naše skúsenosti s liečbou pacientov s hemofíliou A a inhibítorom

Transcript

1 naše skúsenosti s liečbou pacientov s hemofíliou A a inhibítorom P. Kubisz Klinika hematológie a transfuziológie Martinská fakultná nemocnica a Jesseniova lekárska fakulta UK Martin

2 kazuistika 1 S.S., 1995 úspešná ITT režim s vysokými dávkami FVIII (modif. Bonnský protokol)

3 klinické prejavy, prvodiagnostika kazuistika 1 počas prvých 3 rokov života opak. epizódy slizničného, intramuskulárneho a intra-artikulárneho krvácania (pravé koleno a lakeť) vyšetrenie hemostázy u pacienta a príbuzných potvrdilo vrodenú hemofíliu stredne ťažkého stupňa matka mierne FVIII:C (0.41 IU/ml), klinicky bez krvácania opakované závažné krvácania v krátkych časových intervaloch (á 2-3 mesiace) zahájená substitučná liečba plazmatickými koncentrátmi FVIII on demand použité koncentráty: Beriate P (Aventis Behring, G) Fanhdi (Grifols, SP) počas prvých 5 r. života uskutočnených 70 expozícií exogénnym FVIII

4 detekcia inhibítora FVIII kazuistika 1 vo veku 5 r. zhoršenie klinického obrazu intenzita a frekvencia krvácania účinnosti liečby laboratórne potvrdený inhibítor FVIII vo vysokom titri (28 BU/ml) za účelom zastavenia ďalšej imunizácie prerušená liečba FVIII liečba a prevencia krvácavých epizód aktivovaný rekombinantný faktor VIIa (rfviia; NovoSeven, NovoNordisk, DK) on demand v priebehu 8 mesiacov od prvej detekcie inhibítora FVIII zaznamenaný spontánny pokles, tesne pred zahájením ITT: TI = 14 BU/ml (deň -1)

5 výsledky laboratórneho testovania hemostázy pred zahájením ITT kazuistika 1 prvodiagnostika kontrola pri prvej detekcii inhibítora aptt [s] FVIII:C [IU/ml] ,01 0,01 0,60-1,50 1, , ,0 14,0 < 0.5 test FIX:C [IU/ml] vwf:rco [IU/ml] FVIII inhibítor [BU/ml] kontrola pred referenčné zahájením ITT hodnoty (deň -1) aptt = aktivovaný parciálny tromboplastínový čas; BU = Bethesda jednotka; FVIII:C = plazmatická aktivita faktora VIII; FIX:C = plazmatická aktivita faktora IX; ITT = imunotolerančná liečba; vwf:rco = ristocetín kofaktor von Willebrandovho faktora; * riedenie v pomere 1:1; - = nevyšetrované; inhibítor FVIII stanovovaný pomocou Nijmegen modifikácie Bethesda metódy

6 charakteristika použitého režimu ITT kazuistika 1 ITT vedená podľa modifikovaného Bonnského protokolu režim s dávkami FVIII; purifikovaný ľudský FVIII z plazmy + ľudské imunoglobulíny dávky imunoglobulínov podľa protokolu dávky FVIII: deň 219 po výraznom poklese titra inhibítora (0.1 BU/ml) redukcia na 2000 IU/1x denne liečba a prevencia krvácania vrátane invazívnych zákrokov zaistená pomocou rfviia a antifibrinolytík i.v. aplikácia liekov permanentný CVK (systém Port-a-Cath) / periférna i.v. linka 1) Mauz-Korholz C et al., Thromb Haemost 1997; 78: 959

7 liečba počas ITT kazuistika 1 liek komerčný preparát purifikovaný ľudský FVIII derivovaný z plazmy Fanhdi (Grifols, SP) ľudský imunoglobulín Endobulin S/D (Baxter, A) dávkovanie časový interval ITT 100 IU/kg (1500 IU i.v. 2x denne) 1.0g/kg (15kg) i.v. 1x denne denne, od dňa 1 deň 0, 1, 7, 14, 21 liečba krvácania ug/kg bolus i.v. NovoSeven iniciálne a následne každé rfviia (NovoNordisk, 2 hod. s postupnou redudk) kciou a predĺžením medzidávkového intervalu * PAMBA kys. p-aminometyl(altana Pharma, benzoová G) 250mg p.o. 2x denne * on demand (známky krvácania / zvýšené riziko krvácania) on demand (ako rfviia) * dĺžka podávania / dávkovanie podľa klinického a laboratórneho nálezu a výsledkov pomocných zobrazovacích vyšetrení (USG, CT)

8 prehľad ITT kazuistika FVIII rfviia -253 FVIII [IU/deň] 4000 čas [dni] FVIII počas ITT rfviia on demand prophylaxia s FVIII (Fanhdi 2000 IU 3x / týždeň) podanie imunoglobulínov koncentráty FVIII on demand (pred detekciou inhibítora FVIII) doba trvania ITT

9 priebeh ITT kazuistika 1 titer inhibítora tesne pred zahájením ITT: 14 BU/ml (deň -1) najvyššia hodnota titra inhibítora pred zahájením ITT: 33 BU/ml počas ITT najvyšší titer inhibítora prítomný počas 1. mesiaca v súlade s očakávanou anamnestickou odpoveďou (deň 13; 450 BU/ml) konverzia z high respondera na low respondera dosiahnutá počas úvodných 3 mesiacov ITT od dňa 90 inhibítor < 10 BU/ml pri kontrole v deň 981 farmakinetika FVIII na hranici normálnych hodnôt (recovery čas 30 min. po podaní FVIII = 64%, plazmatický polčas = 6 hod., klírens FVIII v norme) ITT hodnotená ako úspešná a ukončená ITT trvala spolu 33 mesiacov v deň 999 bola opätovne zahájená profylaktická liečba FVIII (Fanhdi 2000 IU i.v. 3x/týždeň)

10 TI a farmakokinetika FVIII počas ITT kazuistika 1 titer inhibítora FVIII FVIII recovery doba trvania ITI

11 komplikácie počas ITT kazuistika 1 liečba v rámci ITT dobre tolerovaná elektívne invazívne výkony (zavedenie CVK) bez komplikácií, bez rozvoja neprimeraného krvácania priebeh ITI komplikovaný viacerými krvácavými a infekčnými stavmi všetky epizódy krvácania zvládnuté konzervatívne (rfviia, hemostyptická liečba), bez potreby terapeutických invazívnych výkonov súvislosť infekčných komplikácií so zavedeným CVK opakované zrušenie a výmena CVK ITT bez prerušenia, liečba prechodne aplikovaná cez periférny i.v. prístup

12 krvácavé komplikácie ITT kazuistika 1 prvých 6 mesiacov ITT viaceré intramuskulárne a intraartikulárne krvácania deň 31 retroperitoneálny pararenálny hematóm na m. psoas l. dx.; klinika: spont. abdominálna bolesť deň 444 spontánny hemothorax l.dx. počas BRPN l.dx.

13 infekčné komplikácie ITT kazuistika 1 deň 33 katétrová sepsa deň 436 bakteriálna BRPN, katétrová sepsa

14 priebeh po skončení ITT kazuistika 1 pokračované v profylaxii liečbe FVIII (Fanhdi IU i.v. 3-2x/týž.) titer inhibítora FVIII dlhodobo < 0.5 BU/ml: vývoj titra inhibítora FVIII po skončení ITT 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 prít. občasné slizničné a i.m. krvácanie, bez intra-artikulár. krvácania hemoragické príhody a aj elektívne invazívne zákroky (výmeny CVK, extrakcia zubov) zvládnuté FVIII t.č. pacient 45 mesiacov od skončenia ITT, pretrváva klinická a laboratórna negativita inhibítora FVIII

15 F.O., 1995 sekundárna profylaxia po neúspešnej ITT využitie rfviia

16 klinické prejavy, prvodiagnostika pôrod bez komplikácií v anamnéze od 1. roku života krvácavé prejavy (slizničné krvácanie, opakované spontánne a poúrazové intramuskulárne a intraartikulárne krvácania (kolená, členky)) vo veku 3 rokov diagnostikovaná hemofília A (aptt = 93.1 s, FVIII:C = 1.3%) rodičia a 2 súrodenci (bratia) klinicky a lab. v norme pacient liečený plazmatickým koncentrátom FVIII on demand (Immunate) (FNsP BB) vo veku 5 rokov život ohrozujúce krvácanie po pohryznutí jazyka zistený inhibítor FVIII v stúpajúcom titri - high responder ( BU/ml; maximum BU) prerušené podávanie FVIII, krvácavé príhody riešené podaním rfviia po 13 mesiacoch spontánny pokles inhibítora FVIII na 10,8 BU zahájená ITT podľa Bonnského protokolu

17 ITT použitý high-dose režim - Bonnský protokol: Prednison 1 mg/kg/deň p.o. prvých 14 dní plazmatický koncentrát FVIII v dávke 100 IU/kg/deň iniciálne použitý Immunate 2x2000 IU FVIII:C/deň pre stagnáciu titra inhibítora (> 80 BU/ml) po 20 mesiacoch liečby výmena koncentrátov FVIII (Immunate za Octanate) krvácavé príhody riešené podaním rfviia lieky aplikované cez periférnu i.v. linku / CVK (systém Port-A-Cath) po 36 mesiacoch od zahájenia ITT titer inhibítora 52 BU/ml ITT hodnotená ako neúspešná a ukončená

18 priebeh po skončení ITT krvácavé príhody po ukončení ITT riešené podaním antifibrinolytík, hemostyptík, rfviia a prípravkom FEIBA (Baxter AG, A) v priebehu 9 mesiacov od skončenia ITT rozvoj hemofilickej artropatie ľavého kolena a členkov obojstranne zahájená lokálna liečba artropatie (evakuačná punkcia, Depomedrol i.a. a rádiosynoviortéza ľavého kolenného kĺbu) zahájená profylaktická bypassová liečba (FEIBA 2000 IU 2x/týž.) podávaná však len 3 mesiace; ďalej odmietnutá rodičmi (trvalý i.v. prístup / časté i.v. vpichy); pokračované v on demand te-rapii od 01/2007 neboli podávané žiadne prípravky koagulačných faktorov uprednostnenie alternatívnej liečby (rozhodnutie rodičov) liečba vykonávaná v RCHaT BB a BA,

19 titer inhibítora FVIII (pred, počas, po ITT) BU/ml 2088,96 Immunate Octanate rfviia FEIBA 1884,16 ITT 1146,87 Prednison ITT 200,96 138,24 123,73 101,00 108,37 56,30 72,90 52,48 16, , (37) 21,68 38 (26) 34 (22) 30 (18) 16 (4) 13 (1) 13 (1) 13 (1) (1) 10,90 6,93 1 čas [mes.] 1 2,80 18,00

20 pacient od 12/2007 na žiadosť rodičov prevzatý do starostlivosti NCHT Martin.

21 NCHT MT - vstupné vyšetrenie (12/2007) subj. obj. bolesti kolena a členka vľavo chôdza na dlhšie trate s 2 francúzskymi barlami s úplným odľahčovaním ĽDK - len minimálna opora o špičku chrbtica bez obmedzenia pohyblivosti, kompenzačná asymetria panvy pri šetrení ĽDK PDK valgózne postavenie kolena pasívna pohyblivosť v kolene bez obmedzenia terminálne viazne dorzálna flexia v členku ĽDK valgózne postavenie kolena, výraznejšie oproti PDK edém kolena + 3 cm v obvode celková hypotrofia končatiny: v lýtku - 2 cm, v stehne cm, nižšia svalová sila pasívna pohyblivosť v kolene obmedzená, flekčná kontraktúra, bolestivosť pri terminálnej flexii v zákolennej jame, extenzia s deficitom 40 obmedzená dorzálna flexia v členku

22 NCHT MT - vstupné vyšetrenie (12/2007)

23 NCHT MT - vstupné vyšetrenie (12/2007) RTG ľavého kolena pokročilý nález štrukturálnych zmien na skelete ľavého kolena so sek. osteoporózou po hemoragickej artropatii, prít. aj na epifýzach femuru a tíbie vstupné vyšetrenie - diagnostický záver hemofília USG kolien a členkov A ťažkého st. (FVIII:C = IU/ml) s inhibítorom FVIII - high v pravom kolennom kĺbe a oboch členkových kĺboch bez prítomnosti responder (8.5 BU/ml) voľnej tekutiny v ľavom kolennom kĺbe v mediálnej štrbine bez prítomnosti voľnej hemofilická artropatia kĺbov tekutiny; nad kolenom voľnáváhonosných tekutina šírky 3 mm, laterálne voľná (ľavé koleno,ajobidva členky - zložkou viac tekutina šírky 8 mm v strede s echogénnou hemorágia vľavo), II.-III. st. hemokoagulácia =chronický hemarthros kolenného kĺbu aptt 65.4 s; PT = 114.4%,ľavého INR 0.80; TT = 11.3 s FVIII:C = 0,006 IU/ml titer inhibítora FVIII = 8,5 BU/ml

24 ciele liečby zmenšenie flekčnej kontraktúry ĽDK postupná extenzia v kolennom kĺbe zlepšenie mobility pacienta

25 liečby - invazívne zákroky 04/12/07, 06/12/07 odľahčovacia punkcia ľavého kolena, vytiahnutých cca 20 ccm3 krvi 14/12/07 rádiosynoviortéza (Ytrium) + betamethason i.a. profylaxia krvácania pri zákrokoch: rfviia 240 ug/kg i.v. pred zákrokom, zákroky vykonané do 30 min. od aplikácie ďalej rfviia 120 ug/kg i.v. á 2 hod. s postupným predlžovaním intervalu podania (á hod.) a redukciou dávky na 90 ug/kg (2 amp.) podľa klinického stavu zákroky bez komplikácií, bez známok neprimeraného krvácania pacient bez subj. a obj. progresie lok. nálezu (bolesť, edém, pohyblivosť v ľavom kolene)

26 liečba - rehabilitácia postupná pasívna a aktívna extenzia ľavého kolena: polohovanie ľavého kolena do extenzie polohovacia ortéza počas spánku a 2-3x denne na 1-2 hod. posilňovacie cvičenia DK (m. quadriceps) reedukácia a nácvik správnej chôdze laseroterapia, magnetoterapia kúpeľná liečba (Kováčová) profylaxia krvácania počas rehabilitácie: rfviia 90 μg/kg i.v. 3x/deň (prvých 5 mesiacov) rfviia μg/kg i.v. 2-3x/týž min. pred plán. aktivitou p.p. súbežné podávanie hemostyptík a antifibrinolytík liečba akútneho krvácania rfviia 240 ug/kg i.v., ďalej podľa klinického stavu

27 liečba - rehabilitácia

28 kontrolné vyšetrenie 02/2008

29 kontrolné vyšetrenie - 02/2008 subj. bez výraznejších ťažkostí chôdza s barlami, bez dostupovania na LDK bolesti kolena a členka vľavo neudáva PDK nález nezmenený ĽDK valgózne postavenie kolena, výraznejšie oproti PDK koleno +3cm v obvode, palpačne nebolestivé aktívna hybnosť: zlepšenie extenzie (deficit cca 20 ) a flexie (do 100 ) hypotrofia svalstva pretrváva ovláda správny vzorec chôdze, vie ho predviesť, uprednostňuje však patologický vzorec chôdze s minimálnym zaťažovaním ĽDK

30 komplikácie počas profylaxie s rfviia invazívne výkony invazívne výkony bez komplikácií, bez klin. a lab. známok neprimeraného krvácania pacient progresie lok. nálezu na ĽDK pri invazívnych výkonoch rehabilitácia viaceré drobné, klinicky nezávažné krvácania 9 epizód závažného krvácania (4x makroskopická hematúria, 3x intraartikulárne krvácanie do ľavého kolena, 2x intraartikulárne krvácanie do pravého členka) všetky krvácania úspešne liečené konzervatívne s prechodným zvýšením dávky rfviia nevyskytli sa žiadne závažné vedľajšie účinky priamo súvisiace s aplikáciou rfviia (bez klinických a laboratórnych známok VTE, DIC) počas profylaxie rfviia bez významného vzostupu IT, trend k poklesu

31 vývoj TI počas profylaxie s rfviia IT [BU/ml] ,50 8 7,40 7, ,25 5 4, ,00 4, , čas [mes.] * * mesiace od zahájenia profylaxie s rfviia

32 výsledky liečby pacient schopný samostatnej chôdze pri osvojenom správnom vzorci chôdze hypotrofia ĽDK a edém ľavého kolena pretrvávajú flekčná kontraktúra kolena vľavo s redukciou deficitu extenzie (do 35 ) flexia kolena vľavo len terminálne obmedzená kontrolným USG vyšetrením nezistená prítomnosť voľnej tekutiny v ľavom kolennom kĺbe ani progresia zhrubnutia synovie objektívne zistené zníženie frekvencie epizód krvácania subjektívna úľava bolesti kĺbov a miernemu zlepšeniu mobility profylaxia s rfviia pozitívne vnímaná pacientom aj jeho rodičmi pacient opätovne začal navštevovať školu

33 plán ďalšej liečby maximálna možná korekcia flekčnej kontraktúry ĽDK polohovanie ĽDK do extenzie pomocou ortézy počas spánku pokračovať v intenzívnej ambulantnej rehabilitácii (domáce prostredie, špecializované medicínske zariadenia) posilňovanie svalstva horných aj dolných končatín (m. quadriceps bilat.) pokračovať v reedukácii chôdze Pokračovať v profylaxii rfviia - dávka? Druhá ITT?

34 MUDr. M. Dobrotová, PhD MUDr. E. Haľáková MUDr. M. Kavecká MUDr. I. Plameňová ďakujem za pozornosť

35