه آن بر روی بازوی کوتاه 14 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine 15 Reactive oxygen spices 16 α-synuclien 17 Synoterin 18 Plastisity 19 Folding 20 Parkin 21 Ubiqutin ligas 9494

5 مروري مقاله کروموزوم روی بر ژن این جایگاه میباشد 2 کروموزوم افراد این بالینی ویژگی است. نگردیده مشخص هنوز 2 انفرادی پارکینسون بیماری به مبتال افراد مشابه دقیقا که است این ژن این مورد در توجه قابل نکتۀ است. بیماران در هم سن تأثیر تحت کنندۀ تعدیل یک مانند )16(. میشود مشاهده خانوادگی در هم و انفرادی PARK4 کوتاه بازوی روی بر آن جایگاه و است غالب اتوزوم ژن بیماران است. هاپلوتایپ صورت به دارد قرار 4 کروموزوم و دارند ذاتی 22 لرزش جهش این اثر در PD به مبتال از است. لوی اجسام با همراه پارکینسونیم بیماران در PARK1 مانند آن بالینی نشانههای و جایگاه که آنجایی پاتوفیزیولوژی در سینوکلئین آلفا میرسد نظر به است نیز PARK4 موتاسیون دنبال به پارکینسون بیماری )19(. است دخیل PARK5 مییابد بروز غالب اتوزومی صورت به ژن این در جهش آن به و است 4 کروموزوم کوتاه بازوی روی بر جایگاهش دیوبی آنزیم یک کنندۀ کد ژن این میگویند. 23 UCHL1 مشاهده نیز لوی اجسام در و است کننده 24 کوئیتین اختالل به منجر آنزیم این در عملکرد اختالل میگردد. یوبیکوئیتین سیستم در یوبیکوئیتین بازیافت در عملکرد در اختالل علت به بنابراین میگردد. -پروتئازوم موارد دادن رخ موجب -پروتئازوم یوبیکوئیتین سیستم )20(. میگردند نیز پارکینسون ارثی غیر PARK6 و است پارکین از پس مغلوب اتوزومی جهش دومین دارد قرار 1 کروموزوم کوتاه بازوی روی بر آن جایگاه موارد از درصد 1-7 همراه حدودا ژن این در جهش 25 PINK1 ژن این به و میباشد پارکینسون بیماری سرین/ترئونینی کیناز پروتئین یک و میگویند هم غشاهای و غشایی داخل فضای در که میکند کد را دادهاند نشان مطالعات است. یافته تمرکز میتوکندریایی PINK1 و میباشند مرتبط هم با پارکین و PINK1 که به را پارکین لیگازی کوئیتین یوبی فعالیت احتماال طور به یا پارکین فسفریالسیون طریق از مستقیم صورت پروتئینها سایر روی اثر اعمال طریق از مستقیم غیر )21(. میدهد قرار تأثیر تحت PARK7 Thij/Pfpi مولکولی چاپرونهای خانوادۀ از عضو یک هستند آنزیمها از گروهی مولکولی چاپرونهای است جایگاه دارند نقش پروتئینها تاخوردگی تسهیل در که یک از کمتر و است 1 کروموزوم کوتاه بازوی روی بر آن با پایین سنین در شایع پارکینسون موارد از درصد مطالعات همراهند. 26 DJ-1 ژن در مغلوب اتوزومی جهش افزایش موجب DJ-1 در موجود نقایص که دادهاند نشان اکسیداتیو استرس از ناشی سلولی مرگ به حساسیت حفاظتی نقش آن بیان افزایش درحالیکه میگردد عمل اکسیدان آنتی یک بهعنوان احتماال بنابراین دارد.)22 23( میکند PARK8 یکی بهعنوان را PARK8 همکارانش و Funayama معرفی پارکینسون بیماری با مرتبط جایگاههای از 12 کروموزوم سانترومری پیش ناحیۀ در ژن این کردند. جایگاه توسط که پروتئینی دارد. قرار )12p11.2-q13.1( دارد. نام 28 LRRK2 یا 27 داردارین و میشود کد PARK8 اسید 2527 شامل که است بزرگ پروتئین یک LRRK2 دالتون کیلو 285 حدود آن مولکولی وزن و است آمینه است دومینی چند پروتئین یک داردارین میباشد. رخ آن ATPase و کینازی دومین در که جهشهایی که هستند. پارکینسون بیماری با مرتبط احتماال میدهند )24(. است PD تصادفی علت بیشترین ژن این در جهش PARK9 روی بر و است اتوزوم مغلوب بیماری با مرتبط ژن این با نزدیکی ارتباط و دارد قرار 1 کروموزوم کوتاه بازوی بیان را ATP13A2 مبتال افراد در ژن این دارد. PARK6 آن به و است لیزوزومی 5 نوع ATPase یک که میکند بیماری پیشرفت روند میگویند. Rakeb-Kufer سندرم و است آرام و حاد نیمه صورت به ژن این در جهش با )25(. میشود ظاهر جوانی ابتدای در PARK10 و است اتوزوم غالب بیماری با مرتبط ژن این در جهش )22(. دارد قرار 1 کروموزوم کوتاه بازوی روی بر PARK11 اوتوزوم غالب پارکینسونیسم موجب ژن این در جهش 2 کروموزوم کوتاه بازوی روی بر جایگاهش و میشود 29 )GLGYF2( پروتئین بیان به منجر PARK11 است. در جهش واجد افراد در بیماری شروع سن میشود. از ناشی پارکینسونیسم با احتماال و است کم ژن این )22(. دارد ارتباط LRRK2 در جهش PARK12 X کروموزوم بلند بازوی روی بر که است جایگاهی تنها 22 Teremor 23 Ubiquitin carboxy terminal hydrolase L1 24 Deubiquin 25 PTEN-induced kinase1 26 Protein deglycase 1 27 Dardarin 28 Leucine rich repeat kinase 2 29 Grb10-interacting GYFProtein

6 و میکند کد جایگاه این که ژنی و است گرفته قرار )22(. است نشده مشخص هنوز آن احتمالی عملکردهای PARK13 کنندۀ بیان و دارد قرار 2 کروموزوم بلند بازوی روی بر یک مانند PARK13 میباشد. Omi/Htra2 پروتئین )22(. میکند عمل میتوکندریایی پروتئاز سرین PARK14 با مرتبط و دارد قرار 22 کروموزوم بلند بازوی روی بر PLA2G8 کنندۀ بیان و است مغلوب اتوزوم بیماری )22(. است فسفولیپاز آنزیمهای مانند عملکردش میباشد. PARK15 و است گرفته قرار 22 کروموزوم بلند بازوی روی بر که پروتئینی است مغلوب اتوزوم بیماری با مرتبط مانند آن نقش و FBXO7 میشود بیان ژن این اثر تحت )22(. ت اس E3 ا ی گاز لی ن کوتی ی یوب م آنزی PARK16 دارد قرار 1 کروموزوم بلند بازوی روی بر ژن این جایگاه )22(. است ناشناخته همچنان آن احتمالی عملکرد و ژن و بیماری به مبتال افراد موارد اکثر در اینکه به توجه با احتمال به و هستند خانوادگی سابقۀ فاقد پارکینسون شده آنها در بیماری ایجاد به منجر محیطی عوامل زیاد ارثی صورت به که بیمارانی نمیتوان حال این با است نادیده را شدهاند مبتال ژنتیکی جهشهای اثر در یا و دارد. وجود ژنها این بررسی به نیاز همواره و گرفت و است شده شناسایی تاکنون که ژنهایی به توجه با ژن به مربوط گزارش میزان بیشترین شده ذکر باال در مطالعات اخیر سالهای در میباشد. PARK2 و PARK1 را آن و است شده انجام سینوکلئین آلفا روی بر زیادی نظر در پارکینسون بیماری زیستی نشانگر یک بهعنوان به سینوکلئین آلفا دادن قرار هدف با و )26( میگیرند بیماری به مبتال افراد برای جدید درمانی راههای دنبال )27(. هستند پارکینسون بیماریهای از یکی پارکینسون بیماری که آنجایی از جزء هم هنوز و است دنیا در رایج عصبی کنندۀ تخریب کارهای راه میشود تلقی درمان قابل غیر بیماریهای که است شده پیشنهاد آن برای تاکنون زیادی درمانی اشاره مختلف جراحیهای و داروها تجویز به میتوان و زندگی کیفیت بهبود به تنها داروها تجویز کرد. میکند. کمک بیماران این عملکردی ظرفیت افزایش حرکات رفتن راه مشکالت مدیریت به میتوانند داروها این کنند. کمک مغز دوپامینی ذخیرۀ افزایش و لرزش و مرور با تغییرات به نیاز PD به مبتال افراد در داروها تنظیم به نیاز آنها زمان و داروها میزان و دارد زمان پارکینسون بیماری درمان برای که داروهایی )28(. دارد است. 31 دوپا کاربی و 30 لوودوپا شامل: میشوند استفاده حیوانات و گیاهان در که است طبیعی مادۀ یک لوودوپا توسط که است دوپامین پیشساز یک و میشود یافت میشود. دوپامین به تبدیل مغز در عصبی سلولهای نشانههای از بسیاری مغز در دوپامین سطح افزایش مغزی خونی سد از لوودوپا برمیگرداند. را توانایی عدم و میرسد مغز به کمی قسمت فقط ولی میگذرد اثر برای میشود. مصرف محیط در دارو از زیادی مقدار )یک دوپا کاربی نام به دیگری داروی با لوودوپا بهتر ترکیب است( محیطی دکربوکسیالز دوپامین کنندۀ مهار لوودوپای و میکند مهار را محیطی مصرف که شده کاربی با آن ترکیب همچنین و میرسد مغز به بیشتری میشود. دارو جانبی عوارض کاهش موجب دوپا سال 5 در پارکینسون بیماری به مبتلال افراد اکثر در مورد درمان خط اولین بهعنوان دارو این ابتالء اولیه میلیگرم/ میزان به و میگیرد قرار استفاده افراد این در ابتدا در حرکتی عالیم میگردد. تجویز روز از بعد هفته 3 تا 2 طی در مییابد. بهبود % % و مییابد کاهش خستگی احساس دارو این توسط درمان ماه 3 طی در پیوسته رفتن راه و سفتی حرکات در کندی متفاوت مختلف افراد در لرزش پاسخ اما مییابد. بهبود پیدا بهبود سال چند گذشت از بعد است ممکن و است درمان ابتدای در ثباتی بی و بلع گفتار اختالالت کند. این به کلی طور به محوری عالیم اما مییابد بهبود دارو این هنگام زود جانبی عوارض نمیدهند. پاسخ دارو همین به میباشد. غش و اشتهایی بی تهوع شامل را آن دوز پزشکان دارو این به تحمل ایجاد برای علت جانبی عوارض از میدهند. افزایش تدریجی صورت به کرد اشاره برجسته لرزش به میتوان دارو این دیگر تحمل به قادر حتی PD به مبتال افراد از بعضی در که )29(. نمیباشند هم کم دوزهای دوپامین آگونیستهای دارند مغز در دوپامین اثرات به شبیه اثراتی داروها این کافی مقدار به عصبی سلولهای که میشوند موجب و برخالف داروها این دهند. پاسخ موجود دوپامین به داروها این نمیکنند. لرزش ایجاد -لوودوپا دوپا کاربی قرار استفاده مورد سال 55 باالی افراد در خصوص به شبیه دوپامین آگونیستهای جانبی عوارض میگیرند. کمتر آنها اگرچه میباشد لوودوپا دوپا کاربی به موجب بیشتر و میشوند ارادی غیر حرکات موجب و پا در ادم گوارشی اختالالت خواب حمالت هذیان شامل داروها از گروه این میشوند. جنسی میل افزایش 35 پکسول پرامی 34 آپومورفین 33 پرگولید 32 بروموکریپتین 30 Levodopa 31 Carbidopa 32 Bromocriptin 33 Pergolid 34 Apomorphin 35 Pramipexole 9696

7 مروري مقاله اکنون پرگولید و بروموکریپتین میباشد. 36 روپیرینول و یا ریهها در التهابی واکنشهای ایجاد دلیل به )24(. میشوند استفاده گذشته از کمتر قلب دریچههای B اکسیداز منوآمین مهارکننده توسط و است 38 راساژلین و 37 سلژیلین شامل داروها این )MAO-B( 39 B اکسیداز آمین منو آنزیمی فعالیت مهار عمل میکند متابولیزه مغز در را دوپامین که آنزیمی تحقیقات میبرد. باال مغز در را دوپامین میزان و کرده تأخیر به برای است ممکن سلژیلین که است داده نشان مؤثر بسیار تشخیص اوایل در بیماری پیشرفت انداختن پیشنهاد بیماری کنندۀ اصالح عامل بهعنوان و باشد کاربی با همراه سلژیلین که زمانی همچنین است شده آنها تأثیر است ممکن شود استفاده لوودوپا دوپا )24(. یابد افزایش COMT مهارکنندههای توسط را -لوودوپا دوپا کاربی درمان تأثیر داروها این دوپامین شدن شکسته موجب که آنزیمی کردن مسدود کنندۀ مهار یک 40 تولکاپین میدهند. افزایش میشود میگذرد مغزی سد از راحتی به که است COMT قوی نارسایی و کبدی آسیبهای با ارتباط علت به ولی درمانها دیگر به که افرادی در فقط دارو این کبدی هم 41 انتاکاپین )30(. میشود استفاده نمیدهند پاسخ خصوصیات از برخی که است COMT کنندۀ مهار یک بروز موجب که تفاوت این با میباشد دارا را تولکاپون )24(. نمیشود کبدی مشکالت کولینرژیکها آنتی از قبل پارکینسون بیماری درمان اصلیترین داروها این مراحل در لرزش کنترل به کلی طور به بودند. لوودوپا گروه این که چند هر میکنند. کمک بیماری اولیۀ به آنها فواید و هستند مؤثر کمی مقدار به داروها تهوع دهان خشکی مانند آنها جانبی عوارض وسیلۀ بزرگ پروستات با مردان در خصوص به ادراری احتباس میرود. بین از شدید یبوست و مشکالت موجب میتوانند همچنین کولینرژیکها آنتی هذیان و گیجی حافظه دادن دست از شامل روحی مانند کولینرژیک آنتی داروهای از تعدادی شوند. هستند دسترس در بنزتروپین و هگزیفینیدیل تری ضد و هیدرامین دیفن هیستامین آنتی داروی )31(. به شبیه خیلی تریپتیلین آمی مانند افسردگیها ممکن پزشکان و میکنند عمل کولینرژیکها آنتی آنتی تحمل که مسنتر بیماران در آنها از است )32(. کنند استفاده ندارند را کولینرژیکها آمانتادین بیماری در استفاده مورد داروهای از دیگر یکی آمانتادین دارو این میشود. تحمل خوبی به که است پارکینسون پارکینسون بیماری اولیۀ مراحل در کوتاهمدت صورت به است ممکن همچنین آمانتادین میشود. استفاده خفیف مراحل در افراد در -لوودوپا دوپا کاربی درمان بر اضافه اگر خصوص به شود استفاده پارکینسون بیماری انتهایی به آمده وجود به ارادی غیر حرکات با مشکالت آنها 33(. )34 باشند داشته را دوپا -لوو دوپا کاربی وسیلۀ چاپ علمی مقاالت در شده ذکر داروهای بر عالوه است شده پیشنهاد زیادی داروهای نیز معتبر شدۀ به میتوان که نشدهاند بالینی مرحلۀ وارد هنوز که هیپوتاالمس از که است نوروپپتید یک )35( 42 اورکسین داروهای و میشود ترشح بدن اندامهای از بسیاری و )36(. کرد اشاره اکسیدانی آنتی گیاهی دیگری درمانی روشهای دارو پایۀ بر درمان بر عالوه دارد وجود پارکینسون بیماری به مبتال افراد برای هم مغز عمیق قسمتهای تحریک جراحی به میتوان که مصرف حتی و بنیادی سلولهای با درمان 37( )38 کرد اشاره روزانه غذایی رژیم در غذایی مواد بعضی و 43 پالیدوتومی به میتوان جراحی روشهای از و )39( 37(. )40-42 کرد اشاره 44 تاالماتومی درمانی راههای و پارکینسون بیماری روی بر تحقیقات مراکز و آزمایشگاهی محیطهای در همواره جدید کمک با مراکز این در است. انجام حال در تحقیقات یا و تخریب باعث انتخابی صورت به که موادی کاتکوالمینرژیک یا و دوپامینرژیک سیستم تضعیف القاء را پارکینسون بیماری حیوانی مدلهای میشوند مطالعۀ به بزرگی کمک تحقیقات این نتیجۀ میکنند. این در درمانی راهبردهای و زایی بیماری مکانیسمهای مدل چند مقاله این در رو این از است. کرده بیماران این در پارکینسون بیماری القاء برای که آزمایشگاهی میکنیم. مرور را میشود انجام مراکز رزرپین مدل 45 رزرپین از عمومی استفاده که است شده گزارش سابقا و میشود عصبی پایانههای در دوپامین کاهش باعث کاهش سلولی بین وزیکولهای در را دوپامین ذخیرۀ کاتکول در کاهش باعث همچنین رزرپین میدهد. کاتکول و دوپامین کاهش میشود. نیز مغز آمینهای در حرکتی بی حالت ایجاد به منجر مغز در آمینها استفاده که شد داده نشان همچنین میشود. حیوانات کاهش را رزرپین از ناشی حرکتی بی حالت لودوپا از )23(. میدهد 36 Ropinirole 37 Selegiline 38 Rasageline 39 Monoamine oxidase B 40 Tolcapon 41 Entacapone 42 Orexin 43 Pallidotomy 44 Thalamatomy 45 Reserpin 97 97

8 میلیگرم/کیلوگرم 3 رزرپین حیوانی مدل ایجاد برای زیر صورت به و کرده حل %1 استیک اسید محلول در )43(. میکنند تزریق حیوان به دوز تک و جلدی آمفتامین مت مدل خاصیت دارای سایکوتیک محرک داروهای آمفتامینها وابسته اولیه صورت به فعالیتشان و هستند آوری اعتیاد در آمفتامینها میباشد. دوپامین رهایش مکانیسم به انسان از غیر پریماتها و جوندگان برای باال دوزهای نیز آمفتامین مت میباشد. نوروتوکسیک اثرات دارای پایانۀ سطح در دوپامین تخلیۀ به منجر رزرپین مانند مت عمل مکانیسم میشود. دوپامینرژیک نورونهای 46 ناقلین و دوپامین گیرندۀ طریق از احتماال آمفتامین قادرند انتخابی غیر آنتاگونیستهای زیرا میباشد مدل ایجاد برای کنند. ممانعت آن سمی خاصیت از محلول در را میلیگرم/کیلوگرم 40 آمفتامین مت حیوانی 4 فاصلۀ با جداگانه دوز دو در و شده حل %0/9 نمکی تزریق جلدی زیر و سیستمیک صورت به ساعت 6 تا )23(. میگردد PD بافتی تغییرات که است این مدل این بزرگ ایراد تجمعات حضور و دوپامینرژیک نورونهای تخریب شامل بنابراین است. نشده گزارش مدل این در سلولی داخل دوپامین تخلیۀ حساس مدل یک آمفتامین مت مدل به آمفتامین مت مدل چند هر میباشد. مخطط جسم فیزیولوژیکی و بیوشیمیایی مطالعات برای گستردهای طور تغییرات فهم بهبود در و مخطط جسم دوپامین کاهش )23(. میشود استفاده PD افراد در مغز دوپامین 6 م-هیدروکسی مدل آنالوگ یک 47 )6-OHDA( دوپامین 6 -هیدروکسی است. دوپامین عصبی دهندۀ انتقال از شده هیدروکسیله آثار شد. ایزوله 1959 سال در Senob توسط ترکیب این بررسی همکارانش و Porter توسط بار اولین آن بیولوژیکی قادر دوپامین 6 -هیدروکسی که دادند نشان آنها شد. خودمختار عصبی سیستم در نورآدرنالین کاهش القاء به تخریب به قادر سم این همچنین )44(. است قلب و سمپاتیک سیستم در عصبی سلولهای پایانههای دوپامین 6 -هیدروکسی وجود متعددی مطالعات میباشد. است. کرده تأیید مبتال انسانهای و موشها مغز در را از معنیداری سطوح حاوی دوپامینرژیک نورونهای یک که میباشند آزاد آهن و پراکسید هیدروژن دوپامین منجر است ممکن عناصر این بین آنزیمی غیر واکنش )45(. میگردد دوپامین 6 -هیدروکسی شکلگیری به دوپامینرژیک نورونهای به آسیب دوپامین 6 -هیدروکسی هیدروژن تولید طریق از را سیاه -جسم مخططی جسم میکند. القاء هیدروکسیل رادیکالهای و پراکسید این توسط اکسیداتیو استرس ایجاد متعددی مطالعات تولید کردهاند. تأیید 48 زنده محیطهای در را ترکیب گردد: القاء مجزا مکانیسم دو توسط است ممکن ROS اکسیداسیون و اکسیداز مونوآمین توسط 49 دآمیناسیون واکنش طریق از آهن توسط احتماال که خودبهخودی متعددی مطالعات )46(. میگردد تقویت یا شروع فنتون توسط دوپامین 6 -هیدروکسی که میکنند پیشنهاد دچار را میتوکندریایی عملکرد متعددی مکانیسمهای توانایی ترکیب این که آنجا از و )47( میکند اختالل جهت باید بنابراین ندارد را مغزی خونی سد از عبور مغزی داخل صورت به اثر اعمال و حیوانی مدل ایجاد این برای گردد تجویز استریوتکس جراحی طریق از و 2 در میکروگرم 6 دوز در را نوروتوکسین میتوان منظور ناحیۀ سه در و شده حل %0/9 نمکی محلول میکرولیتر مسیر و -پوتامن دار دم هستۀ سیاه جسم متراکم تزریق 50 هامیلتون سرنگ توسط -مخطط سیاه جسم )48(. میگردد میشود وارد دوپامین 6 -هیدروکسی مدل به که ایرادی ویژگیهای همۀ تقلید به قادر مدل این که است این مدل همچنین و نمیباشد PD بالینی و پاتولوژیکی سایر بر گذاشتن اثر به قادر دوپامین 6 -هیدروکسی لوکوس مانند میشوند درگیر PD در که مغز نواحی مدل محدودیتها این وجود با نمیباشد. سرلئوس ضد ترکیبات کارآمدی اثبات برای دوپامین 6 -هیدروکسی سلولهای رشد بر مؤثر 51 عوامل اثر بررسی و پارکینسونی )49(. است مفید بسیار اکسیدانی ضد مواد و عصبی MPTP مدل فوقالعاده عالمتهای به منجر MPTP تصادفی تزریق از بعد MPTP میشود. انسانها در PD با مشابه در و میباشد مغزی خونی سد از عبور به قادر تزریق فعال متابولیت به تبدیل و شده میابولیزه آستروسیتها میگردد. 52 ) + MPP( یعنی خود دهندههای انتقال طریق از انتخابیتر طور به + MPP اعتقاد میشود. دوپامینیرژیک نورونهای وارد دوپامینی کمپلکس مهار از ناشی + MPP سمیت که است این بر استرس ایجاد به منجر که میباشد میتوکندری I شایع روشهای از یکی MPTP )23(. میگردد اکسیداتیو استفاده PD مطالعۀ برای که است حیوانی مدلهای خونی سد از عبور به قادر که آنجایی از و میشود به را MPTP میتوان مدل ایجاد برای میباشد مغزی این برای کرد تزریق جلدی زیر و سیستمیک صورت در را MPTP-HCL از کیلوگرم بر میلیگرم 25 منظور )50(. میکنند تزریق روز چهار 46 Transporter 47 6-hydroxydopamine 48 In vivo 49 Deamination 50 Hamilton Syringe 51 Factor 52 (1-methyl-4-phenylpyridinium 9898

9 مروري مقاله دارد وجود MPTP مدل از استفاده در که محدودیتهایی از PD القاء برای اجرایی روشهای اکثر در که است این به منجر که میشود استفاده حاد صورت به ماده این میشود. PD القاء برای طبیعی تصاعدی روند شکست غلبه محدودیت این بر است ممکن MPTP از مزمن استفادۀ منجر MPTP از طوالنیمدت استفادۀ که چند هر کند. آزمایشگاهی مدلهای در حرکتی رفتارهای بازگشت به طور به نمیتواند MPTP مدل این بر عالوه میشود. نشان PD در را میتوکندری اختالل درگیری مستقیم را میتوکندری I کمپلکس فعالیت فقط MPTP مدل دهد. میکنند فعال غیر را دوپامین ناقل که سلولهایی در که فرضیه این تنها مدل این بنابراین مینماید. مهار )23(. میکند آزمایش را مییابد نقص I کمپلکس پاراکوات مدل علت به باالست سمیت با علفکش یک 53 پاراکوات سرتاسر در گستردهای طور به سریع عملکرد و پایین قیمت مسیر از ترکیب این میگیرد. قرار استفاده مورد جهان خونی سد از راحتی به و میگردد جذب پوست و گوارشی به سیستمیک صورت به که زمانی میکند. عبور مغزی در دوز به وابسته کاهش به منجر میشود تزریق موش و میگردد استراتیوم و نیگرال دوپامینرژیکی نورونهای PD با مشابه عالیم و حرکت کاهش به منجر ادامه در از خونیمغزی سد از عبور از پس پاراکوات میشود. دوپامینرژیک نورونهای وارد 54 )DAT( دوپامین ناقل طریق یک توسط میتوکندری خارجی غشاء از سپس میگردد I کمپلکس توسط داخلی غشاء در و کرده عبور ناقل سمیت و میگردد احیاء میتوکندریایی تنفسی زنجیره توسط میتواند همچنین پاراکوات میکند. ایجاد را خود ROS تولید گلیالها و آستروسیتها مانند دیگری منابع دو را پاراکوات پارکینسونی مدل القاء برای کند. فعال را صورت به کیلوگرم بر میلیگرم 10 دوز در هفته در بار )51(. میکنند تزریق جلدی زیر مانب مدل یک تیوکاربامات دی بیس اتیلن منگنز یا 55 مانب با همراه آن معرض در گرفتن قرار که است قارچکش مانب میباشد. پارکینسون بیماری و اکسیداتیو استرس پروتئینها کربونیالسیون اکسیداتیو استرس القاء موجب آلفا تجمع موجب پروتئازوم عملکرد در اختالل علت به و مانب پارکینسونی مدل القاء برای میگردد سینوکلئین به کیلوگرم بر میلیگرم 30 دوز در و هفته در بار دو را )51(. میکنند تزریق جلدی زیر صورت روتنون مدل کشاورزی در استفاده مورد حشرهکش یک 56 روتنون طریق از شده القاء آپوپتوز که است شده مشخص است. این میباشد. پارکینسون بیماری با همراه روتنون توانایی بودنش دوست چربی ساختار علت به حشرهکش توسط روتنون )52(. دارد را مغزی خونی سد از عبور باعث میتوکندریایی تنفسی زنجیرۀ I کمپلکس مهار اجسام ایجاد به منجر روتنون میگردد. آپوپتوز القاء میزان روتنون میشود. سینوکلئین آلفا افزایش و لوی باعث و میدهد افزایش را میتوکندریایی ROS تولید کاسپاز به وابسته آپوپتوز مسیر و C سیتوکروم رهایش تغییر بدون Bad فسفریالسیون باعث روتنون میگردد. که است شده گزارش همچنین میشود. آن مقدار در استرس اندازی راه باعث کینازها کردن فعال با روتنون روتنون پاراکوات همانند میگردد. آندوپالسمی شبکۀ بهعنوان که میکند فعال نیز را میکروگلیال سلولهای میگردند. محسوب ROS تولید جهت ثانویه منبع یک در را آن ابتدا روتنون توسط پارکینسونی مدل القاء برای روغن یا و گردان آفتاب روغن مانند گیاهی روغنهای به و کرده حل میلیلیتر بر میلیگرم 2/5 غلظت با ذرت )53(. مینمایند تزریق جلدی زیر صورت به روز 45 مدت طریق از مغزی خونی سد از روتنون عبور به توجه با که کرد القاء را حیوانی مدل میتوان زیرجلدی تزریق میباشد. PD به شبیه بسیار شده مشاهده عالیم ژنتیکی مدلهای از ناشی و است انفرادی صورت به PD موارد اکثر در دارای بیماران از کمی درصد نمیباشد. ژنتیکی تأثیرات بیماری شروع اکثرا موارد این در که خانوادگیاند سابقۀ ژنهایی از بعضی در البته است شایع پایین سنهای در سنهای در بیماری با است ممکن شد ذکر قبال که باشد. داشته وجود ارتباط نیز باال آلفا نقش پیشرفت بررسی برای حیوانی مدلهای ابتدا در گرفت. قرار بررسی مورد PD آسیبشناسی در سینوکلئین دروزوفیالهای یا و موشها روی بر ژنتیکی مدلهای در جهش انواع آنها در که میشود تمرکز ترانسژنیک این از یک هر میدهد. رخ PD در دخیل ژنهای در خود از را PD عالیم از درجهای است قادر ژنی مدلهای حیوانات این از بعضی است ممکن که چند هر دهند بروز )54(. ندهند نشان هم را عالیم از یک هیچ ترانسژنیک سلول کشت مدل محیطهای در PD سلول کشت مدلهای ایجاد برای SH- انسانی نوروبالستومای سلولی خط از 57 آزمایشگاهی سلولی ردۀ این محبوبیت علت میشود. استفاده SY5Y دارای سلولی خط این که است این PD تحقیقات در دوپامینرژیک عصبی سلولهای خصوصیات از بسیاری هیدروکسیالز تیروزین سلولها این مثال برای میباشد. را دوپامین ناقل همچنین و هیدروکسیالز بتا دوپامین 53 1,1 -Dimethyl-4,4 -bipyridinium dichloride 54 Dopamine transporter 55 Maneb 56 Rotenone 57 In vitro 99 99

10 حیوانی مدلهای توسعۀ برای که مولکولی مکانیسمهای تصویر این 1- تصویر مت و رزرپین میدهد. نشان را میشود استفاده دوپامینرژیکی نورون یک در PD منجر و میکنند تخلیه دوپامین از را دوپامینرژیک نورونهای پایانههای آمفتامین استرس با مرتبط مکانیسمهای 6-OHDA میشوند. مختطط جسم ناکارآمدی به ناقل به تمایلش طریق از MPTP فعال شکل + MPP میکند. درگیر را اکسیداتیو زا + MPP سمیت میگذارد. اثر دوپامینرژیک نورونهای بر انتخابی طور به دوپامین میشود. نتیجه اکسیداتیو استرس القاء و میتوکندری داخلی غشاء I کمپلکس مهار از زیرا است اکسیداتیو استرس کردن درگیر طریق از نیز پاراکوات اثر مکانیسم کمپلکس مهارکنندۀ پروتئین یک روتنون میباشد. + MPP به شبیه ساختمانی نظر کرده عبور سلولی غشاء از راحتی به بودن دوست چربی علت به و میتوکندری I گروه یک در که سینوکلئین آلفا ژن در جهش میکند. اکسیداتیو استرس ایجاد و نورونهای تخریب در مهمی نقش شده مشاهده خانوادگی PD موارد از کوچکی )28(. میکند بازی پروتئینی تجمعات افزایش و دوپامینرژیک خط این کشت از بعد میتوان روش این در کنند. بیان که انکوباتور درون نگهداری و مناسب شرایط در سلولی توسط است زنده موجودات بدن داخلی محیط شبیهساز یا و دوپامین هیدروکسی 6 مانند متعدد توکسینهای PD القاء برای استفاده مورد دوز کرد. القاء را PD MPTP رم/ میکروگ )55( ن دوپامی ی هیدروکس 6 ط توس )56(. میباشد میکرومول MPTP و میلیلیتر نتیجهگیری عصبی کنندۀ تخریب بیماری یک پارکینسون بیماری ایجاد که حرکتی متعدد مشکالت واسطۀ به که است از آمده دست به نتایج است. شده شناخته میکند ژنهای شناسایی همچنین و اخیر سالهای بررسیهای جدید راهکارهای ارائۀ به منجر بیماری این در درگیر و مسیرها گستردگی دلیل به است. شده درمانی ای مدله از ی ترکیب تفادۀ اس PD ی مولکول مهای مکانیس از ما بینش افزایش سبب میتوانند باال در ذکرشده مدل حاضر حال در وجود این با شود. PD زایی بیماری به نیاز عدم و مغزی خونی سد از عبور دلیل به MPTP سیستم کردن درگیر دلیل به 6-OHDA مدل و جراحی استفادۀ مورد مدلها سایر از بیشتر اکسیداتیو استرس میگیرد. قرار محققان 1. Veldman BA, Wijn AM, Knoers N, Praamstra P, Horstink MW. Genetic and environmental risk factors in Parkinson s disease. J Clin Neurosci. 1998; 100(1): Spatola M, Wider C. Genetics of Parkinson s disease: the yield. Parkinsonism Relat Disord. 2014; 20(1): S35-S8. 3. Schapira AH. Neurobiology and treatment of Parkinson s disease. Trends Pharmacol Sci. 2009; 30(1): Elbaz A, Bower JH, Maraganore DM, McDonnell SK, Peterson BJ, Ahlskog JE, et al. Risk tables for parkinsonism and Parkinson s disease. J Clin Epidemiol. 2002; 55(1): Barrett KE, Barman SM, Boitano S. Ganong s review of medical physiology. 23 rd ed. New Yourk: McGraw Hill. 2010; p: Savica R, Rocca WA, Ahlskog JE. When does Parkinson disease start? Archives of Neurology. 2010; 67(7): Boeve BF, Silber MH, Ferman TJ, Lucas JA, منابع Parisi JE. Association of REM sleep behavior disorder and neurodegenerative disease may reflect an underlying synucleinopathy. Mov Disord. 2001; 16(4): Lin T-K, Liou C-W, Chen S-D, Chuang Y-C, Tiao M-M, Wang P-W, et al. Mitochondrial dysfunction and biogenesis in the pathogenesis of Parkinson s disease. Chang Gung Med J. 2009; 32(6): Rascol O, Payoux P, Ory F, Ferreira JJ, Brefel- Courbon C, Montastruc JL. Limitations of current Parkinson s disease therapy. Ann Neurol. 2003; 53(3): S Berry C, La Vecchia C, Nicotera P. Paraquat and Parkinson s disease. Cell Death Differ. 2010; 17(7): Wood-Kaczmar A, Gandhi S, Wood N. Understanding the molecular causes of Parkinson s disease. Trends Mol Med. 2006; 12(11): Franco R, Panayiotidis MI. Environmental toxicity, oxidative stress, human disease and the black box of their synergism: how much have we revealed? Mutat Res. 2009; 674(1-2):

11 چهارم شماره سوم تابستان 1395 مقاله مروري دوره 13. Goedert M. Alpha-synuclein and neurodegenerative diseases. Nat Rev Neurosci. 2001; 2(7): Lotharius J, Brundin P. Pathogenesis of Parkinson s disease: dopamine, vesicles and α-synuclein. Nat Rev Neurosci. 2002; 3(12): Hampe C, Ardila-Osorio H, Fournier M, Brice A, Corti O. Biochemical analysis of Parkinson s diseasecausing variants of Parkin, an E3 ubiquitin protein ligase with monoubiquitylation capacity. Biochim Biophys Acta ; 15(13): Levin L, Srour S, Gartner J, Kapitansky O, Qutob N, Dror S, et al. Parkin somatic mutations link melanoma and Parkinson s disease. J Genet Genomics. 2016; 43(6): Yang Y, Gehrke S, Imai Y, Huang Z, Ouyang Y, Wang J-W, et al. Mitochondrial pathology and muscle and dopaminergic neuron degeneration caused by inactivation of drosophila pink1 is rescued by parkin. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006; 103(28): Pickrell AM, Youle RJ. The roles of pink1, parkin, and mitochondrial fidelity in Parkinson s disease. Neuron. 2015; 85(2): Foltynie T, Sawcer S, Brayne C, Barker R. The genetic basis of Parkinson s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002; 73(4): Ragland M, Hutter C, Zabetian C, Edwards K. Association between the ubiquitin carboxyl-terminal esterase L1 gene (UCHL1) S18Y variant and Parkinson s disease: a HuGE review and meta-analysis. Am J Epidemiol. 2009; 170(11): Gandhi S, Muqit M, Stanyer L, Healy D, Abou- Sleiman P, Hargreaves I, et al. Pink1 protein in normal human brain and Parkinson s disease. Brain. 2006; 129(7): Lockhart P, Lincoln S, Hulihan M, Kachergus J, Wilkes K, Bisceglio G, et al. DJ-1 mutations are a rare cause of recessively inherited early onset parkinsonism mediated by loss of protein function. J Med Genet. 2004; 41(3): e22. doi: /jmg Ferreira M, Massano J. An updated review of Parkinson s disease genetics and clinicopathological correlations. Acta Neurol Scand. 2016;1-12. doi: /ane Biskup S, West AB. Zeroing in on lrrk2-linked pathogenic mechanisms in Parkinson s disease. Biochim Biophys Acta. 2009; 1792(7): Thomas B, Beal MF. Molecular insights into Parkinson s disease. F1000 Med Rep. 2011; 3:7. doi: /m Gao L, Tang H, Nie K, Wang L, Zhao J, Gan R, et al. Cerebrospinal fluid alpha-synuclein as a biomarker for Parkinson s disease diagnosis: a systematic review and meta-analysis. Int J Neurosci. 2015; 125(9): Dehay B, Bourdenx M, Gorry P, Przedborski S, Vila M, Hunot S, et al. Targeting α-synuclein for treatment of Parkinson s disease: mechanistic and therapeutic considerations. Lancet Neurol. 2015; 14(8): Betarbet R, Sherer TB, Greenamyre JT. Animal models of Parkinson s disease. Bio Essays. 2002; 24(4): Latoo J, Mistry M, Dunne FJ. Depression in Parkinson s disease: diagnosis and management. Br J Hosp Med. ( ). 2012; 73(6): Müller T. Catechol-O-methyltransferase inhibitors in Parkinson s disease. Drugs. 2015; 75(2): Ehrt U, Broich K, Larsen JP, Ballard C, Aarsland D. Use of drugs with anticholinergic effect and impact on cognition in Parkinson s disease: a cohort study. J Neurol Neurosurgery Psychiatry. 2010; 81(2): Simola N, Pinna A, Fenu S. Pharmacological therapy of Parkinson s disease: current options and new avenues. Recent Pat CNS Drug Discov. 2010; 5(3): Onofrj M, Frazzini V, Bonanni L, Thomas A. Amantadine and antiglutamatergic drugs in the management of Parkinson s disease. Parkinson s Disease: Current and Future Therapeutics and Clinical Trials.1 st ed.cambridge University Press Silva J, Monge-Fuentes V, Gomes F, Lopes K, Anjos Ld, Campos G, et al. Pharmacological alternatives for the treatment of neurodegenerative disorders: wasp and bee venoms and their components as new neuroactive tools. Toxins. 2015; 7(8): Esmaeili-Mahani S, Vazifekhah S, Pasban-Aliabadi H, Abbasnejad M, Sheibani V. Protective effect of orexin-a on 6-hydroxydopamine-induced neurotoxicity in SH-SY5Y human dopaminergic neuroblastoma cells. Neurochem Int. 2013; 63(8): Solesio ME, Prime TA, Logan A, Murphy MP, del Mar Arroyo-Jimenez M, Jordán J, et al. The mitochondria-targeted anti-oxidant MitoQ reduces aspects of mitochondrial fission in the 6-OHDA cell 101

12 دوره چهارم شماره سوم تابستان 1395 model of Parkinson s disease. Biochim Biophys Acta. 2013; 1832(1): Tarsy D, Vitek JL, Lozano AM. Surgical treatment of Parkinson s disease and other movement disorders. Humana Press, Totowa (NJ); 2003: Politis M, Lindvall O. Clinical application of stem cell therapy in Parkinson s disease. BMC Medicine. 2012; 10(1): 1. doi: / Aligholi H, Safahani M, Sarkaki A, Amani R. Protective effect of soy on movement disorders induced by parkinson disease in ovariectomized animal model. Shefaye Khatam. 2013; 1(3): Gross RE, Lozano AM, Lang AE, Tasker RR, Hutchison WD, Dostrovsky JO. The effects of pallidotomy on Parkinson s disease: study design and assessment techniques. Acta Neurochir. 1997; 68: Elias WJ, Huss D, Voss T, Loomba J, Khaled M, Zadicario E, et al. A pilot study of focused ultrasound thalamotomy for essential tremor. N Engl J Med. 2013; 369(7): Ahmadi M, Sharifi M S. Treatments of Parkinson s disease, epilepsy and obsessive compulsive disorder with deep brain stimulation. Shefaye Khatam. 2014; 2 (1) : Nash JE, Hill MP, Brotchie JM. Antiparkinsonian actions of blockade of NR2B-containing NMDA receptors in the reserpine-treated rat. Exp Neurol. 1999; 155(1): Thoenen H, Tranzer J. Chemical sympathectomy by selective destruction of adrenergic nerve endings with 6-hydroxydopamine. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmakol. 1968; 261(3): Hefti F, Melamed E, Sahakian BJ, Wurtman RJ. Circling behavior in rats with partial, unilateral nigrostriatal lesions: effect of amphetamine, apomorphine, and DOPA. Pharmacol Biochem Behav 1980; 12(2): Blum D, Torch S, Lambeng N, Nissou M-F, Benabid A-L, Sadoul R, et al. Molecular pathways involved in the neurotoxicity of 6-OHDA, dopamine and MPTP: contribution to the apoptotic theory in Parkinson s disease. Prog Neurobiol. 2001; 65(2): Storch A, Kaftan A, Burkhardt K, Schwarz J. 6-Hydroxydopamine toxicity towards human SH- SY5Y dopaminergic neuroblastoma cells: independent of mitochondrial energy metabolism. J Neural Transm. 2000; 107(3): Blandini F, Armentero M-T, Martignoni E. The 6-hydroxydopamine model: news from the past. Parkinsonism Relat Disord. 2008; 14: S124-S Jin B, Iacovitti L. Dopamine differentiation factors produce partial motor recovery in 6-hydroxydopamine lesioned rats. Neurobiol Dis. 1995; 2(1): Hantraye P, Brouillet E, Ferrante R, Palfi S, Dolan R, Matthews RT, et al. Inhibition of neuronal nitric oxide synthase prevents MPTP-induced parkinsonism in baboons. Nat Med. 1996; 2(9): Singhal NK, Srivastava G, Patel DK, Jain SK, Singh MP. Melatonin or silymarin reduces maneb-and paraquat-induced Parkinson s disease phenotype in the mouse. J Pineal Res. 2011; 50(2): Alam M, Schmidt W. Rotenone destroys dopaminergic neurons and induces parkinsonian symptoms in rats. Behav Brain Res. 2002; 136(1): Klintworth H, Newhouse K, Li T, Choi W-S, Faigle R, Xia Z. Activation of c-jun N-terminal protein kinase is a common mechanism underlying paraquat-and rotenone-induced dopaminergic cell apoptosis. Toxicol Sci ; 97(1): Dawson TM, Ko HS, Dawson VL. Genetic animal models of Parkinson s disease. Neuron. 2010; 66(5): Guo S, Bezard E, Zhao B. Protective effect of green tea polyphenols on the SH-SY5Y cells against 6-OHDA induced apoptosis through ROS NO pathway. Free Radic Biol Med. 2005; 39(5): Sheehan JP, Palmer PE, Helm GA, Tuttle JB. MPP+ induced apoptotic cell death in SH-SY5Y neuroblastoma cells: an electron microscope study. J Neurosci Res. 1997; 48(3):