ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 1

Transcript

1 ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 1

2 Καμία Δήλωση συμφερόντων ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 2

3 Ιστορικά στοιχεία Frederick Banting & Charles Best 1 η ένεση ινσουλίνης: 1922 Nobel Prize 1923 in Pyshiology ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 3

4 Σύνθεση και έκκριση του παγκρεατικού νησιδίου Β-κύτταρα (68%) Α-κύτταρα (20%) D-κύτταρα (10%) F-κύτταρα (2%) ινσουλίνη γλoυκαγόνo σωματοστατίνη παγκρεατικό πολυπεπτίδιο (ΡΡ) ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 4

5 Ανατομία του παγκρεατικού νησιδίου δ-κύτταρο α- κύτταρο Νησίδια Langerhans β-κύτταρο Modified from Bishop & Polak, Blackwell ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. To φυσιολογικό πάγκρεας περιέχει: -1 εκατομμύριο νησίδια - 2,5% της συνολικής μάζας του παγκρέατος -Ένα νησίδιο περιέχει κύτταρα Ερυθροκύτταρα 5

6 Ινσουλίνη Πεπτίδιο, 51 αμινοξέα, Α αλυσίδα: 21, Β: 30 2 δισουλφιδικοί δεσμοί μεταξύ των αλύσων, 1 εσωτερικός (Α αλυσος, θέση 6-11) Χρόνος ημίσειας ζωής 3-5 λεπτά Καταβολισμός στο ήπαρ, νεφρούς, πλακούντα 50% αφαιρείται από το πρώτο πέρασμα από το ήπαρ Τιμές νηστείας: 5-20 μu/ml ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 6 Gardner DG, Shoback D. Greenspan s Basic and Clinical Endocrinology, 2011, 9 th Edition

7 Ινσουλίνη ανθρώπου: Μοριακός τύπος: C 257 H 383 N 65 O 77 S 6 Σχετική μοριακή μάζα: 5808 Χρωμόσωμα 11 ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 7

8 Βιοσύνθεση της ινσουλίνης Το γονίδιο της ινσουλίνης εντοπίστηκε στο βραχύ σκέλος του χρωμοσώματος 11 όπου κωδικοποιεί το μόριο της προπροινσουλίνης ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 8

9 Βιοσύνθεση της ινσουλίνης Το γονίδιο της ινσουλίνης εντοπίστηκε στο βραχύ σκέλος του χρωμοσώματος 11 όπου κωδικοποιεί το μόριο της προπροινσουλίνης ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 8

10 Προϊνσουλίνη ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 9

11 Δομή ινσουλίνης ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 10 Biochemistry 1997;36 (31):

12 31 αμινοξέα, ΜΒ: 3000 C-πεπτίδιο Εκκρίνεται σε ίση ποσότητα με την ινσουλίνη, δείκτης εκκριτικής ικανότητας β-κυττάρου Μεταβολίζεται στους νεφρούς 4πλάσιος χρόνος ημίσειας ζωής από την ινσουλίνη Τιμές νηστείας: ~1000pmol/l ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 11 Gardner DG, Shoback D. Greenspan s Basic and C linical Endocrinology, 2011, Diabetes. 1972; 21(2 Suppl): Diabet Med Mar;17(3):181-9.

13 Έκκριση ινσουλίνης I. Βασική 6-12 ώρες από τη λήψη τροφής Νυχθημερινός ρυθμός (υψηλότερα επίπεδα 3-7 π.μ. ) Σε συνθήκες νηστείας: ~30 IU/ημέρα To 50% της ημερήσιας συνολικής εκκρινόμενης ινσουλίνης εκκρίνεται υπό βασικές συνθήκες Η βασική έκκριση της ινσουλίνης είναι παλμική με τις μεγαλύτερες αιχμές κάθε ώρες. Gardner DG, Shoback D. Greenspan s Basic and C linical Endocrinology, 2011, 9 th Edition ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 12 Bioessays. 2004; 26(12):

14 II. Διεγερμένη έκκριση Έκκριση ινσουλίνης ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 13 Gardner DG, Shoback D. Greenspan s Basic and C linical Endocrinology, 2011, 9 th Edition

15 II. Διεγερμένη έκκριση Α (πρώιμη) φάση: Έκκριση ινσουλίνης Παρατηρείται τα πρώτα λεπτά από την είσοδο της γλυκόζης στο 12δάκτυλο Μετά από 5-10 λεπτά Οφείλεται στη δράση των ΓΕ ορμονών ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 13 Gardner DG, Shoback D. Greenspan s Basic and C linical Endocrinology, 2011, 9 th Edition

16 Έκκριση ινσουλίνης II. Διεγερμένη έκκριση Α (πρώιμη) φάση: Παρατηρείται τα πρώτα λεπτά από την είσοδο της γλυκόζης στο 12δάκτυλο Μετά από 5-10 λεπτά Οφείλεται στη δράση των ΓΕ ορμονών Β (όψιμη) φάση: Οφείλεται στην άμεση δράση της γλυκόζης στα β-κύτταρα Συνεχής διέγερση της γλυκόζης (4h in vitro, >24h in vivo) αναστρέψιμη απευαισθητοποίηση β-κυττάρου στη γλυκόζη ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 13 Gardner DG, Shoback D. Greenspan s Basic and C linical Endocrinology, 2011, 9 th Edition

17 Έκκριση ινσουλίνης ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 14

18 ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 15 Diabetologia. 2004;47(suppl 1):A279.

19 GLUT-2 Β- κύτταρο παγκρέατος ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 16

20 GLUT-2 Ach Β- κύτταρο παγκρέατος ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 16

21 GLUT-2 Ach Β- κύτταρο παγκρέατος ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 16

22 GLUT-2 IP-II Ach Β- κύτταρο παγκρέατος ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 16

23 GLUT-2 IP-II Ach Β- κύτταρο παγκρέατος ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 16

24 GLUT-2 IP3 IP-II Ach Β- κύτταρο παγκρέατος ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 16

25 GLUT-2 IP3 IP-II Ach Β- κύτταρο παγκρέατος ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 16

26 ER- Ca ++ GLUT-2 IP3 IP-II Ach Β- κύτταρο παγκρέατος ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 16

27 ER- Ca ++ GLUT-2 IP3 IP-II Ach Β- κύτταρο παγκρέατος ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 16

28 ER- Ca ++ GLUT-2 IP3 DAG IP-II Ach Β- κύτταρο παγκρέατος ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 16

29 ER- Ca ++ GLUT-2 IP3 DAG IP-II Ach Β- κύτταρο παγκρέατος ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 16

30 ER- Ca ++ PKC GLUT-2 IP3 DAG IP-II Ach Β- κύτταρο παγκρέατος ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 16

31 ER- Ca ++ PKC GLUT-2 IP3 DAG IP-II Ach Β- κύτταρο παγκρέατος ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 16

32 Υποδοχέας ινσουλίνης Στα περισσότερα κύτταρα Στο ήπαρ, λιπώδη και μυικό ιστό: υψηλή συγγένεια με την ινσουλίνη, υψηλή ειδικότητα, συσχέτιση με τη βιολογική απάντηση των ιστών στη δράση της Ανήκουν στην ομάδα των growth factor receptors Μεμβρανικές γλυκοπρωτεΐνες 2 ταυτόσημες Α υπομονάδες, (MΒ: , εξωκυττάρια), 2 Β (MΒ: , διαμεμβρανική, το κυτταροπλασματικό κομμάτι δράση κινάσης τυροσίνης) ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 17 Nat Rev Drug Discov. 2002; 1(10):

33 Σύνδεση ινσουλίνης στον υποδοχέα Αυτοφωσφορυλίωση β-υπομονάδας Στρατολόγηση επιπρόσθετων πρωτεϊνών (SHC, SRB2) φωσφορυλίωση ενδοκυττάριων υποστρωμάτων (insulin receptor substrates) IRS-1, 2, 3, 4 Ενεργοποίηση ενδοκυττάριων κινασών, φωσφατασών μιτωτικές και μεταβολικές οδοί της ινσουλίνης ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 18 Nat Rev Drug Discov. 2002; 1(10):

44 Glucose Transporter (GLUT) Οι καλύτερα περιγραφόμενοι: proteins GLUT-1: σ όλους τους ιστούς, (ερυθρά, εγκεφαλικά αγγεία), υψηλή συγγένεια με τη γλυκόζη, διευκολύνει τη μεταφορά γλυκόζης σε βασικές συνθήκες (μακριά από γεύματα) GLUT-2: πολύ χαμηλή συγγένεια με γλυκόζη, ήπαρ (ελαττωμένη πρόσληψη σε συνθήκες νηστείας), β-κύτταρα, έντερο, νεφροί GLUT-3: υψηλή συγγένεια με τη γλυκόζη, νευρικά κύτταρα, αύξηση σύνθεσης σε υπογλυκαιμία GLUT-4: μυϊκός, λιπώδης ιστός-ενδοκυττάριοι, μόνο παρουσία ινσουλίνη μεταναστεύουν στην κυτταρική μεμβράνη (αυξάνει η μετακίνηση σε άσκηση) ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 21 Gardner DG, Shoback D. Greenspan s Basic and C linical Endocrinology, 2011, 9 th Edition

45 Υποδοχείς των β-κυττάρων ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 22

46 Ρύθμιση της έκκρισης ινσουλίνης NPY Ghrelin

47 Ορμονική ρύθμιση της έκκρισης ινσουλίνης Άλλες ορμόνες που επηρεάζουν την έκκριση της ινσουλίνης Φυλετικά στεροειδή Αυξητική ορμόνη Πλακουντιακό Γαλακτογόνο Γλυκοκορτικοειδή Προλακτίνη ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 24

48 Λιπώδης ιστός και ρύθμιση της έκκρισης ινσουλίνης Λιπώδης ιστός Λεπτίνη (-) Αδιπονεκτίνη (+) ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 25

49 Οστά και ρύθμιση έκκρισης της ινσουλίνης Οστά Οστεοκαλσίνη (+) ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ Lee NK, Sowa H, Hinoi E, Ferron M, Ahn JD, et al. Endocrine regulation of energy metabolism by the skeleton. Cell. 2007; 130: ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 26

50 Επίδραση της ινσουλίνης στο μεταβολισμό των υδατανθράκων Ήπαρ Ενεργοποίηση οξείδωσης γλυκόζης Αποθήκευση γλυκόζης ως γλυκογόνου ( συνθάσης, φωσφορυλάσης γλυκογόνου) γλυκογονόλυσης, γλυκονεογένεσης VLDL, κετογένεσης Μυς Ενεργοποίηση πρόσληψης γλυκόζης (GLUT4) Αποθήκευση γλυκόζης ως γλυκογόνου ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 27 Gardner DG, Shoback D. Greenspan s Basic and C linical Endocrinology, 2011, 9 th Edition

51 Επίδραση της ινσουλίνης στο μεταβολισμό των υδατανθράκων Λιπώδης ιστός Ενεργοποίηση μεταφοράς γλυκόζης εντός του λιποκυττάρου (GLUT-4) Προώθηση της μετατροπής της γλυκόζης σε τριγλυκερίδια και ελεύθερα λιπαρά οξέα εστεροποίησης λιπαρών οξέων λιπόλυσης ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 28 Gardner DG, Shoback D. Greenspan s Basic and C linical Endocrinology, 2011, 9 th Edition

52 Επίδραση της ινσουλίνης στο μεταβολισμό των πρωτεϊνών πρόσληψης αμινοξέων σύνθεσης πρωτεϊνών καταβολισμού πρωτεϊνών ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 29 Gardner DG, Shoback D. Greenspan s Basic and C linical Endocrinology, 2011, 9 th Edition

53 Το φαινόμενο της ινκρετίνης Είναι το φαινόμενο κατά το οποίο ένα φορτίο γλυκόζης από του στόματος προκαλεί πολύ μεγαλύτερη έκκριση ινσουλίνης από το ίδιο φορτίο γλυκόζης, το οποίο χορηγείται ενδοφλέβια ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 30

55 Τι είναι οι ινκρετίνες Ορμόνες που παράγονται στο γαστρεντερικό σωλήνα ως απάντηση στην είσοδο των θρεπτικών συστατικών, με σημαντικές δράσεις που συνεισφέρουν στην ομοιοστασία της γλυκόζης Δύο ορμόνες: - Gastric inhibitory polypeptide (GIP) - Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 32 JCEM 2001;86:

56 Gastric Inhibitory Polypeptide (GIP) ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 33 JCEM 2001;86:

57 Gastric Inhibitory Polypeptide Πεπτίδιο 42 αμινοξέων (GIP) ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 33 JCEM 2001;86:

58 Gastric Inhibitory Polypeptide (GIP) Πεπτίδιο 42 αμινοξέων Εκκρίνεται από τα Κ κύτταρα της νήστιδος ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 33 JCEM 2001;86:

59 Gastric Inhibitory Polypeptide Πεπτίδιο 42 αμινοξέων (GIP) Εκκρίνεται από τα Κ κύτταρα της νήστιδος Διασπάται από το ένζυμο dipeptidyl peptidase-iv (DPP- IV) ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 33 JCEM 2001;86:

60 Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 34 Endocr Rev 1999; 20:

61 Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) Πεπτίδιο 29 αμινοξέων, που εκκρίνεται από τα L κύτταρα του ειλεού και του κόλου, μετά τη λήψη τροφής ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 34 Endocr Rev 1999; 20:

62 Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) Πεπτίδιο 29 αμινοξέων, που εκκρίνεται από τα L κύτταρα του ειλεού και του κόλου, μετά τη λήψη τροφής Υπάρχουν υποδοχείς GLP-1 στα κύτταρα των νησιδίων, στο ΚΝΣ, και αλλού (ενδοθήλιο, λεία μυϊκά κύτταρα των αγγείων, μυοκάρδιο) ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 34 Endocr Rev 1999; 20:

63 Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) Πεπτίδιο 29 αμινοξέων, που εκκρίνεται από τα L κύτταρα του ειλεού και του κόλου, μετά τη λήψη τροφής Υπάρχουν υποδοχείς GLP-1 στα κύτταρα των νησιδίων, στο ΚΝΣ, και αλλού (ενδοθήλιο, λεία μυϊκά κύτταρα των αγγείων, μυοκάρδιο) Διασπάται από το ένζυμο dipeptidyl peptidase-iv (DPP-IV) ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 34 Endocr Rev 1999; 20:

64 Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) J Biol Chem 1995; 270: Endocr Rev 1999; 20: ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 35

65 Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) Παράγεται από το ίδιο γονίδιο που κωδικοποιεί το γλουκαγόνο J Biol Chem 1995; 270: Endocr Rev 1999; 20: ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 35

66 Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) Παράγεται από το ίδιο γονίδιο που κωδικοποιεί το γλουκαγόνο Είναι προϊόν της καταλυτικής δράσης της πρωτεΐνης κονβερτάσης PC1/3 στο προγλουκαγόνο, στα ενδοκρινικά κύτταρα του εντέρου J Biol Chem 1995; 270: Endocr Rev 1999; 20: ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 35

67 Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) Παράγεται από το ίδιο γονίδιο που κωδικοποιεί το γλουκαγόνο Είναι προϊόν της καταλυτικής δράσης της πρωτεΐνης κονβερτάσης PC1/3 στο προγλουκαγόνο, στα ενδοκρινικά κύτταρα του εντέρου Στα α-κύτταρα του παγκρέατος, το προγλουκαγόνο μετατρέπεται σε γλουκαγόνο μέσω της κονβερτάσης PC2 J Biol Chem 1995; 270: Endocr Rev 1999; 20: ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 35

68 Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) Παράγεται από το ίδιο γονίδιο που κωδικοποιεί το γλουκαγόνο Είναι προϊόν της καταλυτικής δράσης της πρωτεΐνης κονβερτάσης PC1/3 στο προγλουκαγόνο, στα ενδοκρινικά κύτταρα του εντέρου Στα α-κύτταρα του παγκρέατος, το προγλουκαγόνο μετατρέπεται σε γλουκαγόνο μέσω της κονβερτάσης PC2 Η ενεργός μορφή είναι το GLP-1(7-36) J Biol Chem 1995; 270: Endocr Rev 1999; 20: ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 35

69 Τα προϊόντα του γονιδίου του προγλουκαγόνου ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 36

70 ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 37 Drucker. Mol Endocrinol Feb;17(2):161-71

71 Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) ειδική πρωτεάση αποκόπτει το αμινοτελικό διπεπτίδιο αδρανοποιείται > 50% του GLP-1 ~ 1 min > 50% του GIP σε ~ 7 min ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 38

74 Eκκριση των GLP-1 και GIP Εκκρίνονται κατά την επαφή της τροφής με τα L και K κύτταρα (υδατάνθρακες και λίπη προκαλούν μεγαλύτερη έκκριση) Η ινσουλινοτρόπος δράση τους είναι γλυκοζοεξαρτώμενη Πρώτη φάση έκκρισης του GLP-1 αμέσως μετά την πρόσληψης τροφής χολινεργικών, β-αδρενεργικών πεπτιδεργικών νευρικών ινών ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. Creutzfeldt Wl. Diabetologia. 1979;16:

75 Δράσεις του GLP-1 ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 42 Endocr Rev 1999; 20:

76 Δράσεις του GLP-1 Επάγει την εξαρτώμενη από τη γλυκόζη έκκριση ινσουλίνης (ευθύνεται για το 50% της μεταγευματικής έκκρισης της ινσουλίνης) ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 42 Endocr Rev 1999; 20:

77 Δράσεις του GLP-1 Επάγει την εξαρτώμενη από τη γλυκόζη έκκριση ινσουλίνης (ευθύνεται για το 50% της μεταγευματικής έκκρισης της ινσουλίνης) Αναστέλλει την έκκριση του γλουκαγόνου και συνεπώς την ηπατική παραγωγή γλυκόζης ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 42 Endocr Rev 1999; 20:

78 Δράσεις του GLP-1 Επάγει την εξαρτώμενη από τη γλυκόζη έκκριση ινσουλίνης (ευθύνεται για το 50% της μεταγευματικής έκκρισης της ινσουλίνης) Αναστέλλει την έκκριση του γλουκαγόνου και συνεπώς την ηπατική παραγωγή γλυκόζης Αναστολή των παραπάνω δράσεων με την επίτευξη ευγλυκαιμίας ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 42 Endocr Rev 1999; 20:

79 Δράσεις του GLP-1 ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 43 Endocr Rev 1999; 20:

80 Δράσεις του GLP-1 Καθυστερεί τη γαστρική κένωση ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 43 Endocr Rev 1999; 20:

81 Δράσεις του GLP-1 Καθυστερεί τη γαστρική κένωση Αυξάνει το αίσθημα του κορεσμού ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 43 Endocr Rev 1999; 20:

82 Δράσεις του GLP-1 Καθυστερεί τη γαστρική κένωση Αυξάνει το αίσθημα του κορεσμού Επάγει τη μεταγραφή του γονιδίου της ινσουλίνης και τη σύνθεση της ινσουλίνης ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 43 Endocr Rev 1999; 20:

83 Δράσεις του GLP-1 της μάζας των β-κυττάρων σε πειραματόζωα μέσω: - της απόπτωσης των β-κυττάρων - ανάπτυξης των β-κυττάρων ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. Diabetes Care. 2003;26:

84 Δράσεις του GLP-1 της μάζας των β-κυττάρων σε πειραματόζωα μέσω: - της απόπτωσης των β-κυττάρων - ανάπτυξης των β-κυττάρων ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. Diabetes Care. 2003;26:

86 Μηχανισμός δράσης του GLP-1 ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 46

87 Μηχανισμός δράσης του GLP-1 ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 47 Gastroenterology 2007;132,

88 Δράσεις του GLP-1 ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 48

89 Ο ρόλος του GLP-1 στο καρδιαγγειακό σύστημα ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 49

90 Δεδομένα από πειραματόζωα: Εγχύσεις GLP-1 ινότροπη και χρονότροπη δράση Γενετική διαγραφή του GLP-1R τελοδιαστολική πίεση, διαταραχή συσταλτικότητας ΑΡ κοιλίας έκτασης μυοκαρδιακού εμφράκτου, βελτίωση συστολικής και διαστολικής λειτουργίας με αγωνιστές GLP-1 ή αναστολείς DPP-4, μετά από πρόκληση ισχαιμίας απόπτωσης μυοκαρδιακών κυττάρων ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 50 Anagnostis P, et al. Diabetes Obes Metab 2011;13:

91 Δεδομένα από κλινικές μελέτες: Βελτίωση συστολικής και διαστολικής λειτουργίας σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια σταδίου ΙΙ-ΙΙΙ (ΝΥΗΑ) κατανάλωσης οξυγόνου από το μυοκάρδιο ημερών νοσηλείας μετά από ΟΕΜ Αντι-υπερτασική, νεφροπροστατευτική δράση Ευεργετική επίδραση στο λιπιδαιμικό προφίλ ( HDL-c, TG, LDL-c) ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 51 Anagnostis P, et al. Diabetes Obes Metab 2011;13:

92 ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 52 Anagnostis P, et al. Diabetes Obes Metab 2011;13:

93 Ήπαρ Άλλες δράσεις του GLP-1 Αποθήκευση γλυκόζης ως γλυκογόνου ( συνθάσης, φωσφορυλάσης γλυκογόνου) γλυκογονόλυσης, γλυκονεογένεσης συγκέντρωσης λιπιδίων εντός του ηπατικού κυττάρου (ρόλος στη λιπώδη διήθηση;;) ΚΝΣ Υποδοχείς GLP-1 στους πυρήνες του υποθαλάμου-αναστολή όρεξης Έλεγχος καρδιακού ρυθμού, αγγειακού τόνου Επίδραση στην έκκριση LH, TSH, CRH, oxytocin, vasopressin ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 53 J Clin Endocrinol Metab 94: , 2009

98 Ανάλογα GLP-1 vs αναστολείς DPP-4 Δράσεις Αναστολείς DPP-4 Ανάλογα GLP-1 γλυκοζο-εξαρτώμενης έκκρισης ινσουλίνης έκκρισης γλουκαγόνου Επίδραση στις ινκρετίνες Επίδραση στο σωματικό βάρος Αναστολή γαστρικής κένωσης ναι ναι ενδογενών ινκρετινών σε φυσιολογικά επίπεδα ουδέτερη οριακή ναι ναι εξωγενές GLP-1: πιθανή ανοσολογική αντίδραση σωματικού βάρους Υπογλυκαιμία όχι όχι Ανεπιθύμητες δράσεις χωρίς ναυτία, τάση προς έμετο ναι ναυτία, έμετοι Χορήγηση από του στόματος υποδορίως ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 58 Barnett A Clinical Endocrinology 2009; 70:

109 ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 60 Diabetes Care 2016;39(Suppl. 1):S52 S59

120 Συμπεράσματα Η έκκριση της ινσουλίνης επηρεάζεται από πολλούς μηχανισμούς Οι ινκρετίνες παίζουν σημαντικό ρόλο στην προκαλούμενη από τη του στόματος γλυκόζη έκκριση της ινσουλίνης Πλειοτροπικές δράσεις για το GLP-1 και τα ανάλογά του (καρδιαγγειακό σύστημα, ήπαρ, ΚΝΣ) Σημαντική η θέση των GLP-1 αναλόγων και των αναστολέων DPP-4 στη θεραπεία του ΣΔ ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ Π. 61