CHEMINIS IR ELEKTRINIS SIGNALAI. HORMONŲ SIGNALO PERDAVIMAS DALYVAUJANT LĄSTELIŲ MEMBRANOS RECEPTORIAMS. RECEPTORINIAI FERMENTAI (KINAZĖS)

Transcript

1 Paskaita Nr.1 CHEMINIS IR ELEKTRINIS SIGNALAI. HORMONŲ SIGNALO PERDAVIMAS DALYVAUJANT LĄSTELIŲ MEMBRANOS RECEPTORIAMS. RECEPTORINIAI FERMENTAI (KINAZĖS) Tikslas: Supažindinti su svarbiausiais signalo perdavimo būdais: 1. Nerviniu, kuris vysksta dėl veikimo potencialo sklidimo ir neuromediatiorių išlaisvinimo į sisnapsę. 2. Cheminiu, kurio veikimas pagrįstas cheminio junginio (hromono, neurmediatoriaus, citokino) sąveiką su s-taikinio receproriais. Analizuojami klausimai: 1. Nervinio signalo plitimo būdai. 2. Cheminio signalo prigimtis; signalinės molekulės. 3. Receprorių tipai. 4. G-balymai. 5. Receptorinės kinazės. 1. Cheminio signalo plitimo būdai. Molekulės, kurios išskiriamnos iš s kaip atsakas į tam tikrą dirgiklį yra signalo perdavimo pirminiai tarpininkai. Cheminiai signalai, veikia tik tam tikras ląsteles, kurios vadinamos mis taikiniais. Cheminiai signalai valdo daugelį ląstelių/organizmo funkcijų, svarbiausi yra pavaizduoti 1 pav. 1 pav. Ląstelės funkcijų valdymas cheminiais signalais. Ląstelę veikia daug signalų Signalinės molekulės užtikrina s taikinio adaptaciją. Signalinės molekulės skatina ląsteles taikinius dalintis Signalinės molekulės skatina s taikio diferenciaciją (būdingų tik to tipo ląstelei požymių atsiradimą) Signalinės molekulės aktyvina ląstelių susinaikinimo mechanizmus. Cheminiai signalai atsiranda iš keleto šaltinių: 1. Specializuotų sekrecinių ląstelių, sutelktų endokrininėse liaukose. Tai hormonai. 2. Nervinių ląstelių. Tai neuromediatoriai. 3.Nespecifinių sekrecinių ląstelių, išskiriamos molekulės/ Apoptozė Cheminio signalo veikimas. 1. Cheminis signalas atkeliauja su krauju arba difuzijos būdu iš gretimų ląstelių ir jungiasi su s taikinio receptoriais. Tai klasikinis hormonų ir neuromediatorių veikimo būdas. 2. Cheminis signalas pereina iš vienos molekulės į kitą per tarpląstelines plyšines jungtis arba tišskiriamas taip, kad tiesiai patenka prie kitos s receptoriaus. Tai signalo perdavimas tiesioginės sąveikos būdu. Abiejų minėtų signalo perdavimo mechanizmai pavaizduoti 2 pav. 7

2 Priklausomas nuo tiesioginių kontaktų Neuroninis Presinapsinė Sekrecinė Neuromediatorius Ląstelė taikinys Prie membranos pritvirtinta signalinė molekulė Pvz. Delta, FasL Pvz. acetilcholinas Neuroglija Plyšelinė jungtis Postsinapsinė 2 pav. Cheminio signalo perdavimo mechanizmai Jei tokio signalo perdaviklis yra molekulė, kuri jungiasi su s taikinio receptoriais, tai ji vadinama ligandu. Ligandui prisijungus prie s taikinio, šioje je vyksta tam tikrų įvykių grandinė. Šie įvykiai pavaizduoti 3pav. Išorinis signalas Sensorinė Viduląstelinis signalo perdavimas Taikinys Signalo generavimas Signalo perdavimas Signalo priėmimas 2-iniai tarpininkai fosforilinimas 3 pav. Signalo perdavimo įvykių seka. Specializuota sekrecinė išskiria signalines molekules (ligandus), kurios je taikinyje indukuoja viduląstelinių baltymų aktyvumo pokyčius, todėl stebimas fiziologinis atsakas Signalo transformavimas Signalo nutraukimas Signalo perdavimo eigą galima suskirstyti į šiuos etapus: 1. Signalinės molekulės sintezė sensorinėje arba sekrecinėje je. 2. Signalinės molekulės išskyrimas ir pernešimas iki s taikinio. 3. Signalinės molekulės (ligando) susijungimas su receptoriais. 4. Signalo plitimas s taikinio membranoje. 5. Signalo plitimas s taikinio citoplazmoje. 6. Fiziologinis atsakas: s taikinio metanolizmos, funkcijos arba raidos pokytis. Remiantis struktūros požymiais yra skiriami šie signalinių molekulių tipai: peptidai ir baltymai (insulinas, vazopresinas), steroidai (androgenai, estrogenai, gliuko- ir mineralokortikoidai), aminorūgštys ir jų darinai (glutamates, glicinas, GABA, adrenalinas), dujos (CO arba NO). Visų signalinių molekulių egzistavimo laikas neilgas, trumpiausia egzistuoja dujos, ilgiausia baltymai. 8

3 Receptoriai: Tai baltymai atpažįstantys tik tam tikras siganlines molecules. Kad baltymas butų priskiriamas receptoriams, jis turi tenkinti šiuos požymius: 1. Atrankiai prijungti signalinę molekulę. 2. Po signalinės molekulės prijungimo keisti savo erdvinę struktūrą. 3. Sukelti fiziologinį atsaką. Remiantis receptorių lokalizacija je yra skiriami šie jų tipai: 1. Plazminės membranos receptoriai, kurie prijungia vandenyje tirpius ligandus. 2.Viduląsteliniai receptoriai, kurie prijungia vandenyje netirpius ligandus, difunduojančius pro plazminę membraną. Viduląsteliniai receptoriai tai baltymų šeima, kurie keičia genų transkripcijos dažnį. Gali veikti per transkripcijos koaktyviklius. Prijungę ligandą dimerizuojasi. Jų veikimas pavaizduotas 4 pav. Transkripciją aktyvinantis Ligandą jungiantis Koaktyviklis Ligandas NH2 DNR jungiantis COOH Inhibuojantis baltymas Receptorių prijungiantis elementas Genų transkripcija 4 pav. Viduląstelinio receptoriaus veikimo mechanizmas Plazminės membranos receptoriai. Šiuo metu žinoma 20 šių receptorių šeimų.šeimos skiriamos pagal receptorių struktūrą, ligando prijungimą ir signalo perdavimo būdą.tos pačios šeimos receptorių izoformos atsirado dėl genų duplikacijos ir divergencijos.atranki receptorių ekspresija priklauso/lemia s funkciją. Ligando prijungimas arba fizinė energija aktyvina receptorių. Yra skiriami šie plazminės membranos receptorių tipai: 1. G baltymais susiję receptoriai. 2. Tirozino kinazės savybių turintys receptoriai. 3.Receptoriai susiję su citoplazmos fermentais (citokinų receptoriai). 4.Jonų kanalų receptoriai. 5.Ląstelių sukibimo receptoriai Nuo receptorių, susijusių su G-baltymais, priklausomas signalo perdavimas se Baltymas-receptorius Jonų kanalai Fosfatidilionozitolio3 kinazė Adenilatciklazė Receptorių kinazės Jonų kanalai camp didinimas camp mažinimas Fosfolipazės DAG ir IP3 didinimas Rho aktyvinimas 5 pav. Su G-baltymais susijusių receptorių klasė 9

4 Signalo perdavimas dalyvaujant G-baltymams. G baltymas - tai GTP-hidrolazinių savybų turintis onkogeno produktas. Pagal struktūrą jis yra trimerinis baltymas, turintis α, β ir γ subvienetus. α-subvienetas yra GTP-azė ir aktyvina antrinį tarpininką sintetinančius fermentus, β ir γ subvienetai dalyvauja alternatyviame signalo perdavimo kelyje: sąveikauja su baltymas ir juos aktyvina/slopina, pvz.aktyvina K ir Ca jonų kanalus, PLCß2 ir ß3, ß-adrenerginių receptorių kinazę, fososfoinozitidų 3-kinazę (PI3 kinazę), MAPK kaskados komponentus; slopina AC-I, bet aktyvina ACII, IV, VII. G-baltymo sandų veikimo mechanizmas pavaizduota 6 pav. Ląstelės atsakas 6 pav. Siganlo perdavimas tarpininkaujant G-baltymui. Molekulė, kuri sintetinama kaip atsakas į G-baltymo sukeltą fermento aktyvinimą, vadinama antrinių tarpininku. 6 pav. pavaizduotame kelyje camp yra ir genų raiškos aktyvumao keitikslis, čia jis veikia transkripcijos valdymo lygmenyje ( 7 pav.) Adenilatciklazė Koaktyviklis Receptorius Transkripcijos komponentai 7 pav. Genų raiškos valdymas camp. CREB- tai camp prijungiantis baltymas, kuris jungiasi su reguliacine DNR seka. 10

5 Receptorinės kinazės. Tai vandenyje tirpių ligandų receptoriai, kurie fosforilina viduląstelinius baltymus ir taip stiprina signalo perdavimą. Receptorinės kinazės sudarore didelę baltymų šeimą, kurios fologeninis medis pavaizduotas 8 pav. Tirozino kinazių grupė Receptorinės tirozino kinazės Receptorinės tirozino kinazės Žmogaus genomas koduoja ~2000 baltymų kinazių Nuo ciklinų priklausomos kinazės. Mitogenų aktyvinamos kinazės Cikliniais nukleotidais valdomos kinazės Ca/fosfolipidais valdomos kinazės. Su PKA/PKC susiję kinazės. Ribosomos 6S fosforilinančios kinazės Ca-kalmodulinu valdomos kinazės. Nuo AMP priklausomos kinazės 8 pav. Kinazių, dalyvaujančių perduodant signalą, filogeninis medis Viena iš dažniausiai pasitaikančių receptorinių kinazių pošeimė receptorinės Tyr kinazės, kurios fosforilina baltymų-taikinių Tyr liekanas. Veikiant receptorinėms Tyr kinazėms viduląstelinio signalo perdavimo keliai persikerta, todėl ligandai veikiantys per šiuos rceptorius sukelia labia skirtingus atsakus. Signalo perdavimo kelias per receptorinę Tyr kinazę pavaizduotas 9 pav. 9 pav. Signalo perdavimo kelias per receptorinę tirozino kinazę 11