ΣΥΓΧΡΟΝΕΣ ΜΕΘΟΔΟΙ ΣΤΗΝ ΟΡΓΑΝΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Transcript

1 ΣΥΓΧΡΟΝΕΣ ΜΕΘΟΔΟΙ ΣΤΗΝ ΟΡΓΑΝΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ ΓΙΑ ΤΟΥΣ ΦΟΙΤΗΤΕΣ ΤΟΥ ΤΜΗΜΑΤΟΣ ΧΗΜΕΙΑΣ ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ Δρ. ΧΡΙΣΤΟΦΟΡΟΣ ΚΟΚΟΤΟΣ

2 Η ΦΥΣΗ ΕΙΝΑΙ ΑΣΥΜΜΕΤΡΗ!!!!!!!!!!!!!!

3 Η ΦΥΣΗ ΕΙΝΑΙ ΑΣΥΜΜΕΤΡΗ!!!!!!!!!!!!!!

4 ΔΙΑΧΩΡΙΣΜΟΣ ΕΝΑΝΤΙΟΜΕΡΩΝ Εάν δεν υπάρχει μια χειρόμορφη πρώτη ύλη, τότε η σύνθεση είναι ρακεμική. Στη σύνθεση της φερομόνης, η προσθήκη του αλκινίου δημιουργεί ένα νέο στερεογονικό κέντρο, το οποίο δημιουργείται σε αναλογία Η αναγωγή με τον καταλύτη του Lindlar είναι στερεοεκλεκτική. Για να γίνει ο διαχωρισμός των 2 εναντιομερών χρησιμοποιείται η τεχνική του διαχωρισμού των εναντιομερών με χρήση χειρόμορφου αντιδραστηρίου. Στην ουσία, η αντίδραση του ρακεμικού μίγματος με μια εναντιομερικά καθαρά ένωση δημιουργεί ένα μίγμα διαστερεομερών που μπορεί συνήθως να διαχωρισθεί. Μετά το διαχωρισμό των διαστερεομερών, ακολουθεί αποπροστασία του χειρόμορφου αντιδραστηρίου και κυκλοποίηση στη φερομόνη.

5 ΔΙΑΧΩΡΙΣΜΟΣ ΕΝΑΝΤΙΟΜΕΡΩΝ Αυτός ο τρόπος σύνθεσης δεν είναι αποδεκτός, γιατί στην ουσία το 50% της ουσίας απορρίπτεται. Επίσης, το εναντιομερικά καθαρό αντιδραστήριο μπορεί αν είναι ακριβό και γι αυτό συνήθως προτιμάται να ανακυκλώνεται.

6 Η ΧΕΙΡΟΜΟΡΦΗ ΠΙΣΙΝΑ ΕΝΩΣΕΩΝ ΤΗΣ ΦΥΣΗΣ (NATURE S CHIRAL PL) Ο πιο οικονομικός τρόπος για τη σύνθεση εναντιομερικά καθαρών ενώσεων είναι η χρήση ενός χειρόμορφου αντιδραστηρίου που υπάρχει στη φύση. Ευτυχώς, στη φύση υπάρχει μια μεγάλη βιβλιοθήκη χειρόμορφων ενώσεων που μπορούν να χρησιμοποιηθούν στη σύνθεση.

7 Η ΧΕΙΡΟΜΟΡΦΗ ΠΙΣΙΝΑ ΕΝΩΣΕΩΝ ΤΗΣ ΦΥΣΗΣ (NATURE S CHIRAL PL)

8 Η ΧΕΙΡΟΜΟΡΦΗ ΠΙΣΙΝΑ ΕΝΩΣΕΩΝ ΤΗΣ ΦΥΣΗΣ (NATURE S CHIRAL PL)

9 Η ΧΕΙΡΟΜΟΡΦΗ ΠΙΣΙΝΑ ΕΝΩΣΕΩΝ ΤΗΣ ΦΥΣΗΣ (NATURE S CHIRAL PL)

10 Η ΧΕΙΡΟΜΟΡΦΗ ΠΙΣΙΝΑ ΕΝΩΣΕΩΝ ΤΗΣ ΦΥΣΗΣ (NATURE S CHIRAL PL)

11

12 ΔΙΑΣΤΕΡΕΟΕΚΛΕΚΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

13 ΑΣΥΜΜΕΤΡΗ ΣΥΝΘΕΣΗ ΜΕ ΧΕΙΡΟΜΟΡΦΑ ΒΟΗΘΗΜΑΤΑ

14 ΑΣΥΜΜΕΤΡΗ ΣΥΝΘΕΣΗ ΜΕ ΧΕΙΡΟΜΟΡΦΑ ΒΟΗΘΗΜΑΤΑ 1. Μια εναντιομερικά καθαρή ένωση (χρησιμοποιείται ως χειρόμορφο βοήθημα) αντιδρά και ενώνενται με μια από τις πρώτες ύλες. 2. Μια διαστερεοεκλεκτική αντίδραση λαμβάνει χώρα, λόγω της εναντιομερικής καθαρότητας του χειρόμορφου βοηθήματος και λαμβάνεται ένα μόνο εναντιομερές του προϊόντος. 3. Το χειρόμορφο βοήθημα απομακρύνεται από το προϊόν συνήθως με υδρόλυση οδηγώντας στο εναντιομερικά καθαρό προϊόν. Πλεονέκτημα: Τα καλίτερα χειρόμορφα βοηθήματα μπορούν να ανακυκλωθούν και να ξαναχρησιμοποιηθούν. Μειονεκτήματα: Τα χειρόμορφα βοηθήματα χρησιμοποιούνται σε στοιχειομετρική ποσότητα, άρααυξάνουν το κόστος και τα απόβλητα. Τέλος, απαιτούνται 2 επιπλέον βήματα για την σύνθεση.

15 ΑΣΥΜΜΕΤΡΗ ΣΥΝΘΕΣΗ ΜΕ ΧΕΙΡΟΜΟΡΦΑ ΒΟΗΘΗΜΑΤΑ

16 ΑΣΥΜΜΕΤΡΗ ΣΥΝΘΕΣΗ ΜΕ ΧΕΙΡΟΜΟΡΦΑ ΒΟΗΘΗΜΑΤΑ

17 ΑΣΥΜΜΕΤΡΗ ΣΥΝΘΕΣΗ ΜΕ ΧΕΙΡΟΜΟΡΦΑ ΒΟΗΘΗΜΑΤΑ

18 ΑΣΥΜΜΕΤΡΗ ΣΥΝΘΕΣΗ ΜΕ ΧΕΙΡΟΜΟΡΦΑ ΒΟΗΘΗΜΑΤΑ

19 ΑΣΥΜΜΕΤΡΗ ΣΥΝΘΕΣΗ ΜΕ ΧΕΙΡΟΜΟΡΦΑ ΒΟΗΘΗΜΑΤΑ

20 ΑΣΥΜΜΕΤΡΗ ΣΥΝΘΕΣΗ ΜΕ ΧΕΙΡΟΜΟΡΦΑ ΒΟΗΘΗΜΑΤΑ H 2 N H Et Et HN Cl N R R R Bu 2 B Tf H Et 3 N N Bu Bu B N PhCH H N H Ph H Bu B Bu Ph Bu Bu B N H + Ph H N LiH LiBn Ph H Bn Evans, D. A.et al. J. Am. Chem. Soc., 1981, 103, 2127.

21 ΕΝΑΝΤΙΟΜΕΡΙΚΗ ΠΕΡΙΣΣΕΙΑ (ENANTIMERIC EXCESS) Εναντιομερική περίσσεια ονομάζεται η περίσσεια του ενός εναντιομερούς σε σχέση με το άλλο και εκφράζεται σαν ποσοστό.

22 ΕΝΑΝΤΙΟΜΕΡΙΚΗ ΠΕΡΙΣΣΕΙΑ (ENANTIMERIC EXCESS) Αντιδραστηριο MSHER Το αντιδραστήριο Mosher χρησιμοποιείται για την εύρεση της εναντιομερικής περίσσειας. Στην ουσία, το εναντιομερικά καθαρό αντιδραστήριο Mosher αντιδρά με το μίγμα εναντιομερών που θέλουμε να προσδιορίσουμε το ee. Έτσι, προκύπτει ένα μίγμα διαστερεομερών που έχει την ίδια αναλογία που είχαν αρχικά το μίγμα των εναντιομερών. Με χρήση F-NMR αναγνωρίζεται η αναλογία των διαστερεομερών και άρα γίνεται γνωστή και η αναλογία των εναντιομερών στο αρχικό μίγμα.

23 ΧΕΙΡΟΜΟΡΦΑ ΑΝΤΙΔΡΑΣΤΗΡΙΑ ΚΑΙ ΚΑΤΑΛΥΤΕΣ

24 ΧΕΙΡΟΜΟΡΦΑ ΑΝΤΙΔΡΑΣΤΗΡΙΑ ΚΑΙ ΚΑΤΑΛΥΤΕΣ ΑΝΑΓΩΓΗ CBS (CREY-BAKSHI-SHIBATA)

25 ΧΕΙΡΟΜΟΡΦΑ ΑΝΤΙΔΡΑΣΤΗΡΙΑ ΚΑΙ ΚΑΤΑΛΥΤΕΣ ΑΝΑΓΩΓΗ CBS (CREY-BAKSHI-SHIBATA)

26 ΑΣΥΜΜΕΤΡΗ ΥΔΡΟΓΟΝΩΣΗ

27 ΑΣΥΜΜΕΤΡΗ ΥΔΡΟΓΟΝΩΣΗ

28 ΑΣΥΜΜΕΤΡΗ ΥΔΡΟΓΟΝΩΣΗ

29 ΑΣΥΜΜΕΤΡΗ ΥΔΡΟΓΟΝΩΣΗ

30 ΑΣΥΜΜΕΤΡΗ ΥΔΡΟΓΟΝΩΣΗ

31 ΑΣΥΜΜΕΤΡΗ ΥΔΡΟΓΟΝΩΣΗ

32 ΑΣΥΜΜΕΤΡΗ ΥΔΡΟΓΟΝΩΣΗ

33

34

35 ΑΣΥΜΜΕΤΡΗ ΕΠΟΞΕΙΔΩΣΗ R 1 R t BuH, Ti( i Pr) R 1 R 4 t BuH, Ti( i Pr) 4 H R 2 D-(-)-diethyl tartrate R 2 H L-(+)-diethyl tartrate R 1 R 2 R H Περιορίζεται στην περίπτωση αλλυλικών αλκοολών. Προσδιορισμός εννατιομερούς με χρήση κανόνα. Το εναντιομερές του καταλύτη καθορίζει το αποτέλεσμα. Katsuki, T.; Sharpless, K. B. J. Am. Chem. Soc., 1980, 102, 5974.

36 ΑΣΥΜΜΕΤΡΗ ΕΠΟΞΕΙΔΩΣΗ SHARPLESS

37 ΑΣΥΜΜΕΤΡΗ ΕΠΟΞΕΙΔΩΣΗ SHARPLESS

38 ΑΣΥΜΜΕΤΡΗ ΕΠΟΞΕΙΔΩΣΗ SHARPLESS

39 ΑΣΥΜΜΕΤΡΗ ΕΠΟΞΕΙΔΩΣΗ SHARPLESS

40 ΑΣΥΜΜΕΤΡΗ ΕΠΟΞΕΙΔΩΣΗ JACBSEN-KATSUKI Bu t H N Mn Cl H N t Bu t Bu Bu t Ph C 2 R NaCl, aq. buffer, DCM Ph C 2 R Jacobsen, E. N. et al. J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, Katsuki, T, et al. Tetrahedron Lett., 1991, 32, 1055.

41 ΑΣΥΜΜΕΤΡΗ ΕΠΟΞΕΙΔΩΣΗ JACBSEN-KATSUKI Α) αλκυλο υποκαταστάτες R 1 R R 1 R Β) αρυλο υποκαταστάτες Mn(V) Mn(V) R R 1 Ar R Ar R Mn(V) Mn(V) Ar R Τα trans αλκένια οφείλονται στον ριζικό μηχανισμό μέσω περιστροφής δεσμού. trans- Αλκένια δεν αντιδρούν λόγω στερεοχημικής παρεμπόδισης. Μπορούν να χρησιμοποιηθούν επίσης Cr και Ru. Σαν οξειδωτικά μπορούν να χρησιμοποιηθούν Tempo και PhI=. Τέτοια σύμπλοκα έχουν χρησιμοποιηθεί και για εναντιοεκλεκτική σύνθεση κυκλοπροπανίων, αζιριδινών, οξειδώσεις θείου και αντιδρασεις Bayer Villiger. Jacobsen, E. N. et al. J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, Katsuki, T, et al. Tetrahedron Lett., 1991, 32, 1055.

42 ΑΣΥΜΜΕΤΡΗ ΕΠΟΞΕΙΔΩΣΗ SHI Ph xone, ph 7-8, H 2 /MeCN Ph Shi, Y. et al. J. Am. Chem. Soc., 1997, 119,

43 ΑΣΥΜΜΕΤΡΗ ΕΠΟΞΕΙΔΩΣΗ SHI Ph HS 5 - Ph H S 3 S 3 Shi, Y. et al. J. Am. Chem. Soc., 1997, 119,

44 ΑΣΥΜΜΕΤΡΗ ΕΠΟΞΕΙΔΩΣΗ JULIA-CLNNA Ph R Poly-leucine H 2 2, NaH Ph R Julia, S. et al. Tetrahedron, 1984, 40, 5207.

45 ΕΠΟΞΕΙΔΩΣΗ CREY-CHAYKVSKY Αντίδραση υλιδίων θείου ή σουλφοξειδίων με καρβονυλικές ενώσεις. S A S B A or B R R 1 R 1 R Corey, E. J.; Chaykovsky, M. J. J. Am. Chem. Soc., 1962, 84, 867.

46 ΕΠΟΞΕΙΔΩΣΗ CREY-CHAYKVSKY S R R 1 S R R 1 R 1 R Corey, E. J.; Chaykovsky, M. J. J. Am. Chem. Soc., 1962, 84, 867.

47 ΑΣΥΜΜΕΤΡΕΣ ΠΡΟΣΠΑΘΕΙΕΣ BnH 2 C Bn S Bn CH 2 Bn S S H R Durst et al. Tet. Asymm., 1991, 2, 367 up to 83% ee Solladie-Cavallo et al. Tetrahedron, 1992, 48, 2453 up to 99% ee Dai et al. J. rg. Chem., 1996, 61, 489 up to 77% ee S Ph S Ph S Metzner et al. J. rg. Chem., 1998, 63, 4532 up to 88% ee Goodman et al. Tet. Lett.., 2002, 43, 5427 up to 98% ee Aggarwal et al. Angew. Chem. Int. Ed., 2001, 40, 1430 Tetrahedron, 2006, 62, up to 100% ee

48 ΑΣΥΜΜΕΤΡΗ ΕΠΟΞΕΙΔΩΣΗ AGGARWAL R 1 CH R 2 S CHR 2 [M] R 2 CHN 2 + M + Ts - PTC 40 o C R 2 M N N Ts base R 2 N 2 R 2 CH + H 2 N H N Ts R 1 S M=CHR 2 PTC : BnEt 3 N Cl Aggarwal et al. J. Am. Chem. Soc., 2003, 125,

49 ΕΠΟΞΕΙΔΩΣΗ DARZENS R R 1 + R 2 X C 2 R Base R 2 R R 2 C R 1 Base R 2 X R R 2 X R R R 1 R R 1 R 2 X C 2 R R 2 R R 2 C R 1 Darzens, G Compt. Rend., 1904, 139, 1214.

50 ΑΣΥΜΜΕΤΡΗ ΔΙΥΔΡΟΞΥΛΙΩΣΗ SHARPLESS

51 ΑΣΥΜΜΕΤΡΗ ΔΙΥΔΡΟΞΥΛΙΩΣΗ SHARPLESS

52 ΑΣΥΜΜΕΤΡΗ ΔΙΥΔΡΟΞΥΛΙΩΣΗ SHARPLESS

53 ΑΣΥΜΜΕΤΡΗ ΔΙΥΔΡΟΞΥΛΙΩΣΗ SHARPLESS