Νευροχειρουργική θεραπεία της νόσου Alzheimer. Σάββας Γρηγοριάδης, MD, PhD, FICS Επ. Καθ. Νευροχειροργικής B Nευροχειρουργική Κλινική Α.Π.Θ.

Transcript

1 Νευροχειρουργική θεραπεία της νόσου Alzheimer Σάββας Γρηγοριάδης, MD, PhD, FICS Επ. Καθ. Νευροχειροργικής B Nευροχειρουργική Κλινική Α.Π.Θ.

2 O κλασικός ρόλος της Νευροχειρουργικής είναι η διόρθωση δομικών ανωμαλιών του εγκεφάλου και της ΣΣ. Τα τελευταία χρόνια όμως αναπτύχθηκε με πολύ εντυπωσιακό ρυθμό η λεγόμενη «λειτουργική νευροχειρουργική». Kατά τη διάρκεια των τελευταίων 40 ετών η Νευροχειρουργική έρευνα έχει στραφεί στην ανάπτυξη τεχνικών με στόχο τη θεραπεία της άνοιας και ειδικά της ν. Alzheimer (ΑD).

3 Είδη παρεμβάσεων Παρακαμπτήριες επεμβάσεις στην κυκλοφορία του ΕΝΥ Ενδοκοιλιακές εγχύσεις Μεταμόσχευση ιστών Γονιαδιακές θεραπείες Ηλεκτρική νευροδιέγερση

4 Παράκαμψη κυκλοφορίας ΕΝΥ Adams και συν., 1965, NEJM: περιγραφή του ανοϊκού συνδρόμου που συνοδεύει τον NPH Προτείνεται ότι αυτοί οι ασθενείς μπορεί να θεραπευθούν με την κοιλιοπεριτοναϊκή παράκαμψη Η ελάττωση της ΕΝΠ, θα μπορούσε να αυξήσει την CBF και άρα και την προσφορά τροφικών παραγόντων στους εκφυλιζόμενους, πλην όμως ακόμη λειτουργικούς (έστω εν μέρει) νευρώνες Silverberg και συν., 2002, Neurology: επανεξέτασαν το ενδεχόμενο όφελος από την τοποθέτηση ενός shunt σε ασθενείς με AD Παθολογική κάθαρση των tau και Αβ πρωτεϊνών στο ΕΝΥ ασθενών με AD Αύξηση την κάθαρσης του ΕΝΥ ύξηση της κάθαρσης των τοξικών αυτών πρωτεϊνών Ελάττωση ή και διακοπή της προόδου της νόσου

5 Ενδοκοιλιακές εγχύσεις Χολινεργικοί παράγοντες Βethanechol chloride Νerve growth factor (NGF) Νευροπροστατευτικοί παράγοντες (GM1)

6 Ενδοκοιλιακές εγχύσεις Bethanechol Chloride Χολινεργική υπόθεση : η ελαττωμένη σύνθεση ακετυλοχολίνης είναι ένας βασικός παράγοντας πρόκλησης γνωσιακών διαταραχών στους ασθενείς με AD Υδατοδιαλυτός μουσκαρινικός αγωνιστής, που χορηγούνταν με μια εμφυτεύσιμη αντλία συνεχούς έγχυσης Κυρίαρχο σύμπτωμα η ναυτία, χωρίς ξεκάθαρο θεραπευτικό αποτέλεσμα

7 Ενδοκοιλιακές εγχύσεις Nerve Growth Factor Η εξωγενής χορήγησή του σε πειραματόζωα έδειξε ότι είχε σωτήρια επίδραση σε χολινεργικούς νευρώνες που απειλούνταν και ότι βελτίωσε διαταραχές μνήμης των πειραματοζώων. Με δεδομένο ότι οι χολινεργικοί νευρώνες που διατηρούνται ακόμη σε ασθενείς με AD εκφράζουν υποδοχείς NGF και ότι η έγχυση NGF είχε ήδη δοκιμαστεί σε ασθενείς με Parkinson, έγινε και η απόπειρα στους ασθενείς με AD Sieger και συν, 1993: έκαναν την πρώτη προσπάθεια σε έναν ασθενή, 1998: σε άλλους δύο. Καμία αποτελεσματικότητα, πολλές παρενέργειες.

8 Ενδοκοιλιακές εγχύσεις GM1 Ganglioside Υπήρχαν πειραματικά δεδομένα ότι οι γαγγλιοσίδες μπορεί να έχουν νευριτογόνες και νευρωνοτροφικές ιδιότητες 2 μελέτες με ενδοκοιλιακή χορήγηση GM1, σε συνδυασμό όμως με ένα εκπαιδευτικό πρόγραμμα (γνωσιακή εκπαίδευση) που έδειξε κάποια θετικά αποτελέσματα. Δεν επιβεβαιώθηκε η αιτιώδης συνάφεια μεταξύ της επέμβασης και του θεραπευτικού αποτελέσματος και θεωρήθηκε ότι αυτό ήταν απότοκο του εκπαιδευτικού προγράμματος και όχι της χορήγησης GM1.

9 Ιστικά μοσχεύματα Επίπλουν Αϋξηση της CBF μετά από τοποθέτηση αυτομοσχευμάτων στον εγκεφαλικό φλοιό Εφαρμογή της παραπάνω μεθόδου σε ασθενεις με καταστάσεις που σχετίζονται με εγκεφαλική ισχαιμία Υποθέτοντας ότι η νευρωνική εκφύλιση στους ασθενείς με AD μπορεί να σχετίζεται με ελάττωση της CBF οι Goldsmith και συν, δημοσίευσαν μικρές case series με τέτοιους ασθενείς. Νευρικός ιστός Έχει προταθεί ως πιθανή θεραπεία, αλλά δεν έχει γίνει καμιά κλινική μελέτη μέχρι σήμερα.

10 Γονιδιακές θεραπείες Είναι ένα από τα νέα, πολλά υποσχόμενα ερευνητικά πεδία στη νευροχειρουργική, με κύριες εφαρμογές τους όγκους του εγκεφάλου, τις κακώσεις του ΝΜ, αλλά και των ασθενών με AD. Tuszynski και συν.: η πρώτη θεραπευτική εφαρμογή με γονιδιακή θεραπεία NGF σε ασθενείς με AD. Χορήγησαν γενετικά τροποποιημένους NGF-εκκρίνοντες ινοβλάστες των ίδιων των ασθενών με στερεοτακτική καθοδήγηση. Mini Mental State Examination (MMSE) και Alzheimer s Disease Assessment Scale cognitive subscale (ADAS-Cog) έδειξαν καλά αποτελέσματα όσον αφορά την έκπτωση των νοητικών τους λειτουργιών.

11 Ηλεκτρική νευροδιέγερση Δύο είναι οι κύριες θεραπευτικές εφαρμογές: Η δέγερση του πνευρμονογαστρικού και Το Deep Brain Stimulation (DBS) Επειδή η AD μπορεί να θεωρηθεί ως διαταραχή της λειτουργίας νευρωνικών κυκλωμάτων του εγκεφάλου και η λογική της ηλεκτρικής νευροδιέγερσης είναι η τροποποίηση των νευρωνικών κυκλωμάτων, τόσο η διέγερση του πνευμονογαστρικού, όσο και το DBS ερευνώνται στη θεραπεία της νόσου.

12 Πιθανοί μηχανισμοί DBS Μελέτες με λειτουργική MRI σε ασθενείς με AD, έχουν δείξει ότι το DBS διεγείρει τη νευρική δραστηριότητα Η τοποθέτηση των ηλεκτροδίων, η ρύθμιση των παραμέτρων και το timing της διέγερσης επηρεάζουν σημαντικά τα αποτελέσματα του DBS Σε πολύ υψηλές εντάσεις, το DBS στον πρόσθιο πυρήνα του θαλάμου έδειξε ότι μπορεί να ελαττώσει τη μνήμη σε πειραματόζωα. Στις ίδιες μελέτες όμως φάνηκε ότι όταν οι παραπάνω παράμετροι είναι σωστά ρυθμισμένες, τότε το DBS μπορεί να αυξήσει τη μνήμη και τις γνωσιακές λειτουργίες.

13 Deep Brain Stimulation

14 Πιθανοί μηχανισμοί DBS Νευροαναγέννηση του ιπποκάμπου! Μελέτες σε τρωκτικά: ερεθισμός του πρόσθιου πυρήνα του θαλάμου και του ιπποκάμπου. Η προαγωγή της νευροαναγέννησης με DBS δεν έχει μελετηθεί ακόμη σε ανθρώπους. Το ποιος είναι ο καταλληλότερος στόχος, και ποιες οι παράμετροι του ερεθισμού ώστε να έχει αποτελέσματα στην AD, θα χρειαστούν περαιτέρω έρευνα.

15 Οι νευροχειρουργοί μπορεί να παίξουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη νέων θεραπειών για την AD. Στα τελευταία 40 χρόνια έγιναν διάφορες απόπειρες (παρακάμψεις της κυκλοφορίας του ΕΝΥ, ενδοκοιλιακές εγχύσεις, μεταμόσχευση ιστών, γονιδιακές θεραπείες και ηλεκτρική νευροδιέγερση). Γονιδιακές θεραπείες Νευροδιέγερση Οι θεραπείες αυτές στοχεύουν στην τροποποίηση της νευρωνικής δραστηριότητας μέσα στα ίδια τα παθολογικά νευρωνικά κυκλώματα των ασθενών με AD και μπορεί να οδηγήσουν σε κλινικά σημαντική βελτίωση των γνωσιακών λειτουργιών τους.