Dr. Παναγιώτης Γ. Αναγνωστής Ενδοκρινολόγος Διδάκτωρ Ιατρικής Σχολής Α.Π.Θ. Υπεύθυνος Ενδοκρινολογικού Ιατρείου ΕΛ.ΑΣ. Επιστημονικός Συνεργάτης

Transcript

1 Dr. Παναγιώτης Γ. Αναγνωστής Ενδοκρινολόγος Διδάκτωρ Ιατρικής Σχολής Α.Π.Θ. Υπεύθυνος Ενδοκρινολογικού Ιατρείου ΕΛ.ΑΣ. Επιστημονικός Συνεργάτης Β.Π.Π.

2 Ορισμοί-φυσιολογία Μεταβολικές αλλαγές στην εμμηνόπαυση Κλινική προσέγγιση Διαγνωστική προσέγγιση Θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης Άλλες μορφές θεραπείας Συμπεράσματα

4 Εμμηνόπαυση: η οριστική διακοπή της εμμήνου ρύσεως, η οποία οφείλεται στην εξάντληση των ωοθυλακίων. Απαιτούνται 12 μήνες αμηνόρροιας Περιεμμηνόπαυση: η περίοδος από την έναρξη των πρώτων βιολογικών, κλινικών και ενδοκρινικών διαταραχών της επερχόμενης εμμηνόπαυσης, που διαρκεί μέχρι και 12 μήνες μετά την τελευταία έμμηνο ρύση (ΤΕΡ). Προεμμηνόπαυση: η περίοδος της αναπαραγωγικής ζωής ή τα τελευταία 1-2 έτη πριν την εμμηνόπαυση Μετεμμηνόπαυση: η περίοδος μετά τους 12 μήνες από την ΤΕΡ ή, αν πρόκειται για χειρουργική εμμηνόπαυση, αμέσως μετά την επέμβαση Rees M, et al. Management of the menopause. 5 th Edition, CRC Press, 2011

5 Rees M, et al. Management of the menopause. 5 th Edition, CRC Press, 2011 Panay N. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2009;23: Πρώιμη εμμηνόπαυση: η εμμηνόπαυση που συμβαίνει σε ηλικία <45 ετών Πρώιμη ωοθηκική ανεπάρκεια: <40 ετών με αμηνόρροια ή ΔΕΡ >3 μήνες και επίπεδα γοναδοτροφινών (σε 2 στιγμιότυπα, διαστήματος 1 μηνός) 1% των 40 ετών (0,1% <30 και 0,01%<20 ετών) Αυτοάνοση, μετεγχειρητική, μετά από Α/Θ ή Χ/Θ 50% αυτόματη ΕΡ, 5% εγκυμοσύνη

6

7 Clin Endocrinol (Oxf) 1982; 17:

8

9 Μείωση του αριθμού και της ποιότητας των ωοθυλακίων- η βασική διαταραχή Μείωση κυρίως του αριθμού των ωοθυλακίων του άντρου (AFC), καθώς και των αρχέγονων ωοθυλακίων (PF) Μείωση του αριθμού των ωοθυλακίων που εισέρχονται στη διαδικασία της ωρίμανσης (από 45 σε ηλικία στα 6 στην ηλικία των 38-45) Αριθμός PF: 7x10 6 (5 μήνες ζωής) (εφηβεία) 12% (30 έτη) 3% (40 έτη) <1.000 (50 έτη) Hum Reprod Update. 2002; 8:

10 80% των κύκλων διάρκειας 40 ημερών είναι ανωοθυλακιορρηκτικοί. Βράχυνση της ωοθυλακικής φάσης με την πρόοδο της ηλικίας (επιταχυνόμενη ανάπτυξη των AFC) Αποτέλεσμα της πρώιμης FSH, λόγω παθολογικού σήματος GnRH στον υποθάλαμο, πιθανά λόγω απώλειας ελέγχου από άλλα εγκεφαλικά κέντρα Υψηλότερα επίπεδα FSH έκπτωση ποιότητας ωοθυλακίων και ωαρίων J Clin Endocrinol Metab 1996; 81:

11 FSH αριθμού των PF ινχιμπίνης B FSH ( διακύμανση διάρκειας του κύκλου) Στην αρχή της περιεμμηνόπαυσης, επικρατούν οι ωοθυλακιορρηκτικοί κύκλοι, αλλά σημαντική ετερογένεια Τα επίπεδα της FSH είναι στο 50% των τελικών εμμηνοπαυσιακών επιπέδων Οιστρογόνα Διακυμάνσεις των επιπέδων, 2 έτη πριν την ΤΕΡ Κυρίαρχο οιστρογόνο, η οιστρόνη (περιφερική μετατροπή από τη Δ4) Hum Reprod Update. 2002; 8: Menopause 2008; 15:

12 Ινχιμπίνη Β ΑΜΗ Παράγεται από τα κοκκιώδη κύτταρα του άντρου ( στην ωοθυλακική φάση, στην ωχρινική φάση) Ανασταλτική δράση στην FSH Η έκκριση, το πρόδρομο σημείο της εμμηνόπαυσης Παράγεται από τα ωοθυλάκια του άντρου και του προ-άντρου Ανασταλτική δράση στην FSH Αναστέλλει την μετάβαση από το αρχέγονο στο πρώιμο ωοθυλάκιο Δείκτης δεξαμενής ωοθυλακίων-προγνωστική αξία για την ηλικία της εμμηνόπαυσης Hum Reprod Update. 2002; 8: Menopause 2008; 15:

13

14 Harlow SD, et al. J Clin Endocinol Metab 2012;97:

15 Harlow SD, et al. J Clin Endocinol Metab 2012;97:

16 Κάπνισμα ( χρόνου μετάβασης στην εμμηνόπαυση, FSH) Αλκοόλ (παρόμοια με το κάπνισμα) Διαιτητικοί παράγοντες ( λίπους καθυστέρηση μετάβασης στην εμμηνόπαυση) Φυσική δραστηριότητα (αντικρουόμενα στοιχεία) Κοινωνικοοικονομική κατάσταση ( στάθμη, ηλικία εμμηνόπαυσης) Γενετικοί παράγοντες (πολυμορφισμοί γονιδίων AMH, AMH-receptor) Am J Epidemiol 2013; 178: J Nutr 2013; 143: Menopause 2012; 19: PLoS One 2013; 8: e59819

18 Αλλαγές στον οστικό μεταβολισμό Αλλαγές στην κατανομή του σωματικού λίπους Αλλαγές στο μεταβολισμό της γλυκόζης Αλλαγές στην αρτηριακή πίεση Αλλαγές στο μεταβολισμό των λιπιδίων

19 J Clin Endocrinol Metab. Mar 2008; 93(3):

20 J Clin Endocrinol Metab. Mar 2008; 93(3):

21

22 Αύξηση οστεοκλαστικής δραστηριότητας οιστρογόνων κυτοκινών (IL-1, IL-6, IFNγ, MCF- 1, GM-CSF) και οστεοπροτεγερίνης οστεοκλαστογένεσης Παρουσία οιστρογονικών υποδοχέων (ER) στους οστεοβλάστες (αντιαποπτωτική δράση) οστεοαναβολικής δραστηριότητας ER σε έντερο/οστά (απορρόφηση ασβεστίου) Endocr Rev 2002;23:

23 Η μετάβαση στην εμμηνόπαυση σχετίζεται με αύξηση σπλαχνικού λίπους (μελέτες με DEXA, MRI) Οι μετεμμηνοπαυσιακές έχουν: 36% περισσότερο θωρακικό λίπος, 49% μεγαλύτερη δια-κοιλιακή περιοχή λίπους, 22% περισσότερο υποδόριο λιπώδη ιστό από τις προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες Ε2 λιποπρωτεϊνικής λιπάσης Ann N Y Acad Sci 2000 May;904:502-6 Diabetes Metab 2000 Feb;26(1):12-20 Am J Obstet Gynecol 1998;178:101-7.

24 Εμμηνόπαυση διαταραχή της ανοχής στη γλυκόζη (IGT) κινδύνου IGT: 6%/έτος της έκκρισης της ινσουλίνης και του ρυθμού κάθαρσης της ινσουλίνης Μηχανισμοί: ER σε ήπαρ ( γλυκονεογένεσης), λιπώδη ιστό, μυς ( πρόσληψης γλυκόζης), πάγκρεας ( έκκρισης ινσουλίνης) J Clin Epidemiol 2001;;54: Eur J Clin Invest 1993;23: Endocrinology 2013;154:

25 της ΑΠ με την ηλικία, λόγω αγγειακής ελαστικότητας και αθηροσκλήρωσης τοιχώματος Πιο απότομη συστολικής ΑΠ στις γυναίκες σε σύγκριση με τους αντίστοιχους άνδρες Η του λόγου οιστρογόνα/ανδρογόνα αναστέλλει την αγγειοδιασταλτική δράση των οιστρογόνων, αγγειοσυσπαστικών ουσιών (ενδοθηλίνης) Η των οιστρογόνων δραστικότητας ρενίνης Τα p.o. οιστρογόνα ηπατικής παραγωγής του αγγειοτενσινογόνου (ΌΧΙ ΤΑ ΔΙΑΔΕΡΜΙΚΑ) Η ευαισθησία στο αλάτι και η δραστικότητα του συμπαθητικού είναι μεγαλύτερη στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, ιδίως στις υπέρβαρες Hypertension 2004;43: Circulation 1997;95: J Hypertens 2002;20:S26-S28

26 Stevenson JC, et al. Atherosclerosis 1993; 98:83-90

27 men (n=800) women (n= ) men (n=800) women (n= ) Anagnostis P, et al. Unpublished data

28 Atherosclerosis 2000;153:

29 Οι περισσότερες μελέτες (όχι όλες) δείχνουν αύξηση του κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου στην εμμηνόπαυση Σε πρώιμη ωοθηκική ανεπάρκεια: HR για ισχαιμική ΚΑΝ=8,7 (χειρουργική εμμηνόπαυση) και HR=2,2 (αυτόματη εμμηνόπαυση) σε σύγκριση με >45 ετών Δεν έχει διευκρινιστεί αν είναι αποτέλεσμα της ηλικίας ή της ανεπάρκειας των οιστρογόνων Ann Intern Med. 1976;85: Menopause. 2006; 13: Maturitas. 2006; 53: J Am Coll Cardiol. 2009;54:

30 Η οιστραδιόλη ενεργοποιεί την μετάφραση του mrna της απολιποπρωτεΐνης Α1 (βασική της HDL) HDL Η οιστραδιόλη προκαλεί έκφραση LDL υποδοχέων Πιθανή δράση των οιστρογόνων στον καταβολισμό και τη σύνθεση της Lp(a) Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1998;18: J Biol Chem. 1979;254:

32 Συμπτώματα (ψυχολογικά, ψυχοσωματικά, αγγειοκινητικά και σεξουαλικά) Οστεοπόρωση-καταγματικός κίνδυνος Καρδιαγγειακή νόσος-μεταβολισμός

33 Αγγειοκινητικά Ψυχικά/ ψυχοσωματικά Σεξουαλικά/ Ουρογεννητικά Εξάψεις Εφιδρώσεις Διαταραχές ύπνου-μνήμης Χρόνια κόπωση Εναλλαγές συναισθήματος Απώλεια ενδιαφέροντος Κεφαλαγίες/αρθραλγίες Ξηρότητα κόλπου Δυσπαρεύνεια Μείωση σεξουαλικής διάθεσης Υποτροπιάζουσες κυστίτιδες/κολπίτιδες Μη ειδικά συμπτώματα

34 Βαρύτητα εμμήνου ρύσεως [αύξηση (>80 ml) ή μείωση] Διάρκεια της περιόδου (> 7ημέρες ή >2 από το σύνηθες) Διάρκεια του καταμήνιου κύκλου (<21 ημέρες) Απώλεια φυσιολογικών κύκλων Αιμορραγία μεταξύ περιόδων Αιμορραγία μετά από επαφή

35

36 Συμπτώματα Ιστορικό εμμήνου ρύσεως (ΕΡ) τελευταία ΕΡ διάρκεια, συχνότητα, βαρύτητα ΕΡ Τυχόν αντισύλληψη Ατομικό ιστορικό και οικογενειακό ιστορικό Θρομβώσεις Ca μαστού, ενδομητρίου, παχέος εντέρου Κατάγματα Καρδιαγγειακά συμβάματα Προτιμήσεις-ιδιαιτερότητες ασθενούς

37

38 Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 2014; 5(3):

39

40 ΣΔ τύπου Ι (ινσουλινοεξαρτώμενος) Ατελής οστεογένεση ενηλίκων Μη θεραπευόμενος μακροχρόνιος υπερθυρεοειδισμός Υπογοναδισμός ή η πρόωρη εμμηνόπαυση (<45 ετών) Χρόνιος υποσιτισμός ή η δυσαπορρόφηση Χρόνια ηπατική νόσος Kanis JA, et al. Osteoporos Int 2008;19:

41

42

43 Παθολογικές τιμές αν 20% για μείζον οστεοπορωτικό κάταγμα κα/ή 3% για κάταγμα ισχίου

44 Kanis J, et al. Osteoporos Int 2013;24:23-57

45 Αλκοολισμός Κάπνισμα Ενδοκρινικά αίτια (ενδογενής υπερκορτιζολαιμία, υπογοναδισμός, υπερπαραθυρεοειδισμός, υπερθυρεοειδισμός, ΣΔ τύπου Ι) Γαστρεντερικές νόσοι (σύνδρομα δυσαπορρόφησης, φλεγμονώδεις νόσοι εντέρου) Ιδιοπαθής υπερασβεστιουρία Χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια Νευρομυϊκές νόσοι Αιματολογικά νοσήματα (πολλαπλούν μυέλώμα, αιμορροφιλία, μεσογειακή αναιμία) Συστηματικές παθήσεις (ρευματοειδής αρθρίτιδα, κακοήθειες) Φαρμακευτικά αίτια (κορτικοειδή, αντιπηκτικά, θυρεοειδικές ορμόνες, χημειοθεραπευτικά) N Engl J Med 2008; 358:

46 Υψηλού κινδύνου ασθενής (Relative Risk: >4) Γενετικές μεταλλάξεις (BRCA1, BRCA2) Ατομικό ιστορικό Ca μαστού Άτυπη υπερπλασία σε βιοψία Υψηλής δόσης ακτινοβολία στο θώρακα Μετρίου κινδύνου (RR: 2-4) Οικογενειακό ιστορικό Ca μαστού Χαμηλού κινδύνου (RR: 1,1-2) Καλοήθης νόσος μαστού, χωρίς επιθηλιακή ατυπία Πρόσφατη και μακράς διάρκειας χρήση ΘΟΥ Ηλικία πρώτης εγκυμοσύνης >30 Πρώιμη εμμηναρχή (<12 έτη) Εμμηνόπαυση >55 Ατεκνία Παχυσαρκία, αλκοόλ Εβραϊκή καταγωγή χαμηλή κοινωνικοοικονομική κατάσταση American Cancer Society

47 Πρωτοπαθής υπεριδρωσία Δευτεροπαθής υπεριδρωσία Ενδοκρινικά αίτια Θυρεοτοξίκωση Εγκυμοσύνη Μεγαλακρία Φαιοχρωμοκύττωμα Καρκινοειδές σύνδρομο ΣΔ-υπογλυκαιμία Παχυσαρκία

48 Δευτεροπαθής υπεριδρωσία Νευρολογικά αίτια ΑΕΕ, τραυματισμοί ΘΜΣΣ, Ν. Parkinson Νεοπλάσματα Λεμφώματα, μυελοϋπερλαστικά σύνδρομα Λοιμώξεις (Tb) Καρδιακή ανεπάρκεια Φάρμακα αντιβιοτικά αντιικά αντικαταθλιπτικά PPIs

49 Καρκινοειδές σύνδρομο Μυελοειδές Ca θυρεοειδούς Ca νεφρού Φαιοχρωμοκύττωμα (σπάνιο) Όγκοι ΣΣ (άνωθεν το Θ6) Σπάνια αίτια: VIPOMA, ινσουλίνωμα, σύνδρομο POEMS Αλκοόλ, φαγητά, φάρμακα

51 Γενική αίματος, ΤΚΕ Σάκχαρο, λιπιδαιμικό προφίλ Ηπατική και νεφρική λειτουργία Ορμονικός έλεγχος: TSH, FSH, LH, E2, testosterone, 25(OH)D Σε ειδικές καταστάσεις: μετανεφρίνες ούρων, 5ΗΙΑΑ, IGF-1 Μέτρηση οστικής πυκνότητας

52 Έλεγχος θυρεοειδικής λειτουργίας Έλεγχος επινεφριδιακής λειτουργίας Έλεγχος μεταβολισμού γλυκόζης Έλεγχος καρυοτύπου (Turner??) Έλεγχος για εύθραστο Χ χρωμόσωμα (FMR1 και FMR2) Περαιτέρω έλεγχος επί υποψίας γενετικού συνδρόμου

53 Μαστογραφία (δεν ενδείκνυται για γυναίκες <40ετών) Pap test Υπερηχογραφικός έλεγχος έσω γεννητικών οργάνων Έλεγχος θρομβοφιλίας (επί θετικού ιστορικού)

54 Απλή ακτινογραφία Μέθοδος DEXA Quantitative CT Περιφερικές μετρήσεις DEXA και U/S (κερκίδα, πτέρνα, άκρες χείρες Raisz LG. N Engl J Med 2005;353:

55 Απλή ακτινογραφία Μέθοδος DEXA Quantitative CT Περιφερικές μετρήσεις DEXA και U/S (κερκίδα, πτέρνα, άκρες χείρες Raisz LG. N Engl J Med 2005;353:

56 Η μέτρηση αυτή μπορεί να πραγματοποιηθεί: στην ΟΜΣΣ στην περιφέρεια του σκελετού (ισχίο, κερκίδα) Μέτρηση BMD g/cm 2 οστού Χρήση T-score και Z-score (ανάλογα με την ηλικία)

57 J Clin Densitom 2008;11:75-91

59 Οιστρογόνο Συνθετικά-φυσικά Οδός χορήγησης Από του στόματος Διαδερμικά (αυτοκόλλητα ή gel) Εμφυτεύματα Διακολπικά Προγεσταγόνο Α. Ομοιάζοντα της φυσικής προγεστερόνης Πρεγνάνες (μεδροξυπρογεστερόνη, οξεική κυπροτερόνη, διυδρογεστερόνη 19-νορπρεγνάνες (νορμεγεστρόλη) Β. Ομοιάζοντα της τεστοστερόνης (παράγωγα της 19-νορτεστοστερόνης) Οιστράνες (νοερθιστερόνη) Γονάνες (λεβονογεστρέλη) Οδός χορήγησης Από του στόματος Διακολπικά, ενδομήτρια, διαδερμικά

60 Οιστρογόνο Χορήγηση καθημερινώς, ίδια ώρα της ημέρας (p.o) ή 2/εβδομάδα (διαδερμικά) Συνήθης δόση Από του στόματος 17β-estradiol: 1-2mg/ημέρα Conjucated estrogens: 0,3-0,625 mg/ημέρα Διαδερμικά Oestradiol patch: μg 2/εβδομάδα Oestradiol gel: 1-5 g/ημέρα Εμφυτεύματα 50mg/6μήνες Προγεσταγόνο Α. Χορήγηση ημέρες (κυκλικό σχήμα) Εμφάνιση εμμήνου ρύσεως Β. Χορήγηση καθημερινά (συνεχές σχήμα) Χωρίς εμφάνιση εμμήνου ρύσεως Δεν χορηγείται σε γυναίκες με ιστορικό υστερεκτομής Η δοσολογία ανάλογη του οιστρογόνου

61 Αγγειοκινητικά συμπτώματα-ύφεση (δόση και διάρκεια ΘΟΥ, ανάλογα με τη βαρύτητα) Βελτίωση διάθεσης-καταθλιπτικής συνδρομής Βελτίωση σεξουαλικής λειτουργίας (libido, ατροφία κόλπου, δυσπαρεύνεια) Ευεργετική δράση στο μυοσκελετικό σύστημα Rees M, et al. Management of the menopause. 5 th Edition, CRC Press, 2011 Panay N. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2009;23:129-40

62 Μπορεί να οφείλονται στο οιστρογόνο ή στο προγεσταγόνο ή και στα δύο ΑΕ που οφείλονται στο οιστρογόνο: κατακράτηση υγρών κεφαλαλγίες μαστοδυνία ή ελαφρά διόγκωση των μαστών ναυτία μετεωρισμός κράμπες δυσπεψία ΑΕ που οφείλονται στο προγεσταγόνο (λιγότερα με τη φυσική προγεστερόνη): κατακράτηση υγρών κεφαλαλγίες μαστοδυνία ή ελαφρά διόγκωση των μαστών διακυμάνσεις συναισθήματος, κατάθλιψη ακμή κοιλιακό άλγος οσφυαλγία Rees M, et al. Management of the menopause. 5 th Edition, CRC Press, 2011 Panay N. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2009;23:129-40

63 0,625 mg CEE/d only 0,625 mg CEE + 2.5mg MPA/d Arch Gynecol Obstet 2006;274:

64 Σε μονοθεραπεία με οιστρογόνο: HDL, ολική και LDL-x Τα από του στόματος οιστρογόνα: τριγλυκεριδίων Η διαδερμική οιστραδιόλη: τριγλυκεριδίων Τα προγεσταγόνα δεν έχουν επίδραση στην προκαλούμενη της LDL-x από το οιστρογόνο Οι επιδράσεις των οιστρογόνων στην HDL και τα τριγλυκερίδια επηρεάζονται από το προγεσταγόνο Η διυρογεστερόνη και φυσική προγεστερόνη έχουν την ελάχιστη και νορεθιρόνη και νοργεστρέλη τη μέγιστη παρεμβολή Godsland I. Fert Steril 2001;75:

65 Ελάττωση των επιπέδων της ινσουλίνης και γλυκόζης νηστείας από την οιστραδιόλη Καμία αλλαγή στα επίπεδα γλυκόζης-ινσουλίνης από τη διαδερμική οιστραδιόλη, από άλλους Βελτίωση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη από την p.o. οιστραδιόλη (όχι από τη διαδερμική)-αναστολή από το προγεσταγόνο Επιδείνωση της αντίστασης της ινσουλίνης, καμία επίδραση στο σωματικό λίπος Αύξηση της ηπατικής πρόσληψης και παγκρεατικής έκκρισης ινσουλίνης Διαταραχή της ανοχής στη γλυκόζη από p.o. οιστραδιόλη Metabolism 2000;49: Metabolism 1993;42: JCEM 2005;90:2701

66 Η ΘΟΥ είναι αποτελεσματική στη διατήρηση της οστικής πυκνότητας, στην πρόληψη της οστεοπόρωσης και την μείωση της εμφάνισης καταγμάτων ΟΜΣΣ και ισχίου Θεωρείται πρώτης γραμμής σε ασθενείς με πρώιμη ωοθηκική ανεπάρκεια και σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες <60 ετών, ιδίως όταν συνυπάρχουν μετεμμηνοπαυσιακά συμπτώματα ΔΕΝ ενδείκνυται μόνο για την αντιμετώπιση ή πρόληψη της οστεοπόρωσης σε γυναίκες >60 ετών Η δράση του οιστρογόνου είναι δοσοεξαρτώμενη Εναλλακτικές της ΘΟΥ θεραπείες (πχ διφωσφονικα) μετά τη διακοπή της ΘΟΥ Rees M, et al. Management of the menopause. 5 th Edition, CRC Press, 2011 Panay N. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2009;23:129-40

67

68

69 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες ετών Προγραμματισμένη διάρκεια 8,5 έτη 40 κέντρα στις ΗΠΑ, έλαβαν 0,625 conjucated estrogen+ 2,5mg medroxyprogesterone/ημέρα έλαβαν placebo JAMA 2002;288:

70 Διακοπή στα 5,2 έτη Υπολογιζόμενος σχετικός κίνδυνος (HR): Ισχαιμικής ΣΝ: 1,29 Ca μαστού: 1,26 ΑΕΕ: 1,41 Θρομβοεμβολικής νόσου: 2,11 Συνολική ΚΑΝ: 1,22 Ca παχέος εντέρου: 0,63 Ca ενδομητρίου: 0,83 Κάταγμα ισχίου: 0,66, ΟΜΣΣ: 0,66 Θάνατοι από κάθε αιτία: 0,98 JAMA 2002;288:

71 Απόλυτος κίνδυνος ανά άτομα: Ισχαιμικής ΣΝ: 7 περισσότερα Ca μαστού: 8 περισσότερα ΑΕΕ: 8 περισσότερα Πνευμονικής εμβολής : 8 περισσότερα Ca παχέος εντέρου: 6 λιγότερα Κάταγμα ισχίου: 5 λιγότερα JAMA 2002;288:

72 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, με ιστορικό υστερεκτομής ετών Προγραμματισμένη διάρκεια 8,5 έτη 40 κέντρα στις ΗΠΑ, έλαβαν 0,625 conjucated estrogen/ημέρα 5329 έλαβαν placebo JAMA 2004;291:

73 Υπολογιζόμενος σχετικός κίνδυνος (HR): ΑΕΕ: 1,39 Θροεμβολικής νόσου : 1,33 Ca παχέος εντέρου: 1,08 Ca μαστού: 0,77 Ισχαιμικής ΣΝ: 0,91 Κάταγμα ισχίου: 0,61, ΟΜΣΣ: 0,62 Θάνατοι από κάθε αιτία: 1,08 JAMA 2004;291:

74

75

76

77 H χρήση της medroxyprogesterone δεν επιτρέπει γενίκευση στα υπόλοιπα προγεσταγόνα Τα οφέλη ΚΑΝ φαίνονται στις ηλικίες ετών ( απόλυτου κινδύνου κατά 10 άτομα, με κατά 5 άτομα για και 4 άτομα 70-79) Στα 10 έτη από την εμμηνόπαυση: -6 περιπτώσεις KAN (vs +4, για έτη μετά) Μελέτες παρατήρησης: μικρότερος κίνδυνος με τα διαδερμικά οιστρογόνα Οι επιπτώσεις των οιστρογόνων στο ΚΑΝ φαίνεται να είναι δοσοεξαρτωμενες ΔΕΝ ΑΦΟΡΑ ΤΙΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΙΣ ΠΡΩΙΜΗΣ ΩΟΘΗΚΙΚΗΣ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ Rees M, et al. Management of the menopause. 5 th Edition, CRC Press, 2011 Panay N. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2009;23:129-40

78 Άνοια Ca ωοθηκών Ca ενδομητρίου Χολολιθίαση

79 Nurses Health Study: (δευτερογενής πρόληψη ΚΑΝ) HR=0,66 (estrogen alone), HR=0,72 (estrogen+progestin) DOPS study: γυναίκες στην ηλικία των 50 (πρόσφατα εμμηνοπαυσιακές), HRT : 50% του κινδύνου εμφράγματος μυοκαρδίου, ΚΑΝ θνητότητας και καρδιακής ανεπάρκειας DOPS study: χωρίς κινδύνου Ca μαστού, AEE DOPS study: 2/502 vs 1/504 περιστατικά θρομβοεμβολικής νόσου WINDOW OF OPPORTUNITY??? Panay N, Fenton A. Climacteric 2014;17: Scheirbeck LL, et al. BMJ 2012;345:e6409

80 Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer: Οποιαδήποτε χρήση ΘΟΥ για >5 έτη κινδύνου Ca μαστού σε ηλικίες >50 ετών: RR=1,35 2 επιπλέον περιπτώσεις /1000 άτομα, με έναρξη ΘΟΥ >50 ετών, για 5 έτη Lancet 1997;350:

81 Δεν υπάρχουν απευθείας συγκρίσεις μεταξύ διαφορετικών προγεσταγόνων Δεδομένα από μεγάλες μελέτες παρατήρησης καταδεικνύουν ότι η φυσική προγεστερόνη και η διυδρογεστερόνη σχετίζονται με χαμηλότερο κίνδυνο Ca μαστού Η κυκλική χορήγηση σχετίζεται με χαμηλότερο κίνδυνο σε σύγκριση με την συνεχή χορήγηση Maturitas 2014;77:311-7

82 Η μικρότερη και ασφαλέστερη δόση που θα θεραπεύσει τα συμπτώματα της εμμηνόπαυσης Σε γυναίκες που έχουν υποστεί υστερεκτομή, χορηγείται μόνο οιστρογόνο Σε περιπτώσεις πρώιμης ωοθηκικής ανεπάρκειας, στόχος είναι η αποκατάσταση των φυσιολογικών επιπέδων οιστρογόνων (και προγεστερόνης) για την ηλικία της ασθενούς, ανεξαρτήτως συμπτωμάτων Ελληνική Εταιρεία Μελέτης Κλιμακτηρίου και Εμμηνόπαυσης, 2012 Menopause Int Jun;19(2):59-68

83 Σε περιπτώσεις πρώιμης ωοθηκικής ανεπάρκειας και πρώιμης εμμηνόπαυσης, μέχρι τη φυσιολογική ηλικία εμμηνόπαυσης (50 ετών) Σε γυναίκες >45 ετών (φυσιολογική ή χειρουργική) εμμηνόπαυση και μετρίου ή σοβαρού βαθμού κλιμακτηριακά συμπτώματα ή ουρογεννητικής ατροφίας Σε γυναίκες με οστεοπόρωση και/ή αυξημένο καταγματικό κίνδυνο και συνύπαρξη κλιμακτηριακών συμπτωμάτων Ελληνική Εταιρεία Μελέτης Κλιμακτηρίου και Εμμηνόπαυσης, 2012 Menopause Int Jun;19(2):59-68

85 Rees M, et al. Management of the menopause. 5 th Edition, CRC Press, 2011 Panay N. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2009;23: Τιμπολόνη Τεστοστερόνη (5-10mg/ημέρα) Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs) (fluoxetine, paroxetine) Serotonin Noradrenalin Reuptake Inhibitors (SNRIs) (velfaxanine) Gabapentin, Clonidin Φυτοοιστρογόνα (soy isoflavones, black cohosh, valeriana) Διακολπικά οιστρογόνα

86 Στεροειδές με οιστρογονικές, προγεστερονικές και ανδρογονικές δράσεις Αποτελεσματική στην βελτίωση των εμμηνοπαυσιακών συμπτωμάτων Μείωση του κινδύνου σπονδυλικών και μη-σπονδυλικών καταγμάτων (45%, 26% αντίστοιχα) κινδύνου ΑΕΕ (47%) Αντικρουόμενα στοιχεία για Ca μαστού Anagnostis P, Stevenson JC. Managing the Menopause. Cambridge University Pres,2015

87 Rymer J, et al. Acta Endocrinologica 1993;128:259-62

88 Rees M, et al. Management of the menopause. 5 th Edition, CRC Press, 2011 Panay N. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2009;23: Άσκηση Δίαιτα (χαμηλή πρόσληψη ζωικού λίπους, αποφυγή πικάντικων φαγητών) Διακοπή καπνίσματος Περιορισμός αλκοόλ

89 Εμμηνοπαυσιακά συμπτώματα ΝΑΙ ΟΧΙ Εξάψεις και ουρογεννητικά συμπτώματα Αντενδείξεις για ΘΟΥ ΝΑΙ Εναλλακτικές θεραπείες (βενλαφαξίνη, SSRIs) Ουρογεννητικά συμπτώματα μόνο Κολπική χρήση οιστρογόνων ΟΧΙ Οιστρογόνο/προγεστερόνη (ή οιστρογόνο μόνο σε υστερεκτομή) Τιμπολόνη Ασυμπτωματικές γυναίκες με παράγοντες κινδύνου για οστεοπόρωση Ασβέστιο, βιταμίνη D, άσκηση ΘΟΥ?? Γυναίκες με οστεοπόρωση Ασβέστιο/βιταμίνη D Αντιοστεοκλαστική ή οστεοαναβολική αγωγή Εκτίμηση κάθε έτος Εκτίμηση κάθε έτος

90 Φόβος από την πλευρά των ασθενών («ορμόνες».) Φόβος και ανεπάρκεια γνώσεων από τους γιατρούς («προσπάθησε να το αντέξεις μόνη σου» ) Ελάχιστα ιατρεία εμμηνόπαυσης στην Ελλάδα Αποθάρρυνση των ασθενών Έλλειψη διαθέσιμων σκευασμάτων-επιλογών

92 1. Η εμμηνόπαυση είναι μία περίοδος σημαντικών μεταβολικών αλλαγών στη ζωή της γυναίκας 2. Σχετίζεται με αύξηση του καρδιαγγειακού και καταγματικού κινδύνου 3. Τα συμπτώματα που επηρεάζουν την ποιότητα ζωής είναι πολλαπλά και μη ειδικά (ΔΔ από άλλες παθήσεις) 4. Απαιτείται η λήψη λεπτομερούς ιστορικού, εκτίμηση καρδιαγγειακού και καταγματικού κινδύνου, καθώς και του κινδύνου επιπλοκών από τη ΘΟΥ (Ca μαστού, θρομβώσεις) 5. Η ΘΟΥ είναι απαραίτητη σε περιπτώσεις πρώιμης εμμηνόπαυσης και πρώιμης ωοθηκικής ανεπάρκειας

93 5. Η ΘΟΥ έχει σημαντικά οφέλη στα συμπτώματα της ποιότητας ζωής, στη μείωση του κινδύνου κατάγματος σε ΟΜΣΣ και ισχίο, στη μείωση του κινδύνου Ca παχέος εντέρου 6. Πιθανά μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου αν γίνεται έναρξη νωρίς και για μικρό χρονικό διάστημα (5 έτη) 7. Μικρή αύξηση κινδύνου Ca μαστού, σε μεγάλες ηλικίες 8. Σημαντικές διαφορές ανάλογα με την οδό χορήγησης, τη δόση, τη διάρκεια και το προγεσταγόνο 9. Σε κάθε περίπτωση απαιτείται εξατομίκευση θεραπείας προσαρμοσμένη στην καθεμία ασθενή ξεχωριστά

94 HRT is like an airplane. The difficulty is when it takes-off and when it lands

95 Nick Panay Chairman of the British Menopause Society Marie Gerval John C. Stevenson Consultant Physician, Royal Brompton Hospital, London Prof. Desmond Johnston & Ian Godsland St Mary s Hospital, Imperial College, London

96