ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Transcript

1 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1

2 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ TIKOSYN 125 micrograms καψάκια, σκληρά 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε καψάκιο περιέχει 125 micrograms dofetilide. 3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Καψάκια, σκληρά Τα καψάκια TIKOSYN 125 micrograms έχουν χρώμα πορτοκαλί και λευκό και φέρουν χαραγμένο το διακριτικό TKN 125 PFIZER 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το TIKOSYN είναι ένας αντιαρρυθμικός παράγοντας που ανήκει στην Τάξη ΙΙΙ και ενδείκνυται για τα ακόλουθα: α) Μετατροπή της παρατεινόμενης κολπικής μαρμαρυγής ή του κολπικού πτερυγισμού σε φυσιολογικό φλεβοκομβικό ρυθμό, σε ασθενείς στους οποίους η ανάταξη με ηλεκτρικά μέσα δεν είναι κατάλληλη και στους οποίους η διάρκεια του άρρυθμικού επεισοδίου είναι μικρότερη των 6 μηνών (βλέπε το 5.1). β) Διατήρηση του φλεβοκομβικού ρυθμού σε ασθενείς (μετά από ανάταξη) με παρατεινόμενη κολπική μαρμαρυγή ή κολπικό πτερυγισμό. Επειδή το TIKOSYN μπορεί να προκαλέσει κοιλιακές αρρυθμίες, θα πρέπει να περιορίζεται για ασθενείς στους οποίους η κολπική μαρμαρυγή/κολπικός πτερυγισμός συνοδεύονται από έντονα συμπτώματα και στους οποίους δεν είναι κατάλληλη άλλη αντιαρρυθμική θεραπεία. Το dofetilide δεν έχει αποδειχτεί ότι είναι αποτελεσματικό σε ασθενείς με παροξυσμικές κολπικές αρρυθμίες (περιλαμβανόμενης και της παροξυσμικής κολπικής μαρμαρυγής). 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Κατά τη θεραπεία με TIKOSYN, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται από ειδικό με εμπειρία στην αντιμετώπιση των αρρυθμιών. Η έναρξη της θεραπείας με TIKOSYN πρέπει να γίνεται κάτω από νοσοκομειακές συνθήκες που επιτρέπουν συνεχή παρακολούθηση του ΗΚΓ. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται τουλάχιστον για τις τρεις πρώτες ημέρες (72 ώρες) της θεραπείας με TIKOSYN και για τουλάχιστον 12 ώρες μετά από ηλεκτρική ή φαρμακευτική ανάταξη. Τα καψάκια TIKOSYN μπορούν να ληφθούν με ή χωρίς τροφή. Η δοσολογία του TIKOSYN πρέπει να εξατομικεύεται για κάθε ασθενή σύμφωνα με την υπολογισθείσα κάθαρση κρεατινίνης, την καρδιακή κατάσταση (βλέπε κατωτέρω) και τη διάρκεια του διαστήματος QTc. Μέτρηση του διαστήματος QT: 2

3 Πριν από τη χορήγηση της πρώτης δόσης, πρέπει να καθοριστεί το διάστημα QTc χρησιμοποιώντας ένα μέσο όρο 5-10 παλμών. Για ασθενείς με καρδιακή συχνότητα μεγαλύτερη των 60 παλμών ανά λεπτό, το διάστημα QTc υπολογίζεται χρησιμοποιώντας τον τύπο του Bazett, ως εξής: QTc = QT / RR. Παρόλα αυτά, εάν η καρδιακή συχνότητα είναι μικρότερη των 60 παλμών ανά λεπτό, θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί το διάστημα QT (όχι το QTc). Εάν το διάστημα QTc (ή το διάστημα QT εάν είναι καταλληλότερο) είναι μεγαλύτερο των 440 msec (ή 500 msec σε ασθενείς με διαταραχές της ενδοκοιλιακής αγωγιμότητας), το TIKOSYN αντενδείκνυται. Υπολογισμός της Κάθαρσης της Κρεατινίνης Πριν από τη χορήγηση της πρώτης δόσης, πρέπει να υπολογισθεί η κάθαρση της κρεατινίνης του ασθενούς. Αυτή υπολογίζεται από την κρεατινίνη του ορού (μmol/l) χρησιμοποιώντας τον ακόλουθο τύπο: κάθαρση κρεατινίνης (άντρες) = (140-ηλικία) x βάρος σώματος σε kg x 1,22 ml/min κρεατινίνη του ορού (μmol/l) κάθαρση κρεατινίνης (γυναίκες) = (140-ηλικία) x βάρος σώματος σε kg x 1,04 ml/min κρεατινίνη του ορού (μmol/l) Όταν η κρεατινίνη ορού εκφράζεται σε mg/dl, η τιμή που λαμβάνεται από τον υπολογισμό θα πρέπει να πολλαπλασιάζεται με 88,4 (1 mg/dl = 88,4 μmol/l) για το προσδιορισμό της κάθαρσης της κρεατινίνης. Δοσολογικό σχήμα Η μέγιστη συνιστώμενη δόση είναι 500 micrograms δύο φορές την ημέρα για ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία και φυσιολογική καρδιακή κατάσταση. Ασθενείς με συμπτωματική καρδιακή ανεπάρκεια ή πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου (ΜΙ), με αριστερά κοιλιακή δυσλειτουργία (κλάσμα εξώθησης (EF) 35%) δεν πρέπει να λαμβάνουν δόσεις μεγαλύτερες των 250 micrograms δύο φορές την ημέρα. Η δοσολογία του TIKOSYN πρέπει να γίνεται μόνο σύμφωνα με το διάγραμμα, λαμβάνοντας υπόψη και την αρχική τιμή του διαστήματος QTc του ασθενούς, την κάθαρση της κρεατινίνης και την καρδιακή κατάσταση (βλέπε κατωτέρω). Δόση έναρξης για ανάταξη και συντήρηση Το TIKOSYN αντενδείκνυται όταν η αρχική τιμή του διαστήματος QTc είναι > 440 msec. Σε ασθενείς με αρχική τιμή του διαστήματος QTc 440 msec, η δόση έναρξης του TIKOSYN περιγράφεται κατωτέρω και δίδεται λεπτομερώς στο διάγραμμα που ακολουθεί: Υπολογισθείσα κάθαρση Κρεατινίνης: Ασθενείς με συμπτωματική συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ή πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου με κλάσμα εξώθησης 35% 3 Δόση Έναρξης Άλλοι ασθενείς > 60 ml/min 250 micrograms δύο φορές 500 micrograms δύο φορές ημερησίως ημερησίως >40 60 ml/min 250 micrograms δύο φορές 250 micrograms δύο φορές

4 ημερησίως ml/min 125 micrograms δύο φορές ημερησίως < 20 ml/min Το dofetilide αντενδείκνυται στους ασθενείς αυτούς. ημερησίως 125 micrograms δύο φορές ημερησίως Το dofetilide αντενδείκνυται στους ασθενείς αυτούς. 4

5 Θέσατε τον ασθενή σε συνεχή ΗΚΓκή παρακολούθηση Ελέγξτε το αρχικό διάστημα QTc Εάν το QTc >440msec, μη χορηγήσετε το TIKOSYN, εάν το QTc 440msec, συνεχίστε Υπολογίστε την κάθαρση κρεατινίνης (CLcr) Εάν η CLcr <20 ml/min το dofetilide αντενδείκνυτα Εάν η CLcr είναι >60 ml/min αξιολογείστε την καρδιακή κατάσταση Εάν η CLcr είναι = 40-60ml/min αρχίστε με 250 micrograms dofetilide δύο φορές την ημέρα Εάν η CLcr είναι = 20-<40 ml/min αρχίστε με 125 micrograms dofetilide δύο φορές την ημέρα Εάν οι ασθενείς έχουν συμπτωματι-κή συμφορητική καρδιακή ανεπάρ-κεια ή πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου με κλάσμα εξώθησης 35%, αρχίστε με 250 micrograms δύο φορές την ημέρα Για τους άλλους ασθενείς αρχίστε με 500 micrograms δύο φορές την ημέρα 2-3 ώρες μετά την πρώτη δόση ελέγξτε το διάστημα QTc (Μόνο μετά από την πρώτη δόση) Εάν η αύξηση του QTc είναι 15%, συνεχίστε με την παρούσα δόση (Μόνο μετά από την πρώτη δόση) Εάν η αύξηση του QTc είναι >15% ή το QTc είναι >500msec Μειώστε Τη Δόση: Εάν είναι 500 micrograms BID, μειώστε σε 250 micrograms BID Εάν είναι 250 micrograms BID, μειώστε σε 125 micrograms BID Το διάστημα QTc πρέπει να προσδιορίζεται 2-3 ώρες μετά από κάθε δόση σε νοσοκομειακές συνθήκες. Εάν ανά πάσα στιγμή μετά τη δεύτερη δόση, το διάστημα QTc αυξηθεί πέρα των 500msec θα πρέπει να διακοπή η χορήγηση του dofetilide 5

6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις: Αλλαγή θεραπείας από αντιαρρυθμικούς παράγοντες της Τάξης Ι ή άλλους αντιαρρυθμικούς παράγοντες της Τάξης ΙΙΙ σε θεραπεία με καψάκια TIKOSYN Πριν ξεκινήσει η θεραπεία με τα καψάκια TIKOSYN, η προηγούμενη θεραπεία με αντιαρρυθμικούς παράγοντες της Τάξης Ι ή ΙΙΙ πρέπει να διακόπτεται για ένα ελάχιστο χρονικό διάστημα 3 ημιπεριόδων ζωής των παραγόντων αυτών στο πλάσμα. Λόγω της μη προβλέψιμης φαρμακοκινητικής συμπεριφοράς της αμιωδαρόνης, η χορήγηση των καψακίων TIKOSYN δεν πρέπει να ξεκινά μετά από θεραπεία με αμιωδαρόνη εάν τα επίπεδα της στο πλάσμα δεν γίνουν μικρότερα από 0,3 μg/ml ή εάν δεν περάσουν τουλάχιστον τρεις μήνες από τη διακοπή της. Καρδιακή ανάταξη Η ελάχιστη περίοδος παρακολούθησης μετά την έναρξη της θεραπείας με TIKOSYN είναι 72 ώρες. Εάν ο φυσιολογικός φλεβοκομβικός ρυθμός των ασθενών δεν αποκατασταθεί εντός 24 ωρών από την έναρξη της θεραπείας, πρέπει να επανεξετάζεται το ενδεχόμενο εφαρμογής ηλεκτρικής ανάταξης. Εάν σε κάποιον ασθενή η μετατροπή αυτή συμβεί προς το τέλος της περιόδου παρακολούθησης, η παρακολούθηση πρέπει να συνεχιστεί για τουλάχιστον 12 ώρες μετά την ηλεκτρική ή τη φαρμακευτική ανάταξη. Θεραπεία Συντήρησης με TIKOSYN Η συνήθης δόση συντήρησης είναι η αποτελεσματική δόση για τη μετατροπή της αρρυθμίας σε φλεβοκομβικό ρυθμό. Η νεφρική λειτουργία και το διάστημα QTc πρέπει να επανεκτιμώνται κάθε τρεις μήνες ή όπως ορίζεται ιατρικά. Οποιαδήποτε επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας πρέπει να καταλήγει σε περαιτέρω προσαρμογή της δόσης του TIKOSYN (αναφερθείτε στον παραπάνω πίνακα). Εάν το διάστημα QTc υπερβεί τα 500 milliseconds (ή 550 msec σε ασθενείς με διαταραχές της ενδοκοιλιακής αγωγιμότητας), η θεραπεία με TIKOSYN πρέπει να διακόπτεται και οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά μέχρι το διάστημα QTc να επιστρέψει στα αρχικά επίπεδα. Προσαρμογή της δόσης Σε ασθενείς με πολλαπλούς παράγοντες κινδύνου για προαρρυθμία (βλέπε 4.4, Προαρρυθμία), μπορεί να είναι κατάλληλο να εξετάζεται το ενδεχόμενο της χρησιμοποίησης μιας μέγιστης δόσης των 250 micrograms δύο φορές την ημέρα, προσαρμοσμένης στην κάθαρση της κρεατινίνης και το διάστημα QT όπου απαιτείται. Είναι κρίσιμα σημαντικό ότι, εάν ανά πάσα στιγμή αυξηθεί η δόση του TIKOSYN, ο ασθενής θα πρέπει να επανεισαχθεί στο Νοσοκομείο για τουλάχιστον τρεις ημέρες. Προηγούμενη ανοχή σε υψηλότερες δόσεις δεν αποκλείουν την ανάγκη για επανεισαγωγή στο Νοσοκομείο. Παράληψη δόσεων Εάν κάποιος ασθενής παραλείψει μία δόση, πρέπει να του υποδεικνύεται να ΜΗ διπλασιάζει την επόμενη δόση. Η επόμενη δόση πρέπει να λαμβάνεται τη συνήθη ώρα. Εάν ο ασθενής παραλείψει περισσότερες της μίας δόσης, πρέπει να συμβουλευθεί το γιατρό του το ταχύτερο δυνατόν, ενώ μπορεί να χρειαστεί η εισαγωγή του ασθενούς στο Νοσοκομείο για επανέναρξη της θεραπείας. Χρήση σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια Το dofetilide αποβάλλεται κυρίως δια της νεφρικής οδού. Κατά συνέπεια σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια η δοσολογία πρέπει να προσαρμόζεται όπως περιγράφεται παραπάνω (βλέπε το 4.2, 4.3 και 5.2). Χρήση σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια 6

7 Σε ασθενείς με ήπιου έως μέτριου βαθμού ηπατική ανεπάρκεια (κατηγορία A και B κατά Child-Pugh) δεν χρειάζεται προσαρμογή της δοσολογίας. Το dofetilide αντενδείκνυται στους ασθενείς με βαριά μορφή ηπατικής ανεπάρκειας (κατηγορία C κατά Child-Pugh) (βλέπε τα 4.3 και 5.2). Χρήση σε παιδιά Η χρήση του TIKOSYN αντενδείκνυται στα παιδια κάτω των 18 ετών (βλέπε 4.3 και 5.2) 7

8 Χρήση σε ηλικιωμένους Δεν χρειάζεται επιπρόσθετη προσαρμογή της δοσολογίας στους ηλικιωμένους ασθενείς (βλέπε το 5.2). Χρήση στις γυναίκες Η συνιστώμενη δόση είναι ίδια τόσο για τους άντρες όσο και για τις γυναίκες ασθενείς (βλέπε το 5.2). 4.3 Αντενδείξεις Το TIKOSYN αντενδείκνυται σε ασθενείς με: συγγενή ή επίκτητα σύνδρομα παρατάσεως του διαστήματος QT. γνωστή υπερευαισθησία στο dofetilide ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα του προϊόντος. αρχικές τιμές του QTc (προ της θεραπείας) μεγαλύτερες από 440 msec (ή 500 msec σε ασθενείς με διαταραχές της ενδοκοιλιακής αγωγιμότητας) βαριά μορφή νεφρικής ανεπάρκειας (κάθαρση κρεατινίνης < 20 ml/min), περιλαμβανομένων και των ασθενών σε αιμοκάθαρση βαριά μορφή ηπατικής ανεπάρκειας δεύτερου ή τρίτου βαθμού κολποκοιλοικό αποκλεισμό ή σύνδρομο νοσούντος φλεβοκόμβου (εκτός και εάν υπάρχει σε λειτουργία βηματοδότης) βραδυκαρδία (λιγότεροι από 50 παλμοί ανά λεπτό) υποκαλιαιμία ηλικία μικρότερη των 18 ετών Επιπλέον, το TIKOSYN αντενδείκνυται σε συνδυασμό με τα ακόλουθα φάρμακα: (βλέπε το 4.5): σιμετιδίνη, βεραπαμίλη κετοκοναζόλη φάρμακα που επιμηκύνουν το διάστημα QT (περιλαμβανομένων της Τάξης Ι και άλλων αντιαρρυθμικών παραγόντων της Τάξης ΙΙΙ) φάρμακα που αναστέλουν το σύστημα νεφρικής διακίνησης κατιόντων (τριμεθοπρίμη, μεγεστρόλη και προχλωροπεραζίνη) αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. αντιμυκητιασικοί παράγοντες της ομάδας των αζολών, αντιβιοτικά της ομάδας των μοκρολιδίων και αναστολείς της πρωτεάσης). 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση Αντιπηκτική αγωγή: Οι ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή θα πρέπει να λαμβάνουν αντιπηκτική αγωγή, σύμφωνα με τη συνήθη ιατρική πρακτική πριν από ηλεκτρική ή φαρμακευτική ανάταξη. Η αντιπηκτική αγωγή μπορεί να συνεχισθεί μετά την ανάταξη σύμφωνα με τη συνήθη ιατρική πρακτική. Προαρρυθμία: Η Torsade de Pointes (TdP), μια πολύμορφη κοιλιακή ταχυκαρδία, αποτελεί την πιο κοινή εκδήλωση προαρρυθμίας με το dofetilide. Γενικά, τα ακόλουθα αποτελούν παράγοντες κινδύνου για εμφάνιση Torsade de Pointes: νεφρική ανεπάρκεια, οργανική καρδιακή νόσος, παρατεταμένο διάστημα QT, χαμηλό κλάσμα εξώθησης, βραδυκαρδία και/ή παθολογικά επίπεδα καλίου ή μαγνησίου στο πλάσμα. Η υποκαλιαιμία πρέπει να διορθωθεί πριν από την έναρξη της θεραπείας με TIKOSYN και η δόση του να προσαρμοσθεί σύμφωνα με την υπολογισθείσα κάθαρση της κρεατινίνης και το διάστημα QTc όπως περιγράφεται ανωτέρω. Ο κίνδυνος της προαρρυθμίας είναι μεγαλύτερος στις γυναίκες ασθενείς σε σύγκριση με 8

9 τους άντρες. Κατά τη διάρκεια του ερευνητικού προγράμματος του TIKOSYN, ο σχετικός κίνδυνος για Torsade de Pointes ήταν περίπου τρεις φορές μεγαλύτερος στις γυναίκες σε σύγκριση με τους άντρες. Παρόλα αυτά, δεν υπήρξε αυξημένος κίνδυνος θνησιμότητας στις γυναίκες που ελάμβαναν το TIKOSYN σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. 9

10 Ασθενείς με κοιλιακές αρρυθμίες: Σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή και συνυπαρχουσών κοιλιακών αρρυθμίων παρατηρήθηκε μια μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης Torsade de Pointes. Διγοξίνη: Η ταυτόχρονη χορήγηση διγοξίνης με dofetilide έχει συνδεθεί με την αυξημένη συχνότητα εμφάνισης Torsade de Pointes. Επομένως, οι ασθενείς αυτοί θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με προσοχή. Καρδιακή ανεπάρκεια: Αν και το dofetilide δεν καταστέλλει την καρδιακή απόδοση, ο κίνδυνος της προαρρυθμίας σε ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια είναι υψηλότερος από ότι σε ασθενείς χωρίς καρδιακή ανεπάρκεια. Η εμπειρία από τη χρήση του dofetilide σε βαριά καρδιακή ανεπάρκεια (τάξη IV του NYHA) είναι περιορισμένη. Επομένως, οι ασθενείς αυτοί θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με προσοχή και να παρακολουθούνται προσεκτικά. Εάν παρατηρηθεί προαρρυθμία, η θεραπεία με TIKOSYN θα πρέπει να διακόπτεται. Η αντιμετώπιση του Torsade de Pointes μπορεί να περιλαμβάνει ηλεκτρική ανάταξη, προσωρινή βηματοδότηση της καρδιάς ή θεραπεία με έγχυση ισοπρεναλίνης ή θειικού μαγνησίου. Νεφρική ανεπάρκεια: Απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας με βάση την κάθαρση κρεατινίνης (βλέπε το 4.2, 4.3 και 5.2). 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Συνδυασμοί που αντενδείκνυνται Σιμετιδίνη: Η ταυτόχρονη χορήγηση σιμετιδίνης με το TIKOSYN αντενδείκνυται. Η σιμετιδίνη σε δόση 400 mg, δύο φορές ημερησίως, έχει βρεθεί ότι αυξάνει τα επίπεδα του dofetilide στο πλάσμα κατά 58%. Η σιμετιδίνη σε δόσεις 100 mg, δύο φορές ημερησίως, είχε ως αποτέλεσμα την κατά 13% αύξηση των επιπέδων του dofetilide στο πλάσμα. Επομένως, θα πρέπει να χρησιμοποιείται ένας εναλλακτικός παράγοντας αντί της σιμετιδίνης (ρανιτιδίνη, ομεπραζόλη ή αντιόξινα). Βεραπαμίλη: Η ταυτόχρονη χορήγηση βεραπαμίλης με το TIKOSYN αντενδείκνυται. Η συγχορήγηση του dofetilide με βεραπαμίλη είχε ως αποτέλεσμα παροδικές αυξήσεις των κορυφαίων επιπέδων του dofetilide στο πλάσμα κατά 43%, παρότι η συνολική έκθεση στο dofetilide δεν αυξήθηκε σημαντικά. Το TIKOSYN δεν επηρεάζει την φαρμακοκινητική ή φαρμακοδυναμική της βεραπαμίλης. Κετοκοναζόλη: Η ταυτόχρονη χορήγηση κετοκοναζόλης αντενδείκνυται. Η κετοκοναζόλη συγχορηγούμενη με το dofetilide σε δόση 400mg την ημέρα, απεδείχθη ότι αυξάνει την έκθεση στο dofetilide κατά 55%. Φάρμακα που παρατείνουν το διάστημα QT: Η σύγχρονη χορήγηση του TIKOSYN με τα φάρμακα που είναι γνωστό ότι προκαλούν παράταση του διαστήματος QT δεν έχει μελετηθεί και αντενδείκνυται, λόγω της πιθανής ενίσχυσης των φαρμακοδυναμικών επιδράσεων του dofetilide (βλέπε 4.3). Παραδείγματα τέτοιων ουσιών περιλαμβάνουν ορισμένα νευροληπτικά, σισαπρίδη, μπεπριδίλη, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, ορισμένα αντιισταμινικά φάρμακα (π.χ. τους ανταγωνιστές Η 1 υποδοχέων) και ορισμένα αντιβιοτικά της ομάδας των μακρολιδίων (π.χ. ερυθρομυκίνη). Αναστολείς του CYP3A4: Το dofetilide δεν είναι αναστολέας του CYP3A4 ή άλλων ισοενζύμων του κυτοχρώματος P450 (CYP2C9, CYP2D6). To dofetilide μεταβολίζεται από το ισοένζυμο CYP3A4 του κυτοχρώματος Ρ450. Ωστόσο, έχει μικρή συγγένεια προς το ισοένζυμο αυτό. Αναστολείς του ισοενζύμου αυτού μπορούν δυνητικά να αυξήσουν τη 10

11 συστηματική έκθεση στο dofetilide. Επομένως, τα φάρμακα αυτά αντενδείκνυνται σε συνδυασμό με το TIKOSYN (βλέπε 4.3). Στους αναστολείς του CYP3A4 περιλαμβάνονται: αντιβιοτικά της ομάδας των μακρολιδίων (π.χ. ερυθρομυκίνη), αντιμυκητιασικοί παράγοντες της ομάδας των αζολών (π.χ. κετοκοναζόλη) και αναστολείς της πρωτεάσης (π.χ. ριτοναβίρη). 11

12 Κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις Αναστολείς της νεφρικής απέκκρισης κατιόντων: Το dofetilide αποβάλλεται μέσω της νεφρικής απέκκρισης κατιόντων. Ο βαθμός της επίδρασης που έχουν η σιμετιδίνη και η κετοκοναζόλη στη νεφρική κάθαρση του dofetilide, υποδεικνύει ότι αντενδείκνυται ο συνδυασμός των φαρμάκων αυτών με το TIKOSYN. Στους αναστολείς της νεφρικής μεταφοράς κατιόντων περιλαμβάνονται: η τριμεθοπρίμη, η προχλωροπεραζίνη και η μεγεστρόλη. Οι αντιμυκητιασικοί παράγοντες της ομάδας των αζολών (π.χ. ιτρακοναζόλη) μπορεί επίσης να αναστείλουν τη νεφρική μεταφορά του dofetilide. Επιπλέον, προσοχή απαιτείται όταν φάρμακα που αποβάλλονται ενεργά μέσω αυτής της οδού, χορηγούνται ταυτόχρονα με το dofetilide, όπως π.χ. η τριαμετερένη, η μετφορμίνη και η αμιλορίδη. Χρήση με αντιαρρυθμικούς παράγοντες Τάξης Ι και ΙΙΙ: Η χρήση του dofetilide σε συνδυασμό με άλλα αντιαρρυθμικά φάρμακα που προκαλούν παράταση του διαστήματος QT δεν έχει μελετηθεί, αλλά αντενδείκνυται λόγω της πιθανής ενίσχυσης των φαρμακοδυναμικών επιδράσεων του dofetilide (βλέπε 4.3). Η χρήση των παραγόντων Τάξης Ι ή ΙΙΙ πρέπει να διακόπτεται για τουλάχιστον 3 ημιπεριόδους ζωής τους πριν από τη χρήση του dofetilide. Σε κλινικές μελέτες, το TIKOSYN χορηγήθηκε αποκλειστικά σε ασθενείς που η προηγούμενη θεραπεία τους με αμιωδαρόνη είχε διακοπεί πριν 3 μήνες ή στους οποίους τα επίπεδα αυτής στο πλάσμα ήταν χαμηλότερα από 0,3 mcg/ml (βλέπε το 4.2). Διουρητικά προκαλούντα απώλεια καλίου: Μετά τη χορήγηση διουρητικών προκαλούντων απώλεια καλίου, μπορεί να προκληθεί υποκαλιαιμία ή υπομαγνησιαιμία, αυξάνοντας έτσι την πιθανότητα για Torsade de Points. Τα επίπεδα καλίου στο πλάσμα πρέπει να ευρίσκονται εντός των φυσιολογικών ορίων πριν από τη χορήγηση του TIKOSYN και να διατηρούνται στα φυσιολογικά επίπεδα κατά τη διάρκεια χορήγησης του φαρμάκου. Πληροφορίες για αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα Μελέτες σε υγιείς εθελοντές έχουν δείξει ότι το dofetilide δεν επηρεάζει τη φαρμακοκινητική ή τη φαρμακοδυναμική των ακόλουθων φαρμάκων όταν χορηγείται ταυτόχρονα: βαρφαρίνη, διγοξίνη, προπρανολόλη, φαινυτοϊνη, θεοφυλλίνη και από του στόματος αντισυλληπτικά. Σε υγιείς εθελοντές η αμλοδιπίνη, η φαινυτοϊνη, η γλιβενκλαμίδη, η ρανιτιδίνη, η ομεπραζόλη, οι ορμόνες για θεραπεία υποκατάστασης (ένας συνδυασμός συζευγμένων οιστρογόνων και μεδροξυπρογεστερόνης), τα αντιόξινα (υδροξείδιο του αργιλίου και του μαγνησίου) και η θεοφυλλίνη δεν επηρέασαν τη φαρμακοκινητική του dofetilide. Σε μια πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση 1445 ασθενών, οι ακόλουθες ομάδες φαρμάκων δεν έδειξαν καμιά κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση με το dofetilide: αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης, από του στόματος αντιπηκτικά, αναστολείς των διαύλων ασβεστίου, βήτα αναστολείς, καρδιακές γλυκοσίδες, επαγωγείς του κυτοχρώματος P450 3Á4, υποστρώματα και αναστολείς του κυτοχρώματος P450 3Á4, υποστρώματα και αναστολείς της Ρ-γλυκοπρωτεϊνης, σουλφονυλουρίες, νιτρώδη, διουρητικά της αγκύλης, διουρητικά προστατευτικά της απώλειας καλίου, υποστρώματα της σωληναριακής διακίνησης κατιόντων και φάρμακα που παρατείνουν το διάστημα QT. Οι διαφορές κάθαρσης μεταξύ ασθενών που λαμβάνουν τα παραπάνω φάρμακα και εκείνων που δεν τα λαμβάνουν κυμάνθηκαν μεταξύ -16% και + 3%. Το μέσο ποσοστό κάθαρσης του dofetilide ήταν κατά 16% και 15% χαμηλότερο σε ασθενείς που ελάμβαναν θειαζιδικά διουρητικά και αναστολείς της ενεργητικής σωληναριακής διακίνησης κατιόντων αντίστοιχα (Παρόλα αυτά, βλέπε το 4.3 Αντενδείξεις). 12

13 Τροφή: Η βιοδιαθεσιμότητα του dofetilide δεν επηρεάζεται από την ταυτόχρονη λήψη τροφής, αν και ο χρόνος της μέγιστης συγκέντρωσης του στο πλάσμα παρατείνεται κατά 3-4 ώρες. 4.6 Κύηση και γαλουχία Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα για την έκθεση κυήσεων στο TIKOSYN. Μελέτες σε πειραματόζωα έδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγή (βλέπε το 5.3). Η συσχέτιση των στοιχείων αυτών με τον άνθρωπο είναι άγνωστη. Κατά συνέπεια, το TIKOSYN δεν πρέπει να χορηγείται κατά τη διάρκεια της κύησης, εκτός και εάν είναι σαφώς απαραίτητο. Δεν υπάρχουν πληροφορίες σχετικές με την παρουσία του dofetilide στο μητρικό γάλα. Οι ασθενείς πρέπει να έχουν υπόψη τους να μη θηλάζουν τα βρέφη τους, εφόσον παίρνουν TIKOSYN. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών Με βάση το φαρμακοδυναμικό προφίλ και την κλινική εμπειρία, δεν υπάρχουν ενδείξεις που να υποδηλώνουν ότι το dofetilide επηρεάζει την ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανών. 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Το dofetilide έχει χορηγηθεί σε περισσότερα από 5000 άτομα κατά τις κλινικές μελέτες Η πιο σοβαρή δοσοεξαρτώμενη ανεπιθύμητη ενέργεια με το TIKOSYN είναι η πολύμορφη κοιλιακή ταχυκαρδία (Torsade de Pointes). Αυτή αποτελεί την πιο κοινή εκδήλωση προαρρυθμίας που παρατηρείται με τα φάρμακα που παρατείνουν το διάστημα QT, περιλαμβανομένου και του dofetilide. Η συνολική συχνότητα εμφάνισης του Torsade de Pointes, που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με υπερκοιλιακή αρρυθμία ήταν 0,8% (11/1346). Στον πληθυσμό της μελέτης DIAMOND με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (βλέπε το 5.1), η συχνότητα εμφάνισης του Torsade de Pointes ήταν 3,3% (25/762) και σε αυτόν της μελέτης DIAMOND με έμφραγμα του μυοκαρδίου ήταν 0,9% (7/749). Η πλειονότητα των επεισοδίων του Torsade de Pointes συνέβησαν στις τρεις πρώτες ημέρες της θεραπείας με TIKOSYN. Επιπλέον, οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που βρίσκονταν σε θεραπεία για υπερκοιλιακές αρρυθμίες κατά το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα. Η συχνότητα εμφάνισης, διορθωμένη ως προς το ποσοστό για το εικονικό φάρμακο, φαίνεται στις παρενθέσεις. Σύνολο του οργανισμού: αδυναμία (0,4%), κεφαλαλγία (1,1%) Πεπτικές: ναυτία (0,6%) Νευρικό σύστημα: ζάλη (0,5%) Αναπνευστικές: δύσπνοια (0,5%) Σε ασθενείς πού ελάμβαναν το dofetilide, έχει αναφερθεί αύξηση του αριθμού των ηωσηνόφιλων και μονοπύρηνων και μείωση των επιπέδων του μαγνησίου στο πλάσμα. Ήπιες αυξήσεις των τρανσαμινασών του ορού έχουν παρατηρηθεί σε κλινικές μελέτες, αν και στις συνιστώμενες δόσεις του dofetilide η συχνότητα εμφάνισης ήταν όμοια με αυτή των ασθενών που ελάμβαναν το εικονικό φάρμακο. Σπάνιες περιπτώσεις θρομβοκυτοπενίας έχουν παρατηρηθεί σε κλινικές μελέτες, αν και η αιτιολογική σχέση προς το dofetilide δεν έχει επιβεβαιωθεί. 4.9 Υπερδοσολογία 13

14 Η πλέον εμφανής εκδήλωση υπερδοσολογίας είναι πιθανώς η εμφάνιση ενός υπερβολικά παρατεταμένου διαστήματος QTc και η εκδήλωση Torsade de Pointes. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, όταν το διάστημα QTc υπερβαίνει τα 500 msec (ή 550 msec σε ασθενείς με διαταραχές της ενδοκοιλιακής αγωγιμότητας) πρέπει να αρχίζει η καρδιακή παρακολούθηση σε Νοσοκομείο. Η προσεκτική ιατρική παρακολούθηση και επίβλεψη του ασθενούς πρέπει να συνεχίζονται μέχρις ότου το διάστημα QTc επανέλθει στα αρχικά του επίπεδα. Δεν υπάρχει γνωστό αντίδοτο στο dofetilde, κατά συνέπεια η θεραπεία της υπερδοσολογίας πρέπει να είναι συμπτωματική και υποστηρικτική. Εναιώρημα ενεργού άνθρακα μπορεί να χορηγηθεί εντός σύντομου χρονικού διαστήματος μετά τη λήψη της υπερβολικής δόσης, αλλά έχει αποδειχτεί ότι είναι χρήσιμο όταν δίνεται εντός 15 λεπτών από τη χορήγηση του dofetilide (ο T max του φαρμάκου είναι 2-3 ώρες). Η εμπειρία έχει δείξει ότι η έγχυση διαλύματος ισοπρεναλίνης, με ή χωρίς βηματοδότηση, αποτελεί αποτελεσματική αντιμετώπιση της παράτασης του διαστήματος QTc. Η ενδοφλέβια χορήγηση θειικού μαγνησίου μπορεί επίσης να είναι αποτελεσματική στην αντιμετώπιση του Torsade de Pointes. Μελέτες in vitro έχουν δείξει ότι το dofetilide απομακρύνεται αργά με την αιμοκάθαρση. Επομένως η θεραπεία αυτή δεν είναι πιθανό να έχει αποτέλεσμα στην αντιμετώπιση της οξείας υπερδοσολογίας. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιαρρυθμικά Κωδικός ATC : C01BD04 Μηχανισμός δράσης: Το dofetilide είναι ένας υψηλής εκλεκτικότητας και αποτελεσματικότητας αντιαρρυθμικός παράγοντας της Τάξης ΙΙΙ (σύμφωνα με την κατάταξη κατά Vaughan Williams) και αναστέλλει ένα απλό καρδιακό δίαυλο καλίου (I Kr ). Σε κλινικώς σημαντικές συγκεντρώσεις, το dofetilide δεν παρουσιάζει κάποια επίδραση στους διαύλους νατρίου (που συσχετίζονται με τα αποτελέσματα των αντιαρρυθμικών της Τάξης Ι), του ασβεστίου (που συσχετίζονται με τα αποτελέσματα των αντιαρρυθμικών της Τάξης ΙV) ή σε άλλους διαύλους καλίου ενώ δεν έχει βήτα (Τάξη II) ή άλφα αδρενεργική ανασταλτική δραστηριότητα. Ηλεκτροφυσιολογία και αιμοδυναμική Το dofetilide δεν παρουσιάζει αρνητική ινότροπη δράση σε ασθενείς με φυσιολογική ή με βαριά μορφή ανεπάρκειας της λειτουργίας της αριστερής κοιλίας. Το dofetilide προκαλεί μείωση της καρδιακής συχνότητας (4-8 παλμούς το λεπτό) ενώ δεν έχει επίδραση στην ταχύτητα αγωγής του ερεθίσματος, στην αρτηριακή πίεση, στο διάστημα PR ή στο εύρος του διαστήματος QRS. Το dofetilide παρατείνει εκλεκτικά το διάστημα QT του ΗΚΓ, τη διάρκεια του μονοφασικού δυναμικού ενεργείας και την ενεργό ανερέθιστη περίοδο στους εθελοντές, με προβλέψιμο τρόπο, ανάλογο προς τη συγκέντρωση του φαρμάκου. Σε μοντέλα πειραματόζωων έχει αποδειχθεί ότι οι κόλποι είναι περισσότερο ευαίσθητοι στην επίδραση του dofetilide σε σχέση προς τις κοιλίες. Φαρμακοκινητική - φαρμακοδυναμική συσχέτιση Σε υγιείς εθελοντές και σε ασθενείς με υπερκοιλιακές ή κοιλιακές ταχυαρρυθμίες, καρδιακή ισχαιμία ή νεφρική ανεπάρκεια, η συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων του dofetilide στο πλάσμα και της παράτασης του διαστήματος QTc ήταν προβλέψιμη και γραμμική. Η μέγιστη παράταση του διαστήματος QTc παρατηρήθηκε κατά την 2η ή 3η ημέρα της θεραπείας. 14

15 Περαιτέρω πληροφορίες από κλινικές μελέτες To dofetilide χορηγήθηκε συνολικά σε περισσότερους από 3400 ασθενείς, για τη θεραπεία υπερκοιλιακών και κοιλιακών αρρυθμιών, με μέση διάρκεια θεραπείας μεγαλύτερη των 9 μηνών. To dofetilide υπερείχε σημαντικά του εικονικού φαρμάκου όσον αφορά την ανάταξη των ασθενών από την κολπική μαρμαρυγή και/ή τον κολπικό πτερυγισμό, σε φυσιολογικό φλεβοκομβικό ρυθμό. Σε δύο κλινικές μελέτες, τα ποσοστά ανάταξης ήταν 30% για ασθενείς που ελάμβαναν dofetilide, σε σύγκριση με 1% για εκείνους που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο. Όπως και με άλλες θεραπείες, οι παράγοντες που συσχετίζονται με την πιθανότητα αποκαταστάσεως φυσιολογικού φλεβοκομβικού ρυθμού, περιλαμβάνουν ασθενείς που παρουσιάζουν κολπικό πτερυγισμό (σε αντίθεση με την κολπική μαρμαρυγή) και φυσιολογική έως μετρίως αυξημένη διάμετρο του αριστερού κόλπου (σε αντίθεση με την έντονη διάταση αυτού). Σε κλινικές μελέτες, το ποσοστό ανάταξης για τον κολπικό πτερυγισμό ήταν 56% και για την κολπική μαρμαρυγή 26%. Σε δύο μελέτες, σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή/κολπικό πτερυγισμό, το dofetilide συσχετίστηκε με στατιστικά σημαντική αύξηση του αριθμού των ασθενών, που διατήρησαν φυσιολογικό φλεβοκομβικό ρυθμό, μετά από ηλεκτρική ανάταξη ή ανάταξη με το dofetilide, σε σύγκριση προς τους ασθενείς που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο. Στη συνιστώμενη δόση, οι πιθανότητες να διατηρήσουν οι ασθενείς στις δύο μελέτες φυσιολογικό φλεβοκομβικό ρυθμό, μετά από έξη μήνες, ήταν 62% και 71%, ενώ οι ανάλογες πιθανότητες για τους ασθενείς που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο ήταν 37% και 26%, αντίστοιχα. Σε ασθενείς με υπερκοιλιακές αρρυθμίες, το dofetilide αποκαθιστά και διατηρεί τον φλεβοκομβικό ρυθμό, που συσχετίζεται με μείωση της συχνότητας και της βαρύτητας των προκαλούμενων από την αρρυθμία συμπτωμάτων (δύσπνοια, αίσθημα παλμών) αυξημένη αντοχή στην άσκηση και βελτίωση της ποιότητας ζωής. Σε μία συγκεντρωτική ανάλυση των ασθενών με υπερκοιλιακές αρρυθμίες, η χορήγηση του dofetilide συσχετίστηκε με παρόμοια ποσοστά επιβίωσης σε σχέση με τους ασθενείς που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο. Μελέτες επιβίωσης DIAMOND: To dofetilide χορηγήθηκε σε 1511 ασθενείς για διάστημα μέχρι 3 ετών στις μελέτες DIAMOND (Danish Investigations of Arrhythmia and Mortality on Dofetilide). Στις μελέτες αυτές περιελήφθησαν ασθενείς με μειωμένη λειτουργία της αριστερής κοιλίας (κλάσμα εξώθησης 35%) παρουσιάζοντας επιπρόσθετα συμπτωματική καρδιακή ανεπάρκεια (DIAMOND CHF) ή πρόσφατο (κατά τις τελευταίες 7 ημέρες) έμφραγμα του μυοκαρδίου (DIAMOND MI). Οι ασθενείς στη μελέτη DIAMOND CHF, κατόπιν θεραπείας με το dofetilide, παρουσίασαν ποσοστό επιβίωσης, μετά ένα έτος, 73% σε σύγκριση προς ποσοστό 72% για τους ασθενείς που ελάμβαναν το εικονικό φάρμακο. Επιπλέον, το dofetilide μείωσε το ποσοστό εισαγωγής των ασθενών στο Νοσοκομείο λόγω επιδείνωσης της συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας, με ποσοστιαία πιθανότητα επιβίωσης ενός έτους ελεύθερων καρδιακών επεισοδίων ίσης με 71%, για τους ασθενείς που ελάμβαναν το dofetilide και 60% για τους ασθενείς που ελάμβαναν το εικονικό φάρμακο. Οι μελέτες DIAMOND MI έδειξαν ότι σε ασθενείς με πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου, η επιβίωση μετά από έναν χρόνο ήταν 79% για τους ασθενείς που ελάμβαναν το dofetilide, σε σύγκριση με ποσοστό 77% για αυτούς που ελάμβαναν το εικονικό φάρμακο. Τα αποτελέσματα αυτά αποδεικνύουν ότι το dofetilide δεν συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο θνησιμότητας σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ή μετά από πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου. Αλλες μελέτες: Το dofetilide μειώνει σημαντικά τον ουδό απινίδωσης σε ασθενείς που υποβάλλονται σε εμφύτευση καρδιακού απινιδωτή (ICD) και μπορεί να χρησιμοποιηθεί με ασφάλεια σε ασθενείς με ICDs. 15

16 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Απορρόφηση: Σε υγιή άτομα, η βιοδιαθεσιμότητα του dofetilide, μετά από λήψη δόσης από το στόμα, είναι >90%. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις που παρατηρήθηκαν στο πλάσμα σε κατάσταση νηστείας επιτυγχάνονται περίπου σε 2-3 ώρες. Η βιοδιαθεσιμότητα δεν επηρεάζεται από την τροφή ή από αντιόξινα. Σταθεροποιημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται μέσα σε 2-3 ημέρες και μπορούν να προβλεφθούν από μία απλή δόση. Σε ολόκληρο το κλινικό δοσολογικό φάσμα, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα αυξάνουν με έναν προβλέψιμο και γραμμικό ως προς τη δόση τρόπο. Η διαφοροποίηση των συγκεντρώσεων στο πλάσμα, τόσο στο ίδιο το άτομο όσο και μεταξύ διαφορετικών ατόμων που μελετήθηκαν, είναι μικρή. Κατανομή: Η δέσμευση του dofetilide από τις πρωτεϊνες του πλάσματος είναι 60-70% και δεν εξαρτάται από τη συγκέντρωση του στο πλάσμα. Η δέσμευση του dofetilide από τις πρωτείνες του πλάσματος δεν επηρεάζεται από τη νεφρική ανεπάρκεια. Ο μέσος όγκος κατανομής του φαρμάκου είναι περίπου 3 L/kg ενώ υπάρχει γραμμική συσχέτιση προς το σωματικό βάρος. Μεταβολισμός: Ο μεταβολισμός αποτελεί μικρό μέρος της αποβολής του dofetilide. Μελέτες in vitro με ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα έδειξαν ότι το dofetilide μεταβολίζεται κυρίως από το ισοένζυμο CYP3A4 του κυτοχρώματος Ρ450. Παρόλα αυτά έχει μικρή συγγένεια για το ισοένζυμο αυτό. Οι μεταβολίτες σχηματίζονται με Ν-απαλκυλίωση και Ν-οξείδωση. Δεν υπάρχουν κυκλοφορούντες μεταβολίτες στο πλάσμα σε ανιχνεύσιμες συγκεντρώσεις. Αποβολή: Η τελική ημιπερίοδος ζωής του φαρμάκου είναι περίπου 10 ώρες. Περίπου το 80% μιας απλής δόσης dofetilide απεκκρίνεται στα ούρα. Το εβδομήντα τα εκατό του dofetilide απεκκρίνεται υπό αναλλοίωτη μορφή στα ούρα και το υπόλοιπο μετατρέπεται σε μεταβολίτες. Η νεφρική αποβολή περιλαμβάνει σπειραματική διήθηση και ενεργό απέκκριση κατιόντων (η οποία μπορεί να ανασταλεί με σιμετιδίνη και κετοκοναζόλη). Φαρμακοκινητική σε ειδικές ομάδες ασθενών Νεφρική ανεπάρκεια: Σε εθελοντές με ποικίλους βαθμούς νεφρικής ανεπάρκειας και σε ασθενείς με αρρυθμίες υπάρχει γραμμική σχέση μεταξύ της κάθαρσης του dofetilide και της κάθαρσης της κρεατινίνης. Σε κλινικές μελέτες, παρατάθηκε επίσης η ημιπερίοδος ζωής του dofetilide σε άτομα με χαμηλή κάθαρση κρεατινίνης. Ετσι, απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας που βασίζεται στην κάθαρση της κρεατινίνης (βλέπε το 4.2). Ηπατική ανεπάρκεια: Δεν υπήρχαν κλινικά σημαντικές μεταβολές στη φαρμακοκινητική του dofetilide σε εθελοντές με ήπιου έως μέτριου βαθμού ηπατική ανεπάρκεια (κατάταξη Α και Β κατά Child-Pugh) σε σύγκριση με υγιείς εθελοντές ίδιας ηλικίας και όμοιου σωματικού βάρους. Ασθενείς με βαριά μορφή ηπατικής ανεπάρκειας (κατηγορία C κατά Child-Pugh) δεν μελετήθηκαν (βλέπε το 4.2). Ασθενείς με αρρυθμία: Πληθυσμιακές φαρμακοκινητικές αναλύσεις του dofetilide χορηγούμενου από το στόμα υποδεικνύουν ότι οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα είναι παρόμοιες μεταξύ ασθενών που βρίσκονται σε θεραπεία για υπερκοιλιακές αρρυθμίες ή κοιλιακή ταχυκαρδία και για φυσιολογικούς υγιείς εθελοντές, μετά από προσαρμογή της δοσολογίας με βάση τη νεφρική λειτουργία. Ασθενείς με καρδιακή νόσο: Μελέτες με ενδοφλέβια χορηγούμενο dofetilide απέδειξαν ότι δεν υπήρχε διαφορά στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους μεταξύ ασθενών με καρδιακή 16

17 ισχαιμία και υγιών εθελοντών. Επιπλέον, η φαρμακοκινητική του dofetilide ήταν ανεξάρτητη της βαρύτητας της καρδιακής ανεπάρκειας σύμφωνα με την κατάταξη του NYHA, του κλάσματος εξώθησης της αριστερής κοιλίας ή της υποκείμενης καρδιακής νόσου (π.χ. στηθάγχης, συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας, εμφράγματος του μυοκαρδίου). Ηλικιωμένοι: Η εμφανής κάθαρση του φαρμάκου ήταν σημαντικά χαμηλότερη ενώ οι συγκεντρώσεις αυτού στο πλάσμα ήταν 25% υψηλότερες στους ηλικιωμένους (>65 ετών) σε σύγκριση προς τους νέους υγιείς εθελοντές. Ωστόσο, η μειωμένη αυτή κάθαρση εξηγείται κυρίως από τη μείωση της νεφρικής λειτουργίας που συμβαίνει στους ηλικιωμένους και επομένως οποιαδήποτε προσαρμογή της δοσολογίας πρέπει να γίνεται με βάση την κάθαρση της κρεατινίνης (βλέπε το 4.2). Γυναίκες ασθενείς: Οι γυναίκες ασθενείς παρουσιάζουν περίπου 12-18% μείωση της κάθαρσης του dofetilide (περίπου 14-22% υψηλότερα επίπεδα dofetilide) σε σύγκριση με τους άντρες. Τόσο στις γυναίκες όσο και στους άντρες, η νεφρική λειτουργία ήταν ο μοναδικός σημαντικός παράγων που επηρέαζε την κάθαρση του dofetilide (βλέπε το 4.2). 5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια Ατροφία των όρχεων: Μελέτες, με επαναλαμβανόμενες δόσεις διάρκειας 24 μηνών σε ποντικούς και 12 μηνών σε αρουραίους και σκύλους υποδηλώνουν ότι το dofetilide συσχετίζεται με ατροφία των όρχεων σε αυτά τα είδη πειραματόζωων. Η ατροφία των όρχεων παρατηρήθηκε μόνο σε εκθέσεις που χαρακτηρίζονται σαν αρκούντως μεγαλύτερες από την μέγιστη συστηματική έκθεση για τον άνθρωπο, υποδεικνύοντας μικρή συσχέτιση με την κλινική χρήση. Τα αποτελέσματα θεωρούνται σαν άμεση φαρμακολογική δράση, καθόσον δεν παρατηρήθηκαν μεταβολές στις ορμόνες που σχετίζονται με τη λειτουργία των όρχεων στους αρουραίους ή τον άνθρωπο. Τοξικολογία αναπαραγωγής: Το dofetilide αποδείχθηκε ότι είναι εμβρυοτοξικό και προκαλεί τερατογένεση στους αρουραίους και εμβρυοτοξικό στους ποντικούς. Στα πειραματόζωα αυτά, η συστηματική έκθεση στην οποία παρατηρήθηκαν οι επιδράσεις αυτές, ήταν 6 και 2 φορές μεγαλύτερη αντίστοιχα από τη μέγιστη συνιστώμενη κλινική έκθεση. Το dofetilide δεν μειώνει τη γονιμότητα σε θηλυκούς ή αρσενικούς αρουραίους όταν χορηγείται σε από του στόματος δόση 1mg/kg/ημέρα ή σε ενδοφλέβια δόση 4mg/kg/ημέρα. Η τελευταία αντιστοιχεί σε ένα πολλαπλάσιο συστηματικής έκθεσης ίσο προς 34, σε σύγκριση προς τη μέγιστη συνιστώμενη κλινική δόση. Η δόση που χρησιμοποιήθηκε σε από του στόματος μελέτες γονιμότητας επιλέχθηκε με σκοπό την αποφυγή της εμβρυϊκής θνησιμότητας σε εγκύους γυναίκες. Καρκινογένεση και γενοτοξικότητα: Το dofetilide δεν είχε καρκινογόνο δράση όταν χορηγήθηκε σε ποντικούς ή αρουραίους και δεν υπάρχουν αποδείξεις για γενοτοξικότητα. 17

18 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Καψάκια: Microcrystalline cellulose Maize starch Colloidal anhydrous silica Magnesium stearate Κέλυφος καψακίων: Gelatin Titanium dioxide (E171) FD&C Yellow 6 (E110), Black ink που περιέχει black iron oxide (Ε172), shellac, soya lecithin και αντιαφριστικό DC Ασυμβατότητες Δεν εφαρμόζεται 6.3 Διάρκεια ζωής 2 χρόνια. 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος Μη φυλάσσεται πάνω από 30 C 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Φιάλες πολυαιθυλενίου υψηλής πυκνότητας, με πώμα ασφαλείας για παιδιά, από πολυπροπυλένιο ή μέταλλο, με εσωτερική επίστρωση, που περιέχουν 200 καψάκια. Blisters από Aclar σε κουτιά των 14, 28, 56 ή 100 καψακίων. 6.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισμού. Καμία ειδική υποχρέωση. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, UK 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΚΑΤΑΧΩΡΗΣΗΣ ΣΤΟ ΚΟΙΝΟΤΙΚΟ ΜΗΤΡΩΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 18

19 19

20 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ TIKOSYN 250 micrograms καψάκια, σκληρά 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε καψάκιο περιέχει 250 micrograms dofetilide. 3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Καψάκια, σκληρά Τα καψάκια TIKOSYN 250 micrograms έχουν χρώμα ροδακινί και φέρουν χαραγμένο το διακριτικό TKN 250 PFIZER 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το TIKOSYN είναι ένας αντιαρρυθμικός παράγοντας που ανήκει στην Τάξη ΙΙΙ και ενδείκνυται για τα ακόλουθα: α) Μετατροπή της παρατεινόμενης κολπικής μαρμαρυγής ή του κολπικού πτερυγισμού σε φυσιολογικό φλεβοκομβικό ρυθμό, σε ασθενείς στους οποίους η ανάταξη με ηλεκτρικά μέσα δεν είναι κατάλληλη και στους οποίους η διάρκεια του άρρυθμικού επεισοδίου είναι μικρότερη των 6 μηνών (βλέπε το 5.1). β) Διατήρηση του φλεβοκομβικού ρυθμού σε ασθενείς (μετά από ανάταξη) με παρατεινόμενη κολπική μαρμαρυγή ή κολπικό πτερυγισμό. Επειδή το TIKOSYN μπορεί να προκαλέσει κοιλιακές αρρυθμίες, θα πρέπει να περιορίζεται για ασθενείς στους οποίους η κολπική μαρμαρυγή/κολπικός πτερυγισμός συνοδεύονται από έντονα συμπτώματα και στους οποίους δεν είναι κατάλληλη άλλη αντιαρρυθμική θεραπεία. Το dofetilide δεν έχει αποδειχτεί ότι είναι αποτελεσματικό σε ασθενείς με παροξυσμικές κολπικές αρρυθμίες (περιλαμβανόμενης και της παροξυσμικής κολπικής μαρμαρυγής). 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Κατά τη θεραπεία με TIKOSYN, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται από ειδικό με εμπειρία στην αντιμετώπιση των αρρυθμιών. Η έναρξη της θεραπείας με TIKOSYN πρέπει να γίνεται κάτω από νοσοκομειακές συνθήκες που επιτρέπουν συνεχή παρακολούθηση του ΗΚΓ. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται τουλάχιστον για τις τρεις πρώτες ημέρες (72 ώρες) της θεραπείας με TIKOSYN και για τουλάχιστον 12 ώρες μετά από ηλεκτρική ή φαρμακευτική ανάταξη. Τα καψάκια TIKOSYN μπορούν να ληφθούν με ή χωρίς τροφή. Η δοσολογία του TIKOSYN πρέπει να εξατομικεύεται για κάθε ασθενή σύμφωνα με την υπολογισθείσα κάθαρση κρεατινίνης, την καρδιακή κατάσταση (βλέπε κατωτέρω) και τη διάρκεια του διαστήματος QTc. Μέτρηση του διαστήματος QT: 20

21 Πριν από τη χορήγηση της πρώτης δόσης, πρέπει να καθοριστεί το διάστημα QTc χρησιμοποιώντας ένα μέσο όρο 5-10 παλμών. Για ασθενείς με καρδιακή συχνότητα μεγαλύτερη των 60 παλμών ανά λεπτό, το διάστημα QTc υπολογίζεται χρησιμοποιώντας τον τύπο του Bazett, ως εξής: QTc = QT / RR. Παρόλα αυτά, εάν η καρδιακή συχνότητα είναι μικρότερη των 60 παλμών ανά λεπτό, θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί το διάστημα QT (όχι το QTc). Εάν το διάστημα QTc (ή το διάστημα QT εάν είναι καταλληλότερο) είναι μεγαλύτερο των 440 msec (ή 500 msec σε ασθενείς με διαταραχές της ενδοκοιλιακής αγωγιμότητας), το TIKOSYN αντενδείκνυται. Υπολογισμός της Κάθαρσης της Κρεατινίνης Πριν από τη χορήγηση της πρώτης δόσης, πρέπει να υπολογισθεί η κάθαρση της κρεατινίνης του ασθενούς. Αυτή υπολογίζεται από την κρεατινίνη του ορού (μmol/l) χρησιμοποιώντας τον ακόλουθο τύπο: κάθαρση κρεατινίνης (άντρες) = (140-ηλικία) x βάρος σώματος σε kg x 1,22 ml/min κρεατινίνη του ορού (μmol/l) κάθαρση κρεατινίνης (γυναίκες) = (140-ηλικία) x βάρος σώματος σε kg x 1,04 ml/min κρεατινίνη του ορού (μmol/l) Όταν η κρεατινίνη ορού εκφράζεται σε mg/dl, η τιμή που λαμβάνεται από τον υπολογισμό θα πρέπει να πολλαπλασιάζεται με 88,4 (1 mg/dl = 88,4 μmol/l) για το προσδιορισμό της κάθαρσης της κρεατινίνης. Δοσολογικό σχήμα Η μέγιστη συνιστώμενη δόση είναι 500 micrograms δύο φορές την ημέρα για ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία και φυσιολογική καρδιακή κατάσταση. Ασθενείς με συμπτωματική καρδιακή ανεπάρκεια ή πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου (ΜΙ), με αριστερά κοιλιακή δυσλειτουργία (κλάσμα εξώθησης (EF) 35%) δεν πρέπει να λαμβάνουν δόσεις μεγαλύτερες των 250 micrograms δύο φορές την ημέρα. Η δοσολογία του TIKOSYN πρέπει να γίνεται μόνο σύμφωνα με το διάγραμμα, λαμβάνοντας υπόψη και την αρχική τιμή του διαστήματος QTc του ασθενούς, την κάθαρση της κρεατινίνης και την καρδιακή κατάσταση (βλέπε κατωτέρω). Δόση έναρξης για ανάταξη και συντήρηση Το TIKOSYN αντενδείκνυται όταν η αρχική τιμή του διαστήματος QTc είναι > 440 msec. Σε ασθενείς με αρχική τιμή του διαστήματος QTc 440 msec, η δόση έναρξης του TIKOSYN περιγράφεται κατωτέρω και δίδεται λεπτομερώς στο διάγραμμα που ακολουθεί: Υπολογισθείσα κάθαρση Κρεατινίνης: Ασθενείς με συμπτωματική συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ή πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου με κλάσμα εξώθησης 35% > 60 ml/min 250 micrograms δύο φορές ημερησίως 21 Δόση Έναρξης Άλλοι ασθενείς 500 micrograms δύο φορές ημερησίως

22 >40 60 ml/min 250 micrograms δύο φορές ημερησίως ml/min 125 micrograms δύο φορές ημερησίως < 20 ml/min Το dofetilide αντενδείκνυται στους ασθενείς αυτούς. 250 micrograms δύο φορές ημερησίως 125 micrograms δύο φορές ημερησίως Το dofetilide αντενδείκνυται στους ασθενείς αυτούς. 22

23 Θέσατε τον ασθενή σε συνεχή ΗΚΓκή παρακολούθηση Ελέγξτε το αρχικό διάστημα QTc Εάν το QTc >440msec, μη χορηγήσετε το TIKOSYN, εάν το QTc 440msec, συνεχίστε Υπολογίστε την κάθαρση κρεατινίνης (CLcr) Εάν η CLcr <20 ml/min το dofetilide αντενδείκνυτα Εάν η CLcr είναι >60 ml/min αξιολογείστε την καρδιακή κατάσταση Εάν η CLcr είναι = 40-60ml/min αρχίστε με 250 micrograms dofetilide δύο φορές την ημέρα Εάν η CLcr είναι = 20-<40 ml/min αρχίστε με 125 micrograms dofetilide δύο φορές την ημέρα Εάν οι ασθενείς έχουν συμπτωματι-κή συμφορητική καρδιακή ανεπάρ-κεια ή πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου με κλάσμα εξώθησης 35%, αρχίστε με 250 micrograms δύο φορές την ημέρα Για τους άλλους ασθενείς αρχίστε με 500 micrograms δύο φορές την ημέρα 2-3 ώρες μετά την πρώτη δόση ελέγξτε το διάστημα QTc (Μόνο μετά από την πρώτη δόση) Εάν η αύξηση του QTc είναι 15%, συνεχίστε με την παρούσα δόση (Μόνο μετά από την πρώτη δόση) Εάν η αύξηση του QTc είναι >15% ή το QTc είναι >500msec Μειώστε Τη Δόση: Εάν είναι 500 micrograms BID, μειώστε σε 250 micrograms BID Εάν είναι 250 micrograms BID, μειώστε σε 125 micrograms BID Το διάστημα QTc πρέπει να προσδιορίζεται 2-3 ώρες μετά από κάθε δόση σε νοσοκομειακές συνθήκες. Εάν ανά πάσα στιγμή μετά τη δεύτερη δόση, το διάστημα QTc αυξηθεί πέρα των 500msec θα πρέπει να διακοπή η χορήγηση του dofetilide 23

24 Ιδιαίτερες προφυλάξεις: 24

25 Αλλαγή θεραπείας από αντιαρρυθμικούς παράγοντες της Τάξης Ι ή άλλους αντιαρρυθμικούς παράγοντες της Τάξης ΙΙΙ σε θεραπεία με καψάκια TIKOSYN Πριν ξεκινήσει η θεραπεία με τα καψάκια TIKOSYN, η προηγούμενη θεραπεία με αντιαρρυθμικούς παράγοντες της Τάξης Ι ή ΙΙΙ πρέπει να διακόπτεται για ένα ελάχιστο χρονικό διάστημα 3 ημιπεριόδων ζωής των παραγόντων αυτών στο πλάσμα. Λόγω της μη προβλέψιμης φαρμακοκινητικής συμπεριφοράς της αμιωδαρόνης, η χορήγηση των καψακίων TIKOSYN δεν πρέπει να ξεκινά μετά από θεραπεία με αμιωδαρόνη εάν τα επίπεδα της στο πλάσμα δεν γίνουν μικρότερα από 0,3 μg/ml ή εάν δεν περάσουν τουλάχιστον τρεις μήνες από τη διακοπή της. Καρδιακή ανάταξη Η ελάχιστη περίοδος παρακολούθησης μετά την έναρξη της θεραπείας με TIKOSYN είναι 72 ώρες. Εάν ο φυσιολογικός φλεβοκομβικός ρυθμός των ασθενών δεν αποκατασταθεί εντός 24 ωρών από την έναρξη της θεραπείας, πρέπει να επανεξετάζεται το ενδεχόμενο εφαρμογής ηλεκτρικής ανάταξης. Εάν σε κάποιον ασθενή η μετατροπή αυτή συμβεί προς το τέλος της περιόδου παρακολούθησης, η παρακολούθηση πρέπει να συνεχιστεί για τουλάχιστον 12 ώρες μετά την ηλεκτρική ή τη φαρμακευτική ανάταξη. Θεραπεία Συντήρησης με TIKOSYN Η συνήθης δόση συντήρησης είναι η αποτελεσματική δόση για τη μετατροπή της αρρυθμίας σε φλεβοκομβικό ρυθμό. Η νεφρική λειτουργία και το διάστημα QTc πρέπει να επανεκτιμώνται κάθε τρεις μήνες ή όπως ορίζεται ιατρικά. Οποιαδήποτε επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας πρέπει να καταλήγει σε περαιτέρω προσαρμογή της δόσης του TIKOSYN (αναφερθείτε στον παραπάνω πίνακα). Εάν το διάστημα QTc υπερβεί τα 500 milliseconds (ή 550 msec σε ασθενείς με διαταραχές της ενδοκοιλιακής αγωγιμότητας), η θεραπεία με TIKOSYN πρέπει να διακόπτεται και οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά μέχρι το διάστημα QTc να επιστρέψει στα αρχικά επίπεδα. Προσαρμογή της δόσης Σε ασθενείς με πολλαπλούς παράγοντες κινδύνου για προαρρυθμία (βλέπε 4.4, Προαρρυθμία), μπορεί να είναι κατάλληλο να εξετάζεται το ενδεχόμενο της χρησιμοποίησης μιας μέγιστης δόσης των 250 micrograms δύο φορές την ημέρα, προσαρμοσμένης στην κάθαρση της κρεατινίνης και το διάστημα QT όπου απαιτείται. Είναι κρίσιμα σημαντικό ότι, εάν ανά πάσα στιγμή αυξηθεί η δόση του TIKOSYN, ο ασθενής θα πρέπει να επανεισαχθεί στο Νοσοκομείο για τουλάχιστον τρεις ημέρες. Προηγούμενη ανοχή σε υψηλότερες δόσεις δεν αποκλείουν την ανάγκη για επανεισαγωγή στο Νοσοκομείο. Παράληψη δόσεων Εάν κάποιος ασθενής παραλείψει μία δόση, πρέπει να του υποδεικνύεται να ΜΗ διπλασιάζει την επόμενη δόση. Η επόμενη δόση πρέπει να λαμβάνεται τη συνήθη ώρα. Εάν ο ασθενής παραλείψει περισσότερες της μίας δόσης, πρέπει να συμβουλευθεί το γιατρό του το ταχύτερο δυνατόν, ενώ μπορεί να χρειαστεί η εισαγωγή του ασθενούς στο Νοσοκομείο για επανέναρξη της θεραπείας. Χρήση σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια Το dofetilide αποβάλλεται κυρίως δια της νεφρικής οδού. Κατά συνέπεια σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια η δοσολογία πρέπει να προσαρμόζεται όπως περιγράφεται παραπάνω (βλέπε το 4.2, 4.3 και 5.2). Χρήση σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια Σε ασθενείς με ήπιου έως μέτριου βαθμού ηπατική ανεπάρκεια (κατηγορία A και B κατά Child-Pugh) δεν χρειάζεται προσαρμογή της δοσολογίας. Το dofetilide αντενδείκνυται στους ασθενείς με βαριά μορφή ηπατικής ανεπάρκειας (κατηγορία C κατά Child-Pugh) (βλέπε τα 25

26 4.3 και 5.2). Χρήση σε παιδιά Η χρήση του TIKOSYN αντενδείκνυται στα παιδια κάτω των 18 ετών (βλέπε 4.3 και 5.2) Χρήση σε ηλικιωμένους Δεν χρειάζεται επιπρόσθετη προσαρμογή της δοσολογίας στους ηλικιωμένους ασθενείς (βλέπε το 5.2). Χρήση στις γυναίκες Η συνιστώμενη δόση είναι ίδια τόσο για τους άντρες όσο και για τις γυναίκες ασθενείς (βλέπε το 5.2). 4.3 Αντενδείξεις Το TIKOSYN αντενδείκνυται σε ασθενείς με: συγγενή ή επίκτητα σύνδρομα παρατάσεως του διαστήματος QT. γνωστή υπερευαισθησία στο dofetilide ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα του προϊόντος. αρχικές τιμές του QTc (προ της θεραπείας) μεγαλύτερες από 440 msec (ή 500 msec σε ασθενείς με διαταραχές της ενδοκοιλιακής αγωγιμότητας) βαριά μορφή νεφρικής ανεπάρκειας (κάθαρση κρεατινίνης < 20 ml/min), περιλαμβανομένων και των ασθενών σε αιμοκάθαρση βαριά μορφή ηπατικής ανεπάρκειας δεύτερου ή τρίτου βαθμού κολποκοιλοικό αποκλεισμό ή σύνδρομο νοσούντος φλεβοκόμβου (εκτός και εάν υπάρχει σε λειτουργία βηματοδότης) βραδυκαρδία (λιγότεροι από 50 παλμοί ανά λεπτό) υποκαλιαιμία ηλικία μικρότερη των 18 ετών Επιπλέον, το TIKOSYN αντενδείκνυται σε συνδυασμό με τα ακόλουθα φάρμακα: (βλέπε το 4.5): σιμετιδίνη, βεραπαμίλη κετοκοναζόλη φάρμακα που επιμηκύνουν το διάστημα QT (περιλαμβανομένων της Τάξης Ι και άλλων αντιαρρυθμικών παραγόντων της Τάξης ΙΙΙ) φάρμακα που αναστέλουν το σύστημα νεφρικής διακίνησης κατιόντων (τριμεθοπρίμη, μεγεστρόλη και προχλωροπεραζίνη) αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. αντιμυκητιασικοί παράγοντες της ομάδας των αζολών, αντιβιοτικά της ομάδας των μοκρολιδίων και αναστολείς της πρωτεάσης). 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση Αντιπηκτική αγωγή: Οι ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή θα πρέπει να λαμβάνουν αντιπηκτική αγωγή, σύμφωνα με τη συνήθη ιατρική πρακτική πριν από ηλεκτρική ή φαρμακευτική ανάταξη. Η αντιπηκτική αγωγή μπορεί να συνεχισθεί μετά την ανάταξη σύμφωνα με τη συνήθη ιατρική πρακτική. Προαρρυθμία: Η Torsade de Pointes (TdP), μια πολύμορφη κοιλιακή ταχυκαρδία, αποτελεί την πιο κοινή εκδήλωση προαρρυθμίας με το dofetilide. 26

27 Γενικά, τα ακόλουθα αποτελούν παράγοντες κινδύνου για εμφάνιση Torsade de Pointes: νεφρική ανεπάρκεια, οργανική καρδιακή νόσος, παρατεταμένο διάστημα QT, χαμηλό κλάσμα εξώθησης, βραδυκαρδία και/ή παθολογικά επίπεδα καλίου ή μαγνησίου στο πλάσμα. Η υποκαλιαιμία πρέπει να διορθωθεί πριν από την έναρξη της θεραπείας με TIKOSYN και η δόση του να προσαρμοσθεί σύμφωνα με την υπολογισθείσα κάθαρση της κρεατινίνης και το διάστημα QTc όπως περιγράφεται ανωτέρω. Ο κίνδυνος της προαρρυθμίας είναι μεγαλύτερος στις γυναίκες ασθενείς σε σύγκριση με τους άντρες. Κατά τη διάρκεια του ερευνητικού προγράμματος του TIKOSYN, ο σχετικός κίνδυνος για Torsade de Pointes ήταν περίπου τρεις φορές μεγαλύτερος στις γυναίκες σε σύγκριση με τους άντρες. Παρόλα αυτά, δεν υπήρξε αυξημένος κίνδυνος θνησιμότητας στις γυναίκες που ελάμβαναν το TIKOSYN σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. 27

28 Ασθενείς με κοιλιακές αρρυθμίες: Σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή και συνυπαρχουσών κοιλιακών αρρυθμίων παρατηρήθηκε μια μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης Torsade de Pointes. Διγοξίνη: Η ταυτόχρονη χορήγηση διγοξίνης με dofetilide έχει συνδεθεί με την αυξημένη συχνότητα εμφάνισης Torsade de Pointes. Επομένως, οι ασθενείς αυτοί θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με προσοχή. Καρδιακή ανεπάρκεια: Αν και το dofetilide δεν καταστέλλει την καρδιακή απόδοση, ο κίνδυνος της προαρρυθμίας σε ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια είναι υψηλότερος από ότι σε ασθενείς χωρίς καρδιακή ανεπάρκεια. Η εμπειρία από τη χρήση του dofetilide σε βαριά καρδιακή ανεπάρκεια (τάξη IV του NYHA) είναι περιορισμένη. Επομένως, οι ασθενείς αυτοί θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με προσοχή και να παρακολουθούνται προσεκτικά. Εάν παρατηρηθεί προαρρυθμία, η θεραπεία με TIKOSYN θα πρέπει να διακόπτεται. Η αντιμετώπιση του Torsade de Pointes μπορεί να περιλαμβάνει ηλεκτρική ανάταξη, προσωρινή βηματοδότηση της καρδιάς ή θεραπεία με έγχυση ισοπρεναλίνης ή θειικού μαγνησίου. Νεφρική ανεπάρκεια: Απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας με βάση την κάθαρση κρεατινίνης (βλέπε το 4.2, 4.3 και 5.2). 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Συνδυασμοί που αντενδείκνυνται Σιμετιδίνη: Η ταυτόχρονη χορήγηση σιμετιδίνης με το TIKOSYN αντενδείκνυται. Η σιμετιδίνη σε δόση 400 mg, δύο φορές ημερησίως, έχει βρεθεί ότι αυξάνει τα επίπεδα του dofetilide στο πλάσμα κατά 58%. Η σιμετιδίνη σε δόσεις 100 mg, δύο φορές ημερησίως, είχε ως αποτέλεσμα την κατά 13% αύξηση των επιπέδων του dofetilide στο πλάσμα. Επομένως, θα πρέπει να χρησιμοποιείται ένας εναλλακτικός παράγοντας αντί της σιμετιδίνης (ρανιτιδίνη, ομεπραζόλη ή αντιόξινα). Βεραπαμίλη: Η ταυτόχρονη χορήγηση βεραπαμίλης με το TIKOSYN αντενδείκνυται. Η συγχορήγηση του dofetilide με βεραπαμίλη είχε ως αποτέλεσμα παροδικές αυξήσεις των κορυφαίων επιπέδων του dofetilide στο πλάσμα κατά 43%, παρότι η συνολική έκθεση στο dofetilide δεν αυξήθηκε σημαντικά. Το TIKOSYN δεν επηρεάζει την φαρμακοκινητική ή φαρμακοδυναμική της βεραπαμίλης. Κετοκοναζόλη: Η ταυτόχρονη χορήγηση κετοκοναζόλης αντενδείκνυται. Η κετοκοναζόλη συγχορηγούμενη με το dofetilide σε δόση 400mg την ημέρα, απεδείχθη ότι αυξάνει την έκθεση στο dofetilide κατά 55%. Φάρμακα που παρατείνουν το διάστημα QT: Η σύγχρονη χορήγηση του TIKOSYN με τα φάρμακα που είναι γνωστό ότι προκαλούν παράταση του διαστήματος QT δεν έχει μελετηθεί και αντενδείκνυται, λόγω της πιθανής ενίσχυσης των φαρμακοδυναμικών επιδράσεων του dofetilide (βλέπε 4.3). Παραδείγματα τέτοιων ουσιών περιλαμβάνουν ορισμένα νευροληπτικά, σισαπρίδη, μπεπριδίλη, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, ορισμένα αντιισταμινικά φάρμακα (π.χ. τους ανταγωνιστές Η 1 υποδοχέων) και ορισμένα αντιβιοτικά της ομάδας των μακρολιδίων (π.χ. ερυθρομυκίνη). Αναστολείς του CYP3A4: Το dofetilide δεν είναι αναστολέας του CYP3A4 ή άλλων ισοενζύμων του κυτοχρώματος P450 (CYP2C9, CYP2D6). To dofetilide μεταβολίζεται από το ισοένζυμο CYP3A4 του κυτοχρώματος Ρ450. Ωστόσο, έχει μικρή συγγένεια προς το ισοένζυμο αυτό. Αναστολείς του ισοενζύμου αυτού μπορούν δυνητικά να αυξήσουν τη 28