ΠΑΝΔΠΗΣΖΜΗΟ ΠΑΣΡΩΝ ΥΟΛΖ ΔΠΗΣΖΜΩΝ ΤΓΔΗΑ ΣΜΖΜΑ ΗΑΣΡΗΚΖ

Transcript

1 ΠΑΝΔΠΗΣΖΜΗΟ ΠΑΣΡΩΝ ΥΟΛΖ ΔΠΗΣΖΜΩΝ ΤΓΔΗΑ ΣΜΖΜΑ ΗΑΣΡΗΚΖ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΔΣΑΠΣΤΥΗΑΚΩΝ ΠΟΤΓΩΝ ΚΛΗΝΗΚΔ-ΚΛΗΝΗΚΟΔΡΓΑΣΖΡΗΑΚΔ ΗΑΣΡΗΚΔ ΔΗΓΗΚΟΣΖΣΔ Δλδνθξηλνινγηθό Σκήκα, Παλεπηζηεκηαθή Παζνινγηθή Κιηληθή. Γ/ληήο: Θ. Αιεμαλδξίδεο «ΥΟΡΖΓΖΖ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΗΚΩΝ ΓΟΔΩΝ ΛΔΒΟΘΤΡΟΞΗΝΖ Δ ΑΘΔΝΔΗ ΜΔ ΚΛΗΝΗΚΑ ΟΒΑΡΖ ΠΑΥΤΑΡΚΗΑ, ΠΡΗΝ ΚΑΗ ΜΔΣΑ ΑΠΟ ΒΑΡΗΑΣΡΗΚΔ ΔΠΔΜΒΑΔΗ. ΔΝΑ ΜΟΝΣΔΛΟ ΜΔΛΔΣΖ ΣΩΝ ΘΔΔΩΝ ΑΠΟΡΡΟΦΖΖ ΑΠΟ ΣΟ ΓΑΣΡΔΝΣΔΡΗΚΟ ΤΣΖΜΑ ΚΑΗ ΣΖ ΦΑΡΜΑΚΟΚΗΝΖΣΗΚΖ ΣΖ» Mαξγαξίηα Η. Γθνηζίλα Ηαηξόο ΓΗΓΑΚΣΟΡΗΚΖ ΓΗΑΣΡΗΒΖ ΠΑΣΡΑ 2014

2

3 ΠΑΝΔΠΗΣΖΜΗΟ ΠΑΣΡΩΝ ΥΟΛΖ ΔΠΗΣΖΜΩΝ ΤΓΔΗΑ ΣΜΖΜΑ ΗΑΣΡΗΚΖ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΔΣΑΠΣΤΥΗΑΚΩΝ ΠΟΤΓΩΝ ΚΛΗΝΗΚΔ-ΚΛΗΝΗΚΟΔΡΓΑΣΖΡΗΑΚΔ ΗΑΣΡΗΚΔ ΔΗΓΗΚΟΣΖΣΔ Δλδνθξηλνινγηθό Σκήκα, Παλεπηζηεκηαθή Παζνινγηθή Κιηληθή. Γ/ληήο: Θ. Αιεμαλδξίδεο «ΥΟΡΖΓΖΖ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΗΚΩΝ ΓΟΔΩΝ ΛΔΒΟΘΤΡΟΞΗΝΖ Δ ΑΘΔΝΔΗ ΜΔ ΚΛΗΝΗΚΑ ΟΒΑΡΖ ΠΑΥΤΑΡΚΗΑ, ΠΡΗΝ ΚΑΗ ΜΔΣΑ ΑΠΟ ΒΑΡΗΑΣΡΗΚΔ ΔΠΔΜΒΑΔΗ. ΔΝΑ ΜΟΝΣΔΛΟ ΜΔΛΔΣΖ ΣΩΝ ΘΔΔΩΝ ΑΠΟΡΡΟΦΖΖ ΑΠΟ ΣΟ ΓΑΣΡΔΝΣΔΡΗΚΟ ΤΣΖΜΑ ΚΑΗ ΣΖ ΦΑΡΜΑΚΟΚΗΝΖΣΗΚΖ ΣΖ» Mαξγαξίηα Η. Γθνηζίλα Ηαηξόο ΓΗΓΑΚΣΟΡΗΚΖ ΓΗΑΣΡΗΒΖ ΠΑΣΡΑ 2014

4

5 ΣΡΗΜΔΛΖ ΤΜΒΟΤΛΔΤΣΗΚΖ ΔΠΗΣΡΟΠΖ 1. Κσλζηαληίλνο Μάξθνπ, αλαπιεξσηήο θαζεγεηήο Παζνινγίαο-Δλδνθξηλνινγίαο Παζνινγηθήο Κιηληθήο ηνπ Ηαηξηθνύ Σκήκαηνο ηνπ Παλεπηζηεκίνπ Παηξώλ, Δπηβιέπσλ Καζεγεηήο. 2. Φώηηνο Καιθαξέληδνο, θαζεγεηήο Υεηξνπξγηθήο ηνπ Ηαηξηθνύ Σκήκαηνο ηνπ Παλεπηζηεκίνπ Παηξώλ. 3. Νενθιήο Γεσξγόπνπινο, αλαπιεξσηήο θαζεγεηήο Δλδνθξηλνινγίαο Αλαπαξαγσγήο ηεο Μαηεπηηθήο θαη Γπλαηθνινγηθήο Κιηληθήο ηνπ Ηαηξηθνύ Σκήκαηνο ηνπ Παλεπηζηεκίνπ Παηξώλ. ΔΠΣΑΜΔΛΖ ΔΞΔΣΑΣΗΚΖ ΔΠΗΣΡΟΠΖ 1. Κσλζηαληίλνο Μάξθνπ, αλαπιεξσηήο θαζεγεηήο Παζνινγίαο-Δλδνθξηλνινγίαο Παζνινγηθήο Κιηληθήο Ηαηξηθνύ Σκήκαηνο ηνπ Παλεπηζηεκίνπ Παηξώλ, Δπηβιέπσλ Καζεγεηήο. 2. Φώηηνο Καιθαξέληδνο, θαζεγεηήο Υεηξνπξγηθήο Κιηληθήο Ηαηξηθνύ Σκήκαηνο ηνπ Παλεπηζηεκίνπ Παηξώλ. 3. Νενθιήο Γεσξγόπνπινο, αλαπιεξσηήο θαζεγεηήο Δλδνθξηλνινγίαο Αλαπαξαγσγήο ηεο Μαηεπηηθήο θαη Γπλαηθνινγηθήο Κιηληθήο Ηαηξηθνύ Σκήκαηνο Παλεπηζηεκίνπ Παηξώλ. 4. Απόζηνινο Γ. Βαγελάθεο, νκόηηκνο θαζεγεηήο Παζνινγίαο Ηαηξηθνύ Σκήκαηνο Παλεπηζηεκίνπ Παηξώλ. 5. Θεόδσξνο Αιεμαλδξίδεο, θαζεγεηήο Δλδνθξηλνινγίαο-Παζνινγίαο Παζνινγηθήο Κιηληθήο Ηαηξηθνύ Σκήκαηνο Παλεπηζηεκίνπ Παηξώλ. 6. Βαζηιηθή πειηώηε, θαζεγήηξηα Παηδνελδνθξηλνινγίαο Παηδηαηξηθήο Κιηληθήο Ηαηξηθνύ Σκήκαηνο Παλεπηζηεκίνπ Παηξώλ. 7. Κσλζηαληίλνο Παλαγόπνπινο, επίθνπξνο θαζεγεηήο Υεηξνπξγηθήο Κιηληθήο Ηαηξηθνύ Σκήκαηνο ηνπ Παλεπηζηεκίνπ Παηξώλ. 3

6 4

7 ΔΤΥΑΡΗΣΗΔ Δπραξηζηώ ζεξκά, ηνλ θ. Κσλζηαληίλν Μάξθνπ, αλαπιεξσηή θαζεγεηή Δλδνθξηλνινγίαο, γηα ηελ εκπηζηνζύλε πνπ κνπ έδεημε, ηελ επηζηεκνληθή θαη εζηθή ππνζηήξημε θαζώο θαη ηελ πξαθηηθή θαζνδήγεζε θαζ όιε ηε δηάξθεηα εθπόλεζεο ηεο δηδαθηνξηθήο δηαηξηβήο, ηνλ θ. Φώηην Καιθαξέληδν, θαζεγεηή Υεηξνπξγηθήο, γηα ηελ δηάζεζε ηνπ πιηθνύ, ηελ επηζηεκνληθή ππνζηήξημε ζηε ζπιινγή απηνύ θαζώο θαη ηελ ακέξηζηε εζηθή ζπκπαξάζηαζε ζηελ πξαγκαηνπνίεζε ηεο παξνύζεο κειέηεο, ηνλ θ. Νενθιή Γεσξγόπνπιν, αλαπιεξσηή θαζεγεηή Δλδνθξηλνινγίαο Αλαπαξαγσγήο γηα ηε ζπλερή ελζάξξπλζε θαη εζηθή ππνζηήξημε, ηελ θ. Μαξίλα Μηραιάθε, επηκειήηξηα Α ελδνθξηλνιόγν, γηα ηελ αλππνιόγηζηε εζηθή ππνζηήξημε, ζπλερή ελζάξξπλζε θαη θαζνδήγεζε ζηε ζπιινγή ηνπ πιηθνύ θαη δηεθπεξαίσζε ηεο παξνύζεο κειέηεο, ηελ θ. Μαξηάλλα Αξγέληνπ, επηκειήηξηα Α ρεηξνπξγό, γηα ηε ζπλεξγαζία θαη ηε βνήζεηα πνπ κνπ παξείρε ζην εμσηεξηθό ηαηξείν παρπζαξθίαο, ηελ νκάδα ηεο κνλάδαο ηερλεηήο δηαηξνθήο θαη θιηληθά ζνβαξήο παρπζαξθίαο θαη ηδηαίηεξα ηε δηαηηνιόγν θ. Νάλζπ Μηλη θαη ηηο λνζειεύηξηεο θ. Φσηεηλή θνύηα θαη θ. Αγγειηθή Λνπθίδε γηα ηε ζπλεξγαζία ηνπο, ηελ θ. Δηξήλε Μάκαιε, βηνιόγν, γηα ηε βνήζεηα ηεο πξνθεηκέλνπ λα γίλνπλ νη νξκνληθνί πξνζδηνξηζκνί, ηέινο, ηνπο ζπλαδέιθνπο θ. Γεώξγην Μαξθαληέ θαη θ. Ακαιία Φαιηάθα θαζώο θαη ηνπο εηδηθεπόκελνπο ζπλαδέιθνπο ηεο ρεηξνπξγηθήο θιηληθήο θαηά ηα έηε γηα ηε ζπκβνιή ηνπο ζηε ζπιινγή ηνπ πιηθνύ ηεο παξνύζεο κειέηεο. 5

8 6

9 ΠΔΡΗΔΥΟΜΔΝΑ ΓΔΝΙΚΟ ΜΔΡΟ ΦΑΡΜΑΚΟΚΗΝΖΣΗΚΔ ΠΑΡΑΜΔΣΡΟΗ Απνξξόθεζε Βηνδηαζεζηκόηεηα Καηαλνκή, Όγθνο θαηαλνκήο Μεηαβνιηζκόο Απέθθξηζε ΘΤΡΟΞΗΝΖ ύλζεζε Καηαλνκή Γξάζεηο θαη κεραληζκόο εθδήισζεο ησλ ελεξγεηώλ ηεο Μεηαβνιηζκόο θαη απέθθξηζε ΝΑΣΡΗΟΤΥΟ ΛΔΒΟΘΤΡΟΞΗΝΖ Γεληθά ραξαθηεξηζηηθά Φαξκαθνθηλεηηθέο παξάκεηξνη Δλδείμεηο ζεξαπεπηηθήο ρνξήγεζεο ΠΑΥΤΑΡΚΗΑ Οξηζκόο θαη επηδεκηνινγία Παζνθπζηνινγηθέο κεηαβνιέο ζηελ παρπζαξθία Δπίδξαζε ηεο παρπζαξθίαο ζηελ απνξξόθεζε θαξκάθσλ ΥΔΗΡΟΤΡΓΗΚΖ ΑΝΣΗΜΔΣΩΠΗΖ ΣΖ ΚΛΗΝΗΚΑ ΟΒΑΡΖ ΠΑΥΤΑΡΚΗΑ Γεληθά Δλδείμεηο ρεηξνπξγηθήο αληηκεηώπηζεο ηεο θιηληθά ζνβαξήο παρπζαξθίαο Υεηξνπξγηθέο ηερληθέο Πεξηνξηζηηθνύ ηύπνπ.. 33 Ρπζκηδόκελνο γαζηξηθόο δαθηύιηνο.. 33 Δπηκήθεο γαζηξεθηνκή. 33 7

10 Μεηθηνύ ηύπνπ 34 Γαζηξηθή παξάθακςε θαηά Roux-en-Y Υνινπαγθξεαηηθή εθηξνπή κε πθνιηθή γαζηξεθηνκή. 35 Υνινπαγθξεαηηθή εθηξνπή κε δσδεθαδαθηπιηθό απνθιεηζκό 35 Υνινπαγθξεαηηθή εθηξνπή θαη δεκηνπξγία καθξώλ ειίθσλ ΑΠΟΡΡΟΦΖΖ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΜΔΣΑ ΑΠΟ ΥΔΗΡΟΤΡΓΗΚΈ ΔΠΔΜΒΑΔΗ ΚΛΗΝΗΚΑ ΟΒΑΡΖ ΠΑΥΤΑΡΚΗΑ.. 37 ΔΙΓΙΚΟ ΜΔΡΟ 41 I. ΚΟΠΟ ΣΖ ΠΑΡΟΤΖ ΜΔΛΔΣΖ.. 43 II. ΤΛΗΚΑ ΚΑΗ ΜΔΘΟΓΟ.. 43 Πξσηόθνιιν 43 Οξκνληθνί πξνζδηνξηζκνί ηαηηζηηθή αλάιπζε III. ΑΠΟΣΔΛΔΜΑΣΑ.. 47 IV. ΤΕΖΣΖΖ ΠΔΡΙΛΗΦΗ SUMMARY ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ ΥΔΣΙΚΔ ΓΗΜΟΙΔΤΔΙ

11 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 9

12 10

13 1. ΦΑΡΜΑΚΟΚΗΝΖΣΗΚΔ ΠΑΡΑΜΔΣΡΟΗ 1.1. Απνξξόθεζε θαξκάθσλ. Ζ γαζηξεληεξηθή απνξξόθεζε ελόο θαξκάθνπ, εμαξηάηαη από ηα θπζηθνρεκηθά ραξαθηεξηζηηθά ηνπ κνξίνπ ηνπ θαξκάθνπ θαη ζπγθεθξηκέλα ην κέγεζνο, ηε δηαιπηόηεηα ζηα νμέα θαη ηηο βάζεηο, ην βαζκό ηνληηζκνύ, ην κεραληζκό κεηαθνξάο, ηε κνξθή θαη ηα ραξαθηεξηζηηθά ηνπ ρνξεγνύκελνπ ζθεπάζκαηνο, ηελ αλάγθε δηέιεπζεο κέζσ ηνπ επαηηθνύ κεηαβνιηζκνύ (θαηλόκελν πξώηεο δηόδνπ), θαζώο θαη από ηε ιεηηνπξγηθή θαηάζηαζε ηνπ γαζηξεληεξηθνύ ζπζηήκαηνο όπσο ηε θαηάζηαζε πιεξόηεηαο ηνπ ζηνκάρνπ, ηε ηηκή PH ηνπ ζηνκάρνπ θαη ηνπ ιεπηνύ εληέξνπ, ηελ αηκάησζε ηνπ γαζηξεληεξηθνύ ζπζηήκαηνο (ζπκθόξεζε ζηε ππιαία θπθινθνξία) θαζώο θαη ηελ ηαρύηεηα κεηαθνξάο ηνπ πεξηερνκέλνπ ηνπ ζηνκάρνπ, ε νπνία θαζνξίδεη ηνλ ρξόλν επαθήο ηνπ θαξκάθνπ κε ηελ επηθάλεηα απνξξόθεζεο Βηνδηαζεζηκόηεηα θαξκάθσλ. Ωο βηνδηαζεζηκόηεηα νξίδεηαη ην πνζνζηό ηνπ θαξκάθνπ πνπ απνξξνθάηαη θαη θηάλεη ζηε ζπζηεκαηηθή θπθινθνξία. Αληηθαηνπηξίδεη όρη κόλν ηελ νδό ρνξήγεζεο ηνπ θαξκάθνπ, αιιά θαη ηνλ επαηηθό κεηαβνιηζκό πξώηεο δηόδνπ. Δπεξεάδεηαη από ηε δηαιπηόηεηα, ηε ρεκηθή αζηάζεηα θαη ηε θαξκαθνηερληθή κνξθή ηνπ θαξκάθνπ. Δίλαη ε παξάκεηξνο πνπ ρξεζηκνπνηεί ν Ακεξηθαληθόο Οξγαληζκόο Σξνθίκσλ θαη Φαξκάθσλ (FDA, Food and Drug Administration) γηα ην θαζνξηζκό ηεο ηζνδπλακίαο κεηαμύ πξόηππσλ θαξκάθσλ θαη ζθεπαζκάησλ πνπ κπνξνύλ λα αληηθαηαζηαζνύλ. Ζ κειέηε ηεο αθνξά ζην πξνζδηνξηζκό ησλ ζπληζηώκελσλ από ηνλ FDA θαξκαθνθηλεηηθώλ παξακέηξσλ ηεο Δπηθάλεηαο Κάησ από ηελ Κακπύιε (ΔΚΚ), ηεο Μέγηζηεο πγθέληξσζεο (Μ) ηνπ θαξκάθνπ ζην πιάζκα θαη ηνπ Υξόλνπ ηεο Μέγηζηεο πγθέληξσζεο (ΥΜ) απηνύ ζην πιάζκα Καηαλνκή θαξκάθσλ. Καηαλνκή ελόο θαξκάθνπ, είλαη ε δηαδηθαζία κε ηελ νπνία έλα θάξκαθν εγθαηαιείπεη αληηζηξεπηά ηελ θπθινθνξία ηνπ αίκαηνο θαη εηζέξρεηαη ζην δηάκεζν 11

14 ρώξν (εμσθπηηάξην πγξό) ή /θαη ζηα θύηηαξα ησλ ηζηώλ. Ζ θαηαλνκή ελόο θαξκάθνπ ζηνπο δηάθνξνπο ηζηνύο ηνπ ζώκαηνο εμαξηάηαη από δηάθνξνπο παξάγνληεο, νη νπνίνη ζρεηίδνληαη θπξίσο κε ηα θπζηθνρεκηθά ραξαθηεξηζηηθά ηνπ θαξκάθνπ, όπσο ην κνξηαθό βάξνο, ην βαζκό ηνληζκνύ, ηε δηαιπηόηεηα ζηα ιίπε θαη ηε δπλαηόηεηα λα δηαπεξλά ηηο βηνινγηθέο κεκβξάλεο, θαζώο επίζεο από ην κέγεζνο ηνπ ηζηνύ, ηελ ηζηηθή αηκάησζε θαη ηε πξσηετληθή ζύλδεζε ηνπ θαξκάθνπ ζην πιάζκα. Γηα ηνλ πξνζδηνξηζκό ηεο θαηαλνκήο, απαηηείηαη άκεζε κέηξεζε ηεο ηζηηθήο ζπγθέληξσζεο, ε νπνία όκσο δελ είλαη δπλαηή ζηελ θιηληθή πξάμε. Ζ θαξκαθνθηλεηηθή ζπκπεξηθνξά ησλ πεξηζζνηέξσλ θαξκάθσλ πεξηγξάθεηαη ζηελ θιηληθή πξάμε ρξεζηκνπνηώληαο ηε παξάκεηξν ηνπ θαηλνκεληθνύ όγθνπ θαηαλνκήο (Vd), ε νπνία βαζίδεηαη ζην κνληέιν ηνπ ελόο δηακεξίζκαηνο. Ωο όγθνο θαηαλνκήο (Vd) ελόο θαξκάθνπ νξίδεηαη ην ζπλνιηθό πνζό ελόο θαξκάθνπ ζην ζώκα πξνο ηε ζπγθέληξσζε ηνπ ζε δεδνκέλν δηακέξηζκα θαη πξνζθέξεη κηα εθηίκεζε ηνπ βαζκνύ θαηαλνκήο ζε εμσθπηηάξηνπο ηζηνύο. Φάξκαθα κε κεγάιε ηζηηθή πξόζιεςε έρνπλ γεληθώο κεγαιύηεξνπο όγθνπο θαηαλνκήο Μεηαβνιηζκόο θαξκάθσλ. Ο κεηαβνιηθόο κεηαζρεκαηηζκόο ησλ θαξκάθσλ θαηαιύεηαη από έλδπκα θαη νη πεξηζζόηεξεο αληηδξάζεηο αθνινπζνύλ θηλεηηθή πξώηεο ηάμεο Michaelis-Menten, όπνπ ε ηαρύηεηα ηνπ κεηαβνιηζκνύ ηνπ θαξκάθνπ είλαη επζέσο αλάινγε κε ηε ζπγθέληξσζε ηνπ ειεύζεξνπ θαξκάθνπ. ε νξηζκέλα θάξκαθα, όπνπ ηα έλδπκα κεηαβνιηζκνύ είλαη θνξεζκέλα από ηελ πςειή ζπγθέληξσζε ηνπ ειεύζεξνπ θαξκάθνπ, ε ηαρύηεηα κεηαβνιηζκνύ παξακέλεη ζηαζεξή κε ηελ πάξνδν ηνπ ρξόλνπ, αθνινπζώληαο θηλεηηθή κεδεληθήο ηάμεσο. Σα πεξηζζόηεξα θάξκαθα απνκαθξύλνληαη κε βηνκεηαηξνπή ή/θαη απέθθξηζε ζηα νύξα ή ηε ρνιή. Σν ήπαξ είλαη ε ζεκαληηθόηεξε ζέζε κεηαβνιηζκνύ ησλ θαξκάθσλ. Ο λεθξόο δελ απνβάιιεη ηθαλνπνηεηηθά ηα ιηπόθηια θάξκαθα, δηόηη απηά πεξλνύλ εύθνια ηηο θπηηαξηθέο κεκβξάλεο, κε απνηέιεζκα λα επαλαξξνθώληαη ζηα άπσ λεθξηθά ζσιελάξηα. Έηζη απηά κεηαβνιίδνληαη πξώηα ζην ήπαξ κε δύν γεληθά ζύλνια αληηδξάζεσλ, Φάζε Η ή/θαη Φάζε ΗΗ. Οη αληηδξάζεηο ηεο θάζεο Η κεηαηξέπνπλ ηα ιηπόθηια κόξηα ζε πεξηζζόηεξν πνιηθά κόξηα, εηζάγνληαο ή απνθαιύπηνληαο κηα πνιηθή ιεηηνπξγηθή νκάδα, όπσο -ΟΖ ή ΝΖ2, απμάλνληαο, κεηώλνληαο ή αθήλνληαο 12

15 έηζη ακεηάβιεηε ηε θαξκαθνινγηθή δξαζηηθόηεηα ηνπ θαξκάθνπ. Οη αληηδξάζεηο απηέο θαηαιύνληαη είηε από ην ζύζηεκα ηνπ θπηνρξώκαηνο P-450 (CYP), είηε πεξηιακβάλνπλ νμείδσζε ακίλσλ, αθπδξνγόλσζε αιθννιώλ θαη πδξόιπζε. Δάλ ν κεηαβνιίηεο πνπ πξνθύπηεη από ην κεηαβνιηζκό ηεο Φάζεο Η είλαη αξθεηά πνιηθόο, ηόηε απηόο ζα κπνξέζεη λα απεθθξηζεί από ηα λεθξά. Ζ απνθαινύκελε Φάζε ΗΗ απνηειείηαη από αληηδξάζεηο ζπδεύμεσο ηνπ θαξκάθνπ κε έλα ελδνγελέο ππόζηξσκα, όπσο γιπθνπξνληθό νμύ, ζεηηθό νμύ, νμηθό νμύ ή έλα ακηλνμύ, κε πνην ζπρλή ηε γιπθνπξνλίσζε Απέθθξηζε θαξκάθσλ. Ζ θάζαξζε ελόο θαξκάθνπ (CL, clearance), παίδεη νπζηώδε ξόιν ζηνλ ππνινγηζκό ηεο δνζνινγίαο ζπληήξεζήο ηνπ θαη ειέγρεηαη από ηελ επαηηθή θαη λεθξηθή ιεηηνπξγία. Οξίδεηαη σο ν όγθνο αίκαηνο από ηνλ νπνίν ην θάξκαθν απνκαθξύλεηαη πιήξσο ζε δεδνκέλν ρξόλν. Δμαξηάηαη ινηπόλ από ηελ αηκάησζε ηνπ ηζηνύ θαη ηε δπλαηόηαηα ηνπ ηζηνύ λα απνζπάζεη ην θάξκαθν από πιάζκα. Γηα ηε πιεηνλόηεηα ησλ θαξκάθσλ, ην ήπαξ ιεηηνπξγεί σο θύξην όξγαλν θάζαξζεο. Σν δεύηεξν όξγαλν ην νπνίν εκπιέθεηαη ζηε θάζαξζε ελόο θαξκάθνπ είλαη ηα λεθξά. Έρεη βξεζεί όηη ν θαιύηεξνο δείθηεο πεξηγξαθήο ηεο θάζαξζεο ελόο θαξκάθνπ είλαη ε άιηπε κάδα ζώκαηνο. Ο ρξόλνο εκίζεηαο δσήο ελόο θαξκάθνπ εμαξηάηαη ηόζν από ηνλ όγθν θαηαλνκήο, όζν θαη από ηε θάζαξζε ηνπ θαξκάθνπ θαη κπνξεί λα ππνινγηζηεί από ηνλ ηύπν t1/2= (Ηn2xVd)/CL. Γεδνκέλνπ ηνπ όηη ν όγθνο θαηαλνκήο ελόο θαξκάθνπ θαη ε θάζαξζε είλαη αλεμάξηεηεο βηνινγηθέο νληόηεηεο, αιιαγέο ζην ρξόλν εκίζεηαο δσήο ελόο θαξκάθνπ, κπνξεί λα αθνξνύλ ηόζν ζε αιιαγέο ζηνλ όγθν θαηαλνκήο, όζν θαη ζηε θάζαξζε ελόο θαξκάθνπ. 13

16 2. ΘΤΡΟΞΗΝΖ ύλζεζε. Ζ ζπξνμίλε ή ηεηξατσδνζπξνλίλε (Σ4) (Δηθόλα 1), ζπληίζεηαη απνθιεηζηηθά ζηνλ ζπξενεηδή αδέλα κέζσ ησδηνπνίεζεο ηπξνζηλώλ θαη ζύδεπμε απηώλ ζηε ζπξενζθαηξίλε. Απειεπζεξώλεηαη από απηή κέζσ πξσηεόιπζεο θαη εθθξίλεηαη ζην αίκα ζε πνζόηεηα κg/εκεξεζίσο. Ζ εκεξήζηα παξαγσγή ηεο ηξηησνδνζπξνλίλεο ( Σ 3 ) (Δηθόλα 2) είλαη κg. Ζ θύξηα πνζόηεηα ηεο εκεξήζηαο παξαγόκελεο Σ3 πξνέξρεηαη από ηελ πεξηθεξηθή απνησδίσζε ηεο Σ 4 ζε Σ 3 ζην ήπαξ θαη ηνπο λεθξνύο. ηνπο επζπξενεηδηθνύο αλζξώπνπο ν ρξόλνο εκηδσήο ηεο Σ 4 είλαη πεξίπνπ 6-7 εκέξεο, ελώ ηεο Σ εκέξεο. Δηθόλα 1. Θπξνμίλε ή Σεηξατσδνζπξνλίλε (Σ4).. Δηθόλα 2. Σξηησδνζπξνλίλε (T3) Καηαλνκή. Οη ζπξενεηδηθέο νξκόλεο Σ 4 θαη Σ 3 είλαη ιηπνδηαιπηέο θαη γηα λα εμαζθαιηζηεί ε δηαιπηόηεηά ηνπο είλαη δεζκεπκέλεο ζε πνζνζηό >99% κε πξσηεΐλεο ζύλδεζεο ζην πιάζκα. πγθεθξηκέλα ζε πνζνζηό 70% ζπλδένληαη κε ηε ζπλδεηηθή ζθαηξίλε ηεο ζπξνμίλεο (TBG, Thyroxin Binding Globulin), ζε πνζνζηό 10-15% κε ηελ ηξαλζζπξεηίλε (TTR, Transthyretin) ή παιαηόηεξα νλνκαδόκελε πξναιβνπκίλε 14

17 (TBPA Thyroid Binding Prealbumin) θαη ζε πνζνζηό 15-20% κε ηελ αιβνπκίλε (ΣΒΑ, Thyroid Binding Albumin). Πνζνζηό <1% είλαη ζε ειεύζεξε κνξθή πνπ είλαη θαη δξαζηηθή. Οη ζπξενεηδηθέο νξκόλεο θαηαλέκνληαη γξήγνξα ζηνπο ηζηνύο, δελ δηαπεξλνύλ εύθνια ηνλ πιαθνύληα θαη ε ιήςε ηνπο δελ απνηειεί αληέλδεημε γηα ζειαζκό, θαζώο ειάρηζηα πνζά εθθξίλνληαη ζην κεηξηθό γάια Γξάζεηο ζπξνμίλεο θαη κεραληζκόο εθδήισζεο ησλ ελεξγεηώλ ηεο. Ζ δξάζε ηεο ζπξνμίλεο αζθείηαη κέζσ ηνπ ελεξγνύ κεηαβνιίηε ηεο Σ3, ν νπνίνο παξάγεηαη κε απνησδίσζε ηνπ εμσηεξηθνύ δαθηπιίνπ ηεο Σ4 κε ηε βνήζεηα ζειελνπξσηεαζώλ, ηηο νλνκαδόκελεο απνησδηλάζε ηύπνπ I (IDI, Iodothyronine Deiodinase type Η) θαη απνησδηλάζε ηύπνπ II (IDII, Iodothyronine Deiodinase type II). ηα θπζηνινγηθά άηνκα, ην 80% πεξίπνπ ηεο θπθινθνξνύκελεο Σ3 ζην πιάζκα παξάγεηαη εμσζπξενεηδηθά θαη κόλν ην 20% εθθξίλεηαη απεπζείαο από ην ζπξενεηδή αδέλα. ην εμσζπξενεηδηθό κνλνπάηη ε Σ3 παξάγεηαη θπξίσο από ηελ απνησδηλάζε ηύπνπ Η, ε νπνία εθθξάδεηαη ζην ήπαξ θαη ηα λεθξά. Έλαο άιινο ηζηόο, ν νπνίνο εκπιέθεηαη ζε απηό ην κνλνπάηη είλαη ν ζθειεηηθόο ηζηόο, εθθξάδνληαο ηελ απνησδηλάζε ηύπνπ ΗΗ, ε όπνηα επίζεο θαηαιύεη ηε κεηαηξνπή ηεο Σ4 ζε Σ3. Πξνθεηκέλνπ λα θηάζεη ηα ελδνθπηηάξηα έλδπκα παξαγσγήο ηεο Σ3, ε Σ4 πξέπεη λα δηαζρίζεη ηε πιαζκαηηθή κεκβξάλε απηώλ ησλ ηζηώλ. Έρεη δεηρζεί ζε πεηξακαηόδσα όηη ν βαζκόο ζύλδεζεο ησλ ππξεληθώλ ππνδνρέσλ κε ηελ Σ3, ε νπνία πξνέξρεηαη από ην πιάζκα, θαζώο θαη κε ηελ ηνπηθά παξαγόκελε, πνηθίιεη κεηαμύ ησλ δηαθόξσλ ηζηώλ. Γηα λα αζθεζεί ινηπόλ ε βηνινγηθή ηεο δξάζε ζηνπο ππξεληθνύο ππνδνρείο πξέπεη ηόζν ε θπθινθνξνύκελε ζην πιάζκα Σ3, όζν θαη ε Σ4 λα δηαζρίζνπλ ηηο πιαζκαηηθέο κεκβξάλεο. Παξά ην γεγνλόο ησλ ιηπόθηισλ ζπζηαηηθώλ ηνπο, ε πςειή πνιηθόηεηα ηεο πιεπξηθήο αιπζίδαο ηεο αιαλίλεο, ε νπνία ηελ θαζηζηά πδξόθηιε, εκπνδίδεη ηε παζεηηθή δηάρπζε ηνπ κνξίνπ δηακέζνπ ηνπ πδξνθνβηθνύ εζσηεξηθνύ ππξήλα ηεο ιηπηδηθήο δηπινζηνηβάδαο ηεο πιαζκαηηθήο κεκβξάλεο. Δπίζεο ην γεγνλόο όηη ε θπηηαξηθή πξόζιεςε ησλ ζπξενεηδηθώλ νξκνλώλ ξπζκίδεηαη από δηάθνξνπο παξάγνληεο, ηόζν ελδνθπηηάξηνπο όζν θαη εμσθπηηάξηνπο, νδήγεζαλ ζην ζπκπέξαζκα ηεο παξνπζίαο πξσηετληθώλ ππνδνρέσλ [1]. ηνπο θπηηαξηθνύο παξάγνληεο ζπκπεξηιακβάλνληαη νη ελδνθπηηάξηεο ζπγθεληξώζεηο ηεο 15

18 ηξηθσζθνξηθήο αδελνζίλεο, ν αξηζκόο ησλ ππνδνρέσλ αλά θύηηαξν θαη ε ειεθηξνρεκηθή θιίζε ηνπ λαηξίνπ θαηά κήθνο ηεο θπηηαξηθήο κεκβξάλεο. Δμσθπηηάξηνη παξάγνληεο, πεξηιακβάλνπλ ηελ ζπγθέληξσζε ηεο ειεύζεξεο νξκόλεο θαη πηζαλά αληαγσληζκό από θπθινθνξνύληα ακηλνμέα. Τπνζηξώκαηα ζε απμεκέλεο ζπγθεληξώζεηο όπσο CMPF (3-Carboxy-4-Methyl-5-Propyl-2-Furanpropanoic acid), κε εζηεξνπνηεκέλα ιηπαξά νμέα, (NEFAs, nonesterified fatty acids) θαη ρνιεξπζξίλε, ηα νπνία παξαηεξνύληαη ζε δηάθνξεο παζνινγηθέο θαηαζηάζεηο όπσο λεζηεία ή ζύλδξνκν κε ζπξενεηδηθήο λόζνπ, (NTI, Nonthyroidal Illness) θαζώο θαη δηάθνξα θάξκαθα, ίζσο επεξεάδνπλ ηελ ηζηηθή πξόζιεςε ησλ ζπξενεηδηθώλ νξκνλώλ. ηνλ άλζξσπν έρνπλ ηαπηνπνηεζεί δηάθνξνη κεηαθνξείο ζπξενεηδηθώλ νξκνλώλ. πγθεθξηκέλα: α. νη κε λαηξην-εμαξηώκελνη κεηαθνξείο νξγαληθώλ αληόλησλ OATPs (Naindependent Organic Anion Transporting Polypeptides), νη νπνίνη αλήθνπλ ζηελ νηθνγέλεηα ησλ δηαιπηώλ κεηαθνξέσλ νξγαληθώλ αληόλησλ SLCΟ (Solute Carrier Organic anion transporter family ή παιαηόηεξα SLC21, Solute Carrier family 21). Οη κεηαθνξείο απηνί εθθξάδνληαη ζε δηαθόξνπο ηζηνύο, όπσο ήπαξ, λεθξά, εγθέθαιν, πλεύκνλεο, εληεξηθό επηζήιην θαη πιαθνύληα. ηνλ άλζξσπν έρνπλ ηαπηνπνηεζεί έληεθα κέιε απηήο ηεο νηθνγέλεηαο, OATP-A έσο -F, OATP-J, OATP-I/GST, OATP- R OATP8/LST-2 θαη PGT [2]. Οη κεηαθνξείο απηνί είλαη πξσηεΐλεο κε πεξίπνπ 670 ακηλνμέα, πεξηέρνπλ δώδεθα δηακεκβξαληθέο θύξηεο πεξηνρέο, δπν ζέζεηο γιπθνδπιίσζεο θαη έρνπλ κνξηαθή κάδα πεξίπνπ 80kDa. Ζ ηζηηθή θαηαλνκή ηνπο πνηθίιεη αλάκεζα ζηα κέιε. Δηδηθόηεξα, ν OATP1B1/OATP2/OATP-C (ή LST-1, Liver-Specific Transporter), θαη OATP1B3/OATPA8 (ή LST-2, Liver-Specific Transporter 2), εθθξάδνληαη απνθιεηζηηθά ζην ήπαξ [3]. Οη κεηαθνξείο απηνί εληνπίδνληαη ζηε βαζνπιεπξηθή θπηηαξηθή κεκβξάλε. Ο κεηαθνξέαο OATP1A2/OATP-A εθθξάδεηαη ζε πςειέο ζπγθεληξώζεηο ζηνλ εγθέθαιν. Ο κεηαθνξέαο OATP2B1/OATP-B, εθθξάδεηαη ζε δηάθνξα όξγαλα όπσο ν ζπιήλαο, ν πιαθνύληαο, νη πλεύκνλεο, ε θαξδηά, ηα λεθξά, ην ήπαξ [4], θαζώο θαη ζηε θνξπθαία θπηηαξηθή κεκβξάλε ησλ επηζειηαθώλ θπηηάξσλ ηνπ ιεπηνύ εληέξνπ [5], όπνπ εκθαλίδεη κηα εμαξηώκελε από ην ph κεηαθνξά, κε απμεκέλε κεηαθνξηθή δξαζηεξηόηεηα ζε όμηλν ph. Ο κεραληζκόο δελ είλαη μεθάζαξνο, σζηόζν ε έθθξαζή 16

19 ηνπ ζηα θύηηαξα ηνπ εληεξηθνύ επηζειίνπ, όπνπ ζην κηθξνπεξηβάιινλ ηνπο επηθξαηεί όμηλν ph ίζσο έρεη θιηληθή ζεκαζία γηα ηελ κεηαθνξά ησλ ππνζηξσκάησλ ηνπ [6]. Ο κεηαθνξέαο OATP4A1/OATP-E εθθξάδεηαη επίζεο ζε δηάθνξνπο πεξηθεξηθνύο ηζηνύο, ζπκπεξηιακβαλνκέλνπ ηνπ εληεξηθνύ επηζήιηνπ [7]. Οη κεηαθνξείο OATP1B1, OATP1B3 θαη OATP4A1, ίζσο ζπκβάιινπλ ζηνλ εληεξνεπαηηθό θύθιν ησλ ζπξενεηδηθώλ νξκνλώλ. Σέινο, ν OATP1C1/OATP-F, ν νπνίνο εθθξάδεηαη ζε πςειέο ζπγθεληξώζεηο ζηνλ εγθέθαιν θαη ζηα θύηηαξα Leydig ησλ όξρεσλ, απνηειεί έλαλ από ηνπο ζεκαληηθόηεξνπο εηδηθνύο κεηαθνξείο ησλ ζπξενεηδηθώλ νξκνλώλ ζηνλ άλζξσπν. Σα ηδηαίηεξα ραξαθηεξηζηηθά ηνπ ηνλ δηαθνξνπνηνύλ από ηνπο ππόινηπνπο OATPs. πγθεθξηκέλα, εκθαλίδεη κεγαιύηεξε εηδηθόηεηα ζύλδεζεο κε T4, αληίζηξνθε T3 (rt3) θαη ζνπιθίδηα ζπξνμίλεο θαη ιηγόηεξν κε Σ3 [8], εκθαλίδεη κεγαιύηεξε ζπγγέλεηα ζύλδεζεο κε ηηο ζπξενεηδηθέο νξκόλεο [9], - πηζηεύεηαη όηη δηαζέηεη δύν ζέζεηο (ρακειήο θαη πςειήο ζπγγέλεηαο) δέζκεπζεο ηεο ζπξνμίλεο [10] - θαη ε δξάζε ηνπ όζνλ αθνξά ηε κεηαθνξά ηεο Σ4 δελ εμαξηάηαη από ην ηηκέο ηνπ ph [11]. β. ν λαηξην-εμαξηώκελνο κεηαθνξέαο νξγαληθώλ ελώζεσλ NTCP (Na_/Taurocholate-Cotransporting Polypeptide), ή πιένλ γλσζηόο θαη σο δηαιπηόο κεηαθνξέαο SLC10A1(Solute Carrier family 10, member 1), ν νπνίνο είλαη κέινο ηεο νηθνγελείαο δηαιπηώλ κεηαθνξέσλ SLC10 ( Solute Carrier family 10 ). Οη κεηαθνξείο απηνί είλαη πξσηεΐλεο κε 349 έσο 362 ακηλνμέα, πεξηέρνπλ επηά δηακεκβξαληθεο θύξηεο πεξηνρέο, δπν ζέζεηο γιπθνδπιίσζεο θαη έρνπλ κνξηαθή κάδα 50kDa. Οη κεηαθνξείο απηνί εθθξάδνληαη ζηα επαηνθύηηαξα, νπνύ εληνπίδνληαη επηιεθηηθά ζηε βαζνπιεπξηθή θπηηαξηθή κεκβξάλε. Γηακεζνιαβνύλ κεηαμύ άιισλ ηελ λαηξηνεμαξηώκελε κεηαθνξά ηεο ζπξνμίλεο θαη πξντόλησλ ζύδεπμεο ησλ ζπξενεηδηθώλ νξκνλώλ κε ζνπιθίδηα (Σ3S, T4S) [12]). Έλαο νκόινγνο κεηαθνξέαο αιάησλ ρνιηθώλ νμέσλ, ν SLC10A2 εθθξάδεηαη ζηνλ εηιεό θαη ηα λεθξά, όπνπ εληνπίδεηαη ζηελ θνξπθαία θπηηαξηθή κεκβξάλε [13]. γ. νη κεηαθνξείο ακηλνμέσλ, νη νπνίνη αλήθνπλ ζηελ νηθνγέλεηα δηαιπηώλ κεηαθνξέσλ SLC7 (Solute Carrier family 7). Απηνί νη εηεξνδηκεξείο κεηαθνξείο απνηεινύληαη από κία βαξηά θαη κηα ειαθξηά αιπζίδα ζπλδεδεκέλεο κέζσ ελόο δηζνπιθηδηθνύ δεζκνύ. πγθεθξηκέλα, νη L ηύπνπ εηεξνδηκεξείο κεηαθνξείο ακηλνμέσλ κε 4F2 βαξηά αιπζίδα θαη LAT1 ή LAT2 ειαθξηά αιπζίδα κε πνηθίιε ηζηηθή θαηαλνκή ζε εγθέθαιν, ζπιήλα, όξρεηο, πιαθνύληα, ζηνκάρη, ζθειεηηθνύο 17

20 κύεο (4F2hc, LAT1) θαη λεθξά, έληεξν, πιαθνύληα, ήπαξ θαη ζθειεηηθνύο κύεο αληίζηνηρα (4F2hc, LAT2). Οη κεηαθνξείο αξσκαηηθώλ ακηλνμέσλ (Σ-ηύπνπ κεηαθνξείο ακηλνμέσλ), ζπκκεηέρνπλ επίζεο ζηε δηαθπηηαξηθή κεηαθνξά ησλ ζπξενεηδηθώλ νξκνλώλ, θπξίσο ηεο Σ3, ηόζν ζηε θπηηαξηθή πξόζιεςε, όζν θαη ζηε θπηηαξηθή απέθθξηζε απηώλ. πγθεθξηκέλα έρεη ηαπηνπνηεζεί ν ΣΑΣ 1 (T-type amino acid transporter), ν νπνίνο είλαη γλσζηόο θαη σο MCT10/SLC16A10, επεηδή είλαη κέινο θαη ηεο νηθνγέλεηα ησλ κεηαθνξέσλ κνλνθαξβνμπιηθώλ. (monocarboxylate transporter, MCT). Σν γνλίδην ηνπ εληνπίδεηαη ζην Υξσκόζσκα 6 θαη ε γνληδηαθή όζν θαη ε πξσηετληθή ηνπ δνκή, κνηάδεη κε απηή ηνπ κεηαθνξέα MCT8. Απνηειείηαη από 515 ακηλνμέα θαη πεξηιακβάλεη δώδεθα δηακεκβξαληθέο θύξηεο πεξηνρέο. Οη δύν ηειηθέο (N θαη C) πεξηνρέο ηνπ κνξίνπ βξίζθνληαη ζηελ εζσηεξηθή πιεπξά ηεο θπηηαξηθήο κεκβξάλεο. Θεσξείηαη εηδηθόο κεηαθνξέαο ησλ ζπξενεηδηθώλ νξκνλώλ, θπξίσο ηεο Σ3 θαη εθθξάδεηαη ζε νιόθιεξν ην γαζηξεληεξηθό απιό, ήπαξ, λεθξά, πιαθνύληα θαη ζθειεηηθνύο κύεο [14, 15]. H έθθξαζε ηνπ MCT10 ζηε βαζνπιεπξηθή κεκβξάλε ησλ θπηηάξσλ ηνπ εληεξηθνύ επηζειίνπ, ίζσο εκπιέθεηαη ζηελ εληεξηθή απνξξόθεζε θαη δηεπεζηιηαθή κεηαθνξά ηεο ζπξνμίλεο. δ. ν εηδηθόο κεηαθνξέαο ησλ ζπξενεηδηθώλ νξκνλώλ MCT8/SLC16A2, ν νπνίνο εθθξάδεηαη ζε δηάθνξεο πεξηνρέο ηνπ εγθεθάινπ, ήπαξ, θαξδηά, λεθξά, ζπξενεηδή αδέλα θαη κεηαθέξεη θπξίσο Σ4. Ο κεηαθνξέαο απηόο αλήθεη ζηελ νηθνγέλεηα ησλ ζπκκεηαθνξέσλ κνλνθαξβνμπιηθώλ. Απνηειείηαη από 539 ακηλνμέα θαη πεξηιακβάλεη δώδεθα δηακεκβξαληθέο θύξηεο πεξηνρέο. Οη δύν (N θαη C) ηειηθέο πεξηνρέο βξίζθνληαη ζηελ εζσηεξηθή πιεπξά ηεο θπηηαξηθήο κεκβξάλεο. Ζ ζεκαληηθόηεηά ηνπ έρεη θαηαγξαθεί από ην γεγνλόο όηη άξξελεο αζζελείο, κε κεηάιιαμε ηνπ γνλίδηνπ ηνπ κεηαθνξέα, ην νπνίν εληνπίδεηαη ζην αλζξώπηλν Υq13 ρξσκόζσκα, εκθάληζαλ ζύλδξνκν γλσζηό σο Allan-Herdo-Dudley. ύλδξνκν πνπ εθδειώλεηαη κε ην ζπλδπαζκό ζνβαξήο θιηληθά έθπησζεο ςπρνθηλεηηθώλ ιεηηνπξγηώλ κε θαζπζηέξεζε αλάπηπμεο, ζνβαξή θεληξηθή ππνηνλία, δπζηνληθέο θηλήζεηο, ζπαζηηθή ηεηξαπιεγία θαη απμεκέλε ζπγθέληξσζε Σ3 ζην πιάζκα [16, 17]. ε. Ζ ηξαλζινθάζε ιηπαξώλ νμέσλ (Fatty Acid Translocase (FAT)/CD36), ε έθθξαζε ηεο νπνίαο ζε σνθύηηαξα Xenopus, δηεγείξεη ηελ πξόζιεςε ησδνζπξνληλώλ [18].Ωζηόζν δελ απνηειεί έλαλ αιεζηλό κεηαθνξέα, αιιά ίζσο ιεηηνπξγεί σο 18

21 πξνζειθπηήο ηεο θπηηαξηθήο επηθάλεηαο γηα ζπλδέηεο γεηηνληθώλ ππνδνρέσλ θαη κεηαθνξέσλ [19] Μεηαβνιηζκόο θαη απέθθξηζε ησλ ζπξενεηδηθώλ νξκνλώλ. Ο κεηαβνιηζκόο ηεο ζπξνμίλεο (Δηθόλα 3) πεξηιακβάλεη ζε πνζνζηό 80-85% ηελ απνησδίσζή ηεο ζε αληίζηξνθε Σ3 (rt3) θαζώο θαη ζε 50% ηελ απνησδίσζε ηεο Σ3 ζε δηησδνζπξνλίλε (Σ2) κέζσ ησλ απνησδηλαζώλ θαη θπξίσο ηεο απνησδηλάζεο ηύπνπ III (IDII, Iodothyronine Deiodinase type III) ζην ζπξενεηδή, ην ήπαξ, ηνπο λεθξνύο, ηνλ πιαθνύληα θαη ζηνπο ηλνβιάζηεο (Δηθόλα 3). Δηθόλα 3. Μεηαβνιηζκόο ζπξενεηδηθώλ νξκνλώλ.t4 ζπξνμίλε, Σ3 ηξηησδνζπξνλίλε, rt3 αληίζηξνθε T3, Σ2 δηησδνζπξνλίλε, IDI απνησδηλάζε ηύπνπ I, IDII απνησδηλάζε ηύπνπ II, IDIII απνησδηλάζε ηύπνπ ΗΗΗ. Ο κεηαβνιηζκόο ηεο Σ4 θαη Σ3 πεξηιακβάλεη επίζεο ηελ επαηηθή ζύδεπμε ησλ ζπξενεηδηθώλ νξκνλώλ κε γιπθνπξνλίδηα (θπξίσο ε Σ 4 ) θαη ζνπιθίδηα (θπξίσο ε Σ 3 ), ε νπνία ζπκβαίλεη ζηελ θαηλνιηθή θαξβνμπιηθή νκάδα ηνπ εμσηεξηθνύ θαηλνιηθνύ δαθηπιίνπ ησλ κνξίσλ θαη απμάλεη ηε πδαηνδηαιπηόηεηα ησλ νξκνλώλ. Οη νξκόλεο απηέο επηπιένλ, σο πξντόληα ζύδεπμεο, ππόθεηληαη ζε εληεξνεπαηηθή θπθινθνξία, πδξνιύνληαη ζην έληεξν θαη είηε επαλαξξνθνύληαη είηε θηάλνπλ ζην παρύ έληεξν, όπνπ πδξνιύνληαη θαη απνβάιινληαη ζην 20% σο ειεύζεξα ζπζηαηηθά ζηα θόπξαλα. 19

22 Σν γαζηξεληεξηθό επηζήιην αιιειεπηδξά ελεξγά κε ηηο ζπξνεηδηθέο νξκόλεο, Σ4 θαη Σ3. Οη δύν απηέο νξκόλεο απνξξνθνύληαη θαιά, αιιά όρη πιήξσο από ην εληεξηθό επηζήιην. Αξθεηνί παξάγνληεο επεξεάδνπλ απηήλ ηελ απνξξόθεζε. πγθεθξηκέλα, κεηώλεηαη ζηηο πεξηζζόηεξεο πεξηπηώζεηο δπζαπνξξόθεζεο, αιιά απμάλεηαη ζην ζύλδξνκν κεηά από γαζηξνλεζηηδεθηνκή. Πηζαλνινγείηαη ε ζύδεπμε ησλ ζπξενεηδηθώλ νξκνλώλ ζε κνξθέο γιπθνπξνληδίσλ ζηα εληεξηθά θύηηαξα κε αθόινπζε απνζύδεπμε πξηλ από ηελ εκθάληζε ηνπο ζηελ ππιαία θπθινθνξία. Ζ απνξξόθεζε θαίλεηαη λα είλαη κεησκέλε ζε πεξίζζεηα ηεο Σ4 θαη απμεκέλε ζε ππνζπξενεηδηζκό. Σν ήπαξ πξνζιακβάλεη έλα κεγάιν κέξνο ησλ Σ3 θαη Σ4 από ηελ θπθινθνξία θαη επηζηξέθεη έλα κέξνο ηεο θπθινθνξνύζαο ζηε ππιαία θπθινθνξία νξκόλεο ζην έληεξν κέζσ ηεο ρνιήο. Παξάιιεια, δηαπηζηώλεηαη άκεζε έθθξηζε Σ3 θαη Σ4 ζην έληεξν από ηελ κεζεληέξηα θπθινθνξία θαζώο ην έληεξν παίδεη έλαλ κείδνλα ξόιν σο ξεδεξβνπάξ γηα ηηο ζπξενεηδηθέο νξκόλεο, εηδηθά γηα ηελ Σ3 θαη ίζσο παίδεη ξόιν ζηε ξύζκηζε ηεο νξκνληθήο δξαζηεξηόηεηαο [20]. Οη ζπξενεηδηθέο νξκόλεο κπνξνύλ επίζεο λα ππνζηνύλ κεηαβνιηθέο αληηδξάζεηο απακίλσζεο ή απνθαξβνμπιίσζεο ζην ήπαξ, νδεγώληαο έηζη ζηε δεκηνπξγία ησλ νλνκαδόκελσλ αλαιόγσλ αθεηηθνύ νμένο. Οη αληηδξάζεηο απηέο ζπκβαίλνπλ ζηελ πιεπξηθή αιπζίδα αιαλίλεο ηνπ εζσηεξηθνύ δαθηπιίνπ ηπξνζίλεο θαη παξόιν πνπ ηα πξντόληα ησλ αληηδξάζεσλ ζεσξνύληαη κεηαβνιηθά ελεξγά, ιίγα είλαη γλσζηά γηα ηηο πνζόηεηεο παξαγσγήο θαη ηελ δξάζε ηνπο. Σν 80% ησλ ζπξενεηδηθώλ νξκνλώλ απεθθξίλεηαη από ηνπο λεθξνύο [21]. 20

23 3. ΝΑΣΡΗΟΤΥΟ ΛΔΒΟΘΤΡΟΞΗΝΖ Γεληθά ραξαθηεξηζηηθά. Ζ λαηξηνύρνο ιεβνζπξνμίλε είλαη ην ζπλζεηηθό L ηζνκεξέο παξάγσγν ηεο ζπξνμίλεο, ε αλάπηπμε ηεο νπνίαο έγηλε ηε δεθαεηία ηνπ πελήληα θαη δξα όπσο ε ελδνγελήο ζπξνμίλε [22, 23]. Ζ L-Σ4 έρεη θαηαηαρζεί ζύκθσλα κε ην βηνθαξκαθεπηηθό ζύζηεκα ηαμηλόκεζεο (BCS, Biopharmaceutics Classification System) ζηελ ηάμε ΗΗΗ σο θάξκαθν κεγάιεο δηαιπηόηεηαο θαη ρακειήο δηαπεξαηόηεηαο. Δίλαη ακθνηεξηθό κόξην, ηξη-βαζηθό νμύ κε ηξεηο ζηαζεξέο pka 2,2, 6,7 θαη 10,1. Ζ δηαιπηόηεηά ηνπ επεξεάδεηαη από κεηαβνιέο ηνπ pζ θαη είλαη κεησκέλε ζε ελδηάκεζεο ηηκέο pζ (πρ 28κg/ml ζε ph 7,3). πγθεθξηκέλα, ε δηαιπηόηεηα ηεο λαηξηνύρνπ ιεβνζπξνμίλεο είλαη 7 θνξέο κεγαιύηεξε ζε ηηκέο pζ 9,4 θαη 11 θνξέο κεγαιύηεξε ζε ηηκέο pζ 10,45 ζε ζρέζε κε απηή ζε ηηκέο pζ 7,3. Γηα ην ιόγν απηό γηα λα ππάξρεη έλα απνδεθηό βηνινγηθά pζ θαη γηα λα κεγηζηνπνηεζεί ε δηαιπηόηεηα ηεο ιεβνζπξνμίλεο, απαηηνύληαη θαηά πξνηίκεζε ηηκέο pζ ηνπιάρηζηνλ γύξσ ζην 8 ή 9. Παξόιν πνπ νη ζπξνεηδηθέο νξκόλεο ζεσξνύληαη γεληθά σο ιηπόθηιεο, ε πςειά πνιηθή δηβαζηθή ηνληθή θύζε ηεο πιεπξηθήο αιπζίδαο ηεο αιαλίλεο κπνξεί λα εκπνδίδεη ηε παζεηηθή δίνδν ηνπ κνξίνπ δηακέζνπ ηνπ πδξνθνβηθνύ εζσηεξηθνύ ζηξώκαηνο ηεο ιηπηδηθήο δηπινζηηβάδαο, νδεγώληαο έηζη ζε ρακειή δηαπεξαηόηεηα. Ζ απνξξόθεζή ηεο από ην εληεξηθό επηζήιην αθνινπζεί ηόζν παξαθπηηάξηα όζν θαη δηαθπηηαξηθή κεηαθνξά κε ηε βνήζεηα πξσηετληθώλ κεηαθνξέσλ νξγαληθώλ αληόλησλ, ησλ OATPs (Organic Anion Transport Polypeptides) θαη ζπγθεθξηκέλα ηνπ OATP2B1 θαζώο θαη ηνπ MCT10 θαη θπκαίλεηαη από 40-80% ζηνπο επζπξενεηδηθνύο αλζξώπνπο Φαξκαθνθηλεηηθέο παξάκεηξνη ιεβνζπξνμίλεο. Oη γλώζεηο καο, όζνλ αθνξά ηηο αθξηβείο ζέζεηο απνξξόθεζεο ηεο LT4 από ην γαζηξεληεξηθό ζσιήλα, πξνέξρνληαη από πεξηνξηζκέλεο κειέηεο ρνξήγεζεο ξαδηνζεκαζκέλεο ζπξνμίλεο. Σα απνηειέζκαηα είλαη αληηθαηηθά θαη ππνζηεξίδνπλ 21

24 όηη ε απνξξόθεζε ηεο ιεβνζπξνμίλεο γίλεηαη από ην εληεξηθό επηζήιην ζε πνζνζηό 60-80% ηηο ηξεηο πξώηεο ώξεο [24] θαη ιακβάλεη ρώξα είηε ζην αλώηεξν ηκήκα ηεο λήζηηδαο, είηε ζην θαηώηεξν ηκήκα ηνπ ιεπηνύ εληέξνπ (εηιεό) [25]. Ζ απνξξόθεζε ηεο LT4 επεξεάδεηαη από πνιινύο παξάγνληεο. πγθεθξηκέλα, ε απνξξόθεζε ηεο ζπξνμίλεο είλαη κέγηζηε ζε λεζηεία, αληηθαζξεπηίδνληαο ηε ζεκαληηθόηεηα ηνπ γαζηξηθνύ νμέσο ζηε δηαδηθαζία απηή [26, 27]. ε όιεο ηηο πεξηπηώζεηο πνπ ραξαθηεξίδνληαη από επεξεαζκέλε έθθξηζε γαζηξηθνύ νμέσο, ππάξρεη κηα αύμεζε ζηε απαίηεζε ηεο από ηνπ ζηόκαηνο ρνξεγνύκελεο δόζεο, ε νπνία είλαη εληνλόηεξε ζε ελήιηθεο κε αηξνθηθή γαζηξίηηδα θαη ζπλππάξρνπζα ινίκσμε από ην ειηθνβαθηεξίδην ηνπ ππισξνύ, νη νπνίνη έρνπλ ζνβαξή ππνρισξπδξία. Ο κεραληζκόο σζηόζν κε ηνλ νπνίν ε εληεξηθή απνξξόθεζε ηεο ιεβνζπξνμίλεο είλαη επεξεαζκέλε ζε αζζελείο κε ππνρισξπδξία είλαη άγλσζηνο. Τπνζέηνπκε όηη απηό ίζσο νθείιεηαη ζην όηη ε ιεβνζπξνμίλε, ε νπνία ρνξεγείηαη σο άιαο λαηξίνπ, είλαη ιηγόηεξν ιηπόθηιε ζε ζρέζε κε ην κόξην ηεο ελδνγελνύο παξαγόκελεο ζπξνμίλεο. Έηζη ε αρισξπδξία ιόγσ αηξνθηθήο γαζηξίηηδαο [28, 29] ή/θαη ε παξαγσγή ακκσλίαο, ηα νπνία είλαη ραξαθηεξηζηηθά ηεο ινίκσμεο ηνπ ειηθνβαθηεξηδίνπ ηνπ ππισξνύ [30, 31], ίζσο αιιάδνπλ ηελ θαηάζηαζε ηνληηζκνύ θαζώο θαη ηα ραξαθηεξηζηηθά ηνπ κνξίνπ ηεο ζπξνμίλεο θαη επνκέλσο ηελ ηθαλόηεηα ηεο εληεξηθήο απνξξόθεζεο ηεο νξκόλεο. Με ηνλ ίδην κεραληζκό επεξεάδεη ηελ απνξξόθεζε ηεο ιεβνζπξνμίλεο, ε ζπγρνξήγεζε αλαζηνιέσλ αληιίαο πξσηνλίσλ [26, 32]. Ζ ζπγρνξήγεζε δηαθόξσλ θαξκαθεπηηθώλ ζθεπαζκάησλ όπσο: πδξνμείδην αινπκηλίνπ [33], ζεηηθνύ ζηδήξνπ [34], θαξβνληθνύ αζβεζηίνπ [35], δεζκεπηηθώλ θσζθόξνπ θαη ρνιηθώλ νμέσλ [36], ζνπθξαιθάηεο [37], επεξεάδνπλ επίζεο ηελ απνξξόθεζε ηεο ιεβνζπξνμίλεο, αιιειεπηδξώληαο ελδναπιηθά κε ην κόξην ηεο, κεηώλνληαο έηζη ηελ απνξξόθεζε ηεο. Ζ νμεία ζπγρρνξήγεζε αληηβηνηηθώλ επεξεάδεη πνηθηινηξόπσο ηελ απνξξόθεζε ηεο ιεβνζπξνμίλεο. ε πξόζθαηε κειέηε, ε ζπγρνξήγεζε ζηπξνθινμαζίλεο κείσζε θαηά 39% ηε βηνδηαζεζηκόηεηα ηεο ιεβνζπξνμίλεο, ελώ ε ζπγρνξήζε ξηθακπηθίλεο ηελ αύμεζε θαηά 25% [38]. Δπηπιένλ, δηάθνξεο αζζέλεηεο κπνξνύλ λα επεξεάζνπλ ηελ απνξξόθεζε ηεο ιεβνζπξνμίλεο, όπσο ε θνιηνθάθε θαζώο θαη άιιεο απηνάλνζεο αζζέλεηεο, ζπκπεξηιακβαλνκέλνπ ηεο θιεγκνλώδνπο λόζνπ βξαρέσο εληέξνπ πνπ ζπζρεηίδνληαη ζπρλά κε απηνάλνζε ζπξενεηδίηηδα [39, 40], ε νπνία κε ηε ζεηξά ηεο απνηειεί ηελ 22

25 θύξηα αηηία ππνζπξενεηδηζκνύ ζηνπο ελήιηθεο [41]. Ζ θνηιηνθάθε εηδηθά έρεη πνιιέο άηππεο εθδειώζεηο θαη ίζσο εθδεισζεί κε ήπηα ή αθόκα θαη ππνθιηληθά ζπκπηώκαηα. Υαξαθηεξηζηηθά έρεη θαηαγξαθεί πεξίπησζε ζηελ νπνία αλζεθηηθόο ππνζπξενεηδηζκόο απνηέιεζε ηε κνλαδηθή θύξηα θιηληθή εηθόλα ηεο λόζνπ [42]. Δπηπιένλ, ζπγθεθξηκέλεο παξαζηηηθέο λόζνη πνπ εκθαλίδνληαη ζε ππναλάπηπθηεο ρώξεο ίζσο είλαη ζεκαληηθή αηηία δπζαπνξξόθεζεο ηεο ιεβνζπξνμίλεο. Τπάξρεη αλαθνξά πεξίπησζεο ζνβαξήο κνξθήο ππνζπξενεηδηζκνύ πνπ έρεη πξνθιεζεί από εληεξηθή γηαξδίαζε [43]. Ζ δπζαλεμία ζε ιαθηόδε κπνξεί επίζεο λα απνηειέζεη αηηία δπζαπνξξόθεζεο [44]. Δπηπξόζζεηα, λόζνη όπσο ε ζπκθνξεηηθή θαξδηαθή αλεπάξθεηα ζπλδένληαη κε κεηαβνιέο ζηε κνξθνινγία, δηαπεξαηόηεηα θαη απνξξόθεζε ηνπ γαζηξεληεξηθνύ απινύ [45]. Οη δηαηηεηηθέο ζπλήζεηεο παίδνπλ εμίζνπ ζεκαληηθό ξόιν. Σα πεξηζζόηεξν ελεξγή ζπζηαηηθά ησλ από ηνπ ζηόκαηνο ρνξεγνύκελσλ δηζθίσλ ζπξνμίλεο απνξξνθνύληαη εληόο ησλ πξώησλ ιεπηώλ κεηά ηελ πέςε, παξόιν πνπ ε νινθιήξσζε ηεο απνξξόθεζεο δηαξθεί ηξεηο ώξεο. Γηα ην ιόγν απηό ζπζηήλεηαη έλα κεζνδηάζηεκα ησλ ηξηάληα ιεπηώλ κεηαμύ ιήςεο δηζθίσλ ζπξνμίλεο θαη πξσηλνύ. Δπίζεο έρεη θαηαγξαθεί όηη ε ζύγρξνλε ιήςε θαθέ, εηδηθά εζπξέζν κεηώλεη ηελ απνξξόθεζε ηεο ζπξνμίλεο. [46]. Ζ ζύγρξνλε ιήςε θπηηθώλ ηλώλ, θαίλεηαη λα έρεη κηθξόηεξε αιιά εμίζνπ ζεκαληηθή επίδξαζε ζηελ απνξξόθεζε ηεο ιεβνζπξνμίλεο [47, 48]. Ζ ηαπηόρξνλε θαηαλάισζε πξσηεΐλεο ζόγηαο κεηώλεη επίζεο ηελ απνξξόθεζε ηεο ζπξνμίλεο. [49]. Σέινο, ε θαηαλάισζε ρπκνύ Grapefruit, θαίλεηαη λα επηδξά ειάρηζηα ζηελ απνξξόθεζε ηεο ιεβνζπξνμίλεο από ην εληεξηθό επηζήιην ζε πγηή άηνκα είηε δεζκεύνληαο ην κόξηό ηεο, είηε απμάλνληαο ηελ νμύηεηα ηνπ γαζηξεληεξηθνύ ζσιήλα [50]. Δπηπιένλ ζεκαληηθνύο παξάγνληεο απνηεινύλ ε ειηθία ηνπ αζζελνύο [51], όπνπ παξαηεξείηαη κείσζε ηεο απνηειεζκαηηθόηεηαο ηεο απνξξόθεζεο ηεο ιεβνζπξνμίλεο ζε άηνκα ειηθίαο άλσ ησλ εβδνκήληα εηώλ, θαζώο θαη ε ζπκκόξθσζε ηνπ αζζελνύο ζηε ζεξαπεία [52], ε νπνία είλαη δπλαηόλ λα πξνθαιέζεη θαηαζηάζεηο ςεπδν-απνξξόθεζεο. Οη ρεηξνπξγηθέο επεκβάζεηο αληηκεηώπηζεο ηεο θιηληθά ζνβαξήο παρπζαξθίαο, όπσο θαη θάζε επέκβαζε, ε νπνία κεηώλεη ηελ εληεξηθή επηθάλεηα απνξξόθεζεο, ίζσο επεξεάδνπλ ηελ απνξξόθεζε ηεο ζπξνμίλεο [53]. 23

26 3.3. Δλδείμεηο ζεξαπεπηηθήο ρνξήγεζεο ιεβνζπξνμίλεο. Ζ λαηξηνύρνο ιεβνζπξνμίλε, ρξεζηκνπνηείηαη σο ζεξαπεία ππνθαηάζηαζεο ή θαηαζηνιήο ηεο ζπξενεηδηθήο ιεηηνπξγίαο, ζε θαηαζηάζεηο ππνζπξενεηδηζκνύ ή δηαθνξνπνηεκέλνπ θαξθίλνπ ζπξενεηδνύο αδέλα αληίζηνηρα. Ζ ζεξαπεία κε LT4 έρεη ζηελό ζεξαπεπηηθό παξάζπξν θαη έηζη απόθιηζε δνζνινγίαο κπνξεί εύθνια λα νδεγήζεη ζε ππό-ζεξαπεία θαη ππνζπξενεηδηζκό ή ζε ππέξ-ζεξαπεία θαη ηνμηθόηεηα κε εθδειώζεηο ππεξζπξενεηδηζκνύ. Δπνκέλσο αηνκηθέο δηαθνξέο ζηηο θαξκαθνθηλεηηθέο παξακέηξνπο [54], αιιά θαη ειαηηώκαηα ζηα εκπνξηθά ζθεπάζκαηα ηεο ιεβνζπξνμίλεο κπνξνύλ λα έρνπλ ζνβαξέο θιηληθέο επηπηώζεηο [55]. Σα ζπκπηώκαηα ηνπ ππνζπξενεηδηζκνύ πνηθίινπλ αλάινγα κε ηελ ειηθία θαη ην θύιν. Οη γπλαίθεο κε ππνζπξενεηδηζκό εκθαλίδνπλ δηαηαξαρέο εκκήλνπ ξήζεσο θαη ζηεηξόηεηα, ελώ ζηηο εγθύνπο ν ππνζπξενεηδηζκόο ζπλδέεηαη κε ζεκαληηθό θίλδπλν γηα εκθάληζε ππέξηαζεο, πξνεθιακςίαο, αλαηκίαο, αηκνξξαγίαο κεηά ηνλ ηνθεηό, απηόκαηεο απνβνιήο, ρακειό βάξνο εκβξύνπ, εκβξπηθό ζάλαην, ή αλώκαιε αλάπηπμε ηνπ εγθεθάινπ ηνπ εκβξύνπ [56]. ε ειηθησκέλα άηνκα, ε έθπησζε λνεηηθώλ ιεηηνπξγηώλ ίζσο είλαη ε κνλαδηθή εθδήισζε. Δίλαη επξέσο απνδεθηό όηη αθόκα θαη ν ήπηνο ππνζπξενεηδηζκόο ζπλδέεηαη κε αλαηκία [57], θαξδηναγγεηαθέο επηπινθέο ηόζν άκεζεο όζν θαη καθξνπξόζεζκεο όπσο βξαδπθαξδία, επεξεαζκέλε δηαζηνιηθή ιεηηνπξγηά ηεο αξηζηεξήο θνηιίαο ηόζν ζε εξεκία όζν θαη ζε θόπσζε, απμεκέλν θίλδπλν πξόσξεο αζεξνζθιήξπλζεο θαζώο θαη ζηεθαληαίαο λόζνπ, θαζώο παξαηεξνύληαη δηαζηνιηθή ππέξηαζε, ελδνζειηαθή δπζιεηηνπξγία, δπζιηπηδαηκία κε αύμεζε νιηθήο ρνιεζηεξόιεο θαη LDL [58] θαη απμεκέλα επίπεδα C αληηδξώζαο πξσηεΐλεο [59]. Ο ππεξζπξενεηδηζκόο ζπλδέεηαη κε απμεκέλε δηαζηνιηθή ιεηηνπξγία θαη ππεξηξνθία ηεο αξηζηεξήο θνηιίαο, απμεκέλν θαξδηαθό ξπζκό, ππεξθνηιηαθέο αξξπζκίεο θαη ηδηαίηεξα θνιπηθή καξκαξπγή θαζώο επίζεο θαη κε εκθάληζε νζηενπόξσζεο θαη απμεκέλν θίλδπλν νζηενπνξσηηθώλ θαηαγκάησλ ηδηαίηεξα ζε κεηεκκελνπαπζηαθέο γπλαίθεο [60, 61]. 24

27 4. ΠΑΥΤΑΡΚΗΑ Οξηζκόο θαη επηδεκηνινγία. Ωο παρπζαξθία νξίδεηαη ε παζνινγηθά απμεκέλε ζπζζώξεπζε ιίπνπο ζην αλζξώπηλν ζώκα ζαλ απνηέιεζκα δηαηαξαρήο ηνπ ελεξγεηαθνύ ηζνδπγίνπ, ηεο ηζνξξνπίαο δειαδή κεηαμύ ηεο πξόιεςεο θαη ηεο θαηαλάισζεο ελέξγεηαο. Ζ παρπζαξθία είλαη έλα παγθόζκην πξόβιεκα πγείαο κε δξακαηηθή αύμεζε ηα ηειεπηαία ρξόληα θαη ζπλερηδόκελε ηάζε αύμεζεο πξνζβάιινληαο θαη έλα κεγάιν πνζνζηό ησλ παηδηώλ (ην 2010 πάλσ από 40 εθαηνκκπξηα παηδηά θάησ ησλ 5 εηώλ ππνινγίζηεθαλ ππέξβαξα). Σα πνζνζηά ηεο παρπζαξθίαο έρνπλ πεξηζζόηεξν από δηπιαζηαζηεί ηελ ηειεπηαία εηθνζαεηία ζηηο πεξηζζόηεξεο από ηηο επξσπατθέο ρώξεο. Σν 2008, ν παγθόζκηνο νξγαληζκόο πγείαο ππνιόγηζε ηνλ αξηζκό ησλ ππέξβαξσλ θαη παρύζαξθσλ ελειίθσλ ζηνπο 1,4 δηζεθαηνκκύξηα θαη 500 εθαηνκκύξηα αληίζηνηρα. πγθεθξηκέλα πάλσ από ην κηζό (50,1%) ησλ ελειίθσλ ζηελ επξσπατθή έλσζε είλαη ππέξβαξνη ή παρύζαξθνη. Ζ επηθξάηεζε ησλ ππέξβαξσλ θαη παρύζαξθσλ ελειίθσλ μεπεξλά ην 50% ζηηο 15 από ηηο 27 επξσπατθέο ρώξεο. ε αληίζεζε, ηα πνζνζηά απηά είλαη κηθξόηεξα ζηε Γαιιία, Ηηαιία θαη Διβεηία, παξνπζηάδνπλ σζηόζν απμεηηθέο ηάζεηο. Ζ επηθξάηεζε ηεο παρπζαξθίαο, πνηθίιεη αλάκεζα ζηηο ρώξεο. πγθεθξηκέλα, θπκαίλεηαη από πνζνζηά κηθξόηεξα από 10% ζηε Ρνπκαλία, Διβεηία θαη Ηηαιία, κέρξη πνζνζηά κεγαιύηεξα ηνπ 20% ζην Δλσκέλν Βαζίιεην, ηελ Ηξιαλδία, ηελ Μάιηα θαη ηελ Ηζιαλδία. Σα πνζνζηά επίπησζεο ηεο παρπζαξθίαο εκθαλίδνπλ ειάρηζηεο δηαθνξέο κεηαμύ ησλ δύν θύισλ. Ωζηόζν ππάξρνπλ θάπνηεο παξεθθιίζεηο ζε κεκνλσκέλεο ρώξεο. πγθεθξηκέλα ζηε Ννξβεγία, ηε Μάιηα θαη ηελ Ηηαιία, νη άληξεο είλαη πεξηζζόηεξν παρύζαξθνη από ηηο γπλαίθεο, ελώ ζηε Λεηνλία, ηελ Σνπξθία θαη ην Άκζηεξληακ νη γπλαίθεο εκθαλίδνληαη πην παρύζαξθεο από ηνπο άληξεο κε κεγαιύηεξε δηαθνξά ζηε Λεηνλία. (OACD Health Data 2010; Eurostat Statistics Database; WHO Global Infobase). Ζ παρπζαξθία θαη ηδηαίηεξα ε θνηιηαθή παρπζαξθία, ζπλδέεηαη κε έλαλ κεγάιν αξηζκό ζπλλνζεξνηήησλ, όπσο αθραξώδε Γηαβήηε ηύπνπ ΗΗ, όπνπ εθηηκάηαη όηη απνηειεί ηε θύξηα αίηηα πξόθιεζεο λόζνπ ζην 90% ησλ πεξηπηώζεσλ [62], 25

28 αξηεξηαθή ππέξηαζε [63], δπζιηπηδαηκίεο [64], κεηαβνιηθό ζύλδξνκν, ρνινιηζίαζε [65], γαζηξννηζνθαγηθή παιηλδξόκεζε, ιηπώδεο δηήζεζε ηνπ ήπαηνο, θιεβηθή αλεπάξθεηα [66], ζύλδξνκν πνιπθπζηηθώλ σνζεθώλ [67], κειαλίδνπζα αθάλζσζε, ζύλδξνκν άπλνηαο ζηνλ ύπλν, ζύλδξνκν ππναεξηζκνύ [68], εγθεθαιηθά επεηζόδηα, ζηεθαληαία λόζν [69, 70], εθθπιηζηηθέο αξζξίηηδεο [71], κείδσλ θαηάζιηςε θαη ζνβαξέο κνξθέο θαξθίλνπ [72]. Δλώ ν άκεζνο πνζνηηθόο πξνζδηνξηζκόο ηεο ιηπώδνπο κάδαο ζώκαηνο είλαη δύζθνινο, ν έκκεζνο πξνζδηνξηζκόο ηεο, κπνξεί λα ππνινγηζηεί από ηε δηαθνξά ηνπ βάξνπο ζώκαηνο ελόο αηόκνπ κείνλ ηελ άιηπε κάδα ζώκαηνο. Καηά ηε δηάξθεηα ησλ ρξόλσλ έρνπλ αλαπηπρηεί δηάθνξεο πνζνηηθέο άκεζεο κέζνδνη πξνζδηνξηζκνύ ηεο ζύζηαζεο ηνπ ζώκαηνο όπσο ππνβξύρην δύγηζκα (πδξνππθλνκεηξία), αεξνππθλνκεηξία (αέξηα πιεζπζκνγξαθία), κεηξήζεηο δεξκαηηθώλ πηπρώλ (δηθεθάινπ, ηξηθέθαινπ, ππνσκνπιάηηα, ππεξιαγόληα), αλάιπζε βηνειεθηξηθήο εκπέδεζεο (ΒΗΑ, Bioelectrical Impedance Analysis), απνξξνθεζηνκεηξία αθηηλώλ Υ δηπιήο ελέξγεηαο (DΔXA, dual-energy x ray). Γπζηπρώο νη κέζνδνη απηέο, δελ είλαη εύθνια δηαζέζηκεο ζηνπο παζνιόγνπο. Γηα ην ιόγν απηό, αλαπηύρηεθε κηα ζεηξά από έκκεζνπο πξνζδηνξηζκνύο, νη νπνίνη βαζίδνληαη ζε αλζξσπνκνξθηθά ραξαθηεξηζηηθά όπσο ην ύςνο, ην βάξνο ζώκαηνο θαη ην θύιν. Απηά ηα κεγέζε είλαη ν Γείθηεο Μάδαο ώκαηνο (ΒΜΗ, Body Mass Index), ε επηθάλεηα ζώκαηνο (BSA, Body Surface Index), ην ηδαληθό βάξνο ζώκαηνο (IBW, Ideal Body Weight), ην πνζνζηηαίν ηδαληθό βάξνο ζώκαηνο (percent IBW), ην πξνζαξκνζκέλν βάξνο ζώκαηνο, (adjusted body weight), ε άιηπε κάδα ζώκαηνο (LBW, Lean Body Weight) θαη ην πξνβιεπόκελν θπζηνινγηθό βάξνο (predicted normal weight) [73]. Γηα ηελ εθηίκεζε ηεο παρπζαξθίαο ρξεζηκνπνηείηαη ν Γείθηεο Μάδαο ώκαηνο, ΓΜ (ΒΜΗ, Body Mass Index), πνπ εθθξάδεη ην πειίθν ηνπ ζσκαηηθνύ βάξνπο ζε θηιά (kg) πξνο ην ηεηξάγσλν ηνπο ύςνπο ζε κέηξα (m 2 ). ύκθσλα κε ηελ ηαμηλόκεζε ηνπ Παγθόζκηνπ Οξγαληζκνύ Τγείαο (WHO, 2000), έλα άηνκν ραξαθηεξίδεηαη ιηπνβαξέο κε ΓΜ 18,5 kg/m 2, θπζηνινγηθό κε ΓΜ 18,5-24,99 kg/m 2, ππέξβαξν κε ΓΜ 25-29,99 kg/m 2 θαη παρύζαξθν κε ΓΜ > 30 kg/m 2 (ΓΜ 30-34,99 kg/m 2 ζηάδην I, ΓΜ 35-39,99 kg/m 2 ζηάδην II, ΓΜ > 40 kg/m 2 ζηάδην III ή θιηληθά ζνβαξή παρπζαξθία). Ο δείθηεο απηόο σζηόζν αδπλαηεί λα πεξηγξάςεη ην πνζνζηό ιηπώδνπο θαη άιηπεο κάδαο ζώκαηνο θαη θαζίζηαηαη αθαηάιιεινο γηα ηε ρξήζε πξνζδηνξηζκνύ θαξκαθεπηηθήο δόζεο. Δπίζεο, ν πξνζδηνξηζκόο ηεο ζσκαηηθήο 26

29 ζύζηαζεο ζε ειηθησκέλα άηνκα είλαη πεξίπινθνο, ιόγσ ηνπ γεγνλόηνο όηη ην πνζνζηό ηεο ιηπώδνπο πξνο ηελ άιηπε κάδα ζώκαηνο απμάλεη κε ηελ ειηθία, ρσξίο αιιαγέο ζην ζπλνιηθό βάξνο ζώκαηνο. Οη πην ζπρλά σζηόζν ρξεζηκνπνηνύκελνη δείθηεο είλαη ν δείθηεο κάδαο ζώκαηνο θαη ην πνζνζηηαίν ηδαληθό βάξνο ζώκαηνο. Από ζπγθξηηηθή κειέηε σζηόζν ησλ αλσηέξσλ πξνζδηνξηζκώλ πξνθύπηεη όηη πηζαλόλ λα κελ ππάξρεη έλαο ηδαληθόο δείθηεο βαζηδόκελνο ζηα αλζξσπνκεηξηθά ραξαθηεξηζηηθά πνπ λα κπνξεί λα νξίζεη ηελ παρπζαξθία Παζνθπζηνινγηθέο κεηαβνιέο ζηελ παρπζαξθία. ηε παρπζαξθία έρεη παξαηεξεζεί αύμεζε ηνπ νιηθνύ όγθνπ πιάζκαηνο θαζώο θαη ηεο θαξδηαθήο ιεηηνπξγίαο, ηα νπνία ελ κέξεη πξνθαινύληαη ιόγσ ησλ πςειόηεξσλ κεηαβνιηθώλ απαηηήζεσλ πνπ πξνθύπηνπλ από ην ππεξβάιινλ ζσκαηηθό βάξνο. Ζ παρπζαξθία ζπλδέεηαη κε δνκηθέο θαη ιεηηνπξγηθέο αιιαγέο ζην θαξδηναγγεηαθό ζύζηεκα, όπσο ππεξηξνθία ηεο αξηζηεξήο θνηιία, αύμεζε ηνπ κεγέζνπο ηνπ αξηζηεξνύ θόιπνπ, ππνθιηληθή βιάβε ηεο ζπζηνιηθήο θαη δηαζηνιηθήο ιεηηνπξγίαο [70]. Δπηπιένλ, έρνπλ ζπρλά παξαηεξεζεί αιιαγέο ζηε θηλεηηθόηεηα ηνπ γαζηξεληεξηθνύ. Ζ θηλεηηθόηεηα ηνπ γαζηξεληεξηθνύ, όρη κόλν ξπζκίδεη ην ξπζκό κε ηνλ νπνίν ηα ζξεπηηθά ζπζηαηηθά πξνσζνύληαη θαη απνξξνθνύληαη από ην γαζηξεληεξηθό ζσιήλα, αιιά επίζεο κέζσ κεραληθώλ θαη λεπξννξκνληθώλ νδώλ, ζπκκεηέρεη ζηνλ έιεγρν ηεο όξεμεο θαη ηνπ θνξεζκνύ. Ζ ζεκαληηθόηεηα απηώλ ησλ παξαηεξνύκελσλ κεηαβνιώλ δελ είλαη πιήξσο θαηαλνεηή, αιιά ζεσξνύληαη ζα πηζαλνί παξάγνληεο πνπ ζπκβάινπλ ζηε αλάπηπμε θαη δηαηήξεζε ηεο παρπζαξθίαο θαζώο θαη ησλ δηαθνξεηηθώλ ζπλεζεηώλ ζίηηζεο [74] Δπίδξαζε ηεο παρπζαξθίαο ζηελ απνξξόθεζε θαξκάθσλ. Σα παρύζαξθα άηνκα έρνπλ κεγαιύηεξε απόιπηε άιηπε κάδα θαη ιηπώδε ηζηό ζε ζρέζε κε ηα λνξκνβαξή άηνκα. Οη παξαηεξνύκελεο παζνθπζηνινγηθέο κεηαβνιέο είλαη πηζαλόλ λα επεξεάδνπλ ηε θαξκαθνθηλεηηθή δηαθόξσλ θαξκάθσλ θαη ζπγθεθξηκέλα ηελ απνξξόθεζε, ηζηηθή θαηαλνκή θαη απέθθξηζε απηώλ, θάλνληαο αλαγθαία ηε πξνζαξκνγή ησλ ρνξεγνύκελσλ δόζεσλ. Οη κειέηεο πνπ έρνπλ δηεμαρζεί 27

30 κέρξη ζηηγκήο είλαη πεξηνξηζκέλεο ζε αξηζκό θαη αθνξνύλ ζε δηάζεζε δηαθόξσλ θαξκάθσλ όπσο αληηκηθξνβηαθώλ, αληηπεθηηθώλ, αληηδηαβεηηθώλ, αληηθαξθηληθώλ θαη λεπξνκπηθώλ θαξκάθσλ. Γηα ηελ πιεηνλόηεηα όκσο ησλ θάξκαθσλ δελ ππάξρνπλ θαξκαθνθηλεηηθά δεδνκέλα ζηνπο παρύζαξθνπο θαη νη πεξηζζόηεξεο θαξκαθνθηλεηηθέο πιεξνθνξίεο αθνξνύλ ζηελ ηζηηθή θαηαλνκή. Όζνλ αθνξά ηελ απνξξόθεζε θαξκάθσλ, ε επίδξαζε ηεο παρπζαξθίαο ζηελ απνξξόθεζε ησλ θαξκάθσλ θαη ηε βηνδηαζεζηκόηεηα απηώλ είλαη ειάρηζηα θαηαλνεηή. ε αληίζεζε, γηα παξάδεηγκα, κε ηελ αλακελόκελε κείσζε ηεο βηνδηαζεζηκόηεηαο, ζρεηηδόκελε κε ηελ απμεκέλε ζπιαρληθή αηκαηηθή ξνή πνπ παξαηεξείηαη ζηελ παρπζαξθία, ε βηνδηαζεζηκόηεηα θαξκάθσλ όπσο ηεο πξνπξαλνιόιεο, ηα νπνία εκθαλίδνπλ κέηξηα έσο πςειή επαηηθή θάζαξζε δελ εκθαλίδεη δηαθνξέο κεηαμύ παρύζαξθσλ θαη λνξκνβαξώλ αηόκσλ [73]. Ζ παρπζαξθία ραξαθηεξίδεηαη από κεγαιύηεξε απόιπηε άιηπε κάδα θαη κεγαιύηεξν πνζνζηό ιηπώδνπο ηζηνύ. Παξόιν πνπ ε θαξδηαθή παξνρή θαη ν ζπλνιηθόο όγθνο αίκαηνο είλαη απμεκέλα, ε αηκαηηθή ξνή αλά γξακκάξην ιηπώδνπο ηζηνύ είλαη κηθξόηεξε ζε ζύγθξηζε κε απηή λνξκνβαξώλ αηόκσλ. Φαξκαθνθηλεηηθέο κειέηεο ζε παρύζαξθα άηνκα έρνπλ δείμεη όηη ε ζπκπεξηθνξά κνξίσλ κε ρακειή έσο κέηξηα ιηπνθηιηθόηεηα είλαη γεληθά πξνβιέςηκε, αθνύ απηά θαηαλέκνληαη θύξηα ζε άιηπν ηζηό θαη επνκέλσο ε δόζε θόξηηζεο απηώλ ησλ θαξκάθσλ νθείιεη λα ππνινγίδεηαη βαζηδόκελε ζην ηδαληθό βάξνο ζώκαηνο ηνπ αζζελνύο [75]. Ωζηόζν, θάπνηα από απηά ηα θάξκαθα όπσο αληηβαθηεξηδηαθά θαη θάπνηα αληηθαξθηληθά, θαηαλέκνληαη κεξηθώο ζην ιηπώδε ηζηό θαη επνκέλσο ε δόζε θόξηηζεο ππνινγίδεηαη βαζηδόκελε ζην ηδαληθό ζσκαηηθό βάξνο ζπλ πνζνζηό ηνπ επηπιένλ ζσκαηηθνύ βάξνπο ηνπ αζζελνύο. ηα πςειά ιηπόθηια θάξκαθα, παξά ην θνηλό ραξαθηεξηζηηθό ηεο ιηπνθηιίαο, παξαηεξνύληαη δηαθνξέο κεηαμύ ησλ θαξκάθσλ πνπ αλήθνπλ ζε δηαθνξεηηθέο θαξκαθνινγηθέο ηάμεηο. Κάπνηα θάξκαθα όπσο νη βελδνδηαδεπίλεο, εκθαλίδνπλ θαζαξή αύμεζε ηνπ όγθνπ θαηαλνκήο ηνπο θαη κηθξόηεξε εκίζεηα δσή, ππνδεηθλύνληαο απμεκέλε θαηαλνκή ζην ιηπώδε ηζηό. ε απηέο ηηο πεξηπηώζεηο ν ππνινγηζκόο ηεο δόζεο θόξηηζεο βαζίδεηαη ζην ζπλνιηθό ζσκαηηθό βάξνο. ε άιια θάξκαθα, ηόζν ν όγθνο θαηαλνκήο όζν θαη ν δηνξζσκέλνο πξνο ηα θηιά όγθνο θαηαλνκήο είλαη κεησκέλνο, ζέηνληαο ηελ ππνςία όηη παξάγνληεο επηπιένλ ηεο ιηπνδηαιπηόηεηαο επεκβαίλνπλ ζηελ ηζηηθή θαηαλνκή. 28

31 Οη πξνζαξκνγέο ησλ δόζεσλ ζπληήξεζεο εμαξηώληαη από πηζαλέο αιιαγέο ζηελ θάζαξζε. Ζ θάζαξζε, απνηειεί νπζηώδε θαξκαθνθηλεηηθή παξάκεηξν, όζνλ αθνξά ζηνλ ππνινγηζκό ηεο δνζνινγίαο ζπληήξεζεο ελόο θαξκάθνπ θαη ζε αληίζεζε κε ηνλ όγθν θαηαλνκήο, όπνπ ηα θπζηθνρεκηθά ραξαθηεξηζηηθά ηνπ θαξκάθνπ παίδνπλ ξόιν, ε παξάκεηξνο απηή ειέγρεηαη θύξηα από ηε θπζηνινγία. Ζ θάζαξζε ελόο θάξκαθνπ εμαξηάηαη ηόζν από ηελ ηζηηθή αηκαηηθή ξνε όζν θαη από ηελ δπλαηόηεηα ηνπ ηζηνύ, λα απνζπάζεη ην θάξκαθν από ηελ θπθινθνξία. Γηα ηελ πιεηνλόηεηα ησλ θαξκάθσλ, ην ήπαξ είλαη ην θύξην όξγαλν πνπ δηακεζνιαβεί ηε θάζαξζε. Ζ παρπζαξθία ζπλδέεηαη κε κε αιθννιηθή ιηπώδε δηήζεζε ηνπ ήπαηνο [76] θαη ε ζπζζώξεπζε ιίπνπο ζην ήπαξ ίζσο ζπζρεηίδεηαη κε αιιαγέο ζηελ επαηηθή αηκάησζε [77]. Οη παζνινγηθέο αιιαγέο απηέο κε ηε ζεηξά ηνπο κπνξεί λα επεξεάδνπλ ηελ επαηηθή θάζαξζε ηνπ θαξκάθνπ. ηνπο παρύζαξθνπο έρεη παξαηεξεζεί αύμεζε ηεο δξαζηεξηόηεηαο ηεο 2Δ1 ηνπ θπηνρξώκαηνο P450(CYP) [78, 79], κε παξαηεξνύκελε κείσζε απηήο κεηά από κείσζε ηνπ ζσκαηηθνύ βάξνπο [79]. Όζνλ αθνξά ζηε δεύηεξε θάζε ηεο ζύδεπμεο, απνηειέζκαηα κειεηώλ κε νμαδεπάκε, ινξαδεπάκε θαη αθεηακηλνθέλε ππνζέηνπλ όηη ζε παρύζαξθα άηνκα ζπκβαίλεη αλαινγηθή ηνπ ζσκαηηθνύ βάξνπο αύμεζε ησλ αληηδξάζεσλ επαηηθήο ζύδεπμεο [80]. Σν δεύηεξν θύξην όξγαλν πνπ εκπιέθεηαη ζηε θάζαξζε ησλ θαξκάθσλ είλαη ηα λεθξά. Οη δηαδηθαζίεο πνπ εκπιέθνληαη ζε πεξηνξηζκό ηνπ θαξκάθνπ κέζσ ησλ λεθξώλ πεξηιακβάλνπλ ηελ ζπεηξακαηηθή δηήζεζε, ζσιελαξηαθή έθθξηζε θαη επαλαξξόθεζε. Ζ επίδξαζε ηεο παρπζαξθίαο ζηηο δηαδηθαζίεο απηέο, δελ έρεη πιήξσο δηαθσηηζηεί. Μειέηεο θάζαξζεο ηεο θξεαηίληλεο, πνπ ρξεζηκνπνηνύληαη γηα λα πξνζδηνξίζνπλ ην ξπζκό ηεο ζπεηξακαηηθήο δηήζεζεο, έρνπλ βξεη απμεκέλεο, κεησκέλεο ή παξόκνηεο κεηξήζεηο ηνπ ξπζκνύ ζε παρύζαξθα άηνκα ζε ζύγθξηζε κε λνξκνβαξή. Σα πνηθίια απνηειέζκαηα ίζσο αληαλαθινύλ ηελ αλαθξίβεηα ηεο θάζαξζεο ηεο θξεαηηλίλεο σο δείθηε πξνζδηνξηζκνύ ηνπ ξπζκνύ ηεο ζπεηξακαηηθήο δηήζεζε. Μηα κειέηε, ε νπνία ρξεζηκνπνίεζε θάζαξζε ζεζεκαζκέλνπ ησδίνπ, πξνθεηκέλνπ λα απνδώζεη ηνλ ξπζκό ηεο ζπεηξακαηηθήο δηήζεζεο, έδεημε κηα ζεκαληηθή ηάζε πξνο πςειόηεξεο ηηκέο ζε γπλαίθεο κε λνζνγόλν παρπζαξθία ζε ζύγθξηζε κε λνξκνβαξή άηνκα ειέγρνπ [81]. ε όηη αθνξά ηελ θάζαξζε θαξκάθσλ ζηελ παρπζαξθία, έρνπλ πξνηαζεί ηα έμεο. πγθεθξηκέλα όηη α. ηα παρύζαξθα άηνκα εκθαλίδνπλ κεγαιύηεξε απόιπηε 29

32 ηηκή θάζαξζεο θαξκάθσλ από όηη ηα λνξκνβαξή άηνκα, β. ε θάζαξζε ελόο θαξκάθνπ δελ απμάλεηαη γξακκηθά κε ην νιηθό ζσκαηηθό βάξνο θαη γ. ε θάζαξζε θαη ε άιηπε κάδα ζώκαηνο ζπλδένληαη γξακκηθά [82]. Φαίλεηαη όηη ε άιηπε κάδα ζώκαηνο είλαη ν θαιύηεξνο δείθηεο γηα λα πεξηγξάςεη ηελ θάζαξζε ελόο θαξκάθνπ. [83]. Από πιεπξά θπζηνινγίαο απηό είλαη εύινγν, αθνύ ηα θύξηα όξγαλα θάζαξζεο θαξκάθσλ (ήπαξ, λεθξά) απνηεινύλ ζπζηαηηθά ηεο άιηπεο κάδαο ζώκαηνο. Ωζηόζν ππάξρνπλ αληηθξνπόκελα ζπκπεξάζκαηα [84]. Ζ ηζηηθή αηκάησζε θαζώο θαη ε ζύλδεζε κε πξσηεΐλεο ηνπ πιάζκαηνο επεξεάδνπλ ηελ θαηαλνκή ηνπ θαξκάθνπ. ε παρύζαξθα άηνκα ε ηζηηθή αηκάησζε ίζσο είλαη κεησκέλε [85, 86], θαζώο επίζεο έρνπλ παξαηεξεζεί αιιαγέο ζηε θαξδηαθή δνκή θαη ιεηηνπξγία [87]. Απηέο νη αηκνδπλακηθέο αιιαγέο ζα κπνξνύζαλ δπλεηηθά λα κεηαβάιινπλ ηελ θαηαλνκή θαη θάζαξζε ηνπ θαξκάθνπ ζε άηνκα κε παρπζαξθία. Όζνλ αθνξά ηε ζύλδεζε κε πξσηεΐλεο ηνπ πιάζκαηνο, ε παρπζαξθία δε θαίλεηαη λα έρεη επίδξαζε ζηε πξσηετληθή δέζκεπζε θαξκάθσλ κε αιβνπκίλε [88, 89]. Ωζηόζν ηα δεδνκέλα πνπ αθνξνύλ ζηε δέζκεπζε θαξκάθσλ κε ηελ α1 νμεν γιπθνπξσηεΐλε είλαη αληηθαηηθά [90-92]. 30

33 5. ΥΔΗΡΟΤΡΓΗΚΖ ΑΝΣΗΜΔΣΩΠΗΖ ΣΖ ΚΛΗΝΗΚΑ ΟΒΑΡΖ ΠΑΥΤΑΡΚΗΑ Γεληθά. Ζ απνηειεζκαηηθόηεηα ηεο ρεηξνπξγηθήο αληηκεηώπηζεο ηεο θιηληθά ζνβαξήο παρπζαξθίαο, έρεη απνδεηρζεί κε εθηεηακέλεο κεηααλαιύζεηο θαη επίπεδν ηεθκεξίσζεο (evidence level) 1α. Ζ ρεηξνπξγηθή ζεξαπεία ππεξηεξεί ηεο ζπληεξεηηθήο όζνλ αθνξά ζηελ απώιεηα βάξνπο θαη κείσζε ησλ αζζελεηώλ πνπ πξνθαινύληαη από ηελ παρπζαξθία. Μπνξεί λα κεηώζεη ηε ζλεζηκόηεηα ζα καθξνπξόζεζκε επηπινθή ηεο παρπζαξθίαο ζε πνζνζηό 40%. ε κία πξννπηηθή ειεγρόκελε κειέηε από ηε νπεδία, ε απόιπηε κείσζε ηνπ θηλδύλνπ βξέζεθε λα είλαη ζην 1,3%, ελώ ζε κία ακεξηθαληθή αλαδξνκηθή νκαδηθή κειέηε, ζηελ νπνία κειεηήζεθαλ αζζελείο γηα επηά έηε, ε απόιπηε κείσζε ηνπ θηλδύλνπ ήηαλ 1,4% Δλδείμεηο ρεηξνπξγηθήο αληηκεηώπηζεο ηεο θιηληθά ζνβαξήο παρπζαξθίαο. Ζ ρεηξνπξγηθή αληηκεηώπηζε ηεο θιηληθά ζνβαξήο παρπζαξθίαο, ζύκθσλα κε ηηο νδεγίεο ηνπ Δζληθνύ Ηλζηηηνύηνπ Τγείαο (NIH, National Institutes of Health) ην 2000, έρεη έλδεημε ζε αζζελείο κε ΓΜ 40 kg/m 2 θαζώο θαη ζε αζζελείο κε ΓΜ 35kg/m 2 θαη ζπλύπαξμε ζνβαξώλ ζπλνζεξνηήησλ (Γ ηύπνπ ΗΗ, ζηεθαληαία λόζνο, ζύλδξνκν απνθξαθηηθήο άπλνηαο) [93]. Οη ζπληεξεηηθέο ζεξαπείεο νθείινπλ λα αθνξνύλ ζε θαηάιιειε ηξνπνπνίεζε ηεο δηαηξνθήο, άζθεζε, ςπρνζεξαπεία ζε πεξίπησζε πνπ νη αζζελείο εκθαλίδνπλ δηαηξνθηθέο ή ςπρηθέο δηαηαξαρέο θαζώο θαη νκαδηθή ζεξαπεία ηξνπνπνίεζεο ηνπ ηξόπνπ δσήο. Ζ ρεηξνπξγηθή ζεξαπεία ίζσο απνηειεί έλδεημε ζεξαπείαο πξώηεο εθινγήο, ρσξίο λα ρξεηάδεηαη λα πξνεγεζεί ζπληεξεηηθή ζεξαπεία, εάλ ζεσξεζεί όηη ε ηειεπηαία δελ έρεη πηζαλόηεηεο επηηπρίαο. Ζ έλδεημε είλαη επείγνπζα εάλ ε λνζεξόηεηα ηνπ αζζελνύο ή άιινο ςπρνθνηλσληθόο παξάγνληαο απεηινύλ άκεζε επηδείλσζε ηεο πγείαο ρσξίο ρεηξνπξγείν. Ζ έλδεημε ρεηξνπξγείνπ νθείιεη λα ηίζεηαη από έκπεηξν παζνιόγν θαη ρεηξνπξγό. 31

34 5.3. Υεηξνπξγηθέο ηερληθέο. ηε θιηληθή πξάμε, εθηεινύληαη νη αθόινπζεο ρεηξνπξγηθέο ηερληθέο: ξπζκηδόκελνο γαζηξηθόο δαθηύιηνο, γαζηξνπιαζηηθή, γαζηξηθή παξάθακςε, θαη ρνινπαγθξεαηηθή εθηξνπή κε ή ρσξίο δσδεθαδαθηπιηθή παξάθακςε. Όιεο νη ηερληθέο βαζίδνληαη ζε δύν κεραληζκνύο: α. πεξηνξηζκό, ζηνλ νπνίν ην κεησκέλν κέγεζνο ηνπ ζηνκάρνπ νδεγεί ζε κεησκέλε πξόζιεςε ηξνθήο θαη πξώηκν αίζζεκα θνξεζκνύ, β. δπζαπνξξόθεζε, ζηελ νπνία ηα πεπηηθά πγξά αλακεηγλύνληαη κε ηε ηξνθή ζε κεηαγελέζηεξε ρξνληθή ζηηγκή θαη πξνθαιείηαη κεξηθή δπζαπνξξόθεζε ησλ καθξνζξεπηηθώλ ζπζηαηηθώλ. ηηο επεκβάζεηο απηέο, ζηηο νπνίεο αιιάδεη ε θπζηνινγηθή πνξεία ησλ ηξνθώλ ζην γαζηξεληεξηθό ζσιήλα, έλα ζεκαληηθό κέξνο ηνπ πξνζιακβαλόκελνπ κε ηελ ηξνθή ιίπνπο δελ απνξξνθάηαη από ηνλ νξγαληζκό. Ζ δπζαπνξξόθεζε ηνπ ιίπνπο επηηπγράλεηαη κε ηελ εθηξνπή ηεο ρνιήο θαη ησλ παγθξεαηηθώλ πγξώλ ηα νπνία είλαη απαξαίηεηα γηα ηελ απνξξόθεζή ηνπ θαη ε ηξνθή πνπ έρεη θαηαπνζεί ζπλαληά ηε ρνιή θαη ηα παγθξεαηηθά πγξά θνληά ζην ηειηθό ηκήκα ηνπ ιεπηνύ εληέξνπ. Δπεηδή ζηελ παξάθακςε δύλαηαη λα πεξηιακβάλεηαη θαη ην δσδεθαδάθηπιν, νη ηερληθέο απηέο έρνπλ ζαλ απνηέιεζκα θαη ηε δπζαπνξξόθεζε βηηακηλώλ, ζηδήξνπ, αζβεζηίνπ θαη ηρλνζηνηρείσλ. Οη επεκβάζεηο απηέο ζπλνδεύνληαη από ηε δεκηνπξγία γαζηξηθνύ πεξηνξηζκνύ. Ζ εθηξνπή ησλ ρνινπαγθξεαηηθώλ εθθξίζεσλ απμάλεη ηνλ θίλδπλν δεκηνπξγίαο ρνιόιηζσλ. Γηα ην ιόγν απηό ζηηο επεκβάζεηο απηνύ ηνπ ηύπνπ, εθηειείηαη ζπλήζσο θαη ρνινθπζηεθηνκή. 32

35 Πεξηνξηζηηθνύ ηύπνπ εγρεηξήζεηο. Ρπζκηδόκελνο γαζηξηθόο δαθηύιηνο. Δίλαη ε απινύζηεξε πεξηνξηζηηθνύ ηύπνπ επέκβαζε πνπ ρξεζηκνπνηείηαη γηα ηελ απώιεηα βάξνπο. Έλαο γαζηξηθόο δαθηύιηνο ή ξπζκηδόκελνο γαζηξηθόο ηκάληαο ζηιηθόλεο ρξεζηκνπνηείηαη γηα λα δηαηξέζεη ην ζηνκάρη ζε έλα κηθξό εγγύο ηκήκα θαη έλα κεγαιύηεξν άπσ ηκήκα. Ζ ηερληθή απηή αθήλεη ηνλ πεπηηθό ζσιήλα θπζηνινγηθό θαη δελ επεξεάδεη ηελ πέςε θαη ηελ απνξξόθεζε ηεο ηξνθήο, επηηπγράλεη σζηόζν κείσζε ηεο ρσξεηηθόηεηαο ηνπ ζηνκάρνπ γηα θάζε γεύκα. Δπηκήθεο γαζηξεθηνκή (SG, Sleeve Gastrectomy). ε απηή ηελ εγρείξεζε, ζε απόζηαζε 4 εθαηνζηά από ηνλ ππισξηθό ζθηγθηήξα αθαηξείηαη θάζεηα ην 90% ηνπ ζηνκάρνπ, αθνινπζώληαο έλα θεξίν νηζνθάγνπ, παξάιιεια ζην έιαζζνλ ηόμν. ε απηό ηνλ ηύπν ηεο επέκβαζεο παξακέλνπλ πεξί ηα 40-60ml ζηνκάρνπ θαη δηαηεξείηαη ν ππισξηθόο ζθηγθηήξαο θαη κέξνο ηνπ άληξνπ (Δηθόλα 1). Ζ ιήςε ηξνθήο πξνθαιεί θνξεζκό. Δπηπιένλ, ιόγσ αθαίξεζεο ηνπ ηκήκαηνο ηνπ ζηνκάρνπ ζην νπνίν παξάγεηαη ε νξεμηνγόλνο νξκόλε γθξειίλε, παξαηεξείηαη κεηεγρεηξεηηθά αλνξεμία, κεηώλνληαο πεξηζζόηεξν ηε ιήςε ηξνθήο. Ζ επέκβαζε δηαηεξεί ηε θπζηνινγηθή πνξεία ηεο ηξνθήο ζην γαζηξεληεξηθό ζύζηεκα θαη δελ ππάξρεη θίλδπλνο κεηαβνιηθώλ επηπινθώλ κεηεγρεηξεηηθά. Δηθόλα 1. Δπηκήθεο γαζηξεθηνκή. 33

36 Μεηθηνύ ηύπνπ εγρεηξήζεηο (πεξηνξηζηηθνύ θαη δπζαπνξξνθεηηθνύ). Γαζηξηθή παξάθακςε θαηά Roux-en-Y (RYGBP, Roux-en-Y Gastric Bypass). Ζ επέκβαζε απηή νδεγεί ζε θνξεζκό ηνπ ζηνκάρνπ ζε ζπλδπαζκό κε πξόθιεζε ζπκπησκάησλ dumping θαη δπζαπνξξόθεζε νξηζκέλσλ κηθξό-ζξεπηηθώλ ζπζηαηηθώλ. Σν ζηνκάρη δηαηξείηαη κέρξη ιίγα εθαηνζηά πεξηθεξηθά από ηελ είζνδν ηνπ. Ζ λήζηηδα δηαηξείηαη 50cm από ην ζύλδεζκν ηνπ Treitz θαη ην ειεύζεξν πεξηθεξηθό ηνπ άθξν ελώλεηαη ζην γαζηξηθό ζύιαθν κε έλα ζηόκην πεξίπνπ 1cm. To θεληξηθό άθξν ηνπ ιεπηνύ εληέξνπ ελώλεηαη κε ην πεξηθεξηθό άθξν ηνπ εληέξνπ 150 cm πεξηθεξηθά από ηε γαζηξηθή αλαζηόκσζε, ζρεκαηίδνληαο ηελ Roux-en-Y αλαθαηαζθεπή (Δηθόλα 2). ηηο επεκβάζεηο απηέο παξαηεξείηαη πιεκκειήο απνξξόθεζε βηηακηλώλ, ζηδήξνπ θαη αζβεζηίνπ, θαζώο παξαθάκπηεηαη ην δσδεθαδάθηπιν κε απνηέιεζκα θίλδπλν εκθάληζεο ζηδεξνπεληθήο αλαηκίαο, νζηενπόξσζεο θαη κεηαβνιηθώλ λόζσλ νζηώλ. Δηθόλα 2. Γαζηξηθή παξάθακςε θαηά Roux-en-Y. 34

37 Υνινπαγθξεαηηθή εθηξνπή κε πθνιηθή γαζηξεθηνκή. Ζ εγρείξεζε πεξηιακβάλεη γαζηξεθηνκή ησλ 2/3 ηνπ ζηνκάρνπ γηα λα εμαζθαιηζηεί ηόζν ν πεξηνξηζκόο ηξνθήο, όζν θαη ε κείσζε ηεο έθθξηζεο γαζηξηθώλ νξκνλώλ. ηε ζπλέρεηα ην ιεπηό έληεξν δηαηξείηαη ζε απόζηαζε εθαηνζηά από ην ηέινο ηνπ ιεπηνύ εληέξνπ θαη ην πεξηθεξηθό ηκήκα θέξεηαη θαη ελώλεηαη κε ηνλ γαζηξηθό ζύιαθν. Ζ ηξνθή δηέξρεηαη από απηό ην ηκήκα ηνπ εληέξνπ όπνπ απνξξνθώληαη ζπλήζσο ζάθραξα θαη πξσηεΐλεο, αιιά ειάρηζηε πνζόηεηα ιίπνπο. Οη ρνινπαγθξεαηηθέο εθθξίζεηο θηλνύληαη δηα κέζνπ ηεο ρνινπαγθξεαηηθήο έιηθαο πνπ δεκηνπξγείηαη κε ηελ έλσζε ηνπ θεληξηθνύ ηκήκαηνο ηνπ δηαηξεζέληνο εληέξνπ ζε απόζηαζε 50 εθαηνζηά από ην ηέινο ηνπ εηιενύ νπνύ θαη ζπλαληνύλ ηελ ηξνθή. ε απηή ηελ νλνκαδόκελε θνηλή έιηθα ιακβάλεη ρώξα ε απνξξόθεζε ηεο πξσηεΐλεο θαη κεξηθώο ηνπ ιίπνπο ηεο ηξνθήο. Υνινπαγθξεαηηθή εθηξνπή κε δσδεθαδαθηπιηθό απνθιεηζκό. Αξρηθά δεκηνπξγείηαη γαζηξηθόο ζσιήλαο ζε κέγεζνο αληίζηνηρν κε απηό ηεο επηκήθνπο γαζηξεθηνκήο. ηε ζπλέρεηα ην δσδεθαδάθηπιν δηαηξείηαη πεξηθεξηθά ηνπ ππισξνύ θαη ν εηιεόο δηαηξείηαη 250 εθαηνζηά θεληξηθά ηεο εηιενηπθιηθιεο βαιβίδαο θαη αλαζηνκώλεηαη κε ην δσδεθαδάθηπιν. Σν θεληξηθό άθξν ηνπ εληέξνπ ζπλδέεηαη ζηνλ εηιεό, 100cm θεληξηθά ηεο εηιενηπθιηθήο βαιβίδαο. Ο κεραληζκόο δξάζεο αθνξά ζε ζπλδπαζκό κεραληζκνύ πεξηνξηζκνύ θαη ζεκαληηθνύ βαζκνύ δπζαπνξξόθεζεο. Υνινπαγθξεαηηθή εθηξνπή θαη δεκηνπξγία καθξώλ ειίθσλ (BPD-LL, Biliopancreatic Diversion with Long Limbs). Ζ ηερληθή απηή απνηειεί παξαιιαγή ηεο ηερληθήο ηεο ρνινπαγθξεαηηθήο εθηξνπήο. πγθεθξηκέλα, δεκηνπξγείηαη έλαο γαζηξηθόο ζύιαθνο όγθνπ 60ml, αθήλνληαο ην ππόινηπν ηκήκα ηνπ ζηνκάρνπ ζηελ αλαηνκηθή ηνπ ζέζε θαη αθνινπζεί δηαηνκή ηνπ ιεπηνύ εληέξνπ θαη δεκηνπξγία δηαηξνθηθήο έιηθαο 400 εθαηνζηώλ θαη θνηλήο έιηθαο κήθνπο 100 εθαηνζηώλ. Σν ελαπνκείλαλ ηκήκα ιεπηνύ εληέξνπ απνηειεί ηε ρνινπαγθξεαηηθή έιηθα (Δηθόλα 3). 35

38 Δηθόλα 3. Υνινπαγθξεαηηθή εθηξνπή θαη δεκηνπξγία καθξώλ ειίθσλ. 36

39 6. ΑΠΟΡΡΟΦΖΖ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΜΔΣΑ ΑΠΟ ΥΔΗΡΟΤΡΓΗΚΖ ΑΝΣΗΜΔΣΩΠΗΖ ΣΖ ΚΛΗΝΗΚΑ ΟΒΑΡΖ ΠΑΥΤΑΡΚΗΑ. Οη ρεηξνπξγηθέο ηερληθέο, νη νπνίεο αθνξνύλ κόλν ζε πεξηνξηζκό, ζα κπνξνύζαλ ζεσξεηηθά λα επεξεάζνπλ ηελ απνξξόθεζε θαξκάθσλ ιηγόηεξν ζε ζύγθξηζε κε απηέο πνπ πεξηιακβάλνπλ εθηξνπή ηνπ εληέξνπ. Ωζηόζν νθείινπλ λα εθηηκεζνύλ ηα παξαθάησ δεδνκέλα: Ζ δηάζπαζε ελόο θαξκάθνπ είλαη ην πξώην βήκα ζηε δηαδηθαζία απνξξόθεζήο ηνπ θαη είλαη αλαγθαία πξνθεηκέλνπ απηό λα δηαιπζεί ζην γαζηξεληεξηθό πεξηβάιινλ. Σν ζπγθεθξηκέλν βήκα, ην νπνίν πνηθίιεη αλάκεζα ζηα δηαθνξεηηθά ζθεπάζκαηα ηνπ ίδηνπ θαξκάθνπ, είλαη ζπλήζσο ην βήκα πνπ πεξηνξίδεη ην ξπζκό ηεο απνξξόθεζεο ησλ πεξηζζόηεξσλ θαξκάθσλ ζε ζηεξεά κνξθή [94]. Έλαο παξάγνληαο πνπ πξνάγεη ηε δηάζπαζε ελόο θαξκάθνπ είλαη ε γαζηξηθή κίμε, ε νπνία κπνξεί λα είλαη κεησκέλε ζε πεξηνξηζηηθνύ είδνπο εγρεηξήζεηο. Ζ ρνξήγεζε ελόο θαξκάθνπ ζε πγξή κνξθή, όπνπ απηό είλαη δπλαηό, ζα αλακελόηαλ λα κεηξηάζεη νπνηαδήπνηε κείσζε ζηελ απνξξόθεζε, νθεηιόκελε ζε επεξεαζκέλε δηάζπαζε απηνύ. Ζ δηάιπζε θαη ε δηαιπηόηεηα ίζσο είλαη δπλεηηθά επεξεαζκέλεο ζε πεξηνξηζηηθνύ ηύπνπ εγρεηξήζεηο, όπνπ απμάλεηαη ην γαζηξηθό pζ ζην λενδεκηνπξγεζέληα ζηόκαρν θαη ζηελ επηκήθε γαζηξεθηνκή θαη θάπνηεο κνξθέο ρνινπαθξεαηηθήο εθηξνπήο πνπ πεξηιακβάλνπλ αθαίξεζε ηκεκάησλ ηνπ γαζηξηθνύ ζόινπ θαη ηνπ γαζηξηθνύ ζώκαηνο, πεξηνρέο πνπ πεξηέρνπλ θπξίσο νμεν-παξαγσγά θύηηαξα. Θεσξεηηθά ζύκθσλα κε ηελ ππόζεζε δηαίξεζεο pζ, απμαλόκελν γαζηξηθό pζ, νθείιεη λα απμήζεη ηε δηαιπηόηεηα ησλ βαζηθώλ θαξκάθσλ- γίλνληαη ιηγόηεξν ηνληζκέλα- θαη λα κεηώζεη ηελ δηαιπηόηεηα πεξηζζόηεξν ηνληζκέλσλ θαξκάθσλ [95]. Απμάλνληαο ην pζ, ίζσο κεηώλεηαη ε δηάζπαζε νξηζκέλσλ θαξκάθσλ ζε ζηεξεά κνξθή. Αιιαγέο ζην pζ ζα έπξεπε πξσηαξρηθά λα επεξεάδνπλ ηε δηαιπηόηεηα κέζα ζην ζηνκάρη, ην νπνίν όκσο δελ είλαη ππεύζπλν γηα ηελ απνξξόθεζε κεγάινπ αξηζκνύ θαξκάθσλ, εμαηηίαο ηεο κηθξήο απνξξνθεηηθήο επηθάλεηαο ζε ζύγθξηζε κε ην έληεξν. Δάλ κεηαβνιέο ηνπ ph αζθνύλ θιηληθά ζεκαληηθή επίδξαζε ζηελ απνξξόθεζε θαξκάθσλ, αύηε είλαη κάιινλ εηδηθή ηνπ θαξκάθνπ. Παξαδείγκαηα θαξκάθσλ ησλ νπνίσλ ε δηάιπζε είλαη εμαξηώκελε από όμηλν πεξηβάιινλ, απνηεινύλ ε ξηθακπηθίλε, δηγνμίλε θαη θεηνθνλαδόιε [96]. Παξόιν πνπ ε δηάιπζε 37

40 θαξκάθσλ δελ έρεη κειεηεζεί απεπζείαο in vivo ζε πιεζπζκό αζζελώλ κε θιηληθά ζνβαξή παρπζαξθία, κηα in vitro αλάιπζε πξνζνκνίσζεο δηάιπζεο κεηά από γαζηξηθή παξάθακςε έδεημε όηη 10 από ηα 22 κειεηεζέληα ςπρηαηξηθά θάξκαθα, παξνπζίαζαλ ζεκαληηθά κηθξόηεξε δηάιπζε, ελώ 2 εμ απηώλ κεγαιύηεξε δηάιπζε ζην κεηεγρεηξεηηθό πεξηβάιινλ, ζπγθξηηηθά κε ην πξνεγρεηξεηηθό πεξηβάιινλ [97]. Σα ζπκπιεξώκαηα ζηδήξνπ δηαιύνληαη επίζεο ηδαληθά ζε όμηλν πεξηβάιινλ θαη ε ζπγρνξήγεζε αζθνξβηθνύ νμένο δύλαηαη λα απμήζεη ηελ απνξξόθεζε ηνπ ζηδήξνπ κεηά από γαζηξηθή παξάθακςε [98]. Ζ επίδξαζε ηεο κεησκέλεο γαζηξηθήο εθθέλσζεο, πνπ κπνξεί λα εκθαληζηεί ζηε πέςε ζηεξεώλ κεηά από γαζηξηθή παξάθακςε [99] θαη βξαρππξόζεζκα κεηά από ρνινπαγθξεαηηθέο εθηξνπέο [100] δελ είλαη μεθάζαξε. Φαξκαθνθηλεηηθά, ε κεησκέλε γαζηξηθή θέλσζε ζα έπξεπε λα κεηώλεη ην ξπζκό, αιιά όρη ην ζπλνιηθό κέγεζνο ηεο απνξξόθεζεο ηνπ θαξκάθνπ θαη επνκέλσο λα αθήλεη ακεηάβιεηα ηα επίπεδα ηεο θαξκαθνθηλεηηθήο παξακέηξνπ Δπηθάλεηα Κάησ από ηε Κακπύιε (ΔΚΚ). Οη ρεηξνπξγηθέο ηερληθέο αληηκεηώπηζεο ηεο θιηληθά ζνβαξήο παρπζαξθίαο, κε εθηξνπή ηκήκαηνο εληέξνπ, κπνξνύλ δπλεηηθά λα κεηώζνπλ ηελ απνξξόθεζε ηνπ θαξκάθνπ, θπξίσο ιόγσ κεηαβνιώλ ζηε δηαιπηόηεηα, κείσζεο ηνπ κήθνπο ηνπ εληέξνπ, ηεο εληεξηθήο κεηαθνξάο θαη ηεο επηζειηαθήο έθζεζεο [53]. Φάξκαθα κε ραξαθηεξηζηηθά ρακειήο δηάιπζεο, εηδηθήο ειεπζέξσζεο ή εληεξηθό θάιπκκα είλαη πεξηζζόηεξν πηζαλόλ λα παξνπζηάζνπλ κεησκέλε απνξξόθεζε [53]. Σα θάξκαθα κε πςειή ιηπνθηιηθόηεηα είλαη πεξηζζόηεξν πηζαλόλ λα επεξεαζηνύλ επεηδή εμαξηώληαη από ηε δηαζεζηκόηεηα ησλ ρνιηθώλ νμέσλ πξνθεηκέλνπ λα εληζρύζνπλ ηε δηαιπηόηεηά ηνπο. πλήζσο, απηά ηα θάξκαθα ππόθεηληαη ζε εληεξνεπαηηθή επαλαθπθινθνξία. Παξάθακςε ηνπ αλώηεξνπ ηκήκαηνο ηνπ ιεπηνύ εληέξνπ, πεξηνξίδεη ηελ αλάκημε απηώλ ησλ θαξκάθσλ κε ηα ρνιηθά νμέα ζηε θνηλή έιηθα, ζην ηκήκα δειαδή ηνπ εληέξνπ κεηά ηελ αλαζηόκσζε ηεο ρνινπαγθξεαηηθήο έιηθαο. Νεζηηδνεηιεεηθέο παξαθάκςεηο ίζσο έρνπλ σο απνηέιεζκα απώιεηα ρνιηθώλ νμέσλ. Τπάξρνπλ ελδείμεηο κεησκέλεο απνξξόθεζεο θαξκάθσλ όπσο ε θπθινζπνξίλε, θαηλπηνΐλε, ξηθακπηθίλε, ζπξνμίλε θαζώο θαη ν ηαθξόιηκνο κεηά από λεζηηδνεηιεεηθή παξάθακςε. Όιεο απηέο νη νπζίεο είλαη ιηπόθηιεο θαη εθηόο ηνπ ηαθξόιηκνπ αθνινπζνύλ εληεξνεπαηηθή θπθινθνξία [53]. 38

41 Οη εγρεηξήζεηο παξάθακςεο, νη νπνίεο κεηώλνπλ ζεκαληηθά ην ιεηηνπξγηθό κήθνο ηνπ εληέξνπ, κεηώλνπλ ηελ έθζεζε ζην εληεξηθό επηζήιην ζε κεγάιν βαζκό. Γελ είλαη μεθάζαξν, εάλ ππάξρεη δηαθνξά ζηελ απνξξόθεζε ελόο θαξκάθνπ επί παξάθακςεο ηνπ εγγύο ηκήκαηνο ηνπ ιεπηνύ εληέξνπ ε επί παξάθακςεο ηνπ απώηεξνπ ηκήκαηνο απηνύ. Παξόιν πνπ ην εγγύο ιεπηό έληεξν έρεη ηελ κεγαιύηεξε επηθάλεηα αλά κνλάδα κήθνπο ηνπ γαζηξεληεξηθνύ ζσιήλα, ν ρξόλνο εληεξηθήο κεηαθνξάο είλαη πην αξγόο ζην καθξύηεξν άπσ ιεπηό έληεξν, κε απνηέιεζκα ε κεγαιύηεξε απνξξόθεζε λα γίλεηαη πεξηθεξηθά [94]. Δπηπιένλ, ην παξαηεξνύκελν θαηλόκελν ηεο εληεξηθήο πξνζαξκνγήο ζε θαηαζηάζεηο βξαρέσο εληέξνπ, όπνπ παξαηεξείηαη ππεξηξνθία ηνπ επηζειίνπ ζην ελαπνκείλαλ έληεξν πξνζθέξνληαο έλαλ πξνζαξκνζηηθό κεραληζκό, απμάλεη κε ην ρξόλν ηελ απνξξνθεηηθή ηθαλόηεηα ηνπ ηκήκαηνο απηνύ ηνπ εληέξνπ [101]. Ωζηόζν ν βαζκόο ζηνλ νπνίν ην θαηλόκελν απηό επεξεάδεη ηελ απνξξόθεζε ησλ θαξκάθσλ κεηά από ρεηξνπξγηθή αληηκεηώπηζε ηεο θιηληθά ζνβαξήο παρπζαξθίαο, είλαη άγλσζηνο. πγθεθξηκέλα, κεηά από αθαίξεζε ηκήκαηνο εληέξνπ, έρεη αλαθεξζεί ιεηηνπξγηθή πξνζαξκνγή ηνπ ελαπνκείλαληνο ηκήκαηνο εληέξνπ κε απνηέιεζκα ηελ κείσζε ηνπ ξπζκνύ απώιεηαο βάξνπο κε ηε πάξνδν ηνπ ρξόλνπ. Παξάιιεια, έρεη παξαηεξεζεί αύμεζε ηεο επηθάλεηαο ηνπ εληεξηθνύ επηζειίνπ κεηά από εγρεηξήζεηο όπσο επίζεο επηκήθπλζε θαζώο θαη δηάηαζε ησλ ιεηηνπξγηθώλ ηκεκάησλ κε ππεξηξνθία ησλ ιαρλώλ κε αύμεζε ηνπ ύςνπο ησλ ιαρλώλ θαη πάρπλζε ηνπ βιελλνγόλνπ σο πξνζαξκνγή ηνπ εληέξνπ [102]. Ζ θπηηαξηθή ιεηηνπξγία ζε επίπεδν ηεο ςεθηξνεηδνύο παξπθήο θαη ζηηο θξύπηεο ησλ ιαρλώλ δελ έρεη σζηόζν πιήξσο κειεηεζεί ζηνλ άλζξσπν. Οη αιιαγέο απηέο είλαη δπλαηόλ λα ζρεηίδνληαη κε ηελ πνηόηεηα θαη πνζόηεηα ηεο θαηαλαισζείζαο ηξνθήο από ηνπο αζζελείο. Ο εηιεόο εκθαλίδεη κεγαιύηεξε πξνζαξκνζηηθή δπλαηόηεηα από ηε λήζηηδα. Άγλσζηε είλαη ε επίδξαζε πνπ έρεη ε παξάθακςε εηδηθώλ πεξηνρώλ ηνπ ιεπηνύ εληέξνπ ζηε ζρεηηθή ζεκαληηθόηεηα ηνπ κεηαβνιηζκνύ ηνπ θαξκάθνπ θαη ηεο απέθθξηζεο ηνπ θαξκάθνπ ζην εληεξηθό επηζήιην. Ζ επίδξαζε ηνπ κεηαβνιηζκνύ ελόο θαξκάθνπ θαη ηεο απέθθξηζεο ηνπ ζηελ απνξξόθεζή ηνπ, ίζσο πνηθίιεη νπζηαζηηθά κεηαμύ ησλ θαξκάθσλ θαη ησλ ηκεκάησλ ηνπ εληέξνπ, κε απνηέιεζκα δηαθνξεηηθά είδε εγρείξεζεο, λα πξνθαινύλ πηζαλόλ θαη δηαθνξεηηθέο κεηαβνιέο ζηελ απνξξόθεζε ησλ θαξκάθσλ. Παξάδεηγκα απνηειεί ε θπθινζπνξίλε ε νπνία απνηειεί ππόζηξσκα γηα ηε P- γιπθνπξσηεΐλε, κηα πξσηεΐλε κεηαθνξέαο θαη αληιία 39

42 απέθθξηζεο πνπ εληνπίδεηαη ζην θπηηαξηθό ηνίρσκα ηνπ εληέξνπ θαη ε νπνία ζπκβάιιεη ζηε κείσζε ηεο απνξξόθεζεο πνιιώλ θαξκάθσλ [103]. Ζ έθθξαζε απηήο ηεο πξσηεΐλεο απμάλεηαη θαζώο κεηαθηλνύκαζηε πξνο ην απώηεξν ηκήκα ηνπ εληέξνπ [104] θαη ζπλεπώο παξάθακςε ηνπ εγγύο ηκήκαηνο ηνπ εληέξνπ ίζσο απμάλεη ηε ζρεηηθή δξάζε ηεο P-γιπθνπξσηεΐλεο πνπ ελέρεηαη ζηε κείσζε ησλ επηπέδσλ θαξκάθσλ όπσο ε θπθινζπνξίλε. Ζ δπζαπνξξόθεζε απνηειεί δπλεηηθά θιηληθό πξόβιεκα κεηά από κηα εγρείξεζε θαη ηδηαίηεξα όζνλ αθνξά ζε θάξκαθα πνπ έρνπλ ζηελό ζεξαπεπηηθό παξάζπξν, ππόθεηληαη ζε εληεξνεπαηηθή επαλαθπθινθνξία θαη έρνπλ θησρά εγγελή ραξαθηεξηζηηθά απνξξόθεζεο θαη επνκέλσο απαηηνύλ ζπλερή έιεγρν. 40

43 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 41

44 42

45 Η. ΚΟΠΟ ΣΖ ΠΑΡΟΤΖ ΜΔΛΔΣΖ. θνπόο ηεο παξνύζεο εξγαζίαο ήηαλ λα κειεηήζεη ηηο θαξκαθνθηλεηηθέο παξακέηξνπο ηεο ιεβνζπξνμίλεο ζε άηνκα κε λνζνγόλν παρπζαξθία, λα ζπγθξίλεη απηέο κε ηηο αληίζηνηρεο λνξκνβαξώλ αηόκσλ θαη λα κειεηήζεη ηηο ζέζεηο απνξξόθεζεο ηεο ιεβνζπξνμίλεο ζην γαζηξεληεξηθό ζσιήλα δεδνκέλνπ όηη ζηηο πνηθίιεο ρεηξνπξγηθέο ηερληθέο αληηκεηώπηζεο ηεο ζνβαξά θιηληθήο παρπζαξθίαο, αθαηξείηαη άιινηε άιιν ηκήκα ηνπ γαζηξεληεξηθνύ ζσιήλα. ΗΗ. ΤΛΗΚΟ ΚΑΗ ΜΔΘΟΓΟΗ. Μειεηήζεθαλ 62 άηνκα, 38 κε θιηληθά ζνβαξή παρπζαξθία (16 άλδξεο θαη 22 γπλαίθεο) κε κέζε ειηθία 34,4±9,8 έηε, δείθηε κάδαο ζώκαηνο (ΓΜ) θάζε αζζελνύο >40kg/m 2 θαη κέζν ΓΜ 48,6±8,3kg/m 2. Ζ νκάδα ειέγρνπ πεξηειάκβαλε 24 εζεινληέο (12 άλδξεο θαη 12 γπλαίθεο) κε κέζε ειηθία 35,4±6,7 έηε θαη κε κέζν ΓΜ 23,3±1,7kg/m 2 (Πίλαθαο I). Όινη νη ζπκκεηέρνληεο είραλ ειεύζεξν αηνκηθό ελδνθξηλνινγηθό αλακλεζηηθό, θπζηνινγηθή θιηληθή εμέηαζε, βαζηθό βηνρεκηθό έιεγρν, δελ ειάκβαλαλ θάπνηα θαξκαθεπηηθή αγσγή θαη είραλ αξλεηηθά αληηζώκαηα γηα ειηθνβαθηεξίδην ηνπ ππισξνύ. Ο θιηληθόο θαη εξγαζηεξηαθόο έιεγρνο ηεο ζπξενεηδηθήο ηνπο ιεηηνπξγίαο ζπκπεξηιακβαλνκέλνπ ηνπ πξνζδηνξηζκνύ ησλ Σ3, Σ4, TSH θαη αληηζπξενεηδηθώλ αληηζσκάησλ θαηά ηεο ζπξενεηδηθήο ππεξνμεηδάζεο (TPOAb) ήηαλ θπζηνινγηθόο. Οη γπλαίθεο είραλ πξν ηεο έλαξμεο αξλεηηθό ηεζη θύεζεο. Απνθιείζηεθαλ άηνκα κε γαζηξεληεξηθέο δηαηαξαρέο. Πξσηόθνιιν. ε όινπο ηνπο ζπκκεηέρνληεο ζηε κειέηε ρξεζηκνπνηήζεθε δηάιπκα λαηξηνύρνπ ιεβνζπξνμίλεο πνπ παξαιήθζεθε ζε ζθόλε από ηελ Δηαηξεία Faran, ην νπνίν δηαιύζεθε ζε 95% απόιπηε αιθνόιε θαη αθνινύζσο αξαηώζεθε ζε ύδσξ κε ηειηθή πεξηεθηηθόηεηα 600κg ζπξνμίλεο αλά 240 ml. Ζ πεξηεθηηθόηεηα επηβεβαηώζεθε κε άκεζν πξνζδηνξηζκό ηεο ηηκήο Σ 4. ε όινπο ηνπο αζζελείο αθνινπζήζεθε ε παξαθάησ δηαδηθαζία: 43

46 Μεηά από 10σξε πεξίνδν λπθηεξηλήο λεζηείαο, ρνξεγήζεθαλ ζηηο 8 πκ 600κg LT4 σο πδαηηθό δηάιπκα 240ml. Οη αζζελείο παξέκεηλαλ 4 ώξεο λεζηηθνί κεηά ηελ ιήςε ηνπ δηαιύκαηνο. ε όιε ηε δηάξθεηα δηαηεξήζεθε ζηαζεξή θιεβηθή γξακκή κε επαξηληζκέλν θιεβνθαζεηήξα θαη ειήθζεζαλ αηκνιεςίεο ζηνπο εμήο ρξόλνπο : -0.5, , 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3 θαη 4 ώξεο κεηά ηε ρνξήγεζε ηνπ δηαιύκαηνο. Σα αίκαηα εθπγνθεληξνύλην ακέζσο θαη νη νξνί απνζεθεύνληαλ ζε ζεξκνθξαζία -20 o C έσο ηνλ πξνζδηνξηζκό ησλ νξκνλώλ. ε όινπο ηνπο ρξόλνπο κεηξήζεθαλ νη ηηκέο ησλ Σ3 θαη Σ4. ην ρξόλν 0 κεηξήζεθαλ επίζεο νη ηηκέο ησλ TSH θαη ησλ αληηζσκάησλ θαηά ηεο ζπξενεηδηθήο ππεξνμεηδάζεο. α βαζηθή ηηκή ησλ Σ4 θαη Σ3 ζεσξήζεθε ε κέζε ηηκή ηεο ζπγθέληξσζεο ησλ Σ4 θαη ηεο Σ3 ζηνπο ρξόλνπο -0,5, -0,25 θαη 0 αληίζηνηρα. Γηα ηελ κειέηε ηεο βηνδηαζεζηκόηεηαο, πξνζδηνξίζηεθαλ νη θαξκαθνθηλεηηθέο παξάκεηξνη ησλ Σ4 θαη Σ3. πγθεθξηκέλα, ε Δπηθάλεηα Κάησ από ηελ Κακπύιε (ΔΚΚ) ησλ ηηκώλ ησλ ζπγθεληξώζεσλ ησλ Σ3 θαη Σ4 ζην πιάζκα από ην ρξόλν 0 έσο ην ρξόλν 4 ώξεο, ε Μέγηζηε πγθέληξσζε (Μ) ησλ Σ3 θαη Σ4 ζην πιάζκα θαη ν Υξόλνο Μέγηζηεο πγθέληξσζεο (ΥΜ) ησλ Σ3 θαη Σ4 ζην πιάζκα, γηα λα πξνζδηνξηζηεί ν βαζκόο θαη ν ξπζκόο απνξξόθεζεο ηεο LT4, ζύκθσλα κε ηηο ζπζηάζεηο ηνπ Ακεξηθαληθνύ Οξγαληζκνύ Φαξκάθσλ. Ζ ΔΚΚ ππνινγίζηεθε ρξεζηκνπνηώληαο ην θαλόλα ηνπ ηξαπεδνεηδνύο. Γηα απνθπγή επεξεαζκνύ ζηνλ ππνινγηζκό ησλ ηηκώλ ηεο Σ4, ιόγσ ηεο ελδνγελνύο παξαγσγήο ηεο T4, ρξεζηκνπνηνύληαη ηξεηο κέζνδνη γηα λα δηνξζσζνύλ νη ηηκέο ησλ θαξκαθνθηλεηηθώλ παξακέηξσλ [105], νη νπνίεο έρνπλ απνδεηρζεί ηζνδύλακεο [106], θαζώο θαη κία ηέηαξηε πξόζθαηε κέζνδνο. Ζ πξώηε κέζνδνο, ππνζέηεη όηη δελ ππάξρεη θαηαζηνιή ηεο απειεπζέξσζεο ελδνγελνύο ζπξνμίλεο θαη ζπξενεηδνηξόπνπ νξκόλεο (ΣSH, Thyroid Stimulating Hormone) θαη όηη ε ελδνγελήο παξαγσγή ηεο ζπξνμίλεο παξακέλεη ζηαζεξή θαζ όιε ηε δηάξθεηα ηεο ζπιινγήο δεηγκάησλ κεηά από εμσγελή ρνξήγεζε κεγάιεο δόζεο ιεβνζπξνμίλεο. Ζ επνλνκαδόκελε κέζνδνο 2, ππνζέηεη όηη ε ελδνγελήο ζπξνμίλε θαηαζηέιιεηαη πιήξσο. Ζ επνλνκαδόκελε κέζνδνο 3, ππνζέηεη όηη δελ ππάξρεη θαηαζηνιή ηεο ελδνγελνύο ζπξνμίλεο, αιιά ιακβάλεη ππόςε ηελ εκεξήζηα δηαθύκαλζε ησλ επηπέδσλ ηεο ζπξνμίλεο. Υξεζηκνπνηήζακε ηελ πξώηε κέζνδν δηόξζσζεο θαη ππνινγίζακε ηελ ΔΚΚ θαη Μ ζεσξώληαο όηη δελ ππάξρεη θαηαζηνιή ηεο απειεπζέξσζεο ελδνγελνύο ζπξνμίλεο θαη ζπξενεηδνηξόπνπ νξκόλεο. πγθεθξηκέλα, γηα θάζε άηνκν θαη θάζε ρξνληθή ζηηγκή, αθαηξέζακε ηε κέζε βαζηθή 44

47 ηηκή ηεο Σ4 από ηε ηηκή ηεο ζπγθέληξσζεο ηεο Σ4 ζε θάζε ρξνληθή ζηηγκή από ην ζεκείν ρνξήγεζεο ηνπ δηαιύκαηνο ηεο λαηξηνύρνπ ιεβνζπξνμίλεο [106]. Δπηπιένλ ππνινγίζηεθε ζε όινπο ηνπο αζζελείο ν όγθνο πιάζκαηνο (PV) σο εμήο: Αξρηθά ππνινγίζηεθε ν δείθηεο όγθνπ αίκαηνο (inbv) ζύκθσλα κε ηνλ ηύπν inbv=70/bmip/22, όπνπ BMI είλαη ν ΓΜ θάζε αζζελνύο ηε ζπλέρεηα, πνιιαπιαζηάζηεθε ν δείθηεο όγθνπ αίκαηνο κε ην ζσκαηηθό βάξνο πξνθεηκέλνπ λα θαζνξηζηεί ν ζπλνιηθόο όγθνο αίκαηνο. Σέινο, ππνινγίζακε ηνλ όγθν πιάζκαηνο ιακβάλνληαο ππόςε ηνλ αηκαηνθξίηε θάζε αζζελνύο κε ηελ παξαδνρή όηη απηόο απνηειεί ην 60% ηνπ ζπλνιηθνύ όγθνπ αίκαηνο [107]. Από ηελ αξρηθή νκάδα ησλ παρύζαξθσλ απνθιείζζεθαλ 6 άηνκα γηα δηάθνξνπο ιόγνπο θαη ηειηθά κειεηήζεθαλ νη 32 (10 άλδξεο θαη 22 γπλαίθεο), νη νπνίνη ππεβιήζεζαλ ζε ρεηξνπξγηθή επέκβαζε αληηκεηώπηζεο ηεο θιηληθά ζνβαξήο παρπζαξθίαο από ηνλ ίδην ρεηξνπξγό θαη ρσξίζηεθαλ ζε ηξεηο νκάδεο αλάινγα κε ηνλ ηύπν ηεο επέκβαζεο ζηνλ νπνίν ππεβιήζεζαλ. Ζ πξώηε νκάδα πεξηιάκβαλε 10 αζζελείο (5 άλδξεο θαη 5 γπλαίθεο) κε κέζε ειηθία 32,5±6,49 έηε θαη κε κέζν ΓΜ 42,12±2,10kg/m 2, πνπ ππεβιήζεζαλ ζε επηκήθε γαζηξεθηνκή (SG), ε δεύηεξε νκάδα πεξηιάκβαλε 7 αζζελείο (1 άλδξαο θαη 6 γπλαίθεο) κε κέζε ειηθία 35,86±7,6 έηε θαη κε κέζν ΓΜ 44,1±2,47kg/m 2, νη νπνίνη ππεβιήζεθαλ ζε γαζηξηθή παξάθακςε θαηά Roux-en-Y (RYGBP) θαη ε ηξίηε νκάδα πεξηειάκβαλε 15 αζζελείο (4 άλδξεο θαη 11 γπλαίθεο) κε κέζε ειηθία 32,8±11,03 έηε θαη κε κέζν ΓΜ 52,96±7,1kg/m 2., νη νπνίνη ππεβιήζεζαλ ζε ρνινπαγθξεαηηθή εθηξνπή θαη δεκηνπξγία καθξώλ ειίθσλ (BPD-LL) [108]. ηελ επηκήθε γαζηξεθηνκή, δηαηέκλεηαη αξρηθά ν γαζηξνθνιηθόο ζύλδεζκνο θαηά κήθνο ηνπ κείδνλνο ηόμνπ ηνπ ζηνκάρνπ από ην ζόιν έσο θαη 4 εθαηνζηά από ηνλ ππισξό. Δλ ζπλερεία εηζάγεηαη θεξίν νηζνθάγνπ Νν 33 θαη ην ζηνκάρη δηαηέκλεηαη επηκεθώο παξάιιεια ζην ειιάζνλ ηόμν, κε απνηέιεζκα ηε δεκηνπξγία ελόο ζσιήλα ζηνκάρνπ όγθνπ 50-60ml. ηε γαζηξηθή παξάθακςε θαηά Roux-en-Y, δεκηνπξγείηαη έλαο κηθξόο γαζηξηθόο ζύιαθνο όγθνπ 15±5ml, ρνινπαγθξεαηηθή έιηθα κήθνπο 50 εθαηνζηώλ θαη δηαηξνθηθή έιηθα κήθνπο 150 εθαηνζηώλ. Ζ ηερληθή ηεο ρνινπαγθξεαηηθήο εθηξνπήο κε δεκηνπξγία καθξώλ ειίθσλ, απνηειεί παξαιιαγή ηεο ηερληθήο ηεο ρνινπαγθξεαηηθήο παξάθακςεο θαη πξνηηκάηαη ζε αζζελείο κε ΓΜ >50kg/m 2 [108]. πγθεθξηκέλα, δεκηνπξγείηαη έλαο γαζηξηθόο ζύιαθνο όγθνπ 60ml, κηα θνηλή έιηθα κήθνπο 100 εθαηνζηώλ, δηαηξνθηθή έιηθα ζρεδόλ πάληα

48 εθαηνζηώλ κήθνπο θαη ην ελαπνκείλαλ ηκήκα ηνπ ιεπηνύ εληέξνπ (δσδεθαδάθηπιν, λήζηηδα θαη κέξνο ηνπ εηιενύ) ιεηηνπξγεί σο ρνινπαγθξεαηηθή έιηθα. ε όινπο ηνπο αζζελείο πξαγκαηνπνηήζεθε ρνινθπζηεθηνκή. ηνπο αζζελείο πνπ ππεβιήζεζαλ ζε ρνινπαγθξεαηηθή εθηξνπή θαη δεκηνπξγία καθξώλ ειίθσλ (BPD-LL), πξαγκαηνπνηήζεθε επηπιένλ ζθσιεθνεηδεθηνκή. ε απηνύο ηνπο αζζελείο επαλειήθζε αθξηβώο ε ίδηα δηαδηθαζία όπσο πεξηγξάθζεθε παξαπάλσ ηξηάληα πέληε εκέξεο κεηά από ην δηεμαρζέλ ρεηξνπξγείν (wash out πεξίνδνο). Ζ κειέηε εγθξίζεθε από ηελ Δπηηξνπή Βηνεζηθήο θαη ην Δπηζηεκνληθό πκβνύιην ηνπ Πεξηθεξεηαθνύ Παλεπηζηεκηαθνύ Γεληθνύ Ννζνθνκείνπ Παηξώλ θαη όινη νη αζζελείο ππέγξαςαλ έληππν ζπγθαηάζεζεο ζπκκεηνρήο ηνπο ζηελ κειέηε. Οξκνληθνί πξνζδηνξηζκνί. Οη ζπγθεληξώζεηο ησλ Σ 4 (κg/dl), Σ 3 (ng/ml), TSH (κui/ml) θαη TPO αληηζσκάησλ ζηνλ νξξό πξνζδηνξίζζεθαλ κε ηνλ απηόκαην αλαιπηή Elecsys ηεο Roche (E170 Module for Modular Analytics, Roche diagnostics GmbH, Mannheim, Germany) κε ηε κέζνδν ηεο ειεθηξνρεκεηνθσηαύγεηαο. ηαηηζηηθή αλάιπζε. Όιεο νη ηηκέο εθθξάζηεθαλ σο κέζεο ηηκέο ± ζηαζεξή απόθιηζε. α ζηαηηζηηθή ζεκαληηθόηεηα ηέζεθε ηηκή ηνπ p κηθξόηεξε από 0,05. Οη ζπγθξίζεηο ησλ δηαθνξώλ ησλ κέζσλ ηηκώλ ησλ νξκνλώλ πξηλ θαη κεηά ηε ρνξήγεζε ηνπ δηαιύκαηνο ιεβνζπξνμίλεο, έγηλαλ κε αλάιπζε δηαθπκάλζεσλ επαλαιακβαλόκελσλ κεηξήζεσλ (ANOVA). Οη ζπγθξίζεηο ησλ κέζσλ ηηκώλ κεηαμύ ησλ νκάδσλ έγηλαλ κε one way ANOVA, ελώ νη ζπγθξίζεηο γηα ηελ ίδηα νκάδα πξν θαη κεηά ρεηξνπξγείνπ κε paired-samples t test. Ζ ζηαηηζηηθή αλάιπζε ησλ δεδνκέλσλ έγηλε κε ην ζηαηηζηηθό πξόγξακκα SPSS, 17 ε έθδνζε (SPSS, Inc., Chicago, IL). 46

49 ΗΗΗ. ΑΠΟΣΔΛΔΜΑΣΑ. Οη κέζεο ηηκέο ησλ βαζηθώλ ηηκώλ ησλ ζπγθεληξώζεσλ ηεο Σ4 θαη ηεο TSH ζην πιάζκα ήηαλ πςειόηεξεο ζηελ νκάδα ηεο λνζνγόλνπ παρπζαξθίαο ζε ζύγθξηζε κε απηέο ησλ εζεινληώλ (8,66±1,29 vs 7,53±1,26κg/dL, p< 0,001 θαη 2,27±0,97 vs 1,25±0,94κIU/mL, p<0,001 αληίζηνηρα), ελώ νη κέζεο ηηκέο ησλ βαζηθώλ ηηκώλ ησλ ζπγθεληξώζεσλ ηεο Σ3 ήηαλ παξόκνηεο αλάκεζα ζηηο δύν νκάδεο (1,37±1,6 vs 1,33±1,9 ng/dl, ns) (Πίλαθαο I). Πίλαθαο I. Αλζξσπνκνξθηθά ραξαθηεξηζηηθά, βαζηθέο ηηκέο ησλ ζπξενεηδηθώλ νξκνλώλ θαη θαξκαθνθηλεηηθέο παξάκεηξνη ηεο Σ4 ησλ νκάδσλ κειέηεο *. Οκάδα παρύζαξθσλ (n=38) Οκάδα ειέγρνπ (n=24) p Άλδξεο/Γπλαίθεο 22/16 12/12 ns Ζιηθία (έηε) 34,4 ± 9,8 35,4 ± 6,7 ns ΓΜ (kg/m 2 ) 48,6 ± 8,3 23,3 ± 1,7 < 0,001 TSH (κiu/ml) 2,27 ± 0,97 1,25 ± 0,94 < 0,001 T4 (κg/dl) 8,66 ± 1,29 7,53 ± 1,26 < 0,001 T3 (ng/dl) 137 ± ± 19 ns Όγθνο πιάζκαηνο (ml) 3688,8±345,7 2590,1±271,4 < 0,001 ΔΚΚ (mcg h/dl) 13,47±7,35 19,07±5,44 < 0,001 Μ (mcg/dl) 5,13±2,29 6,43±1,78 < 0,05 ΥΜ (ώξεο) 2,5±0,86 1,85±0,75 < 0,01 *Μέζε ηηκή ± ζηαζεξά απόθιηζε. ΔΜΣ Δείθηεο Μάδαο Σώκαηνο, TSH ζπξενεηδνηξόπνο νξκόλε, Τ4 ζπξνμίλε, T3 ηξηησδνζπξνλίλε, n=αξηζκόο, p ζεκαληηθόηεηα, ns κε ζεκαληηθό, EKK Επηθάλεηα Κάησ από ηελ Κακπύιε, ΜΣ Μέγηζηε Σπγθέληξσζε, ΧΜΣ Χξόλνο Μέγηζηεο Σπγθέληξσζεο. (Φπζηνινγηθέο ηηκέο : TSH: 0,27-4,20 κiu/ml, T4: 5,1-14,1 κg/dl, T3: ng/dl). Ο όγθνο πιάζκαηνο (PV) σο αλεκέλεην ήηαλ κεγαιύηεξνο ζηελ νκάδα ησλ παρύζαξθσλ (3688,8±345,7 vs 2590,1±271,4 ml, p<0,001). 47

50 T4 μg/dl Οη δηνξζσκέλεο κέζεο ηηκέο ηηο επηθάλεηαο θάησ από ηελ θακπύιε θαη ηεο κέγηζηεο ζπγθέληξσζεο ηεο Σ4 ήηαλ ρακειόηεξεο ζηελ νκάδα ησλ παρύζαξθσλ ζε ζρέζε κε απηέο ηεο νκάδαο ησλ εζεινληώλ (13,47±7,35 vs 19,07±5,44 κg h//dl, p<0,01, θαη 5,13±2,29 vs 6,43±1,78κg/dL, p<0,05 αληίζηνηρα), ελώ ν ρξόλνο κέγηζηεο ζπγθέληξσζεο ηεο Σ4 ήηαλ κεγαιύηεξνο ζηελ νκάδα ησλ παρύζαξθσλ (2,37±0,85 vs 1,85±0,75 ώξεο, p<0,05) (Γξάθεκα 1). 10 controls SOS time (hours post LT4 administration) Γξάθεκα 1. Μέζεο ηηκέο ζπγθεληξώζεσλ ηεο ζπξνμίλεο (Σ4) ζην πιάζκα κεηά ηε ρνξήγεζε 600κg δηαιύκαηνο ιεβνζπξνμίλεο (LT4). time ρξόλνο ζε ώξεο, SOS νκάδα παρύζαξθσλ, controls νκάδα ειέγρνπ. ηελ νκάδα ησλ παρύζαξθσλ, ε κέζε ζπγθέληξσζε ηεο Σ3, κεηά ηε ρνξήγεζε ηνπ δηαιύκαηνο ηεο ιεβνζπξνμίλεο κεηώζεθε ζηαδηαθά (ANOVA γηα επαλαιακβαλόκελεο κεηξήζεηο F<14,39, p<0,001) θαη ε Post hoc αλάιπζε έδεημε όηη ε ρακειόηεξε ηηκή παξνπζηάζηεθε δύν ώξεο κεηά ηε ρνξήγεζε ηνπ δηαιύκαηνο ιεβνζπξνμίλεο. ε αληίζεζε ζηελ νκάδα ησλ εζεινληώλ, ε κέζε ζπγθέληξσζε ηεο Σ3 κεηά ηε ρνξήγεζε ηνπ δηαιύκαηνο ζπξνμίλεο, απμήζεθε ζηαδηαθά (ANOVA γηα επαλαιακβαλόκελεο κεηξήζεηο F<19,370, p<0,001). Ζ Post hoc αλάιπζε έδεημε όηη ε πςειόηεξε ηηκή παξνπζηάζηεθε δύν ώξεο κεηά ηε ρνξήγεζε ηνπ δηαιύκαηνο ιεβνζπξνμίλεο. Ζ επηθάλεηα θάησ από ηελ θακπύιε ησλ κέζσλ ηηκώλ ηεο Σ3 ήηαλ κηθξόηεξε ζηελ νκάδα ησλ παρύζαξθσλ ζε ζύγθξηζε κε απηώλ ηεο νκάδαο ησλ εζεινληώλ (521±60 vs 597±80 ng h//dl, p<0,001) (Γξάθεκα 2). 48

51 Γξάθεκα 2. Μέζεο ηηκέο ζπγθεληξώζεσλ ηεο Σ3 κεηά ηε ρνξήγεζε 600κg δηαιύκαηνο ιεβνζπξνμίλεο.σ3 ηξηησδνζπξνλίλε, time ρξόλνο ζε ώξεο κεηά ηε ρνξήγεζε ηνπ δηαιύκαηνο ιεβνζπξνμίλεο (LT4), SOS νκάδα παρύζαξθσλ, controls νκάδα ειέγρνπ. Όζνλ αθνξά ζηηο νκάδεο ησλ παρύζαξθσλ, νη κέζεο ηηκέο ηνπ ζσκαηηθνύ βάξνπο θαη ηνπ δείθηε κάδαο ζώκαηνο ήηαλ αξρηθά πςειόηεξεο ζηελ νκάδα ησλ αζζελώλ πνπ ππεβιήζεζαλ ζε ρνινπαγθξεαηηθή εθηξνπή θαη δεκηνπξγία καθξώλ ειίθσλ (BPD- LL) (one way ANOVA, p <0,001) θαη ε κέζε ηηκή ησλ ζπγθεληξώζεσλ ηεο Σ4 ήηαλ πςειόηεξε ζηελ νκάδα ησλ αζζελώλ πνπ ππεβιήζεζαλ ζε γαζηξηθή παξάθακςε θαηά Roux-en-Y (RYGBP), ζε ζύγθξηζε κε ηηο άιιεο δύν νκάδεο (one way ANOVA, p <0,01), ελώ ε κέζε ειηθία, θαη νη κέζεο ηηκέο ησλ ζπγθεληξώζεσλ ησλ Σ3 θαη ΣSH ζην πιάζκα, ήηαλ παξόκνηεο ζηηο ηξεηο νκάδεο (Πίλαθαο ΗΗ). Αλαιύζακε ηα δεδνκέλα καο ρξεζηκνπνηώληαο ηελ πξώηε κέζνδν δηόξζσζεο ζε ζπκθσλία κε ηηο ζπζηάζεηο ηνπ Ακεξηθάληθνπ Οξγαληζκνύ Σξνθίκσλ θαη Φαξκάθσλ, θαζώο απηή ιακβάλεη επξείαο απνδνρήο ζηε βηβιηνγξαθία [106]. Οη θαξκαθνθηλεηηθέο παξάκεηξνη ηεο LT4 ήηαλ παξόκνηεο ζηηο ηξεηο νκάδεο παρύζαξθσλ (Πίλαθαο II). 49

52 Πίλαθαο II. Αλζξσπνκεηξηθά ραξαθηεξηζηηθά, βαζηθέο ηηκέο θαη θαξκαθνθηλεηηθέο παξάκεηξνη ζπξενεηδηθώλ νξκνλώλ ησλ 3 νκάδσλ ησλ αζζελώλ πξνεγρεηξεηηθά *. SG νκάδα (n=10) RYGBP νκάδα (n=7) BPD-LL νκάδα (n=15) p Άλδξεο/Γπλαίθεο 5/5 1/6 4/11 Ζιηθία (έηε) 32,5±6,5 35,90±7,6 32,8±11 ns Β (kg) 120,4±13,7 125,3±6,7 150,1±22 <0,001 ΓΜ (kg/m 2 ) 42,1±2,10 44,1±2,5 52,9±7,1 <0,001 TSH (κui/ml) 2,56 ± 1,14 1,88± 0,94 2,57±1,01 ns T4 (κg/dl) 7,71±0,83 9,38±1,15 9,19±1,36 <0,01 T3 (ng/ml) 1,29±0,16 1,44±0,28 1,4±0,12 ns ΔΚΚ (mcg h/dl) 18,97±6,01 14,18±5,64 14,72±5,95 ns Μ (mcg/dl) 6,99±2,33 5,62±1,34 5,48±2,12 ns ΥΜ (ώξεο) 2,5±1,12 2,25±0,84 2,35±0,76 ns *Μέζε ηηκή ± ζηαζεξή απόθιηζε. SG επηκήθεο γαζηξεθηνκή, RYGBP γαζηξηθή παξάθακςε θαηά Roux-en-Y, BPD-LL, ρνινπαγθξεαηηθή εθηξνπή θαη δεκηνπξγία καθξώλ ειίθσλ, T4 ζπξνμίλε, T3 ηξηησδνζπξνλίλε, TSH ζπξενεηδνηξόπνο νξκόλε, n=αξηζκόο, p ζεκαληηθόηεηα, ns κε ζεκαληηθό, ΔΜΣ Δείθηεο Μάδαο Σώκαηνο, ΣΒ Σσκαηηθό Βάξνο. ΕΚΚ Επηθάλεηα Κάησ από ηελ Κακπύιε, ΜΣ Μέγηζηε Σπγθέληξσζε, ΧΜΣ Χξόλνο Μέγηζηεο Σπγθέληξσζεο. Μεηεγρεηξεηηθά, ε κέζε ηηκή ησλ ζπγθεληξώζεσλ ησλ Σ3, Σ4 θαη TSH ζην πιάζκα θαζώο θαη ησλ θαξκαθνθηλεηηθώλ παξακέηξσλ ηεο LT4 ήηαλ νη εμήο ζε θάζε νκάδα: Α. Οκάδα ησλ αζζελώλ πνπ ππεβιήζεζαλ ζε επηκήθε γαζηξεθηνκή. Ζ επηθάλεηα θάησ από ηελ θακπύιε ησλ κέζσλ ηηκώλ ησλ ζπγθεληξώζεσλ ηεο Σ4 κεηεγρεηξεηηθά ήηαλ πςειόηεξε (paired t-test, 18.97±6,01 vs 25,048±6,47 κg h/dl, p<0,01), ελώ νη κέζεο ηηκέο ηνπ ζσκαηηθνύ βάξνπο, ηνπ δείθηε κάδαο ζώκαηνο θαη ησλ ζπγθεληξώζεσλ ηεο Σ3 ήηαλ ρακειόηεξεο (paired t-test, 120,4±13,7 vs 106,4±11,3 kg, p<0,001, 42,1±2,1 vs 37,3±2,3 kg/m 2, p<0,001 θαη 1,29±0,16 vs 1,05±0,11 ng/m, p<0,01, αληίζηνηρα). Δπίζεο, ε κέζε ηηκή ηεο κέγηζηεο ζπγθέληξσζεο ηεο Σ4 εκθάληζε ηελ ηάζε λα είλαη πςειόηεξε κεηεγρεηξεηηθά (paired t-test, p=0,07), ελώ ν ρξόλνο κέγηζηεο ζπγθέληξσζεο ηεο Σ4 ήηαλ παξόκνηνο. Οη 50

53 κέζεο ηηκέο ησλ ζπγθεληξώζεσλ ησλ Σ4 θαη TSH δελ είραλ δηαθνξέο (Πίλαθαο ΗΗΗ, Γξάθεκα 3, Γξάθεκα 6). Πίλαθαο ΗΗΗ. ύγθξηζε ησλ αλζξσπνκεηξηθώλ ραξαθηεξηζηηθώλ, ησλ ηηκώλ ησλ ζπξενεηδηθώλ νξκνλώλ θαη ησλ θαξκαθνθηλεηηθώλ παξακέηξσλ απηώλ πξηλ θαη κεηά ην ρεηξνπξγείν ζηελ νκάδα ησλ αζζελώλ πνπ ππεβιήζεζαλ ζε επηκήθε γαζηξεθηνκή*. SG-νκάδα (n=10) πξνεγρεηξεηηθά κεηεγρεηξεηηθά p Β (kg) 120,4±13,7 106,4±11,3 <0,001 ΓΜ (kg/m 2 ) 42,1±2,10 37,3±2,3 <0,001 PV (ml) 3297,7± ±165,9 ns TSH (κui/ml) 2,56 ± 1,14 2,37±1,17 ns T4 (κg/dl) 7,71±0,83 8,32±1,24 ns T3 (ng/ml) 1,29±0,16 1,05±0,11 <0,01 ΔΚΚ (mcg h/dl) 18,97±6,01 25,05±6,47 <0,01 Μ (mcg/dl) 6,99±2,33 8,27±2,33 0,07 ΥΜ (ώξεο) 2,5±1,12 2,28±1,11 ns *Μέζε ηηκή ± ζηαζεξή απόθιηζε. SG επηκήθεο γαζηξεθηνκή, n αξηζκόο, p ζεκαληηθόηεηα, T4 ζπξνμίλε, Τ3 ηξηησδνζπξνλίλε, TSH ζπξενεηδνηξόπνο νξκόλε, PV όγθνο πιάζκαηνο, ΔΜΣ Δείθηεο Μάδαο Σώκαηνο ΣΒ Σσκαηηθό Βάξνο, ΕΚΚ Επηθάλεηα Κάησ από ηελ Κακπύιε, ΜΣ Μέγηζηε Σπγθέληξσζε, ΧΜΣ Χξόλνο Μέγηζηεο Σπγθέληξσζεο. Γξάθεκα 3. Μέζεο ηηκέο ησλ ζπγθεληξώζεσλ ηεο ζπξνμίλεο (T4) πξηλ (pre) θαη κεηά (post) ην ρεηξνπξγείν ζηελ νκάδα ησλ αζζελώλ πνπ ππεβιήζε ζε επηκήθε γαζηξεθηνκή (SG) κεηά ηε ρνξήγεζε 600κg δηαιύκαηνο ιεβνζπξνμίλεο. 51

54 Β. Οκάδα ησλ αζζελώλ πνπ ππεβιήζεζαλ ζε γαζηξηθή παξάθακςε θαηά Roux-en-Y. Ζ επηθάλεηα θάησ από ηελ θακπύιε ησλ κέζσλ ηηκώλ θαη ε κέγηζηε ζπγθέληξσζε ηεο Σ4 εκθάληζαλ ηελ ηάζε λα είλαη πςειόηεξεο κεηεγρεηξεηηθά (paired t-test, p=0,07, p=0,07 αληίζηνηρα), ελώ νη κέζεο ηηκέο ησλ ζπγθεληξώζεσλ ησλ TSH, T4 θαη ν ρξόλνο κέγηζηεο ζπγθέληξσζεο ηεο Σ4 δελ εκθάληζαλ δηαθνξέο θαη νη κέζεο ηηκέο ηνπ ζσκαηηθνύ βάξνπο, ηνπ δείθηε κάδαο ζώκαηνο θαη ησλ ζπγθεληξώζεσλ ηεο Σ3 ήηαλ ρακειόηεξεο (paired t-test, 125,3±6,7 vs 113,3±5,8 kg, p<0,01, 44,1±2,5 vs 40,1±2,7 kg/m 2, p<0,01 θαη 1,44±0,28 vs 1,18±0,21 ng/ml, p<0,05 αληίζηνηρα) (Πίλαθαο IV, Γξάθεκα 4, Γξάθεκα 6). Πίλαθαο IV. ύγθξηζε ησλ αλζξσπνκεηξηθώλ ραξαθηεξηζηηθώλ, ησλ ηηκώλ ησλ ζπξενεηδηθώλ νξκνλώλ θαη ησλ θαξκαθνθηλεηηθώλ παξακέηξσλ απηώλ πξηλ θαη κεηά ην ρεηξνπξγείν ζηελ νκάδα ησλ αζζελώλ πνπ ππεβιήζε ζε γαζηξηθή παξάθακςε θαηά Roux-en-Y *. RYGBP-νκάδα (n=7) πξνεγρεηξεηηθά κεηεγρεηξεηηθά p Β (kg) 125,3±6,7 113,3±5,8 <0,01 ΓΜ (kg/m 2 ) 44,1±2,5 40,1±2,7 <0,01 PV (ml) 3653,6±278,8 3621,9±250,4 ns TSH (κui/ml) 1,88± 0,94 2,02±0,95 ns T4 (κg/dl) 9,38±1,15 8,65±1,43 ns T3 (ng/ml) 1,44±0,28 1,18±0,21 <0,05 ΔΚΚ (mcg h/dl) 14,18±5,64 25,51±9,1 0,07 Μ (mcg/dl) 5,62±1,34 8,16±2,57 0,07 ΥΜ (ώξεο) 2,25±0,84 1,96±0,78 ns *Μέζε ηηκή ± ζηαζεξή απόθιηζε. RYGBP γαζηξηθή παξάθακςε θαηά Roux-en-Y, n αξηζκόο, p ζεκαληηθόηεηα, T4 ζπξνμίλε, Τ3 ηξηησδνζπξνλίλε, TSH ζπξενεηδνηξόπνο νξκόλε, PV όγθνο πιάζκαηνο, ΔΜΣ Δείθηεο Μάδαο Σώκαηνο, ΣΒ Σσκαηηθό Βάξνο, ΕΚΚ Επηθάλεηα Κάησ από ηελ Κακπύιε, ΜΣ Μέγηζηε Σπγθέληξσζε, ΧΜΣ Χξόλνο Μέγηζηεο Σπγθέληξσζεο. 52

55 Γξάθεκα 4. Μέζεο ηηκέο ησλ ζπγθεληξώζεσλ ηεο ζπξνμίλεο (T4) πξηλ (pre) θαη κεηά (post) ην ρεηξνπξγείν ζηελ νκάδα ησλ αζζελώλ πνπ ππεβιήζε ζε γαζηξηθή παξάθακςε θαηά Roux-en-Τ (RYGBP) κεηά ηε ρνξήγεζε 600κg δηαιύκαηνο ιεβνζπξνμίλεο. Γ. Οκάδα αζζελώλ πνπ ππεβιήζεζαλ ζε ρνινπαγθξεαηηθή εθηξνπή θαη δεκηνπξγία καθξώλ ειίθσλ. Ζ επηθάλεηα θάησ από ηελ θακπύιε ησλ κέζσλ ηηκώλ θαη ε κέγηζηε ζπγθέληξσζε ηεο Σ4 ήηαλ πςειόηεξεο κεηεγρεηξεηηθά (paired t-test, 14,72±5,95 vs 26,6±11,76 mcg h/dl, p<0,001 θαη 5,48±2,12 vs 8,85±3,01 mcg/dl p<0,001 αληίζηνηρα), ελώ νη κέζεο ηηκέο ηνπ ζσκαηηθνύ βάξνπο, ηνπ δείθηε κάδαο ζώκαηνο θαη ησλ ζπγθεληξώζεσλ ηεο Σ3 ήηαλ ρακειόηεξεο κεηεγρεηξεηηθά (paired t-test, 150,1±22 vs 135,1±20,5 kg, p<0,001, 52,9±7,1 vs 47,7±6,3 kg/m 2, p<0,001 θαη 1,4±0,12 vs 1,15±0,12 ng/ml, p<0,001, αληίζηνηρα). Οη κέζεο ηηκέο ησλ ζπγθεληξώζεσλ ηεο T4, ηεο TSH θαη ν ρξόλνο κέγηζηεο ζπγθέληξσζεο ηεο Σ4 δελ εκθάληζαλ δηαθνξέο (Πίλαθαο V, Γξάθεκα 5, Γξάθεκα 6). 53

56 Πίλαθαο V. ύγθξηζε ησλ αλζξσπνκεηξηθώλ ραξαθηεξηζηηθώλ, ησλ ηηκώλ ησλ ζπξενεηδηθώλ νξκνλώλ θαη ησλ θαξκαθνθηλεηηθώλ παξακέηξσλ απηώλ πξηλ θαη κεηά ην ρεηξνπξγείν ζηελ νκάδα αζζελώλ πνπ ππεβιήζεζαλ ζε ρνινπαγθξεαηηθή εθηξνπή θαη δεκηνπξγία καθξώλ ειίθσλ*. BPD-LL-νκάδα (n=15) πξνεγρεηξεηηθά κεηεγρεηξεηηθά p Β (kg) 150,1±22 135,1±20,5 <0,001 ΓΜ (kg/m 2 ) 52,9±7,1 47,7±6,3 <0,001 PV (ml) 3928,8±433,4 3826,8±405,9 ns TSH (κui/ml) 2,57±1,01 3,07±1,26 ns T4 (κg/dl) 9,19±1,36 8,87±1,00 ns T3 (ng/ml) 1,4±0,12 1,15±0,12 <0,001 ΔΚΚ (mcg h/dl) 14,72±5,95 26,6±11,76 <0,001 Μ (mcg/dl) 5,48±2,12 8,85±3,01 <0,001 ΥΜ (ώξεο) 2,35±0,76 1,98±0,84 ns *Μέζε ηηκή ± ζηαζεξή απόθιηζε. BPD-LL, ρνινπαγθξεαηηθή εθηξνπή θαη δεκηνπξγία καθξώλ ειίθσλ, n αξηζκόο, p ζεκαληηθόηεηα, T4 ζπξνμίλε, Τ3 ηξηησδνζπξνλίλε, TSH ζπξενεηδνηξόπνο νξκόλε, PV όγθνο πιάζκαηνο, ΔΜΣ Δείθηεο Μάδαο Σώκαηνο, ΣΒ Σσκαηηθό Βάξνο, ΕΚΚ Επηθάλεηα Κάησ από ηελ Κακπύιε, ΜΣ Μέγηζηε Σπγθέληξσζε, ΧΜΣ Χξόλνο Μέγηζηεο Σπγθέληξσζεο. Γξάθεκα 5. Μέζεο ηηκέο ησλ ζπγθεληξώζεσλ ηεο ζπξνμίλεο (T4) πξηλ (pre) θαη κεηά (post) ην ρεηξνπξγείν ζηελ νκάδα ησλ αζζελώλ πνπ ππεβιήζεζαλ ζε ρνινπαγθξεαηηθή εθηξνπή θαη δεκηνπξγία καθξώλ ειίθσλ (BPD-LL) κεηά ηε ρνξήγεζε 600κg δηαιύκαηνο ιεβνζπξνμίλεο. Ο όγθνο πιάζκαηνο δελ εκθάληζε δηαθνξέο ζε όιεο ηηο νκάδεο αζζελώλ πξηλ θαη κεηά ην ρεηξνπξγείν (Πίλαθεο ΗΗΗ, IV, V). 54

57 Οη θαξκαθνθηλεηηθέο παξάκεηξνη θαη ηα επίπεδα ησλ ζπξενεηδηθώλ νξκνλώλ θαη ηεο TSΖ ήηαλ παξόκνηα κεηαμύ ησλ νκάδσλ κεηεγρεηξεηηθά (Πίλαθαο VI). Πίλαθαο VI. ύγθξηζε ησλ αλζξσπνκεηξηθώλ ραξαθηεξηζηηθώλ, ησλ ηηκώλ ησλ ζπξενεηδηθώλ νξκνλώλ θαη ησλ θαξκαθνθηλεηηθώλ παξακέηξσλ απηώλ ζηηο ηξεηο νκάδεο κεηεγρεηξεηηθά *. SG-νκάδα BPD-LL-νκάδα RYGBP-νκάδα p Β (kg) 106,36±11,28 135,067±20,52 113,34±5,77 < 0,001 ΓΜ (kg/m 2 ) 37,29±2,35 47,73±6,34 40,129±2,71 < 0,001 T4 (κg/dl) 8,49±1,29 8,87±1,00 8,65±1,43 ns T3 (ng/ml) 1,04±0,10 1,15±0,124 1,18±0,21 ns TSH (κui/ml) 2,30±1,10 3,07±1,26 2,02±0,95 ns ΔΚΚ (mcg h/dl) 57,33±9,16 63,84±11,12 60,09±10,97 ns Μ (mcg/dl) 16,25±2,91 17,72±3,33 16,80±3,097 ns ΥΜ (ώξεο) 2,4±1,12 1,98±0,84 1,96±0,78 ns *Μέζε ηηκή ± ζηαζεξή απόθιηζε. SG επηκήθεο γαζηξεθηνκή, RYGBP γαζηξηθή παξάθακςε θαηά Roux-en-Y, BPD-LL ρνινπαγθξεαηηθή εθηξνπή θαη δεκηνπξγία καθξώλ ειίθσλ, ΣΒ Σσκαηηθό Βάξνο, ΔΜΣ Δείθηεο Μάδαο Σώκαηνο, Τ3 ηξηησδνζπξνλίλε, Τ4 ζπξνμίλε, TSH ζπξενεηδνηξόπνο νξκόλε, ΕΚΚ Επηθάλεηα Κάησ από ηελ Κακπύιε, ΜΣ Μέγηζηε Σπγθέληξσζε, ΧΜΣ Χξόλνο Μέγηζηεο Σπγθέληξσζε, p ζεκαληηθόηεηα, ns κε ζεκαληηθό. Γξάθεκα 6. Φαξκαθνθηλεηηθέο παξάκεηξνη ζηηο ηξείο νκάδεο ησλ αζζελώλ πξηλ (pre) θαη κεηά (post) ην ρεηξνπξγείν. SG, νκάδα αζζελώλ πνπ ππεβιήζε ζε επηκήθε γαζηξεθηνκή, RYGBP νκάδα αζζελώλ πνπ ππεβιήζε ζε γαζηξηθή παξάθακςε θαηά Roux-en- Y, BPD-LL νκαδα αζζελώλ πνπ ππεβιήζλ ζε ρνινπαγθξεαηηθή εθηξνπή θαη δεκηνπξγία καθξώλ ειίθσλ, AUC επηθάλεηα θάησ από ηελ θακπύιε, Cmax κέγηζηε ζπγθέληξσζε, Tmax ρξόλνο κέγηζηεο ζπγθέληξσζεο. ** p<0,001, * p<0,01. 55

58 IV. ΤΕΖΣΖΖ. Ζ κειέηε καο αθνξνύζε δύν θεληξηθά εξσηήκαηα. Σν έλα ήηαλ ε ζύγθξηζε ησλ θαξκαθνθηλεηηθώλ παξακέηξσλ ηεο ιεβνζπξνμίλεο (LT4) αζζελώλ κε λνζνγόλν παρπζαξθία κε ηηο αληίζηνηρεο θπζηνινγηθώλ καξηύξσλ θαη ην δεύηεξν ήηαλ ε ζύγθξηζε ησλ θαξκαθνθηλεηηθώλ παξακέηξσλ ηεο ιεβνζπξνμίλεο (LT4) ησλ αζζελώλ απηώλ κεηά από ρεηξνπξγηθέο επεκβάζεηο αληηκεηώπηζεο θιηληθά ζνβαξήο παρπζαξθίαο. Ζ ελδνγελήο παξαγόκελε ζπξνμίλε, είλαη νξκόλε ε νπνία εθθξίλεηαη δηαξθώο από ην ζπξενεηδή αδέλα. Γελ μερσξίδεη βηνρεκηθά θαη θπζηνινγηθά από ηελ εμσγελώο ρνξεγνύκελε ζπλζεηηθή έλσζε ηεο λαηξηνύρνπ ιεβνζπξνμίλεο. Γηα ην ιόγν απηό εμεηάζακε ηηο θαξκαθνθηλεηηθέο παξακέηξνπο ηεο ιεβνζπξνμίλεο, ρξεζηκνπνηώληαο ηελ πξώηε από ηηο ηξείο πξνηεηλόκελεο κεζόδνπο δηόξζσζεο γηα ηελ ελδνγελώο παξαγόκελε ζπξνμίλε. Ζ αύμεζε ηεο ζπγθέληξσζεο ηεο Σ4 ηνπ πιάζκαηνο, ήηαλ ρακειόηεξε ζηε δηάξθεηα ησλ ηεζζάξσλ πξώησλ σξώλ κεηά ηε ρνξήγεζε ηνπ δηαιύκαηνο ηεο ιεβνζπξνμίλεο ζηα άηνκα κε ζνβαξή παρπζαξθία ζε ζρέζε κε ηα λνξκνβαξή άηνκα. Οη δηνξζσκέλεο θαξκαθνθηλεηηθέο παξάκεηξνη, ΔΚΚ θαη Μ ηεο Σ4 ήηαλ κηθξόηεξεο θαη ν ΥΜ ηεο Σ4 κεγαιύηεξνο ζηελ νκάδα ησλ παρύζαξθσλ. Έρεη ζπρλά ακθηζβεηεζεί όηη ε ηξέρνπζα ξπζκηζηηθή κεζνδνινγία βηνηζνδπλακίαο, πνπ έρεη πξνηαζεί από ηνλ ακεξηθαληθό νξγαληζκό ηξνθίκσλ θαη θαξκάθσλ (κε δηνξζσκέλε κέζνδνο), δελ είλαη επαξθώο επαίζζεηε λα αληρλεύζεη πηζαλά θιηληθά ζεκαληηθέο δηαθνξέο ζηε βηνδηαζεζηκόηεηα ησλ πξντόλησλ ιεβνζπξνμίλεο [106]. Παξόια απηά είλαη νη δηεζλώο δηαζέζηκεο θαη απνδεθηέο ηε ζηηγκή απηή. ηε κειέηε καο, νη θαξκαθνθηλεηηθέο παξάκεηξνη πξνζδηνξίζηεθαλ ρσξίο λα πξνζαξκνζηνύλ ζε κνληέιν ελόο δηακεξίζκαηνο θαη ε ζηαζεξά ρνξεγνύκελε δόζε ηεο ιεβνζπξνμίλεο δελ πξνζαξκόζηεθε ζηελ νκάδα ησλ αηόκσλ κε ζνβαξή παρπζαξθία, όπσο θαη ζε ζρεδόλ όιεο ηηο κειέηεο θαξκαθνθηλεηηθήο ζηε βηβιηνγξαθία. Ζ ΔΚΚ αληηπξνζσπεύεη ηελ έθηαζε απνξξόθεζεο ηεο ιεβνζπξνμίλεο, ε Μ ηελ έληαζε απνξξόθεζήο ηεο θαη ν ΥΜ ην ξπζκό ηεο απνξξόθεζεο ηεο ιεβνζπξνμίλεο. Ζ παξαηεξεζείζα δηνξζσκέλε ρακειόηεξε ηηκή ηεο ΔΚΚ θαη Μ ζηελ νκάδα ηεο λνζνγόλνπ παρπζαξθίαο ζα κπνξνύζε ελ κέξεη λα νθείιεηαη ζην κεγαιύηεξν όγθν πιάζκαηνο ησλ αηόκσλ κε θιηληθά ζνβαξή παρπζαξθία. ηα λνξκνβαξή άηνκα, 56

59 ε ζπλνιηθή θαηαλνκή ηεο Σ4 είλαη άκεζα ζρεηηθή κε ηνλ όγθν πιάζκαηνο θαη δελ ππάξρεη έλδεημε γηα ην αληίζεην ζηνπο παρύζαξθνπο [109]. Γηα ην ιόγν απηό ν όγθνο πιάζκαηνο κπνξεί λα ρξεζηκνπνηεζεί σο παξάκεηξνο γηα ηε ζπλνιηθή βηνδηαζεζηκόηεηα ηεο ρνξεγνύκελεο Σ4. Όζν γλσξίδνπκε, δελ ππάξρνπλ κειέηεο ζηε βηβιηνγξαθία εθηόο από κηα [110], πνπ αλαθέξεη αιιαγέο ηνπ όγθνπ θαηαλνκήο ηεο Σ4 αλάινγα κε ην ζσκαηηθό βάξνο. ε απηή ηε κειέηε δελ ππήξμαλ δηαθνξέο ζηνλ όγθν θαηαλνκήο ηεο Σ4 κεηά από ππεξζίηηζε ηξηώλ εβδνκάδσλ θαη αύμεζε ηνπ ζσκαηηθνύ βάξνπο θαηά πέληε θηιά ζην δηάζηεκα απηό. Οη ίδηνη ζπγγξαθείο αλαθέξνπλ όηη δελ ππήξμε αιιαγή αθόκα θαη κεηά από ππεξζίηηζε δηάξθεηαο επηά κελώλ κε επαθόινπζε αύμεζε ηνπ βάξνπο θαηά δεθαπέληε θηιά, ρσξίο όκσο δπζηπρώο λα γίλνπλ θηλεηηθέο κειέηεο ηεο Σ4 ζε απηά ηα άηνκα. Λόγσ ηνπ όηη ε ιεβνζπξνμίλε ρνξεγήζεθε από ην ζηόκα θαη όρη ελδνθιέβηα, ε κεησκέλε ηηκή ηεο ΔΚΚ θαη Μ θαζώο θαη ν θαζπζηεξεκέλνο ΥΜ ζηα άηνκα κε ζνβαξή παρπζαξθία ζα κπνξνύζαλ επίζεο λα απνδνζνύλ ζε θαζπζηεξεκέλε γαζηξεληεξηθή απνξξόθεζε ηεο ιεβνζπξνμίλεο. Μεηαβνιέο ηεο θηλεηηθόηεηαο ηνπ γαζηξεληεξηθνύ θαζώο θαη ηεο γαζηξεληεξηθήο δηέιεπζεο είλαη ζπλεζηζκέλεο ζε παρύζαξθα άηνκα. πγθεθξηκέλα, ζηε παρπζαξθία παξνπζηάδεηαη απμεκέλε γαζηξηθή θέλσζε όπσο επίζεο θαη κεηαβνιέο ζηε θηλεηηθόηεηα ηνπ ιεπηνύ εληέξνπ, παξόιν πνπ ε θιηληθή ζεκαληηθόηεηα απηώλ δελ είλαη πιήξσο θαηαλνεηή [74]. Οη αλσηέξσ ζεσξίεο, απαηηνύλ ηε δηεμαγσγή πεξηζζόηεξσλ κειεηώλ πξνθεηκέλνπ λα απνζαθεληζηνύλ. Οη βαζηθέο ηηκέο ησλ ζπγθεληξώζεσλ ηεο Σ4 θαη TSH ήηαλ κεγαιύηεξεο ζηε νκάδα ησλ παρύζαξθσλ, ελώ νη ηηκέο ησλ ζπγθεληξώζεσλ ηεο Σ3 ζην πιάζκα ήηαλ παξόκνηεο ζηηο δύν νκάδεο. Δίλαη γλσζηό όηη, ε ηηκή ηεο TSH ζην πιάζκα απμάλεηαη ζε άηνκα κε λνζνγόλν παρπζαξθία, παξακέλεη σζηόζν εληόο ησλ θπζηνινγηθώλ νξίσλ [111]. Όζνλ αθνξά ζηηο ζπξενεηδηθέο νξκόλεο ηα δεδνκέλα είλαη αληηθξνπόκελα. [112]. Έλα ελδηαθέξνλ εύξεκα ηεο κειέηε καο ήηαλ όηη ε ζπγθέληξσζε ηεο Σ3 ζην πιάζκα, κεηώζεθε κεηά ηε ρνξήγεζε δηαιύκαηνο ιεβνζπξνμίλεο ζηα άηνκα κε λνζνγόλν παρπζαξθία, ελώ ζηα λνξκνβαξή άηνκα απμήζεθε σο αλακελόηαλ. Οη ηηκέο ηεο Σ3 ζηνπο παρύζαξθνπο θαίλεηαη λα αθνινπζνύλ ηελ εκεξήζηα δηαθύκαλζε πνπ παξνπζηάδεη ε Σ3 ην πξσί, [113] αλεμάξηεηα από ηε ρνξήγεζε ηνπ δηαιύκαηνο ηεο 57

60 ιεβνζπξνμίλεο. Ζ εμήγεζε απηνύ ηνπ επξήκαηνο δελ είλαη ζαθήο. Μηα πηζαλή εμήγεζε είλαη ε παξνπζία ειαηησκαηηθήο απνησδηλάζεο ηύπνπ I. Γεδνκέλα θαξκαθνθηλεηηθήο ζε αξνπξαίνπο έδεημαλ όηη ε ζύλζεζε ηεο Σ3 ήηαλ επεξεαζκέλε ζηνπο ηζηνύο πνπ εμέθξαδαλ ηελ απνησδηλάζε ηύπνπ I, παξά ηελ επαξθή δηαζεζηκόηεηα ζπξνμίλεο [114]. Ωζηόζν, ζε πξόζθαηε αλαθνξά, βηνςίεο ήπαηνο 13 αηόκσλ κε λνζνγόλν παρπζαξθία, έδεημαλ ίδηα έθθξαζε θαη δξαζηεξηόηεηα ηεο απνησδηλάζεο ηύπνπ I κε απηή λνξκνβαξώλ αηόκσλ [115]. Γεδνκέλνπ όηη ηα απνηειέζκαηα απηά βαζίδνληαη ζε in vitro κειέηεο, δε κπνξνύκε λα απνθιείζνπκε ηε πηζαλόηεηα όηη ην έλδπκν ηεο απνησδηλάζεο ιεηηνπξγεί δηαθνξεηηθά in vivo. Μηα δηαθνξεηηθή εμήγεζε ζα κπνξνύζε λα είλαη κεηαβνιή ζηνλ εηδηθό θπηηαξηθό κεηαθνξέα ζπξενεηδηθώλ νξκνλώλ MCT8 [116]. Πξνθεηκέλνπ λα επηβεβαησζεί θαη εξκελεπηεί ην ζπγθεθξηκέλν εύξεκα, απαηηνύληαη επηπιένλ κειέηεο. Ζ λαηξηνύρνο ιεβνζπξνμίλε ρξεζηκνπνηείηαη επξέσο, έρνληαο σζηόζν ζηελό ζεξαπεπηηθό παξάζπξν, κηθξέο παξεθθιίζεηο ζηε δόζε ζεξαπείαο, κπνξεί λα έρνπλ παξελέξγεηεο. Ζ αζθαιήο θαη απνηειεζκαηηθή ρξήζε ηεο ιεβνζπξνμηλεο απαηηεί ηηηινπνίεζε ηεο ζεξαπεπηηθήο δόζεο θαη ζπλερή παξαθνινύζεζε ηνπ αζζελνύο. Δίλαη γλσζηό, όηη αθόκα θαη νη ππνθιηληθέο ζπξενεηδηθέο παζνινγίεο, ηόζν ν ππνζπξενεηδηζκόο όζν θαη ν ππεξζπξενεηδηζκόο έρνπλ επηπηώζεηο ηόζν ζην θαξδηαγγεηαθό θαη κπνζθειεηηθό ζύζηεκα, όζν θαη ζηε πνηόηεηα δσήο [41, 117]. Οη αηνκηθέο απαηηήζεηο γηα ιεβνζπξνμίλε θαζνξίδνληαη ηόζν από ην ξπζκό θαη ην βαζκό ζηνλ νπνίν ηα ελεξγά ζπζηαηηθά ηνπ θαξκάθνπ δηαηίζεληαη ζηα θύηηαξα πνύ παξάγνπλ TSH ζηελ ππόθπζε, πξνθεηκέλνπ λα θαηαζηείινπλ ή λα νκαινπνηήζνπλ ηελ έθθξηζε ηεο TSH, όζν θαη από ηελ άιηπε κάδα ζώκαηνο, εηδηθά ζε άηνκα κε απμεκέλν δείθηε κάδαο ζώκαηνο, όπσο νη αζιεηέο θαη νη παρύζαξθνη [75]. Ζ λνζνγόλνο παρπζαξθία ζεσξείηαη ρξόληα λόζνο θαη απνηειεί παξάγνληα θηλδύλνπ γηα αξθεηέο λόζνπο. Ζ γαζηξεληεξηθή απνξξόθεζε ηεο ιεβνζπξνμίλεο, επεξεάδεηαη από γαζηξεληεξηθέο δηαηαξαρέο, όπσο γαζηξίηηδα νθεηιόκελε ζε ινίκσμε από ειηθνβαθηεξίδην ηνπ ππισξνύ, θνηιηνθαθή, ζπγρνξήγεζε θαξκάθσλ θαη ηξνθήο. Γεδνκέλνπ ησλ απνηειεζκάησλ ηεο κειέηεο καο, ε λνζνγόλνο παρπζαξθία ζα κπνξνύζε λα πξνζηεζεί ζηε ιίζηα ησλ λόζσλ πνπ ζπκβάιινπλ ζε επεξεαζκέλε απνξξόθεζε ηεο ιεβνζπξνμίλεο. Όζνλ αθνξά ηε δεύηεξε θάζε ηεο κειέηεο καο ηα απνηειέζκαηα καο έδεημαλ όηη ζηηο νκάδεο ησλ παρύζαξθσλ πνπ ππεβιήζεζαλ ζε ρεηξνπξγηθέο επεκβάζεηο, νη 58

61 θαξκαθνθηλεηηθεο παξάκεηξνη ηεο LT4, όπσο ε EKK θαη ε Μ δελ κεηώζεθαλ κεηά από ηηο επεκβάζεηο, αιιά αληηζέησο απμήζεθαλ ζηελ νκάδα ησλ αζζελώλ πνπ ππεβιήζεζαλ ζε γαζηξηθή παξάθακςε θαηά Roux-en-Y θαη ρνινπαγθξεαηηθή εθηξνπή κε δεκηνπξγία καθξώλ ειίθσλ. Δπηπιένλ βξήθακε όηη νη θύξηεο ζέζεηο απνξξόθεζεο ηεο LT4 ήηαλ ην ηειεπηαίν ηκήκα ηεο λήζηηδαο θαη ν εηιεόο. Δπηβεβαηώλνπκε όηη ν ξόινο ηνπ ζηνκάρνπ πεξηνξίδεηαη ζηε δηαδηθαζία δηάιπζεο ησλ δηζθίσλ ιεβνζπξνμίλεο. Αζζελείο, νη νπνίνη ππεβιήζεζαλ ζε πεξηνξηζηηθνύ ή θαη δπζαπνξξνθεηηθνύ ηύπνπ εγρεηξήζεηο, ραξαθηεξίδνληαη από ζρεδόλ νιηθή ιεηηνπξγηθή απνπζία ηνπ ζηνκάρνπ. ηελ επηκήθε γαζηξεθηνκή, αθαηξείηαη ζρεδόλ ην 90% ηνπ ζηνκάρνπ θαη ην ππόινηπν ηκήκα ηνπ γαζηξεληεξηθνύ ζσιήλα παξακέλεη αθέξαην. Ο ελαπνκείλαλ γαζηξηθόο ζύιαθνο έρεη όγθν 50-60mL. ηε γαζηξηθή παξάθακςε θαηά Roux-en-Y, ν ελαπνκείλαλ γαζηξηθόο ζύιαθνο είλαη εμαηξεηηθά κηθξόο κε όγθν 15±5 ml, ην δσδεθαδάθηπιν θαη έλα κηθξό ηκήκα ηεο λήζηηδαο παξαθάκπηνληαη θαη νη ηξνθέο ζπλαληνύλ ηηο ρνινπαγθξεαηηθέο εθθξίζεηο ζηελ νλνκαδόκελε θνηλή έιηθα. Ζ δηαηξνθηθή έιηθα έρεη κήθνο 150 εθαηνζηά, ελώ ε ρνινπαγθξεαηηθή έιηθα 50 εθαηνζηά. Ζ ηερληθή ηεο ρνινπαγθξεαηηθήο εθηξνπήο θαη δεκηνπξγίαο καθξώλ ειίθσλ, απνηειεί παξαιιαγή ησλ ρνινπαγθξεαηηθώλ παξαθάκςεσλ θαη πξνηηκάηαη ζε αζζελείο κε ΓΜ >50kg/m 2 [108]. πγθεθξηκέλα, δεκηνπξγείηαη έλαο κηθξόο γαζηξηθόο ζύιαθνο όγθνπ 60mL, ε πεπηηθή έιηθα είλαη δύν έσο ηξεηο θνξέο καθξύηεξε, ζρεδόλ 400 εθαηνζηά κήθνο, ζε ζρέζε κε ηελ αληίζηνηρε έιηθα ζηε γαζηξηθή παξάθακςε θαηά Roux-en-Y, ην δσδεθαδάθηπιν, ε λήζηηδα θαη κέξνο ηνπ εηιενύ παξαθάκπηνληαη θαη νη ηξνθέο ζπλαληνύλ ηηο ρνινπαγθξεαηηθέο εθθξίζεηο έλα κέηξν πξηλ ηελ εηιενηπθιηθή βαιβίδα. Σν θύξην εύξεκα ηεο κειέηεο καο ήηαλ ε αύμεζε ηεο ΔΚΚ θαη ηεο Μ κεηεγρεηξεηηθά. Απηή ε αύμεζε ήηαλ ζεκαληηθή ζηελ νκάδα ησλ αζζελώλ πνπ ππεβιήζεζαλ ζε επηκήθε γαζηξεθηνκή θαη ζηελ νκάδα ησλ αζζελώλ πνπ ππεβιήζεζαλ ζε ρνινπαγθξεαηηθή εθηξνπή κε καθξηά έιηθα. Γεδνκέλνπ όηη ε ΔΚΚ εθθξάδεη ην βαζκό ηεο απνξξόθεζεο θαη ε Μ ην ξπζκό ηεο απνξξόθεζεο ηεο LT4, είλαη αμηνζεκείσην όηη ε απνξξόθεζε ηεο LT4 απμήζεθε κεηεγρεηξεηηθά, όπσο ππνινγίζηεθε από απηέο ηηο θαξκαθνθηλεηηθέο παξακέηξνπο. Απηά ηα επξήκαηα δελ είλαη εύθνιν λα εξκελεπηνύλ. ηνπο αλζξώπνπο, ηα δεδνκέλα γηα ηε θπζηνινγία θαη ηηο ζέζεηο απνξξόθεζεο ηεο LT4 ζην γαζηξεληεξηθό ζσιήλα είλαη πεξηνξηζκέλα, παιηά, αλαθέξνληαη ζε κηθξό αξηζκό παξαηεξήζεσλ θαη 59

62 βαζίδνληαη ζηε ρξήζε ξαδηνζεκαζκέλεο ζπξνμίλεο [25, 118]. Αλαθνξέο πεξηζηαηηθώλ, έδεημαλ όηη έλαο αξηζκόο αζζελώλ απαηηεί αύμεζε ηεο δόζεο ηεο ζεξαπείαο ππνθαηάζηαζεο κε ζπξνμίλε κεηά από ρεηξνπξγηθή επέκβαζε αληηκεηώπηζεο ηεο θιηληθά ζνβαξήο παρπζαξθίαο [119, 120]. Ωζηόζν νη κειέηεο απηέο βαζίζηεθαλ ζε κηθξό αξηζκό αζζελώλ θαη ραξαθηεξίδνληαη από κεζνδνινγηθά ζθάικαηα. ε κηα πξόζθαηε δεκνζηεπκέλε θιηληθή κειέηε γηα ηε ρξήζε δηζθίσλ LT4 ζε αζζελείο κε λνζνγόλν παρπζαξθία, νη νπνίνη ππεβιήζεζαλ ζε ρνινπαγθξεαηηθή εθηξνπή κε γαζηξηθή παξάθακςε θαηά Roux en Y, νη ζπγγξαθείο αλέθεξαλ ην αληίζεην απνηέιεζκα θαη ζρνιίαζαλ όηη..ε λέα θαηάζηαζε ζην γαζηξεληεξηθό ζσιήλα κεηά από γαζηξηθή παξάθακςε θαηά Roux en Y, όπνπ ην vεζηηδνεηιεεηθό ηκήκα ηνπνζεηείηαη ελ ζπλερεία ηνπ γαζηξηθνύ ζπιάθνπ, ίζσο δεκηνπξγεί κηα θαηάζηαζε πνπ επλνεί ηελ απνξξόθεζε ηεο LT4. [121]. Σα επξήκαηα καο επηβεβαηώλνπλ απηά ηα απνηειέζκαηα ρξεζηκνπνηώληαο ηελ ίδηα κέζνδν δηόξζσζεο γηα ηηο θαξκαθνθηλεηηθέο παξακέηξνπο. Ωζηόζν ε πξναλαθεξζείζα κειέηε έρεη αξθεηνύο πεξηνξηζκνύο, όπσο ηελ αδπλακία λα ζπγθξίλεη ηνπο ίδηνπο αζζελείο πξηλ θαη κεηά ην ρεηξνπξγείν, θαζώο θαη ην γεγνλόο όηη νη αζζελείο πνπ ζπκκεηείραλ έπαζραλ από δηάθνξεο κνξθέο ζπξενεηδηθήο λόζνπ. Φαίλεηαη παξάδνμν ην γεγνλόο όηη ζε αζζελείο, νη νπνίνη ππεβιήζεζαλ ζε δηαθνξεηηθνύ ηύπνπ ρεηξνπξγηθέο επεκβάζεηο, νη θαξκαθνθηλεηηθέο παξάκεηξνη ηεο LT4 δελ κεηώζεθαλ, αιιά απμήζεθαλ. Απηά ηα επξήκαηα ζα κπνξνύζαλ λα νθείινληαη ζε αξθεηνύο παξάγνληεο. Μεηεγρεηξεηηθέο αιιαγέο ζηηο ρνινπαγθξεαηηθέο εθθξίζεηο ίζσο επεξεάδνπλ ηελ απνξξόθεζε ηεο LT4. Σν ρνξεγνύκελν δηάιπκα ηεο LT4 κεηαθέξεηαη ζηελ πεπηηθή έιηθα ελ απνπζία ησλ ρνινπαγθξεαηηθώλ εθθξίζεσλ, αθνινπζώληαο ηηο δηαδηθαζίεο δπζαπνξξόθεζεο ησλ επεκβάζεσλ RYGBP θαη BPD-LL. ε αζζελείο πνπ ππεβιήζεζαλ ζε BPD-LL επέκβαζε, ην δηάιπκα ηεο LT4 ζπλαληά ηηο ρνινπαγθξεαηηθέο εθθξίζεηο έλα κέηξν πξηλ ηελ εηιενηπθιηθή βαιβίδα. Ζ θνηλή έιηθα είλαη πνιύ κεγαιύηεξε ζε αζζελείο πνπ ππεβιήζεζαλ ζε RYGBP επέκβαζε. Απηέο νη αιιαγέο ζε αζζελείο πνπ ππεβιήζεζαλ ζε RYGBP ή BPD-LL επέκβαζε, ζεκαίλνπλ όηη ε LT4 δηέξρεηαη από ηηο θύξηεο ζέζεηο απνξξόθεζεο, ρσξίο λα ζπλαληήζεη ηηο ρνινπαγθξεαηηθέο εθθξίζεηο. Δίλαη γλσζηό όηη νη ρνινπαγθξεαηηθέο εθθξίζεηο πεξηέρνπλ ρνιεξπζξίλε ζπλδεδεκέλε κε γιπθνπξνλίδηα, ρνιεζηεξόιε θαη εζηέξεο ρνιεζηεξόιεο, καδί κε ιηπαξά νμέα, ιεθηζίλε θαη ρνιηθά άιαηα. Τπνζέηνπκε όηη ε κεησκέλε δηαζεζηκόηεηα ηεο ρνιήο θαη 60

63 ηδηαίηεξα ησλ γιπθνπξνληδίσλ πεξηιακβαλνκέλνπ ηεο γιπθνπξνληθήο Σ4, εληζρύεη ηελ απνξξόθεζε ηεο LT4. Έρεη ηζρπξηζηεί όηη ε LT4 δηαπεξλά ην εληεξηθό επηζήιην κε ελεξγό κεραληζκό κεηαθνξάο θαη ζηε ζπλέρεηα ζπδεύγλπηαη κε γιπθνπξνληθό νμύ, επεηδή ε θπηηαξηθή κεκβξάλε ησλ θπηηάξσλ ηνπ εληεξηθνύ επηζειίνπ είλαη αδηαπέξαζηε ζηα γιπθνπξνλίδηα ηεο T4 [122]. Δπηπξόζζεηα, είλαη γλσζηό όηη δηάθνξα θάξκαθα επάγνπλ ηελ επαηηθή ζύδεπμε κε γιπθνπξνλίδηα, ε νπνία νδεγεί ζε κεησκέλα επίπεδα Σ4 ζην πιάζκα [ ]. Γεδνκέλνπ όηη νη ρνιηθέο εθθξίζεηο είλαη κεησκέλεο, ε απμεκέλε απνξξόθεζε ηεο T4 θάησ από απηέο ηηο ζπλζήθεο ίζσο νθείιεηαη ζηε κείσζε ηεο ζύδεπμεο κε γιπθνπξνλίδηα. Ωζηόζν θάπνηνη ζπγγξαθείο αλαθέξνπλ όηη ε ζπδεπγκέλε κε γιπθνπξνληδηα Σ4, απνξξνθάηαη εμίζνπ απνηειεζκαηηθά όπσο ε Σ4 [125]. Έλαο επηπιένλ κεραληζκόο, ν νπνίνο ζα κπνξνύζε λα εμεγήζεη ηα απνηειέζκαηά καο είλαη ν θπηηαξηθόο πνιιαπιαζηαζκόο ν νπνίνο έρεη παξαηεξεζεί ζην εληεξηθό επηζήιην ηεο λήζηηδαο κεηά από γαζηξηθή παξάθακςε θαηά Roux en Y [126]. Δπίζεο πξόζθαηα έρνπλ αλαθεξζεί αιιαγέο ζηε κηθξνρισξίδα ηνύ γαζηξεληεξηθνύ κεηά από ρεηξνπξγηθέο επεκβάζεηο αληηκεηώπηζεο ηεο θιηληθά ζνβαξήο παρπζαξθίαο [127, 128]. Δίλαη γλσζηό όηη ην ζηνκάρη ζπκβάιεη ζηελ απνξξόθεζε ηεο LT4, εληζρύνληαο ηε δηαιπηόηεηα ησλ δηζθίσλ ζπξνμίλεο, ζαλ απνηέιεζκα ηνπ όμηλνπ ph [129]. ηε παξνύζα κειέηε, ρνξεγήζακε δηάιπκα λαηξηνύρνπ ιεβνζπξνμίλεο ζηνπο αζζελείο, έηζη ε έιιεηςε γαζηξηθνύ νμένο, ιόγσ ηεο απνπζίαο ησλ ηνηρσκαηηθώλ θπηηάξσλ, δελ επεξέαζε ηελ απνξξόθεζε ηεο LT4. Δπηπιένλ ε Σ4 είλαη πεξηζζόηεξν δηαιπηή ζε όμηλν θαη βαζηθό πεξηβάιινλ από όηη ζε νπδέηεξν πεξηβάιινλ. Θα κπνξνύζακε λα ππνζέζνπκε όηη ε απνπζία ησλ νμέσλ ηνπ ζηνκάρνπ, δελ νπδεηεξνπνίεζε ην βαζηθό δηάιπκα ρνξεγνύκελεο ζπξνμίλεο. Απηέο νη αιιαγέο ζα κπνξνύζαλ λα είλαη έλαο επηπξόζζεηνο παξάγνληαο επίδξαζεο ζηελ απνξξόθεζε ηεο ζπξνμίλεο. Απαηηνύληαη πεξηζζόηεξεο κειέηεο πξνθεηκέλνπ λα επηβεβαησζνύλ νη αλσηέξσ πεξηγξαθόκελεο ππνζέζεηο. Σα απνηειέζκαηά καο ππνδεηθλύνπλ όηη ζηηο νκάδεο ησλ αζζελώλ πνπ ππεβιήζεζαλ ζε γαζηξηθή παξάθακςε θαηά Roux en Y θαη BPD-LL, ζηηο νπνίεο εθηόο από ηε γαζηξεθηνκή απνπζηάδεη ιεηηνπξγηθά ην δσδεθαδάθηπιν θαη ην αλώηεξν ηκήκα ηεο λήζηηδαο, ε απνξξόθεζε ηεο LT4 έιαβε ρώξα θπξίσο ζην θαηώηεξν ηκήκα ηεο λήζηηδαο θαη ηνπ εηιενύ. 61

64 Σέινο δηαπηζηώζακε όηη νη κέζεο ηηκέο ησλ επηπέδσλ ηεο Σ3 ζην πιάζκα κεηώζεθαλ ζε όιεο ηηο νκάδεο κεηά ην ρεηξνπξγείν. Σνλ πξώην κήλα κεηά ηε ρεηξνπξγηθή επέκβαζε, όινη νη αζζελείο θαηαλάισζαλ δίαηηα ρακειήο πεξηεθηηθόηεηαο ζε ζεξκίδεο (800 kcal/εκέξα), κε ζεκαληηθή απώιεηα ζσκαηηθνύ βάξνπο. Δίλαη γλσζηό όηη ε λεζηεία επάγεη αιιαγέο ζηνλ άμνλα ζάιακνο -ππόθπζεζπξενεηδήο αδέλαο, ην απνθαινύκελν ζύλδξνκν κε ζπξενεηδθήο λόζνπ [130, 131]. Ζ ηηκή ηεο Σ3 ηνπ πιάζκαηνο κεηώλεηαη θαη ε ηηκή ηεο αληίζηξνθεο Σ3 απμάλεηαη, ελώ ε ηηκή ηεο Σ4 θαη TSH παξακέλεη ζηαζεξή ή κεηώλεηαη ειάρηζηα. Καλείο από ηνπο αζζελείο καο δελ εκθάληζε καθξνπξόζεζκεο κεηεγρεηξεηηθέο επηπινθέο. Θεσξνύκε όηη νη ρακειέο ηηκέο ηεο Σ3 ζην πιάζκα κεηεγρεηξεηηθά κπνξνύλ λα νθείινληαη ζηε λεζηεία. πκπεξαζκαηηθά, άηνκα κε λνζνγόλν παρπζαξθία, πηζαλά ρξεηάδνληαη κεγαιύηεξεο δόζεηο θαηαζηνιήο ή ππνθαηάζηαζεο ιεβνζπξνμίλεο ζπγθξηηηθά κε λνξκνβαξή άηνκα, εθηόο ησλ άιισλ, ιόγσ επεξεαζκέλσλ θαξκαθνθηλεηηθώλ παξακέηξσλ ηεο ιεβνζπξνμίλεο. Απηό ζα κπνξνύζε λα νθείιεηαη ζην κεγαιύηεξν όγθν πιάζκαηνο θαη/ή ζε θαζπζηεξεκέλε γαζηξεληεξηθή απνξξόθεζε ηεο ιεβνζπξνμίλεο πνπ παξαηεξείηαη ζηε λνζνγόλν παρπζαξθία θαη νθείιεη λα απνηειέζεη πξόζζεηε παξάκεηξν, ε νπνία λα ιακβάλεηαη ππόςε ζηε ζπληαγνγξάθεζε ηεο ιεβνζπξνμίλεο. Ζ κεηαηξνπή ηεο Σ4 ζε Σ3 ίζσο είλαη ειαηησκαηηθή ζηα άηνκα απηά. Δπηπιένλ, νη θαξκαθνθηλεηηθέο παξάκεηξνη ηεο απνξξόθεζεο ηεο ιεβνζπξνμίλεο δελ κεηώλνληαη κεηά από ρεηξνπξγηθέο επεκβάζεηο αληηκεηώπηζεο ηεο θιηληθά ζνβαξήο παρπζαξθίαο, αιιά αληηζέησο απμάλνληαη ζε αζζελείο πνπ ππνβιήζεθαλ ζε γαζηξηθή παξάθακςε θαηά Roux-en-Y θαη BPD-LL. H ιεβνζπξνμίλε απνξξνθάηαη θπξίσο ζην θαηώηεξν ηκήκα ηεο λήζηηδαο θαη ζηνλ εηιεό. Σν ζηνκάρη θαη ην δσδεθαδάθηπιν, δελ ζπκβάιινπλ άκεζα ζηελ απνξξόθεζε ηεο LT4. 62

65 ΠΔΡΙΛΗΦΗ Ζ λαηξηνύρνο ιεβνζπξνμίλε (LT4) είλαη ην λαηξηνύρν άιαο ηεο ελδνγελνύο L- ζπξνμίλεο, από ηελ νπνία δε δηαθέξεη ζηα βηνρεκηθά ραξαθηεξηζηηθά θαη ηηο θπζηνινγηθέο ηεο δξάζεηο θαη ρξεζηκνπνηείηαη σο ζεξαπεία ππνθαηάζηαζεο ή θαηαζηνιήο ηεο ζπξενεηδηθήο ιεηηνπξγίαο. Ζ ζεξαπεία κε LT4 έρεη ζηελό ζεξαπεπηηθό παξάζπξν θαη έηζη απόθιηζε δνζνινγίαο κπνξεί εύθνια λα νδεγήζεη ζε ππό-ζεξαπεία θαη ππνζπξενεηδηζκό ή ζε ηνμηθόηεηα θαη εθδειώζεηο ππεξζπξενεηδηζκνύ [41, 132, 133]. Ζ απνξξόθεζε ηεο LT4 επεξεάδεηαη από πνιινύο παξάγνληεο όπσο, ην όμηλν πεξηβάιινλ ηνπ ζηνκάρνπ θαη επνκέλσο κεηώλεηαη ζε αζζελείο κε αηξνθηθή γαζηξίηηδα, γαζηξίηηδα από ειηθνβαθηεξίδην ηνπ ππισξνύ (Ζelicobacter Pylori) θαη ιήςε αληηόμηλσλ θαξκάθσλ, από ηελ ειηθία ηνπ αζζελνύο, ηε ζπκκόξθσζή ηνπ ζηε ζεξαπεία, ηηο δηαηξνθηθέο ηνπ ζπλήζεηεο όπσο ε θαηαλάισζε θαθέ θαη πξσηεΐλεο ζόγηαο θαζώο θαη ηε ζπγρνξήγεζε θαξκαθεπηηθώλ ζθεπαζκάησλ όπσο: ελεξγόο άλζξαθαο, αζβέζηην, δεζκεπηηθά θσζθόξνπ, δεζκεπηηθά ρνιηθώλ νμέσλ, πδξνμείδην αινπκηλίνπ, ζεηηθόο ζίδεξνο [26, 42, 48, 51, 134]. Αληίζεηα ε λεζηεία απμάλεη ηελ απνξξόθεζε ηεο ζπξνμίλεο. Όζνλ αθνξά ηηο ζέζεηο απνξξόθεζεο ηεο LT4 από ην γαζηξεληεξηθό ζσιήλα, νη γλώζεηο καο πξνέξρνληαη από πεξηνξηζκέλεο κειέηεο ρνξήγεζεο ξαδηνζεκαζκέλεο ζπξνμίλεο, νη νπνίεο έρνπλ δείμεη όηη ε απνξξόθεζε ηεο ιεβνζπξνμίλεο γίλεηαη από ην εληεξηθό επηζήιην ζε πνζνζηό 40-80% ηηο ηξεηο πξώηεο ώξεο θαη ιακβάλεη ρώξα ζην αλώηεξν ηκήκα ηνπ ιεπηνύ εληέξνπ (λήζηηδα) θαη ζην θαηώηεξν ηκήκα απηνύ (εηιεό) [25]. Δπίζεο είλαη γλσζηό όηη νη παρύζαξθνη αζζελείο απαηηνύλ κεγαιύηεξεο δόζεηο ππνθαηάζηαζεο ή θαηαζηνιήο ηεο ζπξνμίλεο ιόγσ θπξίσο ηεο κεγαιύηεξεο άιηπεο κάδαο ζώκαηνο πνπ δηαζέηνπλ [75]. Ζ επίπησζε ηεο παρπζαξθίαο έρεη απμεζεί δξακαηηθά ηηο ηειεπηαίεο δεθαεηίεο [135]. Ζ θιηληθά ζνβαξή παρπζαξθία ζπλνδεύεηαη από έλα κεγάιν αξηζκό ζπλνδώλ λνζεκάησλ. ηα άηνκα απηά, κεηαμύ ησλ άιισλ πξνβιεκάησλ, έρεη παξαηεξεζεί αύμεζε ηνπ ελδαγγεηαθνύ όγθνπ θαη ηεο θαξδηαθήο παξνρήο ιόγσ ησλ κεγαιύηεξσλ κεηαβνιηθώλ απαηηήζεσλ πνπ νθείινληαη ζην ππεξβάιινλ ηνπο βάξνο [70]. Δπίζεο έρνπλ παξαηεξεζεί δηαηαξαρέο ηεο θηλεηηθόηεηαο ηνπ γαζηξεληεξηθνύ ζσιήλα όπσο 63

66 απμεκέλε γαζηξηθή θέλσζε [74]. Ζ ζύγρξνλε ρεηξνπξγηθή ηεο παρπζαξθίαο ζπλερώο θεξδίδεη έδαθνο θαη αλαγλσξίδεηαη σο κηα αζθαιήο θαη απνηειεζκαηηθή ζεξαπεπηηθή επηινγή γηα αζζελείο κε ζνβαξή παρπζαξθία [136]. θνπόο ηεο παξνύζεο εξγαζίαο ήηαλ λα θαζνξίζεη ηηο θαξκαθνθηλεηηθέο παξακέηξνπο ηεο ιεβνζπξνμίλεο ζε άηνκα κε λνζνγόλν παρπζαξθία, λα ζπγθξίλεη απηέο κε ηηο αληίζηνηρεο λνξκνβαξώλ αηόκσλ θαη λα κειεηήζεη ηηο ζέζεηο απνξξόθεζεο ηεο ιεβνζπξνμίλεο ζην γαζηξεληεξηθό ζσιήλα εθκεηαιιεπόκελνη ην πιενλέθηεκα ησλ βαξηαηξηθώλ επεκβάζεσλ ζηνπο αζζελείο κε θιηληθά ζνβαξή παρπζαξθία, ζηηο νπνίεο αθαηξείηαη άιινηε άιιν ηκήκα ηνπ γαζηξεληεξηθνύ ζσιήλα. Μέζνδνο. Μειεηήζακε 62 επζπξενεηδηθά άηνκα κε αξλεηηθά αληηζώκαηα θαηά ηεο ζπξενεηδηθήο ππεξνμεηδάζεο, 38 αζζελείο κε λνζνγόλν παρπζαξθία (νκάδα SOS) θαη 24 πγηείο εζεινληέο (νκάδα αλαθνξάο) κε Γείθηε Μάδαο ώκαηνο (ΓΜ) 23,3±1,7kg/m 2. Οη 32 αζζελείο από ηελ νκάδα SOS, ππεβιήζεζαλ ζε επηκήθε γαζηξεθηνκή (10 άηνκα), ζε γαζηξηθή παξάθακςε θαηά Roux-en-Y (7 άηνκα) θαη ζε ρνινπαγθξεαηηθή εθηξνπή κε δεκηνπξγία καθξώλ ειίθσλ (15 άηνκα). ε όια ηα άηνκα ρνξεγήζεθε από ην ζηόκα δηάιπκα 600mcg λαηξηνύρνπ ιεβνζπξνμίλεο, κεηά από νινλύθηηα λεζηεία θαη κεηξήζεθαλ νη ηηκέο ησλ Σ4 θαη T3 ηνπ πιάζκαηνο ζηνπο ρξόλνπο 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3 θαη 4 ώξεο κεηά ηε ρνξήγεζε ηνπ δηαιύκαηνο. Ζ ίδηα δηαδηθαζία αθνινπζήζεθε θαη 35 εκέξεο κεηά ην ρεηξνπξγείν. Απνηειέζκαηα. Οη βαζηθέο ηηκέο ησλ Σ4 θαη TSH ζην πιάζκα πξνεγρεηξεηηθά, ήηαλ πςειόηεξεο ζηελ νκάδα ησλ παρύζαξθσλ ζε ζύγθξηζε κε ηελ νκάδα ησλ εζεινληώλ (p<0,001). Ζ ηηκή ηεο Σ3 ηνπ πιάζκαηνο ήηαλ παξόκνηα ζηηο δύν νκάδεο. Οη δηνξζσκέλεο ηηκέο ησλ θαξκαθνθηλεηηθώλ παξακέηξσλ Δπηθάλεηα Κάησ από ηελ Κακπύιε (ΔΚΚ) θαη Μέγηζηε πγθέληξσζε (Μ) ηεο Σ4 ήηαλ ρακειόηεξεο κεηά ηε ρνξήγεζε ηνπ δηαιύκαηνο ιεβνζπξνμίλεο (p<0,01 θαη p<0,05), ελώ ν Υξόλνο Μέγηζηεο πγθέληξσζεο (ΥΜ) ηεο Σ4 κεγαιύηεξνο ζηελ νκάδα ησλ παρύζαξθσλ ζε ζύγθξηζε κε ηελ νκάδα ησλ λνξκνβαξώλ (p<0,01). Ο όγθνο πιάζκαηνο, ήηαλ κεγαιύηεξνο ζηελ νκάδα ησλ παρύζαξθσλ (p<0,001). Οη ηηκέο ηεο Σ3 απμήζεθαλ ζηαδηαθά ζηε νκάδα ησλ λνξκνβαξώλ (F<19,370, p<0,001), ελώ κεηώζεθαλ ζηαδηαθά (F<14,39, p<0,001) ζηελ νκάδα ησλ παρύζαξθσλ. Μεηεγρεηξεηηθά, ζηελ νκάδα πνπ ππεβιήζε ζε επηκήθε γαζηξεθηνκή, ε ΔΚΚ ηεο Σ4 ήηαλ κεγαιύηεξε 64

67 (p<0,01), ελώ ε Μ θαη ν ΥΜ ήηαλ παξόκνηνη πξηλ ην ρεηξνπξγείν θαη 35 εκέξεο κεηά ην ρεηξνπξγείν. ηελ νκάδα πνπ ππεβιήζε ζε γαζηξηθή παξάθακςε θαηά Rouxen-Y, κεηεγρεηξεηηθά ε ΔΚΚ, ε Μ θαη ν ΥΜ ηεο Σ4 ήηαλ παξόκνηα. ηελ νκάδα πνπ ππεβιήζε ζε ρνινπαγθξεαηηθή εθηξνπή θαη δεκηνπξγία καθξώλ ειίθσλ, ε ΔΚΚ θαη ε Μ ηεο Σ4 ήηαλ κεγαιύηεξεο κεηεγρεηξεηηθά (p<0,001), ελώ ν ΥΜ ήηαλ παξόκνηνο. πκπεξάζκαηα. Άηνκα κε λνζνγόλν παρπζαξθία πηζαλώο λα ρξεηάδνληαη κεγαιύηεξεο δόζεηο θαηαζηνιήο ή ππνθαηάζηαζεο ιεβνζπξνμίλεο ζε ζρέζε κε λνξκνβαξή άηνκα εμαηηίαο, εθηόο ησλ άιισλ παξαγόλησλ, επεξεαζκέλσλ θαξκαθνθηλεηηθώλ παξαγόλησλ ηεο ιεβνζπξνμίλεο. Απηό ζα κπνξνύζε λα νθείιεηαη ζηνλ κεγαιύηεξν όγθν πιάζκαηνο θαη/ή ζε θαζπζηεξεκέλε απνξξόθεζε ηεο ιεβνζπξνμίλεο ζην γαζηξεληεξηθό ζσιήλα. Ζ κεηαηξνπή ηεο Σ4 ζε Σ3 ίζσο είλαη ειαηησκαηηθή ζηε λνζνγόλν παρπζαξθία. Οη θαξκαθνθηλεηηθέο παξάκεηξνη ηεο απνξξόθεζεο ηεο ιεβνζπξνμίλεο είλαη βειηησκέλεο κεηά από βαξηαηξηθή επέκβαζε, ε νπνία γεληθά νδεγεί ζε δπζαπνξξόθεζε καθξνζηνηρείσλ, ηρλνζηνηρείσλ θαη βηηακηλώλ. Ζ ιεβνζπξνμίλε απνξξνθάηαη θύξηα από ην απώηεξν ηκήκα ηεο λήζηηδαο θαη από ηνλ εηιεό. Σν ζηνκάρη θαη ην δσδεθαδάθηπιν δελ εκπιέθνληαη άκεζα ζηελ απνξξόθεζε ηεο ιεβνζπξνμίλεο. 65

68 SUMMARY Levothyroxine (LT4) is a synthetic form of thyroxine that is used to treat hypothyroidism and differentiated thyroid cancer. Levothyroxine has a narrow therapeutic window so that slightly changes in the treatment dose could have significant clinical consequences. The absorption of levothyroxine is affected by a number of gastrointestinal disorders, by other medication and by concurrent food consumption. On the other hand, it is increased during fasting. Concerning the absorption sites of levothyroxine, the data are limited and our knowledge based on studies of radio isotopic thyroxin in intestinal tract, which have shown that the absorption of levothyroxine is taken place within the first three hours of ingestion at a rate of 40-80% and that mainly by the intestinal mucosa of the upper jejunum und ileum. The prevalence of obesity has been markedly increased and is associated with many comorbidities. In the obese has been documented increased blood volume and cardiac out load due to excess body weight, alterations in gastrointestinal motility and accelerated gastric emptying. Bariatric surgery is recommended as a therapy in severe obesity. Aim of this study was to determine the pharmacokinetic parameters of levothyroxine in severely obese individuals, compare them with similar data in lean control subjects, as well as to study the consequences of bariatric surgery on the pharmacokinetic parameters of levothyroxine and to identify the regions of the gastrointestinal tract implicated in its absorption. Method. We studied 62 euthyroid subjects, who had negative tests for anti-thyroid peroxidase antibodies. Thirty eight of these were severely obese but otherwise healthy (SOS-group). Twenty four were healthy controls subjects (control group), with a Body Mass Index (BMI) of 23.3±1.7kg/m 2. Thirty two subjects of the SOS group, underwent sleeve gastrectomy (SG; n=10); Roux-en-Y gastric bypass (RYGBP;n=7) or biliopancreatic diversion with gastric bypass and long limbs (BPD-LL;n=15). 66

69 Subjects received 600mcg oral solution of sodium LT4 after an overnight fast. Serum T4 and T3 were measured 0; 0.5; 1; 1.5; 2; 2.5;3 and 4 hours after LT4 administration. The same procedure was repeated 35 days after surgery. Results. Baseline serum T4 and TSH concentrations were higher in the SOS group than in the control group. Serum T3 was similar in the two groups. The corrected Area Under the Curve (AUC) and the peak plasma Concentration (Cmax) of T4 after LT4 administration were lower; whereas the Time to reach Cmax (Tmax) from the baseline was higher in the SOS than in the control group. The estimated Plasma Volume (PV) was higher in the SOS than in the control group. Mean serum T3 levels increased gradually in the control group (F<19.370; p<0.001); and decreased gradually in the SOS group (F<14.39; p<0.001). Following surgery; in the SG group; the mean AUC was higher ( p < 0.01); whereas Cmax and Tmax were similar to pre surgery. In the RYGBP group; mean AUC; Cmax und Tmax were similar. In the BPD-LL group; mean AUC and Cmax were higher 35 days after surgery than before (p < 0.001); whereas Tmax was similar. Conclusions. Severely obese individuals may need higher LT4 suppressive or replacement doses than normal weight individuals due, among other factors, impaired LT4 pharmacokinetics parameters. The latter could be attributed to their higher plasma volume and /or to delayed gastrointestinal LT4 absorption. T4 conversion to T3 might be defective in severe obesity. The pharmacokinetic parameters of LT4 absorption are improved following bariatric procedures that result in malabsorption. T4 is absorbed primarily from lower part of the jejunum and from the ileum. The stomach and duodenum are not involved directly in the absorption of LT4. 67

70 68

71 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Hennemann, G., et al., Plasma membrane transport of thyroid hormones and its role in thyroid hormone metabolism and bioavailability. Endocr Rev, (4): p Mikkaichi, T., et al., The organic anion transporter (OATP) family. Drug Metab Pharmacokinet, (3): p Abe, T., et al., Identification of a novel gene family encoding human liverspecific organic anion transporter LST-1. J Biol Chem, (24): p Kullak-Ublick, G.A., et al., Organic anion-transporting polypeptide B (OATP- B) and its functional comparison with three other OATPs of human liver. Gastroenterology, (2): p Kobayashi, D., et al., Involvement of human organic anion transporting polypeptide OATP-B (SLC21A9) in ph-dependent transport across intestinal apical membrane. J Pharmacol Exp Ther, (2): p Nozawa, T., et al., Functional characterization of ph-sensitive organic anion transporting polypeptide OATP-B in human. J Pharmacol Exp Ther, (2): p Fujiwara, K., et al., Identification of thyroid hormone transporters in humans: different molecules are involved in a tissue-specific manner. Endocrinology, (5): p Pizzagalli, F., et al., Identification of a novel human organic anion transporting polypeptide as a high affinity thyroxine transporter. Mol Endocrinol, (10): p Hagenbuch, B., Cellular entry of thyroid hormones by organic anion transporting polypeptides. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, (2): p Westholm, D.E., et al., The blood-brain barrier thyroxine transporter organic anion-transporting polypeptide 1c1 displays atypical transport kinetics. Endocrinology, (11): p Leuthold, S., et al., Mechanisms of ph-gradient driven transport mediated by organic anion polypeptide transporters. Am J Physiol Cell Physiol, (3): p. C Visser, W.E., et al., Study of the transport of thyroid hormone by transporters of the SLC10 family. Mol Cell Endocrinol. 315(1-2): p Balakrishnan, A. and J.E. Polli, Apical sodium dependent bile acid transporter (ASBT, SLC10A2): a potential prodrug target. Mol Pharm, (3): p Halestrap, A.P. and D. Meredith, The SLC16 gene family-from monocarboxylate transporters (MCTs) to aromatic amino acid transporters and beyond. Pflugers Arch, (5): p Kim, D.K., et al., The human T-type amino acid transporter-1: characterization, gene organization, and chromosomal location. Genomics, (1): p

72 16. Dumitrescu, A.M., et al., A novel syndrome combining thyroid and neurological abnormalities is associated with mutations in a monocarboxylate transporter gene. Am J Hum Genet, (1): p Schwartz, C.E. and R.E. Stevenson, The MCT8 thyroid hormone transporter and Allan-Herndon-Dudley syndrome. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, (2): p van der Putten, H.H., et al., Thyroid hormone transport by the rat fatty acid translocase. Endocrinology, (4): p Benton, R., K.S. Vannice, and L.B. Vosshall, An essential role for a CD36- related receptor in pheromone detection in Drosophila. Nature, (7167): p Hays, M.T., Thyroid hormone and the gut. Endocr Res, (2-3): p Kelly, G.S., Peripheral metabolism of thyroid hormones: a review. Altern Med Rev, (4): p Lindholm, J. and P. Laurberg, Hypothyroidism and thyroid substitution: historical aspects. J Thyroid Res. 2011: p Hart, F.D. and N.F. Maclagan, Oral Thyroxine in the Treatment of Myxoedema. Br Med J, (4652): p Benvenga, S., et al., Delayed intestinal absorption of levothyroxine. Thyroid, (4): p Hays, M.T., Localization of human thyroxine absorption. Thyroid, (3): p Centanni, M., et al., Thyroxine in goiter, Helicobacter pylori infection, and chronic gastritis. N Engl J Med, (17): p Wenzel, K.W. and H.E. Kirschsieper, Aspects of the absorption of oral L- thyroxine in normal man. Metabolism, (1): p Centanni, M., et al., Atrophic body gastritis in patients with autoimmune thyroid disease: an underdiagnosed association. Arch Intern Med, (15): p Kuipers, E.J., et al., Long-term sequelae of Helicobacter pylori gastritis. Lancet, (8964): p Yao, X. and J.G. Forte, Cell biology of acid secretion by the parietal cell. Annu Rev Physiol, : p Sachs, G., et al., Review article: the control of gastric acid and Helicobacter pylori eradication. Aliment Pharmacol Ther, (11): p Ananthakrishnan, S., et al., The effect of famotidine, esomeprazole, and ezetimibe on levothyroxine absorption. Thyroid, (5): p Sperber, A.D. and Y. Liel, Evidence for interference with the intestinal absorption of levothyroxine sodium by aluminum hydroxide. Arch Intern Med, (1): p Campbell, N.R., et al., Ferrous sulfate reduces thyroxine efficacy in patients with hypothyroidism. Ann Intern Med, (12): p Singh, N., S.L. Weisler, and J.M. Hershman, The acute effect of calcium carbonate on the intestinal absorption of levothyroxine. Thyroid, (10): p John-Kalarickal, J., G. Pearlman, and H.E. Carlson, New medications which decrease levothyroxine absorption. Thyroid, (8): p

73 37. Sherman, S.I., E.T. Tielens, and P.W. Ladenson, Sucralfate causes malabsorption of L-thyroxine. Am J Med, (6): p Goldberg, A.S., et al., Ciprofloxacin and rifampin have opposite effects on levothyroxine absorption. Thyroid. 23(11): p Collin, P., et al., Endocrinological disorders and celiac disease. Endocr Rev, (4): p Boelaert, K., et al., Prevalence and relative risk of other autoimmune diseases in subjects with autoimmune thyroid disease. Am J Med. 123(2): p. 183 e Surks, M.I., et al., Subclinical thyroid disease: scientific review and guidelines for diagnosis and management. JAMA, (2): p McDermott, J.H., A. Coss, and C.H. Walsh, Celiac disease presenting as resistant hypothyroidism. Thyroid, (4): p Seppel, T., F. Rose, and R. Schlaghecke, Chronic intestinal giardiasis with isolated levothyroxine malabsorption as reason for severe hypothyroidism-- implications for localization of thyroid hormone absorption in the gut. Exp Clin Endocrinol Diabetes, (2): p Ruchala, M., E. Szczepanek-Parulska, and A. Zybek, The influence of lactose intolerance and other gastro-intestinal tract disorders on L-thyroxine absorption. Endokrynol Pol. 63(4): p Sandek, A., et al., The emerging role of the gut in chronic heart failure. Curr Opin Clin Nutr Metab Care, (5): p Benvenga, S., et al., Altered intestinal absorption of L-thyroxine caused by coffee. Thyroid, (3): p Chiu, A.C. and S.I. Sherman, Effects of pharmacological fiber supplements on levothyroxine absorption. Thyroid, (8): p Liel, Y., I. Harman-Boehm, and S. Shany, Evidence for a clinically important adverse effect of fiber-enriched diet on the bioavailability of levothyroxine in adult hypothyroid patients. J Clin Endocrinol Metab, (2): p Bell, D.S. and F. Ovalle, Use of soy protein supplement and resultant need for increased dose of levothyroxine. Endocr Pract, (3): p Lilja, J.J., K. Laitinen, and P.J. Neuvonen, Effects of grapefruit juice on the absorption of levothyroxine. Br J Clin Pharmacol, (3): p Hays, M.T. and K.R. Nielsen, Human thyroxine absorption: age effects and methodological analyses. Thyroid, (1): p Benoit, A., et al., [Malabsorption of thyroid hormones... or simply poor patient compliance?]. Rev Med Liege. 68(3): p Padwal, R., D. Brocks, and A.M. Sharma, A systematic review of drug absorption following bariatric surgery and its theoretical implications. Obes Rev. 11(1): p Fish, L.H., et al., Replacement dose, metabolism, and bioavailability of levothyroxine in the treatment of hypothyroidism. Role of triiodothyronine in pituitary feedback in humans. N Engl J Med, (13): p Peran, S., et al., Increase in plasma thyrotropin levels in hypothyroid patients during treatment due to a defect in the commercial preparation. J Clin Endocrinol Metab, (10): p Krassas, G.E., K. Poppe, and D. Glinoer, Thyroid function and human reproductive health. Endocr Rev. 31(5): p Erdogan, M., et al., Characteristics of anemia in subclinical and overt hypothyroid patients. Endocr J. 59(3): p

74 58. Pearce, E.N., Update in lipid alterations in subclinical hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 97(2): p Gaitonde, D.Y., K.D. Rowley, and L.B. Sweeney, Hypothyroidism: an update. Am Fam Physician. 86(3): p Greenspan, S.L. and F.S. Greenspan, The effect of thyroid hormone on skeletal integrity. Ann Intern Med, (9): p Bauer, D.C., et al., Risk for fracture in women with low serum levels of thyroid-stimulating hormone. Ann Intern Med, (7): p Hossain, P., B. Kawar, and M. El Nahas, Obesity and diabetes in the developing world--a growing challenge. N Engl J Med, (3): p Huang, Z., et al., Body weight, weight change, and risk for hypertension in women. Ann Intern Med, (2): p Despres, J.P., Dyslipidaemia and obesity. Baillieres Clin Endocrinol Metab, (3): p Stampfer, M.J., et al., Risk of symptomatic gallstones in women with severe obesity. Am J Clin Nutr, (3): p Sugerman, H.J., et al., Risks and benefits of gastric bypass in morbidly obese patients with severe venous stasis disease. Ann Surg, (1): p Chen, X., et al., Adipokines in reproductive function: a link between obesity and polycystic ovary syndrome. J Mol Endocrinol. 50(2): p. R Vgontzas, A.N., et al., Sleep apnea and sleep disruption in obese patients. Arch Intern Med, (15): p Rhoads, G.G. and M. Feinleib, Serum triglyceride and risk of coronary heart disease, stroke, and total mortality in Japanese-American men. Arteriosclerosis, (4): p Poirier, P., et al., Obesity and cardiovascular disease: pathophysiology, evaluation, and effect of weight loss. Arterioscler Thromb Vasc Biol, (5): p Heliovaara, M., et al., Association of overweight, trauma and workload with coxarthrosis. A health survey of 7,217 persons. Acta Orthop Scand, (5): p Garfinkel, L., Overweight and cancer. Ann Intern Med, (6 ( Pt 2)): p Hanley, M.J., D.R. Abernethy, and D.J. Greenblatt, Effect of obesity on the pharmacokinetics of drugs in humans. Clin Pharmacokinet. 49(2): p Xing, J. and J.D. Chen, Alterations of gastrointestinal motility in obesity. Obes Res, (11): p Santini, F., et al., Lean body mass is a major determinant of levothyroxine dosage in the treatment of thyroid diseases. J Clin Endocrinol Metab, (1): p Saadeh, S., Nonalcoholic Fatty liver disease and obesity. Nutr Clin Pract, (1): p Ijaz, S., et al., Impairment of hepatic microcirculation in fatty liver. Microcirculation, (6): p O'Shea, D., et al., Effect of fasting and obesity in humans on the 6- hydroxylation of chlorzoxazone: a putative probe of CYP2E1 activity. Clin Pharmacol Ther, (4): p

75 79. Emery, M.G., et al., CYP2E1 activity before and after weight loss in morbidly obese subjects with nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology, (2): p Abernethy, D.R., et al., Enhanced glucuronide conjugation of drugs in obesity: studies of lorazepam, oxazepam, and acetaminophen. J Lab Clin Med, (6): p Pai, M.P., et al., Influence of morbid obesity on the single-dose pharmacokinetics of daptomycin. Antimicrob Agents Chemother, (8): p Han, P.Y., et al., Dosing in obesity: a simple solution to a big problem. Clin Pharmacol Ther, (5): p Green, B. and S.B. Duffull, What is the best size descriptor to use for pharmacokinetic studies in the obese? Br J Clin Pharmacol, (2): p Mathijssen, R.H. and A. Sparreboom, Influence of lean body weight on anticancer drug clearance. Clin Pharmacol Ther, (1): p. 23; author reply Jansson, P.A., A. Larsson, and P.N. Lonnroth, Relationship between blood pressure, metabolic variables and blood flow in obese subjects with or without non-insulin-dependent diabetes mellitus. Eur J Clin Invest, (10): p Summers, L.K., et al., Subcutaneous abdominal adipose tissue blood flow: variation within and between subjects and relationship to obesity. Clin Sci (Lond), (6): p Abel, E.D., S.E. Litwin, and G. Sweeney, Cardiac remodeling in obesity. Physiol Rev, (2): p Abernethy, D.R., et al., The influence of obesity on the pharmacokinetics of oral alprazolam and triazolam. Clin Pharmacokinet, (2): p Abernethy, D.R. and D.J. Greenblatt, Drug disposition in obese humans. An update. Clin Pharmacokinet, (3): p Benedek, I.H., et al., Serum alpha 1-acid glycoprotein and the binding of drugs in obesity. Br J Clin Pharmacol, (6): p Benedek, I.H., R.A. Blouin, and P.J. McNamara, Serum protein binding and the role of increased alpha 1-acid glycoprotein in moderately obese male subjects. Br J Clin Pharmacol, (6): p Cheymol, G., et al., Comparative pharmacokinetics of intravenous propranolol in obese and normal volunteers. J Clin Pharmacol, (11): p Gubbins, P.O. and K.E. Bertch, Drug absorption in gastrointestinal disease and surgery. Clinical pharmacokinetic and therapeutic implications. Clin Pharmacokinet, (6): p Hogben, C.A., et al., Absorption of drugs from the stomach. II. The human. J Pharmacol Exp Ther, (4): p Malone, M., Altered drug disposition in obesity and after bariatric surgery. Nutr Clin Pract, (2): p Seaman, J.S., et al., Dissolution of common psychiatric medications in a Rouxen-Y gastric bypass model. Psychosomatics, (3): p

76 98. Rhode, B.M., et al., Iron absorption and therapy after gastric bypass. Obes Surg, (1): p Horowitz, M., et al., Measurement of gastric emptying after gastric bypass surgery using radionuclides. Br J Surg, (11): p Naslund, E., et al., Gastrointestinal hormones and gastric emptying 20 years after jejunoileal bypass for massive obesity. Int J Obes Relat Metab Disord, (5): p Dudrick, S.J., et al., Gastrointestinal adaptation following small bowel bypass for obesity. Ann Surg, (6): p Shaw, D., K. Gohil, and M.D. Basson, Intestinal mucosal atrophy and adaptation. World J Gastroenterol. 18(44): p Zhou, S.F., Structure, function and regulation of P-glycoprotein and its clinical relevance in drug disposition. Xenobiotica, (7-8): p Mouly, S. and M.F. Paine, P-glycoprotein increases from proximal to distal regions of human small intestine. Pharm Res, (10): p Blakesley, V., et al., Are bioequivalence studies of levothyroxine sodium formulations in euthyroid volunteers reliable? Thyroid, (3): p Blakesley, V.A., Current methodology to assess bioequivalence of levothyroxine sodium products is inadequate. AAPS J, (1): p. E Lemmens, H.J., D.P. Bernstein, and J.B. Brodsky, Estimating blood volume in obese and morbidly obese patients. Obes Surg, (6): p Skroubis, G., et al., Comparison of early and late complications after various bariatric procedures: incidence and treatment during 15 years at a single institution. World J Surg. 35(1): p Klotz, U., Pathophysiological and disease-induced changes in drug distribution volume: pharmacokinetic implications. Clin Pharmacokinet, (3): p Danforth, E., Jr., et al., Dietary-induced alterations in thyroid hormone metabolism during overnutrition. J Clin Invest, (5): p Michalaki, M.A., et al., Thyroid function in humans with morbid obesity. Thyroid, (1): p Reinehr, T., Obesity and thyroid function. Mol Cell Endocrinol. 316(2): p Michalaki, M., et al., Dissociation of the early decline in serum T(3) concentration and serum IL-6 rise and TNFalpha in nonthyroidal illness syndrome induced by abdominal surgery. J Clin Endocrinol Metab, (9): p Katzeff, H.L. and C. Selgrad, Impaired peripheral thyroid hormone metabolism in genetic obesity. Endocrinology, (3): p Pihlajamaki, J., et al., Thyroid hormone-related regulation of gene expression in human fatty liver. J Clin Endocrinol Metab, (9): p Visser, W.E., et al., Thyroid hormone transport by monocarboxylate transporters. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, (2): p Biondi, B., et al., Effects of subclinical thyroid dysfunction on the heart. Ann Intern Med, (11): p Stone, E., et al., L-thyroxine absorption in patients with short bowel. J Clin Endocrinol Metab, (1): p

77 119. Azizi, F., R. Belur, and J. Albano, Malabsorption of thyroid hormones after jejunoileal bypass for obesity. Ann Intern Med, (6): p Topliss, D.J., J.A. Wright, and R. Volpe, Increased requirement for thyroid hormone after a jejunoileal bypass operation. Can Med Assoc J, (8): p Rubio, I.G., et al., Levothyroxine absorption in morbidly obese patients before and after Roux-En-Y gastric bypass (RYGB) surgery. Obes Surg. 22(2): p Herz, R., Jr., D.F. Tapley, and J.E. Ross, Glucuronide formation in the transport of thyroxine analogues by rat intestine. Biochim Biophys Acta, : p Barter, R.A. and C.D. Klaassen, Reduction of thyroid hormone levels and alteration of thyroid function by four representative UDPglucuronosyltransferase inducers in rats. Toxicol Appl Pharmacol, (1): p Hood, A. and C.D. Klaassen, Differential effects of microsomal enzyme inducers on in vitro thyroxine (T(4)) and triiodothyronine (T(3)) glucuronidation. Toxicol Sci, (1): p Wu, S.Y., et al., Alternate pathways of thyroid hormone metabolism. Thyroid, (8): p Spak, E., et al., Changes in the mucosa of the Roux-limb after gastric bypass surgery. Histopathology. 57(5): p Zhang, H., et al., Human gut microbiota in obesity and after gastric bypass. Proc Natl Acad Sci U S A, (7): p Furet, J.P., et al., Differential adaptation of human gut microbiota to bariatric surgery-induced weight loss: links with metabolic and low-grade inflammation markers. Diabetes. 59(12): p Pabla, D., F. Akhlaghi, and H. Zia, A comparative ph-dissolution profile study of selected commercial levothyroxine products using inductively coupled plasma mass spectrometry. Eur J Pharm Biopharm, (1): p Warner, M.H. and G.J. Beckett, Mechanisms behind the non-thyroidal illness syndrome: an update. J Endocrinol. 205(1): p Vagenakis, A.G., et al., Diversion of peripheral thyroxine metabolism from activating to inactivating pathways during complete fasting. J Clin Endocrinol Metab, (1): p Turner, M.R., et al., Levothyroxine dose and risk of fractures in older adults: nested case-control study. BMJ. 342: p. d Toft, A.D., Thyroxine therapy. N Engl J Med, (3): p Liwanpo, L. and J.M. Hershman, Conditions and drugs interfering with thyroxine absorption. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, (6): p Flegal, K.M., et al., Prevalence and trends in obesity among US adults, JAMA. 303(3): p Heber, D., et al., Endocrine and nutritional management of the post-bariatric surgery patient: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 95(11): p

78 76

79 ΥΔΣΙΚΔ ΓΗΜΟΙΔΤΔΙ 77

80 78

81 79