Lokaliai ir sistemiškai išplitusi melanoma: multidisciplininio gydymo galimybės. Jonas Korsakas, Vilnius Europos Sąjunga

Transcript

1 Lokaliai ir sistemiškai išplitusi melanoma: multidisciplininio gydymo galimybės Jonas Korsakas, Vilnius Europos Sąjunga

2 10-13% 80-82% 2-5%

3 Lietuvos vėžio registras (2007 m. duomenys) Melanomos naujų atvejų 263 (7,8%) 32% 55% 10%

4 Lokaliai išplitusios melanomos gydymas: Operacinis gydymas Radioterapija ILP/ILI Kitos lokalios technikos Metastatinės melanomos gydymas: Chirurgija. IV stadijai? Chemoterapija-gal? Imunoterapijos metodai ir reikšmė Taikinių terapijos principai ir galimybės

5 2 cm pakanka visais gyvenimo atvejais 1 cm tikriausiai irgi gana 1 cm vs. 2 cm netirta, ar reikia?

6 Lokali-regioninė liga In-transit metastazės: 5-8% pacientų Metastazės į sarginius limfmazgius 1 iš 5 pacientų su vidutinio storio melanoma

7 Operacinis gydymas ir biopsija Limfadenektomija Operacinis gydymas ir stebėjimas

8 Lokali-regioninė liga: gydymas Operacinis gydymas Radioterapija Lazerinė abliacija Kriochirurgija BCG instiliacijos IL-2, IFN instiliacijos Elektroporacija Izoliuota galūnės infuzija/perfuzija (ILP/ILI)

9 Lokali-regioninė liga: chirurginis gydymas Chirurgija-pirmo pasirinkimo metodas Dėl rezekcinio krašto duomenų nėra; rekomenduojama histologinė R0 rezekcija Jei l/m įtraukti limfonodektomija, jei be simptomų - biopsija

10 Lokali-regioninė liga: radioterapija Pirminė RT: Retrospektyvinės studijos: didesnė frakcija duoda didesnį atsako dažnį (30% vs. 70%) 1 prospektyvinis tyrimas: jokio atsako skirtumo esant frakcijai >2,5 Gy Adjuvantinė radioterapija efektyviai sumažina lokalaus ir regioninio plitimo tikimybę, tačiau neturi įtakos išgyvenamumui ir sisteminėms metastazėms

11 Lokali-regioninė liga: Spindulinis gydymas rekomenduojamas: Esant limfmazgiams >3 cm Esant 3 metastatiniams limfmazgiams Jei navikas perauga limfmazgio kapsulę radioterapija

12 Lokali-regioninė liga: lazerinė abliacija Paviršinių ir smulkių (<1,5 cm) metastazių gydymui Ambulatorinė ar dienos stacionaro procedūra Vietinė nejautra

13 Lokali-regioninė liga: kriochirurgija Tiesioginė metastazių destrukcija šalčiu (skystu azotu) Paviršinių ir smulkių metastazių gydymui Ambulatorinė ar dienos stacionaro procedūra Vietinė nejautra

14 Lokali-regioninė liga: BCG instiliacijos Neefektyvios (ECOG E1673 studija) Daug komplikacijų

15 Lokali-regioninė liga: IFN, IL-2 instiliacijos Neefektyvios Daug komplikacijų

16 Lokali-regioninė liga: elektroporacija Elektrochemoterapija: skiriamas chemopreparatas ir ligos židiniai veikiami aukšto dažnio elektros impulsais Bleomicinas, cisplatina ESOPE studija: RR 85%

17 Lokali-regioninė liga: recidyvo gydymas Lokalaus recidyvo gydymas-chirurginis

18 Izoliuota galūnės perfuzija/infuzija Laikinai izoliuojama galūnės kraujotaka Į galūnę skiriamos didelės vaistų dozės Nesukeliami sisteminiai nepageidaujami reiškiniai ir toksiškumas Pasiekiamas naviko dydžio/simptomų sumažėjimas ir/arba galimybė radikaliam pašalinimui išvengiant amputacijos Geras atsakas

19 ILP schema

20 Hipertermija Įrodytas naviko atsakas vien į karštą perfuzatą (1969 m) Tikra hipertermija (>41 Cº) sukelia audinių acidozę, skatina aerobinę glikolizę, didina ląstelių membranų pralaidumą vaistams, slopina DNR reparaciją Tikroji hipertermija sukelia išreikštą lokalų toksiškumą ILP ir ILI naudojama švelni hipertermija (39-41 C ), kuri veikia sinergistiškai su Mel (translational evidence)

21 Naudojami vaistai ir dozės Melfalanas: Trumpas skilimo pusperiodis Mažai toksiškas endoteliui Linijinė citotoksinio atsako priklausomybė nuo dozės Atsakas 60-80% (CR melanomai 30-55%) Melfalano dozė: Rankai mg/l Kojai 7,5-10 mg/l Kiti tyrinėti vaistai: Cisplatina (tox, melfalanas non-inferior) Doksorubicinas (STS, toksiškas, neefektyvus) Daktinomicinas (melfalanas non-inferior) DTIC (melfalanas non-inferior)

22 2-3 dienos po procedūros daugeliui pacientų Lokalus (regioninis) toksiškumas 3-4 dienos po procedūro s 15-30% pacientų 0,5-1,5%

23 ILP indikacijos ir įrodymai: adjuvantinis gydymas Adjuvantinė ILP pirminei melanomai: EORTC, WHO studija (900 pts, ): High risk melanoma (Breslow >1,5 mm) WLE vs. WLE+ILP Follow up 6,4 years Mts 6,6% v.s 3.3% Lokalus/regioninis recidyvas 16,7% vs. 12,6% DFS tik 2-3 metus po ILP OS nd. Adjuvantinė ILP recidyvavusiai melanomai: Swedish Melanoma Group (69 pt, ) Lokalus/regioninis recidyvas 67% vs. 45% DFS 10 vs. 17 months OS 39% vs 45% (p 0.28)

24 ILP indikacijos ir įrodymai: adjuvantinis gydymas

25 ILP indikacijos ir įrodymai: nerezekuojama melanoma ILP - pasirinkimo metodas 130 pt, mel+tnfα vs. Mel CR 59% vs. 45% 5 year OS 29% Limb salvage rate 97% (4 amp) CR 54% (26-90%) TNFα (?) Z0020 studija (Mel+Dact?)

26 ILP indikacijos ir įrodymai: nerezekuojama melanoma

27 ILP indikacijos ir įrodymai: pakartotinė(s) ILP dėl recidyvo Melanoma lokaliai recidyvuoja 70% pacientų po ILP (46-54% po CR) Laikas iki recidyvo 9-19 mėn.

28 ILI vs. ILP ILI: Techniškai paprastesnė procedūra Trumpesnis laikas ir mažesnis perfuzijos greitis Mažesnis toksiškumas ir mažesnis atsakas Įrodymai melanomai (Mel+Dact): RR 85%, CR 41% (Sydney) RR 67%, CR 33% (MD Anderson, MSKCC)

29

30 Metastatinė liga

31 Metastatinė liga Operacinis gydymas: Teorija: Vizualiniai metodai įgalina planavimą ir kontrolę Metastazės pirmiausiai viename organe Medicinos pažanga Studijos: Po radikalaus metastatinės ligos gydymo 5 metų išgyvenamumas atrinktai pacientų grupei 15-30%

32 Ekstrapulmoninės metastazės Metastazių plaučiuose skaičius

33 Recidyvo rezekcija

34 Metastatinė liga: chemoterapija Dakarbazinas (DTIC): RR 7-13%, SD 15-28% Paklitakselis, cisplatina, karboplatina dakarbazinas non inferior

35 Metastatinė liga: chemoterapija Fotemustinas Atsakas kaip ir DTIC Praeina HEB

36 Metastatinė liga: chemoterapija Temozolamidas Atsakas kaip ir DTIC Praeina HEB

37 Melanomos imunoterapijos principai Visi metodai, kuriais naviko ląstelės sunaikinamos tiesiogiai ar netiesiogiai veikiant imuninę organizmo sistemą

38 Imunoterapijos metodai

39 Vakcinos Trys III fazės studijos buvo nutrauktos dėl statistiškai patikimo mažesnio išgyvenamumo vakcinų grupėse (Canvaxin, gangliozidinė vakcina)

40 Dendritinės ląstelės

41 Anti-CTLA4: ipilimumabas, tremelimumabas II fazės studija melanomai su ipilimumabu: RR 13% Vyksta dvi I fazės studijos su tremelimumabu Treg (CD25+CD4+FoxP3+) limfocitų skaičius svarbus prognostinis faktorius (?) Interleukinas-2 konjuguotas su difterijos toksinu potencijuoja efektą (?)

42 Interleukinas-2 Atsakas 13-17% (7-9% PR, 6-8% CR) 80% CR atvejų nerecidyvuoja (stebėti 10 metų)

43 α - interferonas 2003 m. Wheatley et all metaanalizė: padidina RFS, tačiau neturi įtakos OS E1694 studija: neturi įtakos OS, tačiau RFS priklauso nuo IFN dozės 2004 m. Pirardi et all metaanalizė: padidina RFS, tačiau neturi įtakos OS 2006 m. Verna et all metaanalizė: aukštų dozių IFN padidina RFS ir 2 metų OS

44 α - interferonas 2007 m. ASCO Wheatley et all IPD analizė: IFN prailgina RFS Efektas nepriklauso nuo dozės Efektas nepriklauso nuo gydymo IFN trukmės IFN prailgina OS (3%) RFS ir OS labiausiai padidėja išopėjusiai melanomai

45 Kuris IFN ir kokia dozė? EORTC18952: LDI vs. HDI RFS skirtumas statistiškai nereikšmingas EORTC18991: PEG-IFN vs. kontrolinę grupę RFS padidėja tik III st N1 grupei Gogas et all 2007 m studija: HDI 1 mėn. vs. HDI 1 metai RFS be skirtumo

46

47 Melanomos imunoterapijos principai Pacientas IFNα, IL-2, Toll agonistai Anti-CTLA-4 Vakcinos Kamieninių ląstelių rinkimas iš kraujo Kamieninių ląstelių rinkimas iš limfmazgių, T limfocitų išskyrimas iš naviko CTL skaičiaus didinimas ir stimuliacija in vivo T limfocitų inhibicijos slopinimas in vivo CTL skaičiaus didinimas ir stimuliacija in vivo Specifinių anti-melanomos T limfocitų selekcija ir dauginimas in vitro IL-2 Kondicionavimas ir limfodeplecija Atsakas į gydymą?

48 Chemoterapija kombinacijoje su imunoterapija padidina atsako dažnį, prailgina laiką iki progresijos, tačiau neturi įtakos išgyvenamumui

49

50 Citoplazmos receptoriai ir signalo perdavimas RAS-RAF-ERK inhibitoriai PKC inhibitoriai MEK inhibitoriai PI3K-AKT-mTOR grandinės inhibitoriai Kombinuoti PK inhibitoriai Proteosomų inhibitoriai Šaperonų inhibitoriai FAK ir src inhibitoriai TRAIL ir DR antikūnai CDK inhibitoriai PARP inhibitoriai IGFR inhibitoriai ERB inhibitoriai

51 2/3 navikų

52

53

54

55

56

57

58

59

60

61 80%

62

63 Sorafenibas Kombinacijose su DTIC, TZD, karboplatina, paklitakseliu prailgina PFS

64 PARP inhibitorius AG Poli-ADP-ribozės polimerazės inhibitorius Sutrikdo DNR reparaciją TMZ+AG (II fazės studija) Atsakas >50%

65 Antisense oligonukleotidai: oblimersenas Oligonukelotidas, sujungiantis irnr, koduojančią bcl-2 OS prailgina 2 mėnesiais

66 Proteosomų ir HSP inhibitoriai II fazės studijose prailgina PFS (8 mėn.!) Pradėti III fazės tyrimai

67

68 Angiogenezės inhibitoriai Talidomidas Lenalidomidas Bevacizumabas (Ak prieš VEGF) Vitaxin (Ak prieš integriną avb3)

69 Operacinis gydymas Operacinis gydymas, izoliuotos perfuzijos technikos Imunoterapija Chemoterapija Operacinis gydymas Taikinių terapija

70 Take home message Melanomos gydymas: Standartizuotas Pagal turimus įrodymus ir rekomendacijas Individualizuotas Pagal paciento klinikinę situaciją, ligos histologinį tipą, pageidavimus, finansines galimybes

71 Klausimai?