ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΟΥ ΓΕΝΙΚΟΥ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟΥ ΠΑΤΡΩΝ

Transcript

1 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΟΥ ΓΕΝΙΚΟΥ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟΥ ΠΑΤΡΩΝ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΘΩΜΟΠΟΥΛΟΣ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ «ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΕΜΦΑΝΙΣΗΣ ΚΙΡΣΩΝ ΚΑΙ ΠΡΩΤΗΣ ΚΙΡΣΟΡΡΑΓΙΑΣ ΣΕ AΣΘΕNΕΙΣ ΜΕ ΚΙΡΡΩΣΗ ΗΠΑΤΟΣ» ΛΟΥΒΡΟΣ ΕΜΜΑΝΟΥΗΛ ΓΑΤΡΕΝΤΕΡΟΛΟΓΟΣ ΠΑΤΡΑ, 2018

2 2 ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΟΥ ΓΕΝΙΚΟΥ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟΥ ΠΑΤΡΩΝ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΕΜΦΑΝΙΣΗΣ ΚΙΡΣΩΝ ΚΑΙ ΠΡΩΤΗΣ ΚΙΡΣΟΡΡΑΓΙΑΣ ΣΕ AΣΘΕNΕΙΣ ΜΕ ΚΙΡΡΩΣΗ ΗΠΑΤΟΣ ΛΟΥΒΡΟΣ ΕΜΜΑΝΟΥΗΛ ΓΑΤΡΕΝΤΕΡΟΛΟΓΟΣ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΠΑΤΡΑ 2018

3 3 H Επιβλέπoυσα Νικολοπούλου Βασιλική Ομότιμη Καθηγήτρια Τμήματος Γαστρεντερολογίας Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου Πατρών

4 4 Τα μέλη της Τριμελούς Εξεταστικής Επιτροπής Νικολοπούλου Βασιλική Ομότιμη Καθηγήτρια Γαστρεντερολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Πατρών Γώγος Χαράλαμπος Καθηγητής Παθολογίας-Λοιμωξιολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Πατρών Χρυσούλα Λαμπροπούλου Καρατζά Ομότιμη Καθηγήτρια Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Πατρών

5 5 Τα μέλη της Επταμελούς Εξεταστικής Επιτροπής Νικολοπούλου Βασιλική Ομότιμη Καθηγήτρια Γαστρεντερολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Πατρών Γώγος Χαράλαμπος Καθηγητής Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Πατρών Χρυσούλα Λαμπροπούλου Καρατζά Ομότιμη Καθηγήτρια Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Πατρών Θωμόπουλος Κωνσταντίνος Αναπληρωτής Καθηγητής Γαστρεντερολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Πατρών Βελισσάρης Δημήτριος Επίκουρος Καθηγητής Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Πατρών Μαραγκός Μάρκος Καθηγητής Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Πατρών Σταράκης Ιωάννης Καθηγητής Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Πατρών

6 6

7 Περιεχόμενα 7

8 8 Περιεχόμενα Περιεχόμενα... 7 Βιογραφικό σημείωμα Ευχαριστίες Συντομογραφίες Εισαγωγή Γενικό Μέρος Κεφάλαιο Ανατομία και Ιστολογία του ήπατος Ήπαρ Αγγεία του ήπατος Πυλαία φλέβα Ηπατικές φλέβες Ηπατικές αρτηρίες Ηπατική αναστομωτική κυκλοφορία Κεφάλαιο Κίρρωση του ήπατος... 35

9 9 Κίρρωση του ήπατος Επιδημιολογία Παθογένεια κίρρωσης Κεφάλαιο Πυλαία υπέρταση Πυλαία υπέρταση Ορισμός Φυσική Ιστορία Παθοφυσιολογία Κεφάλαιο Προγνωστικοί παράγοντες εμφάνισης κιρσών κιρσορραγίας Κιρσοί - Προγνωστικοί παράγοντες εμφάνισης κιρσών Κιρσορραγία - Προγνωστικοί παράγοντες εμφάνισης κιρσορραγίας Κεφάλαιο Βακτηριακές λοιμώξεις Βακτηριακές λοιμώξεις στην κίρρωση του ήπατος Επιδημιολογία... 52

10 10 Μηχανισμός αυξημένης ευαισθησίας στην λοίμωξη σε ασθενείς με κίρρωση Ανοσολογική δυσλειτουργία στην κίρρωση Βακτηριακή μετακίνηση Σύνδρομο συστημικής φλεγμονώδους απάντησης και δυσλειτουργία του κυκλοφορικού συστήματος στην κίρρωση Βιοδείκτες βακτηριακής λοίμωξης στην κίρρωση Παθογένεια βακτηριακών λοιμώξεων Εντερική μικροχλωρίδα Διαταραχή του εντερικού φραγμού Γενετική προδιάθεση για βακτηριακές λοιμώξεις Ανοσολογική δυσλειτουργία Κεφάλαιο Μηχανισμός πήξης Μηχανισμός πήξης Γλυκοσαμινογλυκάνες (GAGs) Θρομβοελαστογραφία, TEG... 74

11 11 Κεφάλαιο Επίδραση της λοίμωξης στην πήξη Επίδραση της βακτηριακής λοίμωξης στην διαδικασία της πήξης Κεφάλαιο Επίδραση της λοίμωξης στην ηπατοπάθεια και στην ανάπτυξη κιρσορραγίας Επίδραση της λοίμωξης στην ηπατοπάθεια Κλινικά στοιχεία που συνδέουν την βακτηριακή λοίμωξη με την εμφάνιση κιρσορραγίας Κεφάλαιο Ενδογενή ηπαρινοειδή στη κίρρωση Η βακτηριακή λοίμωξη στην κίρρωση του ήπατος αναστέλλει την πήξη Ενδογενής δραστηριότητα ηπαρίνης σε κιρρωτικούς ασθενείς Ενδογενής δραστηριότητα ηπαρίνης σε οξεία κιρσορραγία Ειδικό Μέρος Σκοπός Μελέτης Σκοπός παρούσας μελέτης: Υλικά και Μέθοδοι... 96

12 12 Ασθενείς Διαγνωστικά κριτήρια Σύστημα Child Pugh Σύστημα MELD Ασθενείς με κιρσορραγία Ασθενείς με αιμορραγία λόγω πεπτικού έλκους (Μη κιρρωτικοί) Εργαστηριακές μετρήσεις Δραστηριότητα αντι-χα Στατιστική ανάλυση Αποτελέσματα Αντι-Χα δραστηριότητα Επανεμφάνιση αιμορραγίας Θνησιμότητα που συσχετίστηκε με την αιμορραγία Συζήτηση Περιορισμοί της μελέτης Συμπεράσματα Περίληψη

13 13 Abstract Βιβλιογραφία

14 14

15 15 Βιογραφικό σημείωμα Προσωπικά στοιχεία Όνομα: Λούβρος Σπ. Εμμανουήλ Ιδιότητα: Ιατρός - Γαστρεντερολόγος Ημερομηνία γέννησης: 15/6/1972 Τόπος γέννησης: Κέρκυρα Τόπος κατοικίας: Μαντζάρου 10, Κέρκυρα Τηλέφωνο επικοινωνίας: louvrosm@hotmail.com 2010 Σήμερα Ασκώ ελεύθερο επάγγελμα ως Γαστρεντερολόγος, σε ιδιωτικό ιατρείο στην Κέρκυρα. 12/7/ /7/2009 Υπηρέτησα ως ειδικευόμενος στην Γαστρεντερολογική κλινική του Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου Πατρών. 2/10/2009 Έλαβα τον τίτλο της ειδικότητας στην Γαστρεντερολογίας. Κατά τη διάρκεια της ειδίκευσής μου Συμμετείχα στη λειτουργία του τακτικού Γαστρεντερολογικού και Ηπατολογικού Ιατρείου.

16 16 Στην αντιμετώπιση των νοσηλευόμενων ασθενών στην ενδοσκοπική μονάδα όπου εκπαιδεύτηκα στη διαγνωστική κι επεμβατική ενδοσκόπηση (πολυπεκτομές, ενδοσκοπική αιμόσταση, απολίνωση κιρσών, διαστολές ). Ασκήθηκα στην ERCP και διενήργησα αρκετές βιοψίες ήπατος. Συμμετείχα σε ελληνικά και ξένα συνέδρια. Κατά τη διάρκεια της αναμονής για έναρξη ειδικότητας Παρακολούθησα ως βοηθός στο Γαστρεντερολογικό Τμήμα του Γενικού Νοσοκομείου Κέρκυρας για 6 μήνες. Εργάσθηκα ως ιδιώτης Ιατρός στην Κέρκυρα για άλλους 6 μήνες. 20/12/ /9/2003 Υπηρέτησα ως ειδικευόμενος Ιατρός της Παθολογικής Κλινικής του Γενικού Νοσοκομείου Κέρκυρας. 10/ /2001 Υπηρέτησα ως Αγροτικός Ιατρός στο Περιφερειακό Ιατρείο Καμαριώτισσας (Κέντρο Υγείας Σαμοθράκης), (προηγήθηκε τρίμηνη εκπαίδευση στο Γενικό Νοσοκομείο Αλεξανδρούπολης) Εκπλήρωσα τη στρατιωτική μου θητεία ως Ιατρός Παθολογικής Κλινικής του Στρατιωτικού Νοσοκομείου Κοζάνης και Αλεξανδρούπολης.

17 Εγγράφηκα ως πρωτοετής φοιτητής Ιατρικής στο Πανεπιστήμιο του Παλέρμου- Ιταλίας, απ όπου και αποφοίτησα την 31/10/1997, με βαθμό: 101/ Έλαβα το απολυτήριο Λυκείου με βαθμό: Άριστα ( 18 και 6/11 ).

18 18 Ευχαριστίες Η παρούσα διδακτορική διατριβή εκπονήθηκε στο Τμήμα Γαστρεντερολογίας του Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου Πατρών. Με την ολοκλήρωσή της, θα ήθελα να ευχαριστήσω αρχικά την επιβλέπουσα καθηγήτρια της παρούσας μελέτης, κυρία Βασιλική Νικολοπούλου, Ομότιμη Καθηγήτρια Γαστρεντερολογίας του Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου Πατρών για την εμπιστοσύνη που μου έδειξε και για την πολύτιμη καθοδήγησή της όλα αυτά τα χρόνια. Επιπλέον, θα ήθελα να ευχαριστήσω την κυρία Χρυσούλα Λαμπροπούλου Καρατζά, Ομότιμη Καθηγήτρια Παθολογίας και τον κύριο Γώγο Χαράλαμπο, Καθηγητή Παθολογίας του Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου Πατρών για τις πολύτιμες συμβουλές τους κατά την διεξαγωγή της μελέτης αυτής. Ένα μεγάλο ευχαριστώ οφείλω και στον κύριο Θωμόπουλο Κωνσταντίνο, Αναπληρωτή Καθηγητή και διευθυντή του Γαστρεντερολογικού Τμήματος της Παθολογικής Κλινικής του Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου Πατρών για την εξαιρετική συνεργασία που είχαμε όλα αυτά τα χρόνια καθώς και για την συμβολή του στην υλοποίηση της παρούσας εργασίας. Ευχαριστώ ιδιαιτέρως τον κύριο Χρήστο Τριάντο, Επίκουρο Καθηγητή Γαστρεντερολογίας του Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου Πατρών, διότι χωρίς την πολύτιμη και καθοριστική βοήθειά του δεν θα ήταν δυνατή η εκπόνηση της διατριβής. Θα ήθελα επιπλέον να ευχαριστήσω όλους τους συναδέλφους Ιατρούς των παρακάτω τμημάτων: 1) Γαστρεντερολογικό Τμήμα της Παθολογικής Κλινικής του

19 19 Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου Πατρών και 2) Παθολογική Κλινική Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου Πατρών Τέλος, θα ήθελα να αφιερώσω την διατριβή στους γονείς μου (Σπύρο και Κατερίνα) και ιδίως στον πατέρα μου, που έχασα πρόσφατα, με αγάπη και ευγνωμοσύνη για όλα όσα μου προσέφεραν.

20 Συντομογραφίες 20

21 21 Σύντμηση Απόδοση στην Αγγλική Απόδοση στην Ελληνική HCV Hepatitis C virus Ηπατίτιδα C NAFLD Νon-alcoholic fatty liver disease Μη αλκοολική λιπώδης ηπατική νόσος HBV Hepatitis B virus Ηπατίτιδα B HVPG SBP VEGF Hepatic venous pressure gradient Spontaneous bacterial peritonitis Vascular endothelial growth factor Gradient ηπατικής φλεβικής πίεσης Αυτόματη βακτηριακή περιτονίτιδα Αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας ΝΟ Νitric oxide Νιτρικό οξύ TIPS SBΕ Transjugular intrahepatic portosystemic shunt Spontaneous bacterial empyema Διασφαγιτιδική διηπατική πυλαιοσυστηματική αναστόμωση Αυτόματο βακτηριακό εμπύημα TLR Τoll-like receptors Υποδοχείς toll-like BT Bacterial translocation Bακτηριακή μετακίνηση CRP C-Reactive Protein C-αντιδρώσα πρωτεΐνη WBC White blood cells Λευκά αιμοσφαίρια

22 22 PCT Procalcitonin Προκαλσιτονίνη IL-1b Interleukin 1b Ιντερλευκίνη 1β TNF-α Tumor necrosis factor alpha Παράγοντας νέκρωσης όγκουάλφα IL-6 Interleukin 6 Ιντερλευκίνη 6 NLR Nod-like receptors Υποδοχείς Nod-like NF-κB Nuclear factor kappa-lightchain-enhancer of activated B cells Πυρηνικός παράγοντας ενισχυτής της κ-ελαφράς αλυσίδας των ενεργοποιημένων Β κυττάρων LPS Lipopolysaccharide Λιποπολυσακχαρίτης OR Odds ratio Λόγος σχετικών πιθανοτήτων MAMP DAMP Μicrobeassociated molecular pattern Damage-associated molecular pattern Μοριακό μοτίβο των μικροβίων Μοριακό μοτίβο κινδύνου TEG Thromboelastography Θρομβοελαστογραφία ΕΤ-1 Endothelin 1 Ενδοθηλίνη 1 IFN-γ Interferon gamma Ιντερφερόνη γ TF Τissue factor Ιστικός παράγοντας TAFI Τhrombin Activatable, Fibrinolysis Inhibitor Αναστολέας της ινωδόλυσης μέσω ενεργοποίησης της

23 23 θρομβίνης GAGs Glycosaminoglycans Γλυκοζαμινογλυκάνες PGD2 Prostaglandin D2 Προσταγλανδίνη D συνθάση t-pa Tissue plasminogen activator Ιστικός ενεργοποιητής του πλασμινογόνου HCC Hepatocellular carcinoma Ηπατοκυτταρικός καρκίνος NASH Nonalcoholic Steatohepatitis Μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα CP Child-Pugh stage Child-Pugh στάδιο MELD INR Model for End-stage Liver Disease International normalized ratio Βαθμολογία τελικού σταδίου ηπατικής νόσου Διεθνές κανονικοποιημένο πηλίκο PT Prothrombin time Χρόνος προθρομβίνης PRBC Packed red blood cells Συσκευασμένα ερυθρά αιμοσφαίρια ΡΡΡ Platelet-poor plasma Φτωχό σε αιμοπετάλια πλάσμα aptt Partial thromboplastin time Χρόνος Ενεργοποιημένης Μερικής Θρομβοπλαστίνης AFP Alpha-fetoprotein Άλφα-φετοπρωτεΐνη PVT Portal vein thrombosis Θρόμβωση πυλαίας φλέβας LMWH Low molecular weight Χαμηλού μοριακού βάρους

24 24 heparin ηπαρίνη

25 25 Εισαγωγή

26 26 Γενικό Μέρος

27 Κεφάλαιο 1 Ανατομία και Ιστολογία του ήπατος 27

28 28 Ήπαρ Το ήπαρ είναι το μεγαλύτερο όργανο του ανθρώπινου σώματος, αντιπροσωπεύοντας περίπου το 2% έως 3% του βάρος ενός φυσιολογικού ατόμου. Το ήπαρ αποτελείται από 2 λοβούς που τυπικά περιγράφονται με δύο τρόπους, με βάση τη μορφολογική ανατομία και με βάση τη λειτουργική ανατομία (1, 2) (Εικόνα 1). Εικόνα 1: Πρόσθια και οπίσθια επιφάνεια του ήπατος που απεικονίζουν τη λειτουργική κατανομή του ήπατος σε αριστερό και δεξιό ηπατικό λοβό με βάση την κατάταξη κατά Couinaud σύμφωνα με τη λειτουργική ανατομία του ήπατος (3).

29 29 Το ήπαρ βρίσκεται στο δεξιό άνω τεταρτημόριο της κοιλιακής χώρας και εκτείνεται από το πέμπτο μεσοπλεύριο διάστημα έως το δεξιό πλευρικό τόξο κατά μήκος της μεσοκλειδικής γραμμής. Το κατώτερο όριο του ήπατος βρίσκεται κάτω από το πλευρικό τόξο κατά τη διάρκεια της εισπνοής και διατηρεί τη θέση του μέσω περιτοναϊκών ανακάμψεων οι οποίες σχηματίζουν τους στεφανιαίους συνδέσμους (4)(Εικόνα 2). Εικόνα 2: Η στήριξη του ήπατος εξασφαλίζεται με τον τόνο των κοιλιακών μυών, με τη κάτω κοίλη φλέβα και με περιτοναϊκούς συνδέσμους. Οι σύνδεσμοι που συνδέουν το ήπαρ με το πρόσθιο κοιλιακό τοίχωμα, το διάφραγμα, το στόμαχο και το δωδεκαδάκτυλο είναι ο δρεπανοειδής, ο στεφανιαίος, ο δεξιός και αριστερός τρίγωνος σύνδεσμος καθώς και ο ηπατογαστρικός σύνδεσμος (3). Η αιμάτωση του ήπατος πραγματοποιείται μέσω δύο διαφορετικών συστημάτων, της ηπατικής αρτηρίας, η οποία παρέχει αρτηριακό αίμα για τη θρέψη

30 30 του οργάνου, και μέσω τη πυλαίας φλέβας, η οποία συλλέγει το φλεβικό αίμα από τον γαστρεντερικό σωλήνα και το σπλήνα και το οδηγεί στο ήπαρ. Η παροχέτευση του αίματος από το ήπαρ περιλαμβάνει τέσσερις ηπατικές φλέβες (1, 4, 5). Ο χαρακτηριστικός τρόπος αιμάτωσης του ήπατος οδηγεί στη συμμετοχή του σε πολλά εξωηπατικά νοσήματα. Το ηπατικό λοβίο αποτελεί την ανατομική και λειτουργική μονάδα του ήπατος. Εκεί πραγματοποιείται η επαφή των ηπατοκυττάρων με το αίμα που προωθεί η πυλαία μέσω ενός τριχοειδικού δικτύου που ονομάζονται κολποειδή (5, 6). Τα κολποειδή είναι η κατάληξη των διακλαδώσεων της πυλαίας φλέβας και της ηπατικής αρτηρίας μέσα στα λόβια. Κάθε κύτταρο στο λόβιο δέχεται με τη μορφή διάχυσης τη ροή του αίματος των κολποειδών. Στα κολποειδή εξαιτίας της μεγάλης επιφάνειας επικοινωνίας γίνεται πολλαπλή ανταλλαγή ουσιών με το πλάσμα. Το εσωτερικό τοίχωμα των κολποειδών αποτελείται από ενδοθηλιακά κύτταρα (5, 6). Άλλα κύτταρα των κολποειδών είναι τα κύτταρα Kupffer, τα φυσικά φονικά κύτταρα και τα ηπατικά αστεροειδή κύτταρα ή λιπώδη κύτταρα. Tα ηπατικά αστεροειδή κύτταρα μπορούν να παράγουν ίνες κολλαγόνου που προκαλούν ουλές ή ίνωση. Τα κύτταρα Kupffer (μακροφάγα) πραγματοποιούν φαγοκυττάρωση μικροβίων, είναι υπεύθυνα για την ενεργοποίηση των Τ-λεμφοκυττάρων καθώς και για την έκκριση ουσιών, όπως προσταγλανδινών, πεπτιδασών και αυξητικών παραγόντων. Δίκτυο χοληφόρων αγγείων διασχίζει το ηπατικό λόβιο το οποίο συλλέγει και απεκκρίνει την παραγόμενη από τα ηπατοκύτταρα χολή. Έτσι το ήπαρ απεκκρίνει χολικά άλατα, χοληστερόλη, χολερυθρίνη και πολλές εξωγενείς ουσίες (1, 4, 5). Τα κύτταρα του ήπατος επιτελούν πολλές και σημαντικές φυσιολογικές λειτουργίες, όπως βιοσύνθεση ουσιών, μεταβολισμό πρωτεϊνών, λιπιδίων, υδατανθράκων, ενώ συμβάλλει στην αδρανοποίηση και κάθαρση διαφόρων ενδογενών και εξωγενών ουσιών. Η πορεία της ηπατικής νόσου καθορίζεται και

31 31 περιγράφεται κατά κύριο λόγο με την εξέταση των μορφολογικών χαρακτηριστικών της βλάβης. Αγγεία του ήπατος Πυλαία φλέβα Η πυλαία φλέβα παρέχει υπό φυσιολογικές συνθήκες το 70% της αιματικής ροής στο ηπατικό παρέγχυμα. Η πυλαία φλέβα παραλαμβάνει σχεδόν όλη την αιματική ροή από τον πεπτικό σωλήνα μεταξύ του στομάχου και του ανώτερου τμήματος του πρωκτικού σωλήνα, καθώς επίσης από τον σπλήνα, το πάγκρεας και την χοληδόχο κύστη. Η σπληνική και η άνω μεσεντέριος φλέβα ενώνονται πίσω από το πάγκρεας για να σχηματίσουν την πυλαία φλέβα. Η σπληνική φλέβα επικάθεται σε μια αύλακα του παγκρέατος και δέχεται την αιματική ροή από τις βραχείες γαστρικές φλέβες, τις παγκρεατικές φλέβες, την αριστερή γαστροεπιπλοϊκή φλέβα και την κάτω μεσεντέριο φλέβα. Η πυλαία φλέβα δέχεται την αιματική ροή από την άνω παγκρεατοδωδεκαδακτυλική φλέβα και την αριστερή γαστρική (στεφανιαία) φλέβα. Η άνω μεσεντέριος φλέβα δέχεται την αιματική ροή από την κάτω παγκρεατοδωδεκαδακτυλική φλέβα και τη δεξιά γαστροεπιπλοΐκή φλέβα. Υπάρχουν διάφορες φυσιολογικές ανατομικές παραλλαγές στις φλέβες που παροχετεύονται στο πυλαίο σύστημα.

32 32 Εικόνα 3. Σχηματική απεικόνιση ηπατικής πυλαίας κυκλοφορίας. Η πυλαία φλέβα διακλαδίζεται στην πυλαία σχισμή. Ο αριστερός κλάδος της πυλαίας έχει ένα εγκάρσιο τμήμα που στρέφεται ουραία για να σχηματίσει το ομφαλικό τμήμα, το οποίο καταλήγει στην ομφαλική φλέβα η οποία φυσιολογικά είναι αποφραγμένη. Ο αριστερός κλάδος της πυλαίας φλέβας αρδεύει τον τετράπλευρο, τον κερκοφόρο και τον αριστερό λοβό του ήπατος. Ο δεξιός κλάδος της πυλαίας φλέβας συνήθως δέχεται την κυστική φλέβα. Το πυλαίο πλέγμα αποτελείται από διάφορες φλέβες που ξεκινούν από το πάγκρεας, το δωδεκαδάκτυλο και το στόμαχο. Το πλέγμα διατρέχει κατά μήκος του κοινού χοληδόχου πόρου και παροχετεύει στα περιπυλαία τμήματα του ήπατος ή μέσα σε μεγάλους κλάδους της πυλαίας φλέβας (7).

33 33 Ηπατικές φλέβες Υπάρχουν τρεις κύριες ηπατικές φλέβες. Περίπου στο 80% των περιπτώσεων η μέση και αριστερή ηπατική φλέβα ενώνονται πριν την είσοδο στην κάτω κοίλη φλέβα. Συνήθως σχηματίζονται αναστομώσεις μεταξύ των κλάδων των ηπατικών φλεβών. Αρκετές επιπλέον φλέβες, όπως αυτές από τον κερκοφόρο λοβό, παροχετεύουν άμεσα στην κάτω κοίλη φλέβα. Οι φλέβες του κερκοφόρου λοβού παραμένουν συνήθως ακέραιες σε περίπτωση θρόμβωσης των ηπατικών φλεβών όπως στο σύνδρομο Budd-Chiari, επιτρέποντας έτσι στον κερκοφόρο λοβό να παρουσιάσει αντιρροπιστική υπερπλασία (8). Μετά από θρόμβωση είναι συνήθης η ανάπτυξη αναστομωτικών δικτύων τόσο στις ηπατικές φλέβες όσο και προς την κάτω κοίλη φλέβα (9). Ηπατικές αρτηρίες Η κοινή ηπατική αρτηρία αποτελεί κλάδο της κοιλιακής αρτηρίας. Ανέρχεται μπροστά από την πυλαία φλέβα, συνήθως αριστερά και όπισθεν του χοληδόχου πόρου και διακλαδίζεται στην αριστερή και δεξιά ηπατική αρτηρία. Η χοληδόχος κύστη αρδεύεται από μία ή δυο κυστικές αρτηρίες που αναδύονται από τη δεξιά ηπατική αρτηρία. Παρόλο που η αριστερή και δεξιά ηπατική αρτηρία αποτελούν τελικές αρτηρίες, αναστομώνονται συχνά μεταξύ τους εντός των πυλαίων διαστημάτων (10, 11). Σχηματίζονται επίσης άφθονα αναστομωτικά δίκτυα μεταξύ των κλάδων του κοιλιακού άξονα και των κλάδων της άνω μεσεντέριας αρτηρίας (11). Σε αυτές τις μεγάλες αρτηρίες οι ανωμαλίες είναι συχνές. Η δεξιά ηπατική αρτηρία μπορεί να αναδύεται από την άνω μεσεντέρια αρτηρία και η αριστερή

34 34 ηπατική αρτηρία από την αριστερή γαστρική αρτηρία (11, 12). Παρόλο που η απολίνωση αυτών των αρτηριών είναι συνήθως καλά ανεκτή σε άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (13), το κιρρωτικό ήπαρ εξαρτάται πολύ από την αρτηριακή ροή, λόγω της ακατάσχετης απώλειας αιμάτωσης από τη πυλαία φλέβα. Ηπατική αναστομωτική κυκλοφορία Όταν η πυλαία αιματική ροή παρεμποδίζεται από την κίρρωση ή τη θρόμβωση των πυλαίων ή των ηπατικών φλεβών, δημιουργούνται σε πολλά σημεία διατεταμένα αναστομωτικά αγγεία. Αυτές οι αναστομώσεις είναι ευάλωτες σε ρήξη, ιδιαίτερα στον υποβλεννογόνιο χιτώνα του οισοφάγου και του στομάχου και λιγότερο συχνά στο κόλον και στα σημεία κολοστομίας. Αναστομωτικές φλέβες είναι δυνατόν να συναντήσουμε και σε άλλα σημεία, ιδιαίτερα σε διάφορους ηπατικούς συνδέσμους, στις οπισθοπεριτοναϊκές προσκολλήσεις άλλων ενδοκοιλιακών οργάνων και στις δυο πλευρές του διαφράγματος και στο κατώτερο επίπλουν όπως επίσης κοντά στην ουροδόχο κύστη και στο ορθό. Αυτές οι φλέβες παροχετεύουν το αίμα στη συστηματική κυκλοφορία κυρίως μέσω της αζύγου, των νεφρικών, επινεφριδιακών φλεβών και της κάτω αιμορροΐδικής φλέβας. Οι διατεταμένες παραομφαλικές φλέβες προέρχονται από το ομφαλικό τμήμα της αριστερής πυλαίας φλέβας, εκτείνονται στον ομφαλό μέσω του στρογγυλού συνδέσμου και συνδέονται με τις επιγαστρικές και έσω μαστικές φλέβες για να δημιουργήσουν τους ομφαλικούς κιρσούς καθώς και τους κιρσούς του κοιλιακού τοιχώματος. Σε ένα κιρρωτικό ήπαρ, υπάρχει σημαντική αναστομωτική ροή στις μικρές φλέβες που συνδέουν κλάδους των πυλαίων και ηπατικών φλεβών (14).

35 Κεφάλαιο 2 Κίρρωση του ήπατος 35

36 36 Κίρρωση του ήπατος Η κίρρωση είναι αποτέλεσμα διαφόρων μηχανισμών βλάβης του ήπατος που οδηγεί σε νεκροφλεγμονή και σε ινογένεση. Ιστολογικά χαρακτηρίζεται από διάχυτη οζώδης αναγέννηση περιβαλλόμενη από πυκνά ινώδη διαφράγματα και κατά συνέπεια απώλεια του παρεγχύματος, προκαλώντας έντονη αλλοίωση της ηπατικής αρχιτεκτονικής (15, 16). Η αλλοίωση αυτή έχει ως αποτέλεσμα την αυξημένη αντίσταση στην ροή του αίματος στην πυλαία και συνεπώς στην ανάπτυξη πυλαίας υπέρτασης και ηπατικής συνθετικής δυσλειτουργίας. Κλινικά, η κίρρωση θεωρείται ως ασθένεια τελικού σταδίου που οδηγεί σε θάνατο, εκτός εάν πραγματοποιηθεί μεταμόσχευση ήπατος (15, 16). Τα τελευταία χρόνια, αυτή η αντίληψη έχει αμφισβητηθεί, επειδή η μονοετής θνησιμότητα στην κίρρωση ποικίλλει ευρέως, από 1% έως 57%, ανάλογα με την εμφάνιση περιστατικών μη αντιρρόπησης (17). Οι παθολογοανατόμοι προτείνουν ότι ο ιστολογικός όρος κίρρωση θα πρέπει να αντικατασταθεί από προχωρημένη ηπατική νόσο, για να αναδειχθούν οι δυναμικές διεργασίες και η μεταβλητή πρόγνωση της διαταραχής (18-20). Επιπλέον, η ίνωση, ακόμη και σε επίπεδο κίρρωσης, μπορεί να υποχωρήσει με τη χρήση κατάλληλης θεραπείας, όπως η αντιιική θεραπεία στη χρόνια ηπατίτιδα Β ή C (19, 20). Επιδημιολογία Η κίρρωση είναι μια αυξανόμενη αιτία νοσηρότητας και θνησιμότητας στις πιο ανεπτυγμένες χώρες. Αποτελεί την 14 η πιο κοινή αιτία θανάτου σε ενήλικες σε όλο τον κόσμο, αλλά την 4 η στην Κεντρική Ευρώπη. Η κίρρωση ευθύνεται για 1,03

37 37 εκατομμύρια θανάτους ανά έτος παγκοσμίως (21), ετησίως στην Ευρώπη (22), και ετησίως στις ΗΠΑ (23) και αποτελεί την κύρια ένδειξη για μεταμοσχεύσεις ήπατος κάθε χρόνο στην Ευρώπη (22). Οι κύριες αιτίες ανάπτυξης κίρρωσης στις πιο ανεπτυγμένες χώρες είναι η λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας C (HCV), η κατάχρηση αλκοόλ και η μη αλκοολική λιπώδης ηπατική νόσος (NAFLD). Η λοίμωξη με τον ιό της ηπατίτιδας Β (HBV) είναι η συνηθέστερη αιτία στην Αφρική και στο μεγαλύτερο κομμάτι της Ασίας. Ο επιπολασμός της κίρρωσης είναι δύσκολο να εκτιμηθεί και πιθανόν να είναι υψηλότερος από ότι αναφέρθηκε, επειδή τα αρχικά στάδια είναι ασυμπτωματικά, οπότε η διαταραχή είναι μη διαγνωσμένη. Ο επιπολασμός εκτιμάται σε 0,3% σύμφωνα με ένα γαλλικό πρόγραμμα προσυμπτωματικού ελέγχου και η ετήσια επίπτωση 15,3-132,6 ανά άτομα σε μελέτες του Ηνωμένου Βασιλείου και της Σουηδίας (22). Παθογένεια κίρρωσης Η κίρρωση είναι μια δυναμική, διφασική διεργασία που χαρακτηρίζεται από ίνωση του παρεγχύματος και από σοβαρή διαταραχή της αγγειακής αρχιτεκτονικής του ηπατικού λοβίου. Τρείς βασικοί μηχανισμοί οδηγούν στην ανάπτυξη της κίρρωσης: ο κυτταρικός θάνατος, η ανώμαλη εναπόθεση εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας (ίνωση) και η αγγειακή ανασυγκρότηση. Δύο ακόμα διεργασίες οι οποίες θεωρούνται σημαντικές για την παθοφυσιολογία της κίρρωσης είναι η κυτταρική αναγέννηση και η εμφάνιση διαταραχών της μεταβολικής οργάνωσης στις τρείς ζώνες του ηπατικού λοβίου (24).

38 Κεφάλαιο 3 Πυλαία υπέρταση 38

39 39 Πυλαία υπέρταση Ορισμός Οι βασικότερες επιπλοκές της κίρρωσης του ήπατος είναι η εμφάνιση κιρσορραγίας, ηπατικής εγκεφαλοπάθειας και ασκίτη. Οι παραπάνω επιπλοκές αποτελούν αποτέλεσμα της πυλαίας υπέρτασης, η οποία ορίζεται ως μια αύξηση του gradient στην ηπατική φλεβική πίεση (HVPG) μεγαλύτερη από 5mmHg (25). Κλινικά σημαντική πυλαία υπέρταση ορίζεται όταν η τιμή της ηπατικής φλεβικής πίεσης είναι 10mmHg ή παραπάνω (25). Τιμές μεταξύ των 5mmHg και 9mmHg αντιπροσωπεύουν μια υποκλινική πυλαία υπέρταση (26). Η αυξημένη πυλαία πίεση οδηγεί σε άλλες επιπλοκές, όπως σπληνομεγαλία και ανάπτυξη ενός εκτεταμένου δικτύου πυλαιοσυστηματικών αναστομώσεων που παρακωλύουν την ροή του αίματος προς την συστηματική κυκλοφορία παρακάμπτοντας το ήπαρ (26). Οι πυλαιοσυστηματικές αναστομώσεις αποσυμφορούν τα ηπατικά κολποειδή που έχουν αυξημένη πίεση οδηγώντας στην ανάπτυξη κιρσών. Επιπλέον, οι πυλαιοσυστηματικές αναστομώσεις επιτρέπουν τη δίοδο της αμμωνίας που προέρχεται από το έντερο και την εισχώρηση αυτής στον εγκέφαλο, οδηγώντας σε ηπατική εγκεφαλοπάθεια (25). Φυσική Ιστορία Ο βαθμός της πυλαίας υπέρτασης προκύπτει από τη συχνότητα και τη σοβαρότητα των επιπλοκών της, οι οποίες κατά κύριο λόγο είναι ο σχηματισμός κιρσών οισοφάγου ή γαστρικών κιρσών, η εμφάνιση κιρσορραγίας, ασκίτη, αυτόματης βακτηριακής περιτονίτιδας (SBP), ηπατονεφρικού συνδρόμου,

40 40 ηπατοπνευμονικού συνδρόμου, ηπατικής εγκεφαλοπάθειας, πυλαίας γαστροπάθειας, εντεροπάθειας και διαταραχών στον μεταβολισμό των ενδο- και ξενο- βιοτικών τα οποία μεταβολίζονται φυσιολογικά στο ήπαρ (26, 27). Η πυλαία υπέρταση αποτελεί σχεδόν αναπόφευκτη συνέπεια της κίρρωσης του ήπατος (26). Μεταξύ 80 και 90% των ασυμπτωματικών ασθενών έχουν ήδη αυξημένη πυλαία πίεση και η ενδοσκόπηση αποκαλύπτει ότι το 40% έχει ήδη κιρσούς οισοφάγου. Μεταξύ αυτών που δεν έχουν εμφανίσει ακόμα κιρσούς, αναμένεται να εμφανιστούν σε ποσοστό 6% ανά χρόνο (πάνω από 10% σε αυτούς με HVPG> 10 mmhg). Σε ασθενείς που δεν υποβάλλονται σε θεραπεία, η αιμορραγία εμφανίζεται εντός 2 ετών στο 10-30% των ασθενών με κιρσούς, ανάλογα με το μέγεθος των κιρσών, την παρουσία ερυθρών κηλίδων, τον βαθμό ηπατικής ανεπάρκειας και την αύξηση της ηπατικής φλεβικής πίεσης. Η εμφάνιση κιρσορραγίας συνδέεται με θνησιμότητα 6 εβδομάδων στο 12-20% των ασθενών και αν δεν είναι αποτελεσματική η θεραπεία που παρέχεται θα επαναληφθεί στα δύο τρίτα των ασθενών εντός 2 ετών. Η παρούσα θεραπεία μειώνει τον κίνδυνο πρώτης και / ή επαναλαμβανόμενης κιρσορραγίας κατά περίπου 50% (27). Παθοφυσιολογία Η πυλαία υπέρταση ξεκινά με μια αυξημένη αντίσταση στην πυλαία ροή του αίματος και επιδεινώνεται από την αύξηση της παράπλευρης κυκλοφορίας (28). Η αυξημένη αντίσταση στην πυλαία κυκλοφορία οφείλεται κατά κύριο λόγο σε χρόνια ηπατική νόσο (κίρρωση του ήπατος), που είναι η πιο κοινή αιτία της πυλαίας υπέρτασης παγκοσμίως, ακολουθούμενη από την ηπατική σχιστοσωμίαση. Άλλες αιτίες εμφάνισης πυλαίας υπέρτασης παρουσιάζονται στον πίνακα 1 (29).

41 41 Πίνακας 1. Αιτίες εμφάνισης πυλαίας υπέρτασης Ενδοηπατική Ενδοσπληνική Πρωτοπαθής αύξηση της ροής Σπλαχνική Σπληνική τριχοειδική αιμαγγειωμάτωση Πρωτοπαθής αύξηση της αντίστασης / Προηπατική Θρόμβωση της πυλαίας φλέβας Θρόμβωση της σπληνικής φλέβας Σχιστοσωμίαση Σαρκοείδωση Μυελουπερπλαστικά νοσήματα / Μυελοΐνωση Συγγενής ηπατική ίνωση Πρωτοπαθής αύξηση της αντίστασης / Προκολποειδική Ιδιοπαθής πυλαία υπέρταση Χρόνια ηπατοπάθεια από αρσενικό Χρόνια ηπατοπάθεια από αζαθειοπρίνη Χρόνια ηπατοπάθεια από χλωρίδιο του βινυλίου Πρώιμη πρωτοπαθής χολική κίρρωση Πρώιμη πρωτοπαθής σκληρυντική

42 42 χολαγγειίτιδα Κίρρωση δευτεροπαθής σε χρόνια ηπατίτιδα Αλκοολική κίρρωση Κρυπτογενής κίρρωση Πρωτοπαθής αύξηση της αντίστασης / Κολποειδική Μεθοτρεξάτη Αλκοολική ηπατίτιδα Υπερβιταμίνωση A Ατελής διαφραγματική ίνωση Οζώδης αναγεννητική υπερπλασία Πρωτοπαθής αύξηση της αντίστασης / Μετακολποειδική Φλεβοαποφρακτική νόσος του ήπατος Σύνδρομο Βudd Chiari Διάφραγμα κάτω κοίλης φλέβας Συμπιεστική περικαρδίτιδα Πρωτοπαθής αύξηση της αντίστασης / Μεθηπατική Ανεπάρκεια της τριγλώχινας Σοβαρή δεξιά καρδιακή ανεπάρκεια Σύνδρομο Budd Chiari

43 43 Η ηπατική αγγειακή αντίσταση στην κίρρωση αυξάνεται με έναν διπλό μηχανισμό. Πρώτα υπάρχει ένα δομικό στοιχείο, που σχετίζεται με την αλλοίωση της μικροκυκλοφορίας του ήπατος με τη δημιουργία ίνωσης, το σχηματισμό οζιδίων, την αγγειογένεση και την αγγειακή απόφραξη. Επιπλέον, υπάρχει αυξημένος ηπατικός αγγειακός τόνος (δυναμικό στοιχείο), εξαιτίας της συστολής των ενεργοποιημένων ηπατικών αστεροειδών κυττάρων και των μυοϊνοβλαστών. Αυτό το δυναμικό στοιχείο αντιπροσωπεύει περίπου το 30% της αυξημένης ηπατικής αντίστασης στην κίρρωση και αντιπροσωπεύει την ηπατική αγγειακή δυσλειτουργία, με αυξημένη τοπική παραγωγή αγγειοσυσταλτικών (ενδοθηλίνες, αγγειοτενσίνη-ιι, νορεπινεφρίνη και θρομβοξάνη Α2) και μειωμένη απελευθέρωση ενδοθηλιακών αγγειοδιασταλτικών (κυρίως νιτρικού οξέος, αλλά και μονοξειδίου του άνθρακα) (28). Σε προχωρημένα στάδια, η αυξημένη σπλαχνική ροή αίματος παίζει σημαντικό ρόλο στη διατήρηση και στην επιδείνωση της πυλαίας υπέρτασης. Προκαλείται από μια σημαντική σπλαχνική αρτηριακή αγγειοδιαστολή και αγγειογένεση σε απάντηση στην αυξημένη απελευθέρωση αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF), νιτρικού οξέος (ΝΟ) και άλλων σπλαχνικών αγγειοδιασταλτικών. Η σπλαχνική αγγειοδιαστολή είναι τόσο έντονη ώστε να καθορίζει τη συστημική υπόταση, τη διέγερση των ενδογενών αγγειοδραστικών συστημάτων, την αύξηση του όγκου του πλάσματος και τον αυξημένο καρδιακό παλμό (υπερκινητικό σύνδρομο), που παίζει βασικό ρόλο στην παθογένεση του ασκίτη και της νεφρικής δυσλειτουργίας στην κίρρωση του ήπατος. Η δημιουργία πυλαιοσυστηματικών αναστομώσεων και κιρσών δεν οφείλεται μόνο σε αυξημένη πυλαία πίεση η οποία προκαλεί το άνοιγμα των προ υπαρχόντων αγγείων σε περιοχές όπου συνδέεται η πυλαία με τη συστηματική κυκλοφορία, αλλά επίσης εξαρτάται από

44 44 την αγγειογένεση (30). Οι διαταραχές αυτές αποτελούν μια λογική βάση για την θεραπεία της πυλαίας υπέρτασης και χρησιμοποιούνται ως θεραπευτικοί στόχοι (28).

45 Κεφάλαιο 4 Προγνωστικοί παράγοντες εμφάνισης κιρσών - κιρσορραγίας 45

46 46 Κιρσοί - Προγνωστικοί παράγοντες εμφάνισης κιρσών Οι ασθενείς με πυλαία υπέρταση εμφανίζουν διατεταμένο φλεβικό δίκτυο στο τμήμα του κατώτερου οισοφάγου. Ωστόσο, τρία έως πέντε υποβλεννογόνια φλεβικά στελέχη παρουσιάζουν σημαντική διάταση και κιρσοειδή διεύρυνση, διαφέρουν σε µέγεθος καταλαµβάνοντας ορισμένες φορές ακόμα και ολόκληρο το οισοφαγικό τοίχωμα, μπορεί να απωθούν το επιπολής φλεβικό πλέγµα και εντοπίζονται κάτω από το επιθήλιο (31). Αυτά τα κιρσοειδώς διευρυµένα φλεβικά στελέχη δεν εμφανίζουν εμφανή επικοινωνία µεταξύ τους. Σε αντίθεση, οι φλέβες του επιπολής δικτύου έχουν επικοινωνία µεταξύ τους, ενώ σε μικρότερη έκταση υπάρχουν και συνδέσεις του επιπολής µε το υποβλεννογόνιο φλεβικό δίκτυο (31). Σε περιπτώσεις πυλαίας υπέρτασης τα παραπάνω φλεβικά δίκτυα διατείνονται, όμως μεγαλύτερη διάταση εμφανίζουν οι υποβλεννογόνιες φλέβες, οι οποίες σχηµατίζουν τους οισοφαγικούς κιρσούς (31). Πολλές μελέτες έχουν ερευνήσει την ετήσια συχνότητα ανάπτυξης οισοφαγικών κιρσών σε ασθενείς µε πυλαία υπέρταση. Η μελέτη από τους Merli et al έδειξε ότι η επίπτωση εμφάνισης κιρσών οισοφάγου εμφανίζει γραμμική συσχέτιση με το χρόνο και είναι περίπου 9% ανά έτος (32). Τα ευρήματα της μελέτης αυτής έρχονται σε συμφωνία με αυτά που αναφέρθηκαν από τους Christensen et al οι οποίοι ανέφεραν ότι η εμφάνιση κιρσών αυξήθηκε από 12% σε 90% μέσα σε 10 χρόνια (33). Μια επίπτωση εμφάνισης νέων κιρσών της τάξεως του 8% ετησίως, έδειξαν οι Pagliaro et al (34), ενώ οι Gentilini et al (35) ανέφεραν ελαφρώς υψηλότερο ποσοστό (35% σε 3 έτη και 57% σε 5 έτη). Μία υψηλότερη επίπτωση (50% στα 2 χρόνια) αναφέρθηκε από τους Cales et al (36) σε μια μελέτη που αποτελούνταν σε ένα μεγάλο ποσοστό από ασθενείς με αλκοολική κίρρωση του ήπατος.

47 47 Η εμφάνιση κιρσών σε ασθενείς με πυλαία υπέρταση συνδέεται με τη διαφορά πιέσεως µεταξύ πυλαίας και συστηµατικής κυκλοφορίας πάνω από 10mmHg (37). Ωστόσο, δεν αναπτύσσονται κιρσοί σε όλους τους ασθενείς στους οποίους υπάρχει αυτή η πυλαιοσυστηµατική διαφορά πιέσεως. Οι διακυµάνσεις της πιέσεως στην πυλαία συνοδεύονται και από διαφορές στο µέγεθος των κιρσών. Όταν η πυλαιοσυστηµατική διαφορά πιέσεως μειωθεί σε τιμές κάτω από 12mmHg ή αν μειωθεί πάνω από το 15% της αρχικής τιµής, τότε ενδεχομένως να υπάρχει εξαφάνιση των κιρσών (38). Έως σήμερα, η ενδοσκόπηση αποτελεί τη βασική μέθοδο ανίχνευσης των οισοφαγικών κιρσών (39). Ωστόσο, πολλές μελέτες διεξήχθησαν προκειμένου να αναδείξουν την παρουσία μη επεμβατικών προγνωστικών παραγόντων εμφάνισης κιρσών οισοφάγου καθώς και τον βαθμό ανάπτυξής τους (40, 41). Η παρουσία σπληνομεγαλίας (42-44), ασκίτη (43), αραχνοειδούς αγγειώματος (45), η κλίμακα κατά Child-Pugh (42, 45), ο αριθμός των αιμοπεταλίων (45-49), ο χρόνος προθρομβίνης (48), η διάμετρος της πυλαίας φλέβας (50), ο αριθμός των αιμοπεταλίων σε συνδυασμό με την διάμετρο του σπλήνα (50, 51), η λευκωματίνη ορού (51) και η χολερυθρίνη ορού (45) έχουν αναδειχθεί ως ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες εμφάνισης κιρσών σε διάφορες μελέτες. Μια μελέτη λογιστικής παλινδρόμησης 143 ασθενών, ανέφερε ότι η παρουσία φλεβών με διάμετρο μεγαλύτερη από 13mm αποτέλεσε ποργνωστικό παράγοντα εμφάνισης κιρσών οισοφάγου (47). Ωστόσο, τα αποτελέσματα αυτά δεν επιβεβαιώθηκαν από άλλες μελέτες, που εξέτασαν τον ρόλο της διαμέτρου της πυλαίας φλέβας ως προγνωστικού δείκτη για την εμφάνιση κιρσών σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος λόγω ιικής λοίμωξης (41, 46).

48 48 Κιρσορραγία - Προγνωστικοί παράγοντες εμφάνισης κιρσορραγίας Οι κιρσοί εντοπίζονται πιο συχνά περίπου 2-5 εκατοστά από την γαστροοισοφαγική συμβολή (24). Η αιμορραγία των κιρσών είναι και αυτή μια συχνή επιπλοκή της κίρρωσης. Ως κιρσορραγία ορίζεται η αιμορραγία από έναν κιρσό οισοφάγου ή στομάχου κατά την ώρα της ενδοσκόπησης ή η παρουσία μεγάλων κιρσών οισοφάγου με μεγάλη ποσότητα αίματος στο στομάχι και χωρίς άλλη αναγνωρίσιμη αιτία αιμορραγίας (24, 52, 53). Το 80-90% των κιρρωτικών ασθενών θα αναπτύξουν κιρσούς, αλλά μόνο 30% των ασθενών αυτών θα αιμορραγήσει. Το 20-60% των ασθενών που αιμορράγησαν, εμφανίζουν ξανά αιμορραγία τις πρώτες 7-10 μέρες, ενώ το 70-80% επαναιμορραγούν τους πρώτους μήνες (συνήθως τις πρώτες 6 εβδομάδες) αν δεν προχωρήσουν σε κάποια θεραπευτική παρέμβαση. Αναλυτικότερα, η συχνότητα κιρσορραγίας είναι περίπου 10-30% ανά έτος (24). Η θνητότητα των ασθενών με κιρσορραγία είναι μεγάλη (περίπου 20%) και οφείλεται όχι μόνο στην εμφάνιση αιμορραγίας και την απώλεια αίματος αλλά και στην επιδείνωση της ήδη επιβαρυμένης ηπατικής λειτουργίας που προκαλείται από την περαιτέρω απώλεια αίματος. Οι κιρσοί αναπτύσσονται σε διάφορα σημεία σε ασθενείς με πυλαία υπέρταση. Κυρίως όμως αιμορραγία εμφανίζεται σε κιρσούς του κατώτερου οισοφάγου άνω της γαστροοισοφαγικής συμβολής και σπανιότερα σε κιρσούς του θόλου του στομάχου. Σε μικρό ποσοστό ασθενών εμφανίζεται αιμορραγία σε έκτοπους κιρσούς (λεπτού ή παχέος εντέρου). Όταν ο ασθενής έχει πυλαία υπέρταση: >10-12mmHg, όταν οι κιρσοί είναι μεγάλοι, όταν υπάρχει σοβαρή υποκείμενη ηπατική νόσος ή όταν αναγνωρίζονται ερυθρές κηλίδες αίματος κατά την ενδοσκόπηση υπάρχει υψηλός κίνδυνος αιμορραγίας των κιρσών. Ο χειρισμός των κιρσών περιλαμβάνει την εφαρμογή προληπτικών μέτρων για την αποφυγή του

49 49 πρώτου επεισοδίου αιμορραγίας, την αντιμετώπιση της ενεργού αιμορραγίας είτε συντηρητικά είτε χειρουργικά και τέλος την πρόληψη της υποτροπής της αιμορραγίας (54). Οι διαθέσιμες θεραπείες σήμερα περιλαμβάνουν τη φαρμακευτική αγωγή, την ενδοσκοπική θεραπεία, την τοποθέτηση TIPS (διασφαγιτιδικό διηπατικό πυλαιοσυστηματικό stent), τη χειρουργική παράκαμψη και τη μεταμόσχευση ήπατος. Η φαρμακευτική αγωγή περιλαμβάνει τη χρήση μη ειδικών β-αναστολών με ή χωρίς την προσθήκη νιτρωδών. Οι β-αναστολείς (προπρανολόλη, ναδολόλη) προκαλούν μείωση της καρδιακής παροχής (αναστολή β1-υποδοχέων), με παράλληλη σπλαγχνική αγγειοσύσπαση (αναστολή β2-υποδοχέων) και μείωση του αίματος που εισέρχεται στην πυλαία κυκλοφορία (55). Τα νιτρώδη προκαλούν φλεβική αγγειοδιαστολή και προκαλούν εν δυνάμει μείωση των ενδοηπατικών αντιστάσεων. Όμως, δε δρουν εκλεκτικά και κατά συνέπεια προκαλούν συστηματική αγγειοδιαστολή και μπορεί να οδηγήσουν σε μείωση της αιμάτωσης ζωτικών οργάνων και νεφρική ανεπάρκεια (55, 56). Η ενδοσκοπική θεραπεία περιλαμβάνει την ενδοσκοπική απολίνωση και την ενδοσκοπική σκληροθεραπεία. Η απολίνωση αποτελεί καθιερωμένη τακτική για τον έλεγχο της κιρσορραγίας. Βασίζεται στην τοποθέτηση συσκευής στην άκρη του ενδοσκοπίου πάνω στην οποία είναι τοποθετημένοι 4, 6 ή 10 ελαστικοί δακτύλιοι. Οι κιρσοί αναρροφώνται εντός της συσκευής και ο δακτύλιος προωθείται και περιβρογχίζει τη βάση τους, προκαλώντας θρόμβωση, νέκρωση και στη πορεία απόπτωση του βλεννογόνου και σχηματισμό ουλής (57). Οι επιπλοκές όμως της απολίνωσης είναι πιο σοβαρές από αυτές που σχετίζονται με τη λήψη των β-αναστολέων. Έτσι οι β-αναστολείς αποτελούν πρώτη επιλογή για την πρόληψη της κιρσορραγίας σε ασθενείς με κίρρωση και μεγάλους κιρσούς οισοφάγου (58). Εάν η χρήση της απολίνωσης δεν είναι εφικτή εξαιτίας των

50 50 επαναλαμβανόμενων επεισοδίων κιρσορραγίας τότε η ενδοσκοπική σκληροθεραπεία με αγγειοσυσπαστικές ουσίες π.x. οκτρεοτίδη ή η χρήση καθετήρα Sengstaken- Blakemore μπορούν να χρησιμοποιηθούν. Βασίζεται στην έγχυση σκληρυντικής ουσίας ενδοκιρσικά ή παρακιρσικά, που έχει ως αποτέλεσμα τη θρόμβωση του κιρσού με επακόλουθη δημιουργία ουλής (59). Οριστική θεραπεία της κιρσορραγίας αποτελούν η εφαρμογή διασφαγιτιδικής διηπατικής πυλαιοσυστηματικής αναστόμωσης και οι χειρουργικές επεμβάσεις με πιο συχνή την άπω σπληνονεφρική αναστόμωση. Η διασφαγιτιδική διηπατική πυλαιοσυστηματική αναστόμωση στοχεύει στη μείωση της πυλαίας υπέρτασης με την τοποθέτηση μίας μεταλλικής αυτοδιατεινόμενης ενδοπρόσθεσης εντός του ηπατικού παρεγχύματος, η οποία συνδέει έναν κύριο κλάδο της πυλαίας με μία ηπατική φλέβα. Ως εκ τούτου, ένα μέρος της πυλαίας ροής διοχετεύεται απευθείας στη συστηματική κυκλοφορία και αποσυμφορείται το πυλαίο σύστημα. Παρόλες τις θεραπευτικές στρατηγικές που είναι διαθέσιμες, η πρόγνωση εξαρτάται από τη σοβαρότητα της εκάστοτε νόσoυ (60).

51 Κεφάλαιο 5 Βακτηριακές λοιμώξεις 51

52 52 Βακτηριακές λοιμώξεις στην κίρρωση του ήπατος Επιδημιολογία Παρ' όλο που η διαχείριση των ασθενών με προχωρημένη ηπατική νόσο έχει βελτιωθεί αισθητά τις τελευταίες δεκαετίες, οι βακτηριακές λοιμώξεις παραμένουν συχνό πρόβλημα και προκαλούν μεγάλη νοσηρότητα και θνητότητα σε αυτούς τους ασθενείς (61). Η επίπτωση των βακτηριακών λοιμώξεων σε κιρρωτικούς ασθενείς είναι ιδιαίτερα υψηλή. Το ποσοστό εμφάνισης βακτηριακών λοιμώξεων σε νοσηλευόμενους ασθενείς κυμαίνεται σε 5-7%, ενώ οι ασθενείς με κίρρωση που νοσηλεύονται εμφανίζουν ένα ποσοστό λοιμώξεων 32-34% (61-64). Μελέτες δείχνουν ότι το 30-50% των κιρρωτικών ασθενούν έχουν προυπάρχουσα λοίμωξη κατά την εισαγωγή τους στο νοσοκομείο και 15-35% αναπτύσουν λοίμωξη κατά τη διάρκεια της νοσηλείας τους (65-67). Η αιτία της λοίμωξης δεν μπορεί να εξακριβωθεί στο 57,1% των περιπτώσεων. Περίπου 10-80% των ασθενών με οξεία ηπατική ανεπάρκεια υφίστανται λοίμωξη, με το ποσοστό θνητότητας να κυμαίνεται μεταξύ του 10-37%. Η βακτηριακή λοίμωξη ευθύνεται για το 30-50% της θνητότητας σε κιρρωτικούς ασθενείς. Το 50% των κιρρωτικών ασθενών πεθαίνουν εντός 2 ετών από την διάγνωσή τους και στις περισσότερες περιπτώσεις η αιτία θανάτου συνδέεται με την εμφάνιση κιρσορραγίας και λοιμώξεων (65). Η μοναδική ένδειξη για την παρουσία λοίμωξης σε κιρρωτικούς ασθενείς μπορεί να είναι μια επιδείνωση της κλινικής εικόνας του ασθενούς, προοδευτική εγκεφαλοπάθεια και παρουσία νεφρικής βλάβης (68). Οι πιο συχνές λοιμώξεις στους κιρρωτικούς ασθενείς περιλαμβάνουν την αυτόματη βακτηριακή περιτονίτιδα σε ποσοστό 25-31%, τις λοιμώξεις του

53 53 ουροποιητικού συστήματος σε ποσοστό 20-25%, την πνευμονία σε ποσοστό 15-21%, τη βακτηριαιμία σε ποσοστό 12% και τις λοιμώξεις μαλακών μορίων σε ποσοστό 11% (62, 69, 70). Επίσης συχνά παρατηρούμενες είναι και η λοιμώδης ενδοκαρδίτιδα και η μηνιγγίτιδα (71). Στον πίνακα 2 παρουσιάζονται οι πιο κοινοί τύποι λοιμώξεων και τα παθογόνα τα οποία προκαλούν τις λοιμώξεις αυτές. Πίνακας 2. Κοινοί τύποι λοιμώξεων σε ασθενείς με κίρρωση Αυτόματη βακτηριακή περιτονίτιδα (SBP), αυτόματο βακτηριακό εμπύημα (SBΕ), βακτηριαιμία. Enterobacteriaceae Streptococcus pneumoniae Streptococcus viridans Enterococci Haemophilus influenzae Mycoplasma pneumoniae Πνευμονία Pseudomonas aeruginosa Staphylococcus aureus Legionella spp. Enterobacteriaceae Streptococcus pneumoniae Λοιμώξεις του ουροποιητικού Enterobacteriaceae

54 54 συστήματος Enterococcus faecalis Enterococcus faecium Aeromonas spp. Streptococcus pyogenes Λοιμώξεις δέρματος και μαλακών μορίων Staphylococcus aureus Enterobacteriaceae Pseudomonas aeruginosa Vibrio vulnificus Listeria monocytogenes Μηνιγγίτιδα Neisseria meningitidis Enterobacteriaceae Streptococcus pneumoniae Πολλά και διαφορετικά είδη παθογόνων μπορεί να προκαλέσουν λοίμωξη σε κιρρωτικούς ασθενείς (63). Στην αυτόματη βακτηριακή περιτονίτιδα και σε λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος τα gram αρνητικά βακτήρια φαίνεται να παίζουν βασικό ρόλο (63). Τα gram αρνητικά εντεροβακτήρια έχουν αναδειχθεί ως η βασική αιτία σήψης και σηπτικής καταπληξίας στους κιρρωτικούς ασθενείς με κυριότερο είδος το κολοβακτηρίδιο (Escherichia coli) (72-74). Παρόλο που τα gram αρνητικά βακτήρια θεωρούνταν υπεύθυνα για την πλειοψηφία των λοιμώξεων παλαιότερα, πλέον η αντίληψη αυτή έχει αλλάξει. Τα gram θετικά βακτήρια είναι υπεύθυνα για

55 55 ένα σημαντικό ποσοστό νοσηρότητας των κιρρωτικών ασθενών. Πιθανολογείται ότι η χρήση αντιβιοτικών έναντι gram αρνητικών βακτηρίων καθώς και η αυξημένη χρήση επεμβατικών διαδικασιών σε συνδυασμό με εμβολιασμό με gram θετικά στελέχη έχει οδηγήσει σε αυτή την αλλαγή (63). Από τα gram θετικά βακτήρια, το πιο συχνό είναι ο χρυσίζων σταφυλόκοκκος (Staphylococcus aureus). Ο S. aureus έχει βρεθεί ότι είναι το συχνότερο αίτιο λοιμώδους ενδοκαρδίτιδας ανάμεσα στους ασθενείς με κίρρωση του ήπατος και το δεύτερο συχνότερο αίτιο για την πρόκληση βακτηριαιμίας σε ασθενείς με ηπατική νόσο τελικού σταδίου που βρίσκονται σε λίστα αναμονής για μεταμόσχευση. Σε σχέση με λοιμώξεις που προκαλούνται από άλλους μικροοργανισμούς, οι σταφυλοκοκκικές λοιμώξεις χαρακτηρίζονται από μεγαλύτερο βαθμό υποτροπών (75). Οι ασθενείς που έχουν προσβληθεί από σταφυλόκοκκο παρουσιάζουν κατά κύριο λόγο βακτηριαιμία και ως εκ τούτου αυξημένη θνητότητα (75). Η επιδημιολογία της αυτόματης βακτηριακής περιτονίτιδας και της βακτηριαιμίας χαρακτηρίζεται από μειωμένη εμφάνιση εντεροβακτηρίων και επικράτηση των gram θετικών στελεχών. Η ένδειξη που χρησιμοποιείται για τη διάγνωση της αυτόματης βακτηριακής περιτονίτιδας (δηλαδή πολυμορφοπύρηνα κύτταρα > 250/mm 3 ) δεν αποτελεί αξιόπιστο κριτήριο για λοίμωξη που προκαλείται από gram θετικά στελέχη, γιατί οι επιπλοκές που προκαλούνται από αυτούς τους μικροοργανισμούς είναι κυρίως η συμπτωματική βακτηριακή περιτονίτιδα και σχετίζεται με αριθμό πολυμορφοπύρηνων κυττάρων > 250/mm 3 (75). Τέλος, λοιμώξεις από αναερόβια βακτήρια και οι μυκητιασικές λοιμώξεις εμφανίζονται σπάνια (73). Οι μυκητιασικές λοιμώξεις σχετίζονται με παρατεταμένη νοσηλεία στο νοσοκομείο, η οποία ευνοεί την ανάπτυξη λοιμώξεων από μύκητες ιδιαίτερα σε ασθενείς με προχωρημένη ηπατική ανεπάρκεια (73).

56 56 Μηχανισμός αυξημένης ευαισθησίας στην λοίμωξη σε ασθενείς με κίρρωση Ανοσολογική δυσλειτουργία στην κίρρωση Οι ασθενείς με κίρρωση εμφανίζουν ανοσολογική δυσλειτουργία, παράλληλα με αυξημένη ενεργοποίηση των προφλεγμονωδών κυτταροκινών, κατάσταση που αναφέρεται ως σύνδρομο ανοσολογικής δυσλειτουργίας που σχετίζεται με την κίρρωση, η οποία προδιαθέτει τον κιρρωτικό ασθενή για έκθεση σε λοιμώξεις (62, 76). Η παρουσία πυλαιοσυστηματικών αναστομώσεων επιτρέπει σε λιγότερα εντεροβακτήρια και τα προϊόντα τους να αφαιρεθούν από την πυλαία κυκλοφορία του ήπατος, η οποία περιέχει περίπου το 90% των δικτυοενδοθηλιακών κυττάρων του σώματος (61, 62, 65, 76-78). Σχεδόν όλα τα τμήματα του ανοσοποιητικού συστήματος επηρεάζονται σημαντικά στην κίρρωση, συμπεριλαμβανομένων της ελαττωμένης φαγοκυτταρικής ενεργότητας, της μείωσης στην αλβουμίνη ορού, της μείωσης των επιπέδων του συμπληρώματος και της μειωμένης οψωνικής δραστηριότητας τόσο στον ορό όσο και στο ασκιτικό υγρό (61, 62, 65, 76-80). Γενετικοί πολυμορφισμοί των υποδοχέων toll-like (TLR) και των γονιδίων NOD2 θα μπορούσαν να είναι υπεύθυνοι για τη βακτηριακή μετακίνηση (BT) και για την αύξηση του κινδύνου λοιμώξεων στην κίρρωση μεταβάλλοντας την ικανότητα των TLR να δεσμεύονται στους λιποπολυσακχαρίτες ή στις ενδοτοξίνες (81). Η ανοσολογική δυσλειτουργία που σχετίζεται με την κίρρωση μπορεί να περιπλέκεται περαιτέρω από επιπρόσθετους παράγοντες όπως ο υποσιτισμός (82) και η κατανάλωση αλκοόλ (83) (Πίνακας 3).

57 57 Πίνακας 3. Κατάσταση ανοσολογικής δυσλειτουργίας σε ασθενείς με κίρρωση Ευαίσθητο, λεπτό και / ή με οίδημα δέρμα Μεταβολή της γαστρεντερικής κινητικότητας και της διαπερατότητας του βλεννογόνου Φυσικοί φραγμοί Μεταβολή της γαστρεντερικής βακτηριακής χλωρίδας, βακτηριακή υπερανάπτυξη Αύξηση των βλεννογονικών γαστρεντερικών ελκώσεων Ενεργότητα του δικτυοενδοθηλιακού ηπατικού συστήματος Πυλαιοσυστηματική αναστόμωση Μειωμένος αριθμός κυττάρων Kupffer, μειωμένη λειτουργία Μειωμένη ενεργοποίηση δικτυοενδοθηλιακού συστήματος, μειωμένη χημειοταξία, μειωμένη φαγοκυττάρωση, αυξημένη παραγωγή Κυτταρικοί αμυντικοί μηχανισμοί προφλεγμονωδών κυτταροκινών (IL-1, IL-6, IL-18, ΤΝF-α) Μειωμένη διάρκεια ζωής πολυμορφοπύρηνων κυττάρων, μειωμένη δραστηριότητα ενδοκυτταρικού θανάτου, μειωμένη φαγοκυττάρωση, μειωμένη χημειοταξία Μειωμένα επίπεδα συμπληρώματος (C3, C4, CH50) Παράγοντες στον ορό Μειωμένη οψωνική ενεργότητα Μειωμένη ενεργότητα πρωτεΐνης C Ιατρογενείς και Αυξημένη επεμβατικές διαδικασίες και καθετήρες

58 58 σχετιζόμενοι με τη θεραπεία παράγοντες Συχνές νοσηλείες Ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες (αυτοάνοση ηπατίτιδα, μετα-μεταμόσχευση) Θεραπεία με ιντερφερόνη (ιική ηπατίτιδα) Αναστολείς της αντλίας πρωτονίων Άλλοι παράγοντες Υποσιτισμός Κατανάλωση αλκοόλ Βακτηριακή μετακίνηση Η βακτηριακή μετακίνηση είναι η μετανάστευση βιώσιμων φυσικών βακτηρίων από τον αυλό του εντέρου μέσω της συστηματικής κυκλοφορίας, των μεσεντέριων λεμφαδένων και της πυλαίας φλέβας. Αν και αυτό μπορεί να είναι μια φυσιολογική λειτουργία, η βακτηριακή μετακίνηση προκαλεί παθολογικά γεγονότα στην κίρρωση (84, 85). Η διάγνωση της βακτηριακής μετακίνησης βασίζεται στην απομόνωση βιώσιμων βακτηρίων των μεσεντέριων λεμφαδένων, ενώ η ανίχνευση βακτηριακού DNA σε ορό ή ασκιτικό υγρό προτείνεται ως χρήσιμος εναλλακτικός δείκτης (85-88). Έχει παρατηρηθεί ότι η χορήγηση από του στόματος ραδιοεπισημασμένων στελεχών Εscherichia coli σε αρουραίους με κίρρωση έδειξε την ανίχνευση αυτών των βακτηρίων όχι μόνο στον αυλό του εντέρου αλλά και στους μεσεντέριους λεμφαδένες και στο ασκιτικό υγρό (87). Αρκετές πειραματικές και κλινικές μελέτες έχουν προτείνει ότι η μικρή εντερική υπερανάπτυξη, η αυξημένη διαπερατότητα του εντέρου, η εξασθενημένη εντερική κινητικότητα, η έλλειψη χολικών οξέων, η υπερδραστηριότητα του συμπαθητικού και διάφορες αλλοιώσεις στην ανοσολογική απάντηση (π.χ. διαταραχή της στρατολόγησης των

59 59 λευκοκυττάρων, εξασθενημένη ενεργοποίηση των Τ κυττάρων, μεταλλάξεις στα TLR και NOD2) είναι σημαντικοί παράγοντες που εμπλέκονται στην παθογένεια της βακτηριακής μετακίνησης (81, 86, 87, 89, 90). Η βακτηριακή μετακίνηση συνδέεται παθογενετικά με την ανάπτυξη λοιμώξεων, ιδιαίτερα αυτόματων βακτηριακών λοιμώξεων και άλλων σοβαρών επιπλοκών στην κίρρωση (85, 86, 88). Εκτός από τις λοιμώξεις, βακτηριακό DNA και βακτηριακά προϊόντα, όπως η ενδοτοξίνη, μπορούν να μετατοπιστούν σε εξωεντερικές περιοχές και να προκαλέσουν τις ανοσολογικές και αιμοδυναμικές διαταραχές, οι οποίες σχετίζονται με την ανάπτυξη της συστηματικής προφλεγμονώδους και υπερδυναμικής κυκλοφορίας στην κίρρωση (84, 88). Η παθολογική μετατόπιση των βιώσιμων βακτηρίων συμβαίνει στο στάδιο της μη αντιρρόπησης, ενώ το ποσοστό και ο βαθμός των μετατοπιζόμενων βακτηριακών προϊόντων επίσης αυξάνεται στα αρχικά στάδια της κίρρωσης (85). Έχει δειχθεί ότι η θεραπεία με μη επιλεκτικούς β-αναστολείς βελτιώνει την εντερική διαπερατότητα και μειώνει τη βακτηριακή μετακίνηση (91). Σύνδρομο συστημικής φλεγμονώδους απάντησης και δυσλειτουργία του κυκλοφορικού συστήματος στην κίρρωση Οι ασθενείς με κίρρωση είναι επιρρεπείς στην ανάπτυξη σοβαρής λοίμωξης, σηπτικού σοκ και οργανικής ανεπάρκειας (62, 76, 92). Στην κίρρωση η βακτηριακή λοίμωξη σχετίζεται με μια μη ρυθμισμένη απέκκριση κυτταροκινών, η οποία μετατρέπει την απάντηση κατά των λοιμώξεων σε μη φυσιολογική, προκαλώντας καταστροφική φλεγμονή (62, 76, 92). Η έκκριση οξειδίου του αζώτου που πραγματοποιείται σε ασθενείς που πάσχουν από σηψαιμία παίζει ρόλο κλειδί στην

60 60 δυσλειτουργία της κυκλοφορίας σε αυτούς τους ασθενείς (67, 92). Μια προϋπάρχουσα υπερδυναμική κυκλοφορική κατάσταση σε ασθενείς με προχωρημένη κίρρωση προδιαθέτει επιζήμιες επιπλοκές λόγω επαγόμενης από σηψαιμία παραγωγής νιτρικού οξειδίου και κυτταροκινών, η οποία στη συνέχεια οδηγεί σε υπόταση, ανεπαρκή αιμάτωση των ιστών, πολυοργανική ανεπάρκεια και θάνατο (76, 78, 92). Βιοδείκτες βακτηριακής λοίμωξης στην κίρρωση Η έγκαιρη διάγνωση των βακτηριακών λοιμώξεων στην κίρρωση είναι πολύ σημαντική, αλλά συχνά είναι δύσκολο να πραγματοποιηθεί λόγω μη εξειδικευμένων εκδηλώσεων, οι οποίες δεν διακρίνονται από άλλες μη μολυσματικές αιτίες που προκαλούν το σύνδρομο συστημικής φλεγμονώδους απάντησης. Επομένως, η ανεύρεση βιοδεικτών ορού που είναι ευαίσθητοι, αξιόπιστοι και δεν κοστίζουν πολύ είναι απαραίτητη προκειμένου να βελτιωθεί η διάγνωση της βακτηριακής λοίμωξης στα πλαίσια της κίρρωσης (61). Γενικοί δείκτες φλεγμονής, όπως η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP, που συντίθεται στο ήπαρ), η φερριτίνη (που συντίθεται στο ήπαρ) ή τα λευκά αιμοσφαίρια (WBC), δεν εμφανίζουν ειδικότητα για βακτηριακές λοιμώξεις. Η προκαλσιτονίνη (PCT) είναι δυνητικά ένας πιο συγκεκριμένος δείκτης για βακτηριακή λοίμωξη. Η προκαλσιτονίνη παράγεται από σχεδόν όλους τους ιστούς λόγω της ενδοτοξίνης ή των μεσολαβητών που απελευθερώνονται στις βακτηριακές λοιμώξεις [ιντερλευκίνης 1β (IL-1b), παράγοντα νέκρωσης όγκου-άλφα (TNF-a) και ιντερλευκίνης 6 (IL-6)]. Εμφανίζει υψηλή συσχέτιση με τη σοβαρότητα των βακτηριακών λοιμώξεων και μπορεί να αποτελέσει χρήσιμο δείκτη για τη διάκριση

61 61 των βακτηριακών λοιμώξεων από τις ιικές λοιμώξεις ή άλλες μη μολυσματικές αιτίες (69). Σε μια μετα-ανάλυση η οποία περιελάμβανε 10 διαγνωστικές μελέτες (1.144 ασθενείς με κίρρωση και 435 επεισόδια βακτηριακών λοιμώξεων), η προκαλσιτονίνη εμφάνισε ευαισθησία 0,79 και ειδικότητα 0,89 για τη διάγνωση βακτηριακής λοίμωξης (92). Οι συγκεντρωτικές εκτιμήσεις για την ευαισθησία ήταν 79% για την προκαλσιτονίνη και 77% για τις εξετάσεις CRP, ενώ η συγκεντρωτική ειδικότητα ήταν υψηλότερη και για την προκαλσιτονίνη (89%) και για την CRP (85%) (91). Ωστόσο, η διαγνωστική ακρίβεια της CRP στην ανίχνευση βακτηριακών λοιμώξεων μειώνεται σε ασθενείς με προχωρημένη ηπατική νόσο. Ο συνδυασμός CRP και προκαλσιτονίνης είναι ικανός να βελτιώσει την διαγνωστική ακρίβεια της βακτηριακής λοίμωξης (67). Παθογένεια βακτηριακών λοιμώξεων Η ύπαρξη αλληλεπίδρασης μεταξύ της εντερικής μικροχλωρίδας, της εντερικής διαπερατότητας, της βακτηριακής μετακίνησης και της ανοσολογικής δυσλειτουργίας που μπορεί να αποκτηθούν μέσω της γενετικής προδιάθεσης, ενεργώντας από κοινού μπορούν να δράσουν ως παθοφυσιολογικός ένοχος για τις περισσότερες βακτηριακές λοιμώξεις που παρατηρούνται στην κίρρωση (93) (Εικόνα 4).

62 62 Εικόνα 4: Παθογένεια βακτηριακών λοιμώξεων στην κίρρωση. Η βακτηριακή λοίμωξη στην κίρρωση οφείλεται σε πολλαπλούς παράγοντες που περιλαμβάνουν την ηπατική δυσλειτουργία, την ύπαρξη πυλαιοσυστηματικής αναστόμωσης, την εντερική δυσβίωση, την αυξημένη βακτηριακή μετακίνηση, την ανοσολογική δυσλειτουργία που σχετίζεται με την κίρρωση και την ύπαρξη γενετικών παραγόντων (94). Εντερική μικροχλωρίδα Ο οργανισμός πρέπει να διατηρεί τα βακτήρια του εντέρου υπό ενδελεχή έλεγχο για να αποτρέψει την παθολογική βακτηριακή μετακίνηση για την οποία το ανοσοποιητικό σύστημα του εντερικού λεμφικού ιστού παίζει καθοριστικό ρόλο. Από την άλλη πλευρά, τα βακτήρια του εντέρου συμβάλλουν στη συμβίωση μέσω της διατήρησης του ανοσοποιητικού συστήματος του ξενιστή. Η ύπαρξη ανισορροπίας μεταξύ αυτής της συμβίωσης μεταξύ του ξενιστή και του μικροβιώματος μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη ασθένειας (94-97).

63 63 Οι μεταβολές στην εντερική μικροχλωρίδα μπορεί να εμφανιστούν είτε ως ποσοτικές (εντερική βακτηριακή υπερανάπτυξη) ή ποιοτικές (δυσβίωση) αλλαγές. Η εντερική βακτηριακή υπερανάπτυξη είναι κοινό χαρακτηριστικό σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος και εμφανίζεται κυρίως στο λεπτό έντερο (98, 99). Η εντερική βακτηριακή υπερανάπτυξη είναι πολυπαραγοντική και παράγοντες που συμμετέχουν στην ανάπτυξή της είναι η ρύθμιση της έκκρισης γαστρικού οξέος, η μείωση της κινητικότητας του εντέρου, η έλλειψη συστατικών χολής, τα αντιμικροβιακά πεπτίδια και η πυλαία υπέρταση (87, 100, 101). Οι ασθενείς με κίρρωση και εντερική βακτηριακή υπερανάπτυξη εμφανίζουν συχνότερα αυτόματη βακτηριακή περιτονίτιδα σε σχέση με ασθενείς χωρίς βακτηριακή υπερανάπτυξη (101). Πειραματική βακτηριακή υπερανάπτυξη από μόνη της μπορεί να οδηγήσει σε μικροβιακή μετακίνηση και φλεγμονή του ήπατος τονίζοντας τη σημασία των ποσοτικών αλλαγών στην μικροβιακή μικροχλωρίδα (102). Ελαττώνοντας το εντερικό βακτηριακό φορτίο με αντιβιοτικά βελτιώνεται η ηπατοπάθεια και μειώνεται η σοβαρότητά της καθώς και οι επιπλοκές σε ασθενείς με προχωρημένη κίρρωση ( ). Διαταραχή του εντερικού φραγμού Η αυξημένη εντερική διαπερατότητα έχει αποδειχθεί με συμπληρωματικές μεθόδους και φαίνεται να εντοπίζεται κυρίως σε προχωρημένα στάδια της ασθένειας και σε σηπτικές επιπλοκές. Η παρουσία στενών συνδέσμων μεταξύ των επιθηλιακών κυττάρων περιορίζει την παρακυτταρική διείσδυση και επομένως την μετακίνηση των βακτηριακών προϊόντων. Αλλαγές στις πρωτεΐνες των στενών συνδέσμων είναι παρούσες στην κίρρωση και πιθανώς εξασθενούν την λειτουργία τους (103, 106).

64 64 Ένας από τους βασικούς ρυθμιστές των στενών συνδέσμων είναι ο παράγοντας νέκρωσης όγκου α, ο οποίος είναι αυξημένος στον εντερικό λεμφικό ιστό σε προχωρημένη κίρρωση (107, 108). Εκκρινόμενοι μεσολαβητές που περιορίζουν την άμεση επαφή των βακτηρίων του εντέρου με το επιθήλιο και που φαίνεται να είναι ανεπαρκείς στη κίρρωση είναι τα IgA, τα χολικά λιπίδια και τα αντιμικροβιακά πεπτίδια (87, 109, 110). Γενετική προδιάθεση για βακτηριακές λοιμώξεις Τα εξωκυττάρια βακτήρια αναγνωρίζονται από τους Toll-like υποδοχείς που προσδένονται στη μεμβράνη και τους ενδοκυττάριους NLR υποδοχείς, συμπεριλαμβανομένων των NOD2 και NLRP3, οι οποίοι οδηγούν στην ενεργοποίηση του πυρηνικού παράγοντα NF-κB και διεγείρουν την απελευθέρωση αντιμικροβιακών πεπτιδίων. Οι TLR1 και TLR2 αναγνωρίζουν την τρι-ακυλιωμένη λιποπρωτεΐνη των gram θετικών βακτηρίων, ο TLR4 ανιχνεύει τον λιποπολυσακχαρίτη (LPS) και ο NOD2 αναγνωρίζει το μουράμυλο διπεπτίδιο, ένα συστατικό του κυτταρικού τοιχώματος των αρνητικών κατά Gram βακτηρίων. Αξίζει να σημειωθεί ότι η παρουσία γενετικών αλλαγών στα γονίδια των NOD2, NLRP3 και TLR4 αυξάνει την ευαισθησία για την ανάπτυξη της νόσου Crohn, νόσου μοσχεύματος έναντι ξενιστή μετά από μεταμόσχευση μυελού των οστών και την πιθανότητα θνητότητας σε ασθενείς με σήψη ( ). Ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός ότι τα ποντίκια με έλλειψη TLR4 εμφανίζουν λιγότερο σοβαρή φλεγμονώδη ηπατίτιδα και βλάβες από ισχαιμία-επαναιμάτωση σε σύγκριση με τα φυσιολογικά ποντίκια (114, 115). Στην κίρρωση, οι φορείς των γενετικών αλλαγών στο NOD2 εμφάνισαν υψηλότερο κίνδυνο για αυτόματη βακτηριακή περιτονίτιδα και θάνατο (116). Επιπλέον, η

65 65 αυτόματη βακτηριακή περιτονίτιδα ήταν συχνότερη στους ασθενείς με κίρρωση που έφεραν γενετικές αλλαγές για τον TLR2, εύρημα το οποίο ενδεχομένως είναι ιδιαίτερα σημαντικό όταν οι gram θετικοί οργανισμοί, αποτελούν κύρια αιτία της αυτόματης βακτηριακής περιτονίτιδας (81). Σε πολυπαραγοντική ανάλυση, η ταυτόχρονη παρουσία γενετικών αλλαγών και στα δύο γονίδια NOD και TLR2 υποδεικνύει έναν ιδιαίτερα υψηλό κίνδυνο για ανάπτυξη αυτόματης βακτηριακής περιτονίτιδας (Odds ratio = 11) και σχετίζεται επίσης με δείκτες που σχετίζονται με τη μη φυσιολογική διαπερατότητα του εντέρου και τη βακτηριακή μετακίνηση. Τέλος, σε μια αναδρομική ανάλυση, περιεγράφη η ύπαρξη συσχέτισης μεταξύ ενός πολυμορφισμού στο γονίδιο TLR4 και αυξημένων ποσοστών λοίμωξης στην κίρρωση με ταυτόχρονη διέγερση της έκκρισης των κυτταροκινών (117). Οι μελέτες αυτές υποδεικνύουν ότι οι κοινές γονιδιακές γενετικές αλλαγές που συνδέονται με τη μη αποτελεσματική λειτουργία του φραγμού του βλεννογόνου και με βακτηριακή μετακίνηση αντιπροσωπεύουν γενετικούς παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη αυτόματης βακτηριακής περιτονίτιδας και άλλων λοιμώξεων σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος. Ανοσολογική δυσλειτουργία Η ανοσολογική δυσλειτουργία που σχετίζεται με την κίρρωση περιλαμβάνει μια κατάσταση ανοσοανεπάρκειας, και παράλληλα μια κατάσταση επίμονης ενεργοποίησης των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος με ταυτόχρονη παραγωγή προ-φλεγμονωδών κυτταροκινών (86, 118, 119) Η ανοσοανεπάρκεια επηρεάζει τόσο την έμφυτη όσο και την επίκτητη ανοσολογική απάντηση προκαλώντας μεγάλο αριθμό προβλημάτων. Εκτός από τα μονοκύτταρα, η κίρρωση

66 66 οδηγεί σε μειωμένους αριθμούς κυκλοφορούντων κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος, όπως των ουδετερόφιλων, των παρθενικών Τ βοηθητικών και κυτταροτοξικών λεμφοκυττάρων, καθώς και των CD27+ μνημονικών Β κυττάρων (118, 120) Σε συνδυασμό με τον μειωμένο αριθμό τους, τα μονοπύρηνα φαγοκυτταρικά κύτταρα και τα ουδετερόφιλα εμφανίζουν μειωμένη ικανότητα φαγοκυττάρωσης και κινητοποίησης, τα Τ και Β κύτταρα εμφανίζουν μειωμένο πολλαπλασιασμό σε απόκριση στα μιτογόνα και στα CD40 / TLR9 αντιστοίχως, και τα φυσικά φονικά κύτταρα εμφανίζουν χαμηλή κυτταροτοξική δραστικότητα (118, ). Επιπλέον, η κίρρωση έχει ως αποτέλεσμα την δικτυοενδοθηλιακή δυσλειτουργία, λόγω του μειωμένου αριθμού ηπατικών δικτυοενθοθηλιακών μονοκυττάρων στο ήπαρ και της ύπαρξης πυλαιοσυστηματικών αναστομώσεων, που μειώνουν την ικανότητα του ήπατος να αφαιρεί τα εντερικά βακτήρια, καθώς και την μειωμένη ηπατική σύνθεση μορίων της έμφυτης ανοσολογκής απάντησης, όπως τα συστατικά του συμπληρώματος και των υποδοχέων αναγνώρισης (123). Αυτά τα ελαττώματα συνυπάρχουν με μια επαγόμενη έκφραση των μορίων ενεργοποίησης στην επιφάνεια των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος και με την αυξημένη σύνθεση των προ-φλεγμονωδών κυτταροκινών, ιδιαιτέρως από τα μονοκύτταρα (124, 125). Η παθογένεση της ανοσολογικής δυσλειτουργίας που σχετίζεται με την κίρρωση είναι πολυπαραγοντική και περιλαμβάνει συνεχή διέγερση των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος από μοριακά μοτίβα των μικροβίων (MAMPs) και μοριακά μοτίβα κινδύνου (DAMPs), μειωμένη ηπατική σύνθεση τροφικών παραγόντων, υπερσπληνισμό, σπληνική συγκέντρωση κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος και αιτιολογικούς παράγοντες κίρρωσης όπως η κατάχρηση αλκοόλ ή η ιική λοίμωξη. Επιπλέον, η συνεχής αλληλεπίδραση των βακτηρίων του εντέρου με

67 67 την διέγερση του ανοσοποιητικού συστήματος μπορεί να οδηγήσει στην εξάντληση της ανοσολογικής απάντησης και την παράλυση του ανοσοποιητικού συστήματος, το οποίο θα μπορούσε περαιτέρω να ενισχύσει τον κίνδυνο ανάπτυξης βακτηριακών λοιμώξεων (79, 125).

68 Κεφάλαιο 6 Μηχανισμός πήξης 68

69 69 Μηχανισμός πήξης Ο μηχανισμός της πήξης αποτελείται από τους παράγοντες πήξης και τους φυσικούς αναστολείς της πήξης, τα κυτταρικά στοιχεία (συμπεριλαμβανομένου των λευκών αιμοσφαιρίων και των αιμοπεταλίων) καθώς και τα συστατικά του αγγειακού ενδοθηλίου. Κάτω υπό φυσιολογικές συνθήκες, η πλειοψηφία των παραγόντων του συστήματος πήξης, είτε δεν βρίσκονται εκτεθειμένοι στην κυκλοφορία, είτε υπάρχουν στην κυκλοφορία, αλλά είναι σε ανενεργό μορφή. Η παρουσία αγγειακής βλάβης οδηγεί στην ενεργοποίηση του μηχανισμού της πήξης και ως εκ τούτου στην μετατροπή των παραγόντων που συμμετέχουν στη διαδικασία σε βιολογικά δραστικούς. Το κλασσικό μοντέλο της πήξης αποτελεί έναν καταρράκτη αντιδράσεων, ο οποίος περιγράφει την διαδοχική ενεργοποίηση διαφόρων παραγόντων πήξης μέσω δύο διαφορετικών μονοπατιών (126). Η διαδικασία της πήξης αποτελείται από ένα σύνολο συνεχιζόμενων αντιδράσεων, σε μορφή καταρράκτη, οι οποίες ενεργοποιούνται με καταλυτικό μηχανισμό και στοχεύουν στη μετατροπή του διαλυτού ινωδογόνου σε αδιάλυτο ινώδες και στη δημιουργία του πλέγματος ινικής. Οι αντιδράσεις αυτές αλληλορυθμίζονται είτε με μηχανισμούς αρνητικής είτε θετικής ανάδρασης. Η ενδογενής οδός ενεργοποιείται μέσω του συστήματος επαφής, και η εξωγενής, μέσω του ιστικού παράγοντα (TF). Η ενδογενής οδός ξεκινάει μέσω της ενεργοποίησης του παράγοντα ΧΙΙ, στην αγγειακή επιφάνεια. Η ενεργοποίηση του παράγοντα ΧΙΙ, επάγεται από την προκαλλικρεΐνη και από τον παράγοντα ΧΙ. Στη πορεία, σχηματίζεται ένα σύμπλεγμα, που εντοπίζεται στην αλλοιωμένη αγγειακή επιφάνεια, το οποίο ενεργοποιεί τον παράγοντα ΧΙΙ. Ο ενεργοποιημένος παράγοντας XIIa δρώντας ως ένζυμο, καταλύει την ενεργοποίηση του παράγοντα ΧΙ, ο οποίος

70 70 ενεργοποιεί τον παράγοντα ΙΧ. Η ενεργοποίηση του παράγοντα ΙΧ από τον Xla προϋποθέτει την παρουσία ιόντων ασβεστίου. Ο ενεργοποιημένος παράγοντας ΙΧ συνδέεται με τον αντιαιμοροφιλικό παράγοντα VIII. Μέσω της μεσολάβησης ιόντων ασβεστίου και ενός φωσφολιποειδούς, ο ενεργοποιημένος παράγοντας ΙX ενεργοποιεί τον παράγοντα Χ σε Xa. Η ενεργοποίηση αυτή πραγματοποιείται κατά κύριο λόγο στην κυτταροπλασματική μεμβράνη των ενεργοποιημένων αιμοπεταλίων, ενδεχομένως όμως να πραγματοποιείται και πάνω στο αγγειακό ενδοθήλιο. Η εξωγενής οδός ενεργοποποιείται όταν ο ιστικός παράγοντας παρουσιάζεται στην κυκλοφορία. Ο ιστικός παράγοντας εκφράζεται σε διάφορα είδη κυττάρων και κατά κύριο λόγο στα ενδοθηλιακά κύτταρα. Παρουσία αγγειακής βλάβης ή φλεγμονώδους διέγερσης, ο εκτεθειμένος στην επιφάνεια, ιστικός παράγοντας, έρχεται σε επαφή με τον παράγοντα VII (FVII), με τον οποίο έχει υψηλή συγγένεια και σχηματίζει πάνω στην κυτταρική επιφάνεια ισχυρό σύμπλεγμα με την ενεργοποιημένη του μορφή (σύμπλεγμα TF- FVIIa). Το σύμπλεγμα TF-FVIIa στοχεύει: (α) στην ενεργοποίηση του παράγοντα X σε Xa και (β) στην ενεργοποίηση του παράγοντα IX σε IΧa. Στην κοινή οδό πήξης, ο FXa σχηματίζει σύμπλεγμα με τον FVa, πάνω στην επιφάνεια των αιμοπεταλίων, και ο σχηματισμός αυτός καταλύει τη μετατροπή μεγάλων ποσοτήτων προθρομβίνης, σε θρομβίνη. Η μαζική παραγωγή θρομβίνης, μπορεί να αποσπάσει από το ινωδογόνο τα ινωδοπεπτίδια Α και Β και να ενεργοποιήσει τον παράγοντα FXIII. Τα μονομερή του ινώδους που παράγονται, πολυμερίζονται και δημιουργούν έναν ασταθή θρόμβο, ο οποίος όταν βρίσκεται υπό την επίδραση του παράγοντα ΧΙΙΙa, μετατρέπεται σε αδιάλυτο θρόμβο ινώδους. Ο θρόμβος αυτός προστατεύεται από την ινωδόλυση, μέσω του αναστολέα της ινωδόλυσης μέσω ενεργοποίησης της θρομβίνης (TAFI), ο οποίος ενεργοποιείται σε υψηλές συγκεντρώσεις θρομβίνης (126, 127).

71 71 Εικόνα 8: Το κλασικό μοντέλο του καταρράκτη της πήξης μέσω δύο διαφορετικών οδών της εξωγενούς οδού, με ενεργοποίηση του ιστικού παράγοντα και της ενδογενούς οδού με ενεργοποίηση του συστήματος επαφής (128). Τα τελευταία χρόνια, ένα νέο μοντέλο πήξης έχει περιγραφεί, το οποίο αναφέρει ότι η διαδικασία της πήξης πραγματοποιείται σε τρεις αλληλο επικαλυπτόμενες φάσεις, την έναρξη, την ενίσχυση και την εξάπλωση που λαμβάνει χώρα στην κυτταρική μεμβράνη διαφόρων κυττάρων. Τα κύτταρα αυτά παρέχουν ως υπόστρωμα αρνητικά φορτισμένα φωσφολιπίδια και σε αυτά συνδέονται τα προπηκτικά συμπλέγματα των πρωτεϊνών της πήξης (κυτταρικό μοντέλο πήξης). Το εναρκτήριο ερέθισμα για το μηχανισμό της πήξης αποτελεί ο ιστικός παράγοντας ο

72 72 οποίος, μαζί με τον παράγοντα VIIa, ενεργοποιούν τόσο τον ΙΧ, όσο και το σύμπλοκο προθρομβινάσης στην επιφάνεια των αιμοπεταλίων και καταλύεται τη μετατροπή προθρομβίνης σε θρομβίνη. Η πορεία της πήξης επάγεται περαιτέρω από μηχανισμούς θετικής ανάδρασης. Οι μικρές ποσότητες θρομβίνης είναι ικανές να ενεργοποιήσουν αναδραστικά τα αιμοπετάλια, τον παράγοντα FVIII με αποτέλεσμα αυτός να διαχωρίζεται από τον παράγοντα von Willebrand με τον οποίο κυκλοφορεί ως σύμπλεγμα, τον παράγοντα V, οποίος εκκρίνεται από τα αιμοπετάλια όταν ενεργοποιηθούν και τέλος τον παράγοντα XI. Επίσης, τα αρνητικά φορτισμένα φωσφολιπίδια που βρίσκονται στην επιφάνεια των ενεργοποιημένων αιμοπεταλίων, προσφέρουν το κατάλληλο υπόστρωμα για τον ενεργοποιημένο από τη θρομβίνη FIXa να σχηματίσει σύμπλεγμα με το τον FVIIIa (σύμπλεγμα τενάσης). Η δημιουργία του συμπλέγματος αυτού έχει τη δυνατότητα να μετατρέπει μεγαλύτερες ποσότητες FX σε FXa, να οδηγεί στην ενεργοποίηση του συμπλόκου προθρομβινάσης, και ως εκ τούτου να προωθεί τη δημιουργία μεγαλύτερων ποσοτήτων θρομβίνης (126)

73 73 Εικόνα 9: Το κυτταρικό μοντέλο της πήξης (129). Γλυκοσαμινογλυκάνες (GAGs) Οι γλυκοσαμινογλυκάνες είναι γραμμικά πολυμερή που απαρτίζονται από επαναλαμβανόμενες δισακχαριτικές μονάδες και συνδέονται ομοιοπολικά με τον πρωτεϊνικό κορμό σχηματίζοντας έτσι τις πρωτεογλυκάνες. Οι γλυκοσαμινογλυκάνες έχουν υψηλό αρνητικό φορτίο και εξαιτίας των ηλεκτροστατικών απώσεων έχουν δομή άκαμπτη και μεγάλο όγκο. Επιπλέον, λόγω του φορτίου τους, έλκουν κατιόντα και μόρια νερού με αποτέλεσμα τα κύτταρα να διογκώνονται και ο συνδετικός ιστός να αποκτά ανθεκτικότητα στη συμπίεση. Οι γλυκοσαμινογλυκάνες κατατάσσονται σε τέσσερις διαφορετικές κατηγορίες, το υαλουρονικό οξύ, τη θειική χονδροιτίνη και θειική δερματάνη, την ηπαρίνη και θειική ηπαράνη και τέλος τη θειική κερατάνη.

74 74 Θρομβοελαστογραφία, TEG Η θρομβοελαστογραφία για πρώτη φορά περιγράφηκε το 1948 από τον Hartret (107). Βασίζεται στην ανάλυση των γλοιοελαστικών ιδιοτήτων του ολικού αίματος για την εξαγωγή πληροφοριών σχετικά με τη λειτουργικότητα των αιμοπεταλίων και τη δραστικότητα των ενζύμων, καθώς και για το συνολικό βαθμό πηκτικότητας του δείγματος (Εικόνα 10). Εικόνα 10: Η διάταξη της θρομβοελαστογραφίας (130)

75 75 Η TEG απαιτεί 0,36ml ολικού αίματος το οποίο τοποθετείται σε θερμαινόμενο δοχείο πάνω σε ενεργοποιητή. Μια ακίδα συνδέεται με ένα σύρμα το όποιο ακολουθεί πιστά οποιαδήποτε κίνηση της. Η ακίδα βυθίζεται μέσα στο δοχείο και με αυτό το τρόπο ενεργοποιείται το όργανο. Το δοχείο περιστρέφεται και η ακίδα βυθισμένη στο αίμα, καθώς σχηματίζεται η ινική, μεταβάλλει όλο και περισσότερο την αρχική της κίνηση. Η μεταβαλλόμενη κίνηση της ακίδας μεταφέρεται μέσω του σύρματος, και αφού μετατραπεί σε ηλεκτρικό σήμα με τη βοήθεια ενός ηλεκτρομαγνητικού επαγωγέα, τα αποτελέσματα καταγράφονται και αποτυπώνονται σε γράφημα (Εικόνα 11). Εικόνα 11: Το γράφημα που δημιουργεί η θρομβοελαστογραφία (131) Η χρήση ηπαρινικά τροποποιημένης τύπου Ι θρομβοελαστογραφίας (Ηeparinase I-modified thromboelastography) ωστόσο παρέχει επιπλέον πληροφορία σε σχέση με την απλή θρομβοελαστογραφία αφού επιτρέπει την αξιολόγηση της υποκείμενης κατάστασης της πήξης παρέχοντας ένα ορθολογικό οδηγό για την αντικατάσταση συστατικών αίματος ή τη θεραπεία της ινωδόλυσης (114).

76 Κεφάλαιο 7 Επίδραση της λοίμωξης στην πήξη 76

77 77 Επίδραση της βακτηριακής λοίμωξης στην διαδικασία της πήξης Η θρομβοελαστογραφία (TEG) αξιολογεί την ικανότητα πήξης, συμπεριλαμβανομένης της λειτουργικής κατάστασης των αιμοπεταλίων, του καταρράκτη της πήξης, και της ινωδολυτικής δραστικότητας. 20 ασθενείς με κίρρωση, οι οποίοι είχαν εμφανίσει κιρσορραγία και έπειτα υπέστησαν πρώιμη επαναιμορραγία εμφάνισαν χειρότερη θρομβοελαστογραφία την προηγούμενη ημέρα της επαναιμορραγίας σε σχέση με εκείνους που δεν επαναιμορράγησαν (132). Οι παράμετροι της θρομβοελαστογραφίας βρέθηκαν επίσης σε χειρότερη κατάσταση σε 84 ασθενείς με μη αντιρροπούμενη κίρρωση παρουσία βακτηριακής λοίμωξης (133). Σε μια μελέτη διαπιστώθηκε δραστηριότητα ηπαρίνης στο αίμα χρησιμοποιώντας τροποποιημένη θρομβοελαστογραφία με την προσθήκη ηπαρινάσης σε 28 από τους 30 ασθενείς με βακτηριακή λοίμωξη, αλλά όχι σε ασθενείς χωρίς λοίμωξη και η δραστηριότητα αυτή εξαφανίστηκε μετά την αντιμετώπιση της λοίμωξης χωρίς να έχουν επηρεαστεί σημαντικά άλλοι παράμετροι που επηρεάζουν την πήξη (134). Αυτή η δραστηριότητα ηπαρίνης βρέθηκε στη συνέχεια να συσχετίζεται με τις συγκεντρώσεις του παράγοντα αντι-χα σε πολλούς, αν και όχι σε όλους τους ασθενείς, γεγονός που υποδηλώνει ότι η επίδραση ηπαρινάσης οφείλεται σε μια ενδογενή χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνη (135). Επιπλέον, αναφέρθηκε επίδραση ηπαρίνης αμέσως μετά από κιρσορραγία σε ασθενείς με κίρρωση και ως εκ τούτου θεωρήθηκε πιθανό ότι μπορεί να συμβάλλει στην αποτυχία ελέγχου της αιμορραγίας και της πρώιμης επαναιμορραγίας (136). Σε μία μόνο μελέτη, οι συγκεντρώσεις θειικής ηπαράνης του πλάσματος αυξήθηκαν σημαντικά σε ασθενείς με πρόσφατη κιρσορραγία σε σύγκριση με αυτούς χωρίς αιμορραγία ή μη κιρρωτικούς ασθενείς (137). Η ενδοτοξίνη ή οι κυτταροκίνες

78 78 θα μπορούσαν να απελευθερώνουν ηπαρινοειδή από το ενδοθήλιο με δοσοεξαρτώμενο τρόπο (134). Επιπλέον η ενεργοποίηση των μαστοκυττάρων λόγω βακτηριακής λοίμωξης θα μπορούσε επίσης να απελευθερώσει ηπαρίνη. Τα μαστοκύτταρα και τα ενεργοποιημένα ενδοθηλιακά κύτταρα είναι επίσης ικανά να απελευθερώσουν τον ιστικό ενεργοποιητή του πλασμινογόνου (t-pa), ο οποίος προκαλεί ινωδόλυση (134). Η σηψαιμία επηρεάζει αρνητικά τη συσσώρευση αιμοπεταλίων και αυτό μπορεί αποτελέσει έναν λόγο για την εξασθένιση της διαδικασίας της αιμόστασης στους κιρρωτικούς ασθενείς, είτε μέσω της ελάττωσης της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων εξαιτίας του νιτρικού οξέος ή λόγω του γεγονότος ότι η ενδοτοξίνη και η ενδοθηλίνη 1 (ΕΤ-1) μπορεί να την επηρεαστούν μέσω της απελευθέρωσης προστακυκλίνης (137, 138). Η παραγωγή κυτταροκινών παρουσία βακτηριακής λοίμωξης μπορεί να οδηγήσει σε ενεργοποίηση των παραγόντων πήξης και ινωδόλυσης (139). Στο 30% των ασθενών με προχωρημένη ηπατική νόσο, εμφανίζεται επιταχυμένη ενδοαγγειακή πήξη και ινωδόλυση και οι ασθενείς αυτοί είναι επιρρεπείς στην ανάπτυξη διάχυτης ενδαγγειακής πήξης εάν εμφανιστεί σηψαιμία (140). Η αιμορραγία από τους κιρσούς οισοφάγου συσχετίζεται με τον κιρκάδιο ρυθμό της ινωδόλυσης στους ασθενείς με κίρρωση (140). Χαρακτηριστικά διάχυτης ενδαγγειακής πήξης έχουν αναφερθεί σε κιρρωτικούς ασθενείς με κιρσορραγία, ειδικά σε εκείνους που πεθαίνουν λόγω της συνεχούς αιμορραγίας, (141). Ωστόσο, υπάρχουν στοιχεία για την εμφάνιση διάχυτης ενδαγγειακής πήξης ως κύριο γεγονός στην κίρρωση (142). Μια μελέτη που συμπεριέλαβε 41 ασθενείς με κίρρωση, βρήκε ισχυρή συσχέτιση μεταξύ της ενδοτοξιναιμίας και των υψηλών επιπέδων θραυσμάτων προθρομβίνης F1+2 πλάσματος και D- dimer (πρότυπο που υποδηλώνει δευτερογενή ινωδόλυση) τα οποία

79 79 στη συνέχεια επέστρεψαν σε φυσιολογικά επίπεδα μετά τη χορήγηση μη απορροφήσιμων αντιβιοτικών (143). Μια άλλη μελέτη έδειξε χαμηλότερη δραστικότητα της πρωτεΐνης C σε κιρρωτικούς ασθενείς με σοβαρή σήψη σε σύγκριση με εκείνους με μη σοβαρή σήψη ή χωρίς σηψαιμία. Αυτή η ανεπάρκεια της δραστικότητας της πρωτεΐνης C συνδέεται με μια σημαντική φλεγμονώδη απάντηση και με την παρουσία διάχυτης ενδαγγειακής πήξης (144).

80 Κεφάλαιο 8 Επίδραση της λοίμωξης στην ηπατοπάθεια και στην ανάπτυξη κιρσορραγίας 80

81 81 Επίδραση της λοίμωξης στην ηπατοπάθεια Η κανονική λειτουργία της μικροκυκλοφορίας του ήπατος διατηρείται μέσω της ισορροπίας αγγειοσυσταλτικών (ενδοθηλίνη 1) και αγγειοδιασταλτικών (νιτρικού οξέος) παραγόντων (95). Η ενδοτοξιναιμία και η παρουσία κυτταροκινών όπως ο ΤNF-α και η IL-1 προκαλούν ηπατική νέκρωση μέσω της διατάραξης της μικροκυκλοφορίας λόγω μεσολάβησης της ενδοτοξίνης δια μέσου των κυττάρων Kupffer σε πολλά πειραματικά μοντέλα ηπατικής ανεπάρκειας που πραγματοποιείται μέσω της διείσδυσης των λευκοκυττάρων (96). Τα κύτταρα Kupffer παίζουν σημαντικό ρόλο στην επαγωγή της ηπατικής βλάβης από την ενδοτοξίνη. O LPS ενεργοποιεί την παραγωγή IL-1b, ΤNF-α, IL-12 και IL-18 από τα κύτταρα Kupffer, ιντερφερόνης γ (IFN-γ) από τα ηπατικά λεμφοκύτταρα, και επάγει τον Fas-Ligand στην επιφάνεια των φυσικών φονικών κυττάρων, με όλα τα παραπάνω γεγονότα να οδηγούν σε οξεία ηπατική βλάβη. Ο TNF-α είναι από μόνος του ηπατοτοξικός, προκαλώντας απόπτωση των ηπατοκυττάρων. Η προκαλούμενη από LPS ηπατική ανεπάρκεια στους ποντικούς παρεμποδίζεται από την αναστολή του πυρηνικού παράγοντα NF-κΒ, μειώνοντας έτσι την παραγωγή κυτταροκινών (97). Επιπροσθέτως, τα ηπατοκύτταρα έχουν μεμβρανικούς υποδοχείς τόσο για την ενδοτοξίνη όσο και για το λιπίδιο Α που αποτελεί συστατικό του LPS, προσφέροντας έτσι μια άλλη πιθανή οδό για την πρόκληση ηπατικής βλάβης (99). Η αντιβιοτική θεραπεία αποτρέπει την πρόωρη ηπατική βλάβη και βελτιώνει την ηπατική λειτουργία σε κιρρωτικούς ασθενείς υποδηλώνοντας ότι τα βακτηριακά προϊόντα μέσω της μετατόπισης μπορεί να επιδεινώσουν την ηπατική λειτουργία (98). Άλλες κλινικές ενδείξεις υποδεικνύουν επίσης ότι η ηπατική λειτουργία μπορεί να επιδεινωθεί από βακτηριακές λοιμώξεις. Πράγματι, οι λοιμώξεις μπορούν να

82 82 επιδεινώσουν τη δυσλειτουργία του ήπατος σε ασθενείς με κίρρωση, ενώ παράλληλα σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια εμφανίζεται στους περισσότερους ασθενείς με κίρρωση και σηψαιμία (100, 101, 145). Έτσι, η σηψαιμία μπορεί να επηρεάσει την ηπατική λειτουργία ανεξάρτητα των αιμοδυναμικών επιπτώσεών της. Κλινικά στοιχεία που συνδέουν την βακτηριακή λοίμωξη με την εμφάνιση κιρσορραγίας Οι βακτηριακές λοιμώξεις συνδέονται συχνά με την εμφάνιση αιμορραγίας του ανώτερου πεπτικού σε κιρρωτικούς ασθενείς σε ποσοστό μέχρι 66% (20% εντός των πρώτων 48 ωρών, 35-66% εντός δύο εβδομάδων) (100, 101, 110, 145, 146). Περίπου τα δύο τρίτα αυτών των λοιμώξεων προϋπάρχουν κατά την εισαγωγή των ασθενών στο νοσοκομείο ενώ το υπόλοιπο ένα τρίτο αναπτύσσεται κατά τη νοσηλεία (82). Επιπλέον, οι βακτηριακές λοιμώξεις είναι πιο συχνές σε ασθενείς με κίρρωση και οξεία κιρσορραγία σε σχέση με εκείνους που έχουν εισαχθεί στο νοσοκομείο με άλλες μορφές μη αντιρρόπησης, όπως εγκεφαλοπάθεια (72). Μελέτη έχει δείξει ότι η αποδεδειγμένη βακτηριακή λοίμωξη παρουσιάζει την ισχυρότερη ανεξάρτητη συσχέτιση με την αποτυχία ελέγχου της αιμορραγίας σε κιρρωτικούς ασθενείς με κιρσορραγία (146). Μια προοπτική μελέτη που περιέλαβε 1037 κιρρωτικούς ασθενείς ανέφερε ότι οι 297 ασθενείς με αποδεδειγμένη λοίμωξη είχαν τετραπλάσια αύξηση της συχνότητας εμφάνισης αιμορραγίας πεπτικού (8% vs 2%, p<0.001) σε σύγκριση με 346 ασθενείς που δεν είχαν βακτηριακή λοίμωξη και ότι η λοίμωξη συσχετίστηκε ανεξάρτητα με την εμφάνιση αιμορραγίας (105). Η ισχυρή σχέση μεταξύ της λοίμωξης και της κιρσορραγίας έχει επιβεβαιωθεί σε αρκετές μελέτες: συσχέτιση με την αποτυχία ελέγχου της αιμορραγίας (146, 147), με την εμφάνιση πρόωρης

83 83 επαναιμορραγίας (146) και με τη θνησιμότητα (147). Μια μετα-ανάλυση επιβεβαίωσε το γεγονός ότι η προφύλαξη από αντιβιοτικά απέτρεψε τις λοιμώξεις σε κιρρωτικούς ασθενείς με αιμορραγία πεπτικού και αύξησε σημαντικά το βραχυπρόθεσμο ποσοστό επιβίωσης (102). Η επιδείνωση της ηπατικής λειτουργίας είναι ένας αναγνωρισμένος παράγοντας κινδύνου για την εμφάνιση του πρώτου επεισοδίου κιρσορραγίας, έτσι η λοίμωξη μπορεί να συμβάλει στην ανάπτυξη κινδύνου, ή να αποτελέσει έναυσμα για την ανάπτυξη κιρσορραγίας, ιδιαίτερα καθώς η ηπατική βλάβη που εμφανίζεται στη σήψη μπορεί η ίδια να συμβάλλει στην οξεία αύξηση της πυλαίας υπέρτασης (106). Ο κίνδυνος αιμορραγίας λόγω πυλαίας υπέρτασης σε κιρρωτικούς ασθενείς σχετίζεται με τον βαθμό της πυλαίας υπέρτασης, την ηπατική δυσλειτουργία και το μέγεθος των κιρσών κατά την ενδοσκόπηση (106). Στα πλαίσια της θρόμβωσης της πυλαίας φλέβας σε ασθενείς που δεν εμφανίζουν κίρρωση, όπου συχνά υπάρχουν οισοφαγικοί κιρσοί μεγαλύτερου μεγέθους με ερυθρές κηλίδες, η συχνότητα της αιμορραγίας είναι πολύ χαμηλότερη σε σχέση με αυτή σε κιρρωτικούς ασθενείς με παρόμοιους κιρσούς. Η διαφορά πιθανότατα έγκειται στην παρουσία ηπατικής νόσου. Η αυξημένη απελευθέρωση ενδοτοξίνης και βακτηρίων στην πυλαία και τη συστηματική κυκλοφορία σχετίζονται στενά με την κίρρωση του ήπατος, με την πυλαία υπέρταση και την ηπατική δυσλειτουργία, επηρεάζοντας την αυξημένη διαπερατότητα του εντέρου και μεταβάλλοντας την κινητικότητα του λεπτού εντέρου και τη βακτηριακή υπερανάπτυξη (Εικόνα 5).

84 84 Εικόνα 5: Βλάβη στον εντερικό φραγμό οδηγεί σε βακτηριακή μετατόπιση και ενδοτοξιναιμία και συνεπώς στην εξασθένιση της ηπατικής λειτουργίας και σε αύξηση της πίεσης στην πυλαία φλέβα, ενδεχομένως προκαλώντας περαιτέρω βλάβη στο έντερο: ένας φαύλος κύκλος. Η χαμηλού βαθμού ενδοτοξιναιμία οδηγεί στην ενεργοποίηση των μακροφάγων και σε αύξηση των ΝΟ και ΤΝF-α. Η βακτηριακή μετατόπιση προκαλεί περαιτέρω αύξηση των NO και TNF-α, μειωμένη ανταπόκριση σε αγγειοσυσταλτικά και αυξημένο κίνδυνο βακτηριακής λοίμωξης, με παράλληλο κίνδυνο ανάπτυξης κιρσορραγίας, νεφρικής ανεπάρκειας, ηπατοκυτταρικής βλάβης, ηπατικής εγκεφαλοπάθειας και θνησιμότητας (Εικόνα 6).

85 85 Εικόνα 6: Ενδοτοξιναιμία, βακτηριακή μετατόπιση και βακτηριακή λοίμωξη μπορεί να είναι διαφορετικές εκφράσεις της ίδιας διαδικασίας σε διαφορετικούς βαθμούς σοβαρότητας και σχετίζονται με ολοένα και πιο σοβαρές επιπλοκές. Ο πιθανός αιτιολογικός ρόλος της βακτηριακής λοίμωξης στην εμφάνιση κιρσορραγίας δεν είναι πλήρως διασαφηνισμένος. Πράγματι, οι γνωστοί παράγοντες κινδύνου για την εμφάνισης κιρσορραγίας (HVPG, ηπατική λειτουργία, μέγεθος των κιρσών και παρουσία των ερυθρών κηλίδων) δεν εξηγούν εύκολα γιατί εμφανίζεται αιμορραγία και πρόωρη επαναιμορραγία σε ασθενείς με κίρρωση. Η πίεση στην πυλαία φλέβα αυξάνεται σημαντικά με τα καθημερινά γεύματα καθώς και με την άσκηση, αλλά σπάνια συμβαίνουν αιμορραγικά επεισόδια. Η ενδοτοξιναιμία δευτερογενώς της βακτηριακής λοίμωξης μπορεί πράγματι να είναι σημαντικό έναυσμα για την ανάπτυξη κιρσορραγίας καθώς παράγει μια ευρεία σειρά γεγονότων που μπορεί να προδιαθέτουν τον ασθενή με κίρρωση σε αιμορραγία: εξασθένηση της

86 86 πρωτοπαθούς και δευτερογενούς αιμόστασης, αύξηση της πίεσης στην πυλαία και επιδείνωση της ηπατικής λειτουργίας (107) (Εικόνα 7). Εικόνα 7: Πιθανά παθοφυσιολογικά μονοπάτια μέσω των οποίων η βακτηριακή λοίμωξη μπορεί να προκαλέσει κιρσορραγία.