sticky platelet syndrome - syndróm lepivých doštičiek

Μέγεθος: px

Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "sticky platelet syndrome - syndróm lepivých doštičiek"

Μωσῆς Μεταξάς
7 χρόνια πριν
Προβολές:

1 sticky platelet syndrome - syndróm lepivých doštičiek Grant VEGA 1/0067/08 Kubisz P., Bartošová L., Hollý P., Dobrotová M., Staško J. KHaT JLF UK a MFN, NCHT, Martin, Slovenská republika XV. ČESKO-SLOVENSKÝ HEMATOLOGICKÝ A TRANSFUZIOLOGICKÝ SJEZD spolu s IX. ČESKO-SLOVENSKOU KONFERENCÍ LABORATORNÍ HEMATOLOGIE, , ŠPINDLERŮV MLÝN, ČESKÁ REPUBLIKA

2 syndróm lepivých doštičiek (SPS) 1983 Holliday PL. et.al., Phoenix, Arizona Conference on Stroke and Cerebral Circulation 1986,1988 Mammen EF. et.al., Folia Haematol., Leipzig, 115, 3, 1988, s : - 41 pacientov s koronárnym ochorením a SPS - cerebrovaskulárne ochorenia Mammen EF., Seminars in Thromb/Hemostasis, 25, 4, 1999, s : rodín s artériovými a venóznymi trombózami

3 etiopatogenéza SPS hyperagregabilita trombocytov po stimulácii ADP a EPI autozomálne dominantný spôsob dedičnosti in vivo oklúzia malých ciev zhlukmi Tr po uvoľnení adrenalínu etiológia - hypotézy: zmena povrchových doštičkových receptorov (GPIa/IIa, GP IIb/IIIa) na Tr. vedúca k vysokej vnímavosti Tr. na ADP a EPI? polymorfizmus GAS-6 proteínu?

4 diagnóza SPS diagnostické kritériá podľa Mammena a Bicka: prekonaná trombóza a hyperagregabilita Tr. po dvoch koncentráciách jedného induktora prekonaná trombóza a hyperagregabilita Tr. po jednej koncentrácii oboch induktorov susp. diagnóza = prekonaná trombóza a hyperagregabilita Tr. po iba jednej koncentrácii iba jedného induktora

5 diagnostika SPS klinický obraz arteriálnej / venóznej trombózy vyšetrenie agregácie trombocytov indukovanej ADP a EPI ak nie je SPS združený s iným trombofilným stavom, hemokoagulačné vyšetrenia bývajú v norme a trombofilný skríning (Ag + F AT, Ag + F PC, Ag + F PS, hladiny koagulačných faktorov, antifosfolipidový syndróm, FV Leiden, protrombín 20210A) je negatívny morfologické vyšetrenie trombocytov (počet, Pct, MPV, PDW, histogram) krvinkovým počítačom a optickým mikroskopom býva normálne* plazmatické hladiny proteínov uvoľňovaných z trombocytov (PF4, β-tromboglobín, TXA2) nebývajú zvýšené* * dôležité pre dif. dg. SPS získané poruchy trombocytov

6 klinický obraz SPS arteriálne a venózne trombózy; najčastejšie sa vyskytujú: angina pectoris, infarkt myokardu cerebrovaskulárna trombóza, tranzitórna ischemická ataka trombóza retinálnych ciev (ischemická optická neuropatia) hlboká venózna trombóza syndróm straty plodu (fetal loss syndrome = fetal wastage syndrome) progresia / opakovaný výskyt venóznych trombóz napriek antikoagulačnej liečbe (heparíny, kumarín) objavenie sa trombózy často v súvislosti so stresujúcimi udalosťami (vplyv zvýšenej hladiny adrenalínu?) a v situáciách rizikových pre vznik trombózy (napr. tehotenstvo u žien) pozitívna rodinná anamnéza; najbližší príbuzní majú často podobné ťažkosti ako pacient

7 klasifikácia SPS podľa výsledkov vyšetrenia agregácie sa rozlišujú 3 typy SPS: typ I typ II typ III hyperagregabilita po podaní ADP a EPI (2 koncentrácie ADP a EPI testované) hyperagregabilita len po podaní EPI (2 koncentrácie EPI testované) hyperagregabilita len po podaní ADP (2 koncentrácie ADP testované)

8 SPS typ I (hyperagregabilita Tr po EPI+ADP) pacient s SPS typ I EPI 11,0 um 88% EPI 1,1 um 53% EPI 0,55 um 22% pacient s SPS typ I ADP 2,34 um 79 %ADP 1,17 um 47 % ADP 0,58 um 18% zdravá kontrola - agregácia po EPI EPI 11,0 um 28% EPI 1,1 um 14% EPI 0,55 um 8% zdravá kontrola - agregácia po ADP ADP 2,34 um 27% ADP 1,17 um 10% ADP 0,58 um 4%

9 SPS typ II (hyperagregabilita Tr. po EPI) pacient so SPS typu II EPI 11,0 um 88% EPI 1,1 um 53% EPI 0,55 um 22% SPS typ III (hyperagregabilita Tr. po ADP) pacient s SPS typu III ADP 2,34 um 79 % ADP 1,17 um 47 % ADP 0,58 um 18% zdravá kontrola zdravá kontrola - agregácia po EPI EPI 11,0 um 28% EPI 1,1 um 14% EPI 0,55 um 8% zdravá kontrola zdravá kontrola - agregácia po ADP ADP 2,34 um 27% ADP 1,17 um 10% ADP 0,58 um 4%

10 terapia SPS - antiagreganciá antikoagulačná liečba (heparín, kumarín) nie je úspešná v prevencii trombózy pri SPS používajú sa antiagreganciá; liekom prvej voľby je kyselina acetylsalicylová adrenalín kolagén trombín inhibítory COX-1 ASA (ANOPYRIN) G G G indobufen (IBUSTRIN) ADP AC ASA inhibítory ADP receptora klopidogrel (PLAVIX) G TX A 2 ticlopidin (TICLID) ADP inhibítory (clopidogrel, ticlopidín) IIb/IIIa GPIIb/IIIa inhibítory (tirofiban,abciximab, eptifibatid) inhibítory GPIIb/IIIa abciximab (REOPRO) tirofiban (AGGRASTAT) eptifibatid (INTEGRILIN)

11 terapia SPS - algoritmus liečby ASA v nízkej dávke 100 mg/deň kontrolné vyšetrenie agregácie úprava hyperagregability? nie áno ASA k.i. alebo ASA intolerancia ASA vo dávke (max. 325 mg/deň) pokračovať v terapii iné antiagregancium (ADP-R inhibítory) +/- (Vessel Due F, LMWH?) kontrolné vyšetrenie agregácie úprava hyperagregability? nie áno pokračovať v terapii

12 syndróm lepivých doštičiek (SPS) u pacientov s VT / AT (výsledky KHaT a NCHT, Martin k ) celkový počet vyšetrených pacientov celkový počet pacientov so SPS 600 (100%) 150 (25%) typ trombózy AT (IM, NCMP, trombóza perif. aa.) 72 (48%) VT (HŽT, PE) 55 (36,7%) iné (opak. aborty, vaskulitída,...) 25 (16,7%) * u 4 pacientov sa vyskytli artériové aj venózne trombózy SPS I.typu (ADP+EPI) SPS II.typu (EPI) SPS III.typu (ADP) typ SPS 40 (26,7%) 107 (71,3%) 3 (2%)

13 liečba u pacientov s SPS (výsledky KHaT a NCHT, Martin k ) pacienti s SPS počet % Ticlid (monoth.) 1 0,8% Ipaton (monoth.) 4 3,3% Plavix (monoth.) 2 1,6% Vessel Due (monoth.) 2 1,6% LMWH (monoth.) 9 7,3% ASA (monoth.) 88 71,5% ASA + LMWH 4 3,3% ASA + Vessel Due 5 4,1% Ticlid + Vessel Due 1 0,8% ASA + Plavix 3 2,4% ASA + Plavix + LMWH 1 0,8% ASA + warfarin 2 1,6% Plavix + warfarin 1 0,8% * 123 zo 150 pacientov je nastavených na liečbu

14 liečba u pacientov s SPS (výsledky KHaT a NCHT, Martin k ) SPS (%) typ I typ II typ III spolu Ticlid (monoth.) - 0,8% - 0,8% Ipaton (monoth.) - 3,3% - 3,3% Plavix (monoth.) 0,8% 0,8% - 1,6% Vessel Due (monoth.) 0,8% 0,8% - 1,6% LMWH (monoth.) 1,6% 5,7% - 7,3% ASA (monoth.) 17,1% 52,8% 1,6% 71,5% ASA + LMWH - 3,3% - 3,3% ASA + Vessel Due 2,4% 1,6% - 4,1% Ticlid + Vessel Due - 0,8% - 0,8% ASA + Plavix - 2,4% - 2,4% ASA + Plavix + LMWH 0,8% - - 0,8% ASA + warfarin 0,8% 0,8% - 1,6% Plavix + warfarin - - 0,8% 0,8%

15 príčina SPS GPIIb/IIIa?, GPIa/IIa? GPIIb/IIIa receptor pre fibrinogén - kľúčový GP v doštičkovej agregácii jeho polymorfizmus PlA1/A2 (Leu za Pro na 33. mieste β3 podjednotky GPIIIa) - zvýšené riziko artériových trombóz (IM a restenózy po revaskularizačných zákrokoch) Feng et al.: u nositeľov PlA2 alely môže byť doštičková agregácia indukovaná nižšími koncentráciami ADP a EPI Michelson: u PlA2 nositeľov zvýšená reaktivita doštičiek, zvýšené uvoľnenie obsahu doštičkových granúl, aktivácia GPIIIa a väzba fibrinogénu po nízkej koncentrácii ADP GPIa/IIa sprostredkuje adhéziu trombocytov na kolagén I. typu jeho polymorfizmus C807T GPIa koreluje s expresiou GPIa/IIa na povrchu Tr. - vedie k zvýšenej adhezivite Tr. na kolagén I. typu klinický korelát: častejší výskyt cievnych restenóz

16 vzťah SPS k polymorfizmom doštičkových glykoproteínov (GPIIIa C98T a GPIa C807T) (výsledky KHaT a NCHT, Martin k ) n = 103 pacientov s SPS SPS typ I (%) typ II (%) typ III (%) kontroly(%) GPIIIa He 16,1 19, Ho 6,5 1,4-2 He 45,2 29,2-52 Ho 12,9 13,9-12 He + He 9,7 2,8 - - He + Ho 3,2 2,8 - - Ho + He Ho + Ho - 1,4 - - He = heterozygot; Ho = homozygot; He + He = dvojitý heterozygot; Ho + Ho = dvojitý homozygot; He + Ho = heterozygot pre C98T GPIIIa a homozygot pre C807T GPIa; Ho + He = homozygot pre C98T GPIIIa a heterozygot pre C807T GPIa; GPIa

17 príčina SPS - GAS-6 proteín? GAS-6 proteín ovplyvňuje agregáciu trombocytov, pravdepodobne však až po ich aktivácii induktormi (ADP a EPI) Muñoz: výskyt polymorfizmu GAS-6 proteínu v exóne 8 (GAS-6 c G > A) u pacientov s NCMP v súbore sa pozoroval nižší výskyt polymorfizmu (menšie zastúpenie alely A) má alela G protrombotický efekt?

18 vzťah SPS k polymorfizmu GAS-6 proteínu (c.834+7g>a GAS-6; intron 8) (výsledky KHaT a NCHT, Martin) GG (%) GA (%) AA (%) p kontrolná skupina (n = 137) 83 (60,6%) 42 (30,7%) 12 (8,7%) 0,720 pacienti s SPS a AT (n = 41) 26 (63,4%) 13 (31,7%) 2 (4,9%)

19 vzťah SPS k polymorfizmu GAS-6 proteínu (c.834+7g>a GAS-6; intron 8) (výsledky KHaT a NCHT, Martin) SPS n = 41 pacientov s SPS a AT typ I typ II typ III spolu GG (%) (63,4%) GA (%) (31,7%) AA (%) (4,9%)

20 záver naše výsledky nepodporili príčinný vzťah PLA1/A2 polymorfizmu GPIIIa a polymorfizmu C807T GPIa k SPS na základe doteraz získaných výsledkov vyšetrenia polymorfizmu GAS-6 proteínu (c.834+7g>a GAS-6) nemožno zatiaľ vysloviť jednoznačné závery, akokoľvek u SPS typ II. sme pozorovali zvýšený výskyt protrombogénnej alely G

21 kazuistika 1 autori: XXX, pracovisko: XXX 56-ročná pacientka: bez pozitívnej osobnej a rodinnej anamnézy trombembolickej príhody po transplantácii obličky došlo k akútnej rejekcii graftu následne bola pacientka vyšetrovaná na vrodený trombofilný stav výsledky: SPS II.typu, skríning na iné trombofilné stavy negatívny záver: SPS ako príčina akútnej trombózy a. renalis SPS skríning ako rutinná súčasť predtransplantačných vyšetrení?

22 kazuistika 2 7-ročné dievča iniciálne ťažkosti - ľavostranná hemiparéza CT - oklúzia a. carotis int. l. dex.; ložisková ischémia frontotemporo-parietálne vpravo th.: heparín, kumarín o 5 mesiacov neskôr - podozrenie na myxóm ľavej predsiene kardiochirurgická operácia myxóm nenájdený; zhrubnutý myokard s valom s hladkým endokardom v ľavej predsieni o 9 mesiacov neskôr - vyšetrenie na trombofilný stav v NCHT v MFN - podozrenie na SPS; odporučená th. ASA (30 mg/deň) a vyšetrenie agregácie trombocytov o 5 mesiacov neskôr - vyšetrenie agregácie hyperagregabilita po EPI dg.: SPS typ II o 7 mesiacov neskôr - kontrolné vyšetrenie agregácie pretrváva zvýšená agregácia po EPI - dávka ASA (45 mg/deň)

23 L.N., 1995 : agregácia po EPI pred liečbou ASA ( ) EPI 11,0 um 98% EPI 1,1 um 93% EPI 0,55 um 77% % agregácie Agregácia trombocytov po EPI - normálna kontrola EPI 11,0 um 28% EPI 1,1 um 14% EPI 0,55 um 8% čas agregácie (sek.)

24 L.N., 1995 : kontrolná agregácia po EPI na liečbe ASA 30 mg ( ) agregácia po EPI pred liečbou ASA % agregácie EPI 300,0 um 81 % EPI 11,0 um 53 % EPI 1,1 um 35 % EPI 0,55 um 26 % čas agregácie (sek.)

25 J.N., 1950 otec L.N. : agregácia po EPI EPI 300,0 um 95 % EPI 11,0 um 89 % EPI 1,1 um 72 % EPI 0,6 um 69 % % agregácie Agregácia trombocytov po EPI - normálna kontrola EPI 11,0 um 28% EPI 1,1 um 14% EPI 0,55 um 8% čas agregácie (sek.)

26 Z.O., matka L.N. : agregácia po EPI % agregácie EPI 300,0 um 94 % EPI 11,0 um 19 % EPI 1,1 um 13 % EPI 0,6 um 10 % Agregácia trombocytov po EPI - normálna kontrola EPI 11,0 um 28% EPI 1,1 um 14% EPI 0,55 um 8% čas agregácie (sek.)

27 kazuistika 3 Ľ.K., 1983 opakované venózne trombózy, CMP skríning trombofílie: ATIII, PC, PS,APC rezistencia, FVIII, FIX, APS: nezistená príčina Sticky platelet syndrome Typ II: trombocyty pacienta vykazujú hyperagregabilitu po EPI) DNA analýza: FV Leiden: G/G - mutácia neprítomná FII 20210A: G/G - mutácia neprítomná MTHFR: T/T - homozygot pre rizikovú alelu GP IIIa: T/C - heterozygot pre rizikovú alelu Homocysteín: 52 umol/l N: 4-12 umol/l B12: 266 ug/ml N: umol/l

28 agregácia trombocytov po EPI Ľ.K., 1983 % EPI 11,0 um 110 % EPI 1,1 um 92% EPI 0,55 um 49% Agregácia trombocytov po EPI - normálna kontrola čas (sekundy)

29 Ľ.K., 1983: hlboká ileofemorálna VT l.dx.

30 Ľ.K., 1983: Hypoxická NCMP v ľavej parietálnej oblasti (art. cerebri med. l. sin.) R L

Σχετικά έγγραφα

Antiagregačná liečba nová kompetencia CLOPIDOGREL

Antiagregačná liečba nová kompetencia CLOPIDOGREL Peter Lipták, Dana Buzgová, Jana Bendová, Iveta Vaverková Bratislava 1.6., Trenčín 2.6., Topolčany 3.6., Lučenec 8.6., Žilina 9.6., Prešov 10.6.2010 Etiopatogenéza