ΤΟΥ ΟΞΙΚΟΥ ΤΟ ΜΟΝΟΠΑΤΙ ΤΟΥ ΟΞΙΚΟΥ ΑΛΕΞΑΝΔΡΟΣ Λ. ΖΩΓΡΑΦΟΣ

Transcript

1 ΧΗΜΕΙΑ ΦΥΣΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ-ΜΟΝΟΠΑΤΙ ΤΟΥ ΟΞΙΚΟΥ : ΛΙΠΑΡΑ ΟΞΕΑ ΚΑΙ ΠΟΛΥΚΕΤΙΔΙΑ : ΛΙΠΑΡΑ ΟΞΕΑ ΚΑΙ ΠΟΛΥΚΕΤΙΔΙΑ Τα πολυκετίδια αποτελούν μια πολύ μεγάλη τάξη φυσικών προϊόντων, η οποία κατατάσσεται αποκλειστικά με βάση τη βιοσυνθετική τους προέλευση. Η εξαιρετικά μεγάλη μοριακή τους διαφοροποίηση μπορεί τελικά να απλουστευθεί βάζοντας σα βάση βιοσύνθεση τους τη σύζευξη C 2 δομικών μονάδων μέσω αλληλουχίας αλδολικών αντιδράσεων και συμπυκνώσεων Claisen. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ: Medicinal Natural Products: A biosynthetic approach, John Dewick,, 2 nd Ed. Wiley & Sons Ltd

2 ΧΗΜΕΙΑ ΦΥΣΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ-ΒΙΟΣΥΝΘΕΣΗ : ΛΙΠΑΡΑ ΟΞΕΑ ΚΑΙ ΠΟΛΥΚΕΤΙΔΙΑ Η επέκταση της αλυσίδας σχηματίζει το δραστικό β-πολυκετίδιο το οποίο μπορεί να σταθεροποιηθεί στην επιφάνεια ενός ενζύμου μέχρι να φτάσει στο κατάλληλο μέγεθος για τις επιθυμητές κυκλοποιήσεις. Στην περίπτωση των λιπαρών οξέων οι καρβονυλικές ομάδες ανάγονται πριν την εισάγωγη της επόμενης ομάδας μαλονικού. Μερική αναγωγή των καρβονυλίων μετρά στις μικτές ενώσεις των μακρολιδίων. ΛΙΠΑΡΑ ΟΞΕΑ-ΒΙΟΣΥΝΘΕΣΗ Η βιοσύνθεση των λιπαρών οξέων έχει καλά μελετηθεί και είναι γνωστό ότι καταλύεται από τη συνθάση των λιπαρών οξέων, η οποία συνδέει στο καταλυτικό κέντρο του ενζύμου το acetyl-coa και malonyl-coa. Στερεοεκλεκτική αναγωγή προς τον β-κετοεστέρα και τελικά προς το κορεσμένο λιπαρό οξύ με τη βοήθεια NADPH ολοκληρώνει την αλληλουχία. Το ένζυμο εν δράσει! ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ: Medicinal Natural Products: A biosynthetic approach, John Dewick,, 2 nd Ed. Wiley & Sons Ltd. 2002; I. B. Lomakin et al. Cell 2007, ,, 319.

3 ΧΗΜΕΙΑ ΦΥΣΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ-ΒΙΟΣΥΝΘΕΣΗ ΑΚΟΡΕΣΤΑ ΛΙΠΑΡΑ ΟΞΕΑ-ΑΚΕΤΥΛΕΝΙΚΑ ΛΙΠΑΡΑ ΟΞΕΑ Τα λίπη των ζώων περίεχουν μεγάλες ποσότητες γλυκεριδίων κορεσμένων λιπαρών οξέων σε αντίθεση με αυτά των φυτών και ψαριών τα οποία κυρίως αποτελούνται από εστέρες ακόρεστων λιπαρών οξέων. Οι ακορεστότητες των μορίων αυτών προέρχονται από αφυδρογονώσεις και οξειδωτικές διασπάσεις των κορεσμένων λιπαρών οξέων μέσω ειδικών ενζύμων. Χαρακτηριστικός είναι ο cis-διπλός δεσμός ο οποίος εμφανίζεται στην θέση-9 των 16 και 18- λιπαρών οξέων και προέρχεται από την 9-αφυδρογωνάση. Ο περαιτέρω σχηματισμός διπλών και τριπλών δεσμών είναι χαρακτηριστικό του είδους από το οποίο απομονωνεται το φυσικό προϊόν. Πολλά ακετυλενικά παράγωγα απομονώνονται από ανώτερα φυτά και κατέχουν ιδιαίτερα τοξικές ιδιότητες. ΟΛΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ-ΕΝΔΡΙΑΤΙΚΩΝ ΟΞΕΩΝ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ: Medicinal Natural Products: A biosynthetic approach, John Dewick,, 2 nd Ed. Wiley & Sons Ltd. 2002; K. C. Nicolaou et al. Angew.. Chem. Int. Ed. 2000, 39,, 44; K. C. Nicolaou et al. J. Am. Chem. Soc. 1982, 105,, 5555; K. C. Nicolaou et al. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104,, 5557; K. C. Nicolaou et al. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 5558; ; K. C. Nicolaou et al. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104,, 5560

4 ΧΗΜΕΙΑ ΦΥΣΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ-ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΠΡΟΣΤΑΓΛΑΔΙΝΕΣ Οι προσταγλαδίνες είναι μια ομάδα τροποποιημένων C 20 λιπαρών οξέων τα οποία πρώτα απομονώθηκαν από το ανθρώπινο σπέρμα και θεωρήθηκε ότι παράγονται από τον προστάτη. Αργότερα απομονώθηκαν επίσης και από άλλα ζώα σε μικρές ποσότητες και παρουσιάζουν εξαιρετικές βιολογικές δραστικότητες όπως η ρύθμιση της πίεσης του αίματος, η έκκριση των γαστρικών υγρών και η συγκρότηση μαλακών μυών. ΠΡΟΣΤΑΓΛΑΔΙΝΕΣ-ΒΙΟΣΥΝΘΕΣΗ Όλες οι προσταγλαδίνες προέχονται από την τροποποίηση των παραπάνω εικοσανοεικών οξέων. Αρχικά το αραχιδονικό οξύ μετατρέπεται στην προσταγλαδίνη G2, μέσω μιας κυκλοοξυγεννάσης, η οποία χρησιμοποιεί δύο μόρια οξυγόνου, απελευθερώνοντας ένα προϊόν με κυκλικό και ανοικτό υπεροξείδιο. Το ακυκλο-υπεροξείδιο αποσπάται μέσω μιας περοξειδάσης για να δώσει την προσταγλαδίνη Η2, η οποία παίζει τον κεντρικό ρόλο στον σχηματισμό όλων των υπολοίπων προσταγλαδινων όπως παρουσιάζεται στο σχήμα. Απότοίδιο βιοσυνθετικό μονοπάτι προέρχονται και τα θρομβοξάνια (ΤΧ) τα οποία θεωρούνται υπεύθυνα για το σχηματισμό θρόμβων στο αίμα. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ: Medicinal Natural Products: A biosynthetic approach, John Dewick,, 2 nd Ed. Wiley & Sons Ltd

5 ΧΗΜΕΙΑ ΦΥΣΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ-ΟΛΙΚΗ ΟΛΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ ΠΡΟΣΤΑΓΛΑΔΙΝΩΝ ΠΡΟΣΤΑΓΛΑΔΙΝΕΣ-ΟΛΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ ΠΡΟΣΤΑΓΛΑΔΙΝΕΣ-ΟΛΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Πιο συγκεκριμένα οι προσταγλαδίνες απομονώθηκαν από τον von Euler τη δεκαετία του 1930 και οι δομές τους ταυτοποιήθηκαν τα μέσα του 1960 ως αποτέλεσμα των προσπαθειών του Bergstrom. Εξαιτίας των εξαιρετικών τους βιολογικών δράσεων βρέθηκαν στο στόχαστρο πολλών ερευνητικών συνθετικών ομάδων. Το 1969 ο Corey κατάφερε να συνθέσει τη πρώτη προσταγλαδίνη, την F2a, η οποία έκτοτε έχει παραμείνει ως κλασσική σύνθεση στο πεδίο της ολικής σύνθεσης φυσικών προϊόντων. Αφορμή της συνθέσεως αυτής είναι σε μεγάλο βαθμό η λογικοποίηση της ρετροσυνθετικής ανάλυσης για την οποία αργότερα βραβεύτηκε με το βραβείο Nobel. Χαρακτηριστικά σημεία της ολικής σύνθεσης των προσταγλαδινών από τον Corey είναι η ανακάλυψη της εναντιοεκλεκτικής αντίδρασης Diels- Alder, και μιας σειράς νέων αντιδράσεων όπως η ιοδολακτονοποίηση. Η ρετροσυνθετική ανάλυση παρουσιάζεται στο παρακάτω σχήμα. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ: Medicinal Natural Products: A biosynthetic approach, John Dewick,, 2 nd Ed. Wiley & Sons Ltd. 2002; E. J. Corey et al. J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 5675; E. J. Corey et al. J. Am. Chem. Soc. 1970, 92,, 397; K. C. Nicolaou et al. Angew.. Chem. Int. Ed. 2000, 39,, 44.