ΚΛΙΝΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ ΔΑΠΑΓΛΙΦΛΟΖΙΝΗΣ ΣΤΟΝ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ ΤΥΠΟΥ 2 ΠΟΥ? ΠΟΤΕ? ΓΙΑΤΙ?

Transcript

1 ΚΛΙΝΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ ΔΑΠΑΓΛΙΦΛΟΖΙΝΗΣ ΣΤΟΝ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ ΤΥΠΟΥ 2 ΠΟΥ? ΠΟΤΕ? ΓΙΑΤΙ? Στέφανος Δ. Παπαντωνίου Διευθυντής Παθολόγος Διαβητολόγος - Ηπατολόγος Υπεύθυνος Διαβητολογικού, Ηπατολογικού και Ιατρείου Διαβητικού ποδιού Α Παθολογική Κλινική Γενικού Νοσοκομείου Καβάλας ΕΜΕΔΙΠ ΘΕΣ/ΝΙΚΗ 2017

2 Δήλωση σύγκρουση συμφερόντων Η ομιλία αντανακλά τις απόψεις του ομιλητή τιμητικές αμοιβές (honoraria) για διαλέξεις σε συνέδρια, επιστημονικές ημερίδες/εκδηλώσεις από τις εταιρίες: Sanofi,, Astra Zeneca, ELPEN

3 Πολλαπλοί μηχανισμοί έχουν συσχετιστεί με την παθοφυσιολογία του Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2 1 Παραγωγή γλυκόζης β Έκκριση Ινσουλίνης Έκκριση γλυκαγόνης α Πρόσληψη γλυκόζης Χρόνια υπεργλυκαιμία Λιπόλυση Δράση ινκρετινών Επαναρρόφηση γλυκόζης Λειτουργία νευροδιαβιβαστών Η χρήση συνδυασμού θεραπευτικών παραγόντων με συμπληρωματικούς μηχανισμούς δράσης θα μπορούσε να συμβάλλει στη επίτευξη του γλυκαιμικού ελέγχου 2 1. DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58: Garber AJ et al. Endocr Pract. 2013;19:

4 Φυσιολογική ομοιόσταση της γλυκόζης 1,2 1. Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F Gerich JE. Diabetes Obes Metab 2000;2:

5 Το ισοζύγιο της γλυκόζης στο Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2 1,2 *Αυξημένη παραγωγή γλυκόζης σε ασθενείς με Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2 αποδιδόμενη σε ηπατική και νεφρική γλυκονεογένεση. 1. Gerich JE. Diabet Med 2010;27: Abdul-Ghani MA and DeFronzo RA. Endocr Pract 2008;14:

6 Η δράση της Δαπαγλιφλοζίνης στον ασθενή με Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου * Αυξημένη παραγωγή γλυκόζης σε ασθενείς με Σακχαρώδη Διαβήτη Τύπου 2 αποδιδόμενη σε ηπατική και νεφρική γλυκονεογένεση. 1. Gerich JE. Diabet Med 2010;27:136 42; 2. Abdul-Ghani MA and DeFronzo, RA. Endocr Pract 2008;14: FORXIGA Summary of Product Characteristics (May 18, 2016); Available at: Accessed: January 24, 2017.

7 Η φυσιολογική πορεία της γλυκόζης στο νεφρό Το 90% της γλυκόζης επαναρροφάται από τον SGLT2 90% Η πλειοψηφία της γλυκόζης επαναρροφάται από τον SGLT2 Εγγύς σωληνάριο SGLT2 Γλυκόζη Διήθηση γλυκόζης 10% Η εναπομείνασα γλυκόζη επαναρροφάται από τον SGLT1 Ελάχιστη έως καθόλου απέκκριση γλυκόζης SGLT: Συμμεταφορέας γλυκόζης-νατρίου. 1. Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S Hummel CS, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:

8 Η αναστολή της δράσης του SGLT2 από τη Δαπαγλιφλοζίνη απομακρύνει την περίσσεια της γλυκόζης στα ούρα Μειωμένη επαναρρόφηση γλυκόζης Δαπαγλιφλοζίνη SGLT2 SGLT2 Εγγύς σωληνάριο Αυξημένη απέκκριση της πλεονάζουσας γλυκόζης στα ούρα Γλυκόζη Δαπαγλιφλοζίνη Διήθηση γλυκόζης ~70 g/ημέρα αντιστοιχούν σε 280 kcal/ημέρα α Η δαπαγλιφλοζίνη εμφανίζει >1.400 φορές μεγαλύτερη εκλεκτικότητα για τον SGLT2 έναντι του SGLT1 1 α Οι αυξήσεις στον όγκο των ούρων ανέρχονται κατά προσέγγιση σε 375 ml/ημέρα FORXIGA Summary of Product Characteristics (May 18, 2016); Available at: Accessed: January 24, 2017.

9 Μέση συσσώρευση γλυκόζης ούρων (g) Η Δαπαγλιφλοζίνη αύξησε την απέκκριση της γλυκόζης στα ούρα υγιών ατόμων 120 Δαπαγλιφλοζίνη 5 mg Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg Εικονικό φάρμακο Χρόνος μετά τη χορήγηση της δόσης (h) Μελέτη χορήγησης εφάπαξ αύξουσας δόσης σε υγιείς εθελοντές (N=64). Komoroski BJ, et al. Clin Pharmacol Ther 2009;85:

10 Συσσώρευση γλυκόζης ούρων (g/ημέρα) Η Δαπαγλιφλοζίνη αύξησε την απέκκριση της γλυκόζης στα ούρα των ασθενών με Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου Ημέρα Ημέρα Δόση (mg) Δόση (mg) Komoroski BJ, et al. Clin Pharmacol Ther 2009;85:

11 Μεταβολή της μέσης τιμής του λόγου γλυκόζης:κρεατινίνης ούρων (g/g) H απέκκριση της γλυκόζης στα ούρα των ασθενών με ΣΔτ2 που έλαβαν δαπαγλιφλοζίνη διατηρήθηκε για 102 εβδομάδες Δαπαγλιφλοζίνη10 mg+mετφορμίνη Γλιπιζίδη+Mετφορμίνη 35 N BL (g/g) 1,91 2, BL Εβδομάδα μελέτης DAPA+MET GLIP+MET Η ανάλυσή βασίστηκε στην εφαρμογή μικτού μοντέλου ανάλυσης διαχρονικών δεδομένων με επαναλαμβανόμενες παρατηρήσεις. BL: Αρχική τιμή, DAPA: Δαπαγλιφλοζίνη, GLIP: Γλιπιζίδη, MET: Μετφορμίνη. FDA EMDAC background document. Available at: Accessed: January 24, 2017.

12 Σύνοψη κλινικού προγράμματος

13 Κλινικό πρόγραμμα ανάπτυξης της Δαπαγλιφλοζίνης στο ΣΔτ2 Το πρόγραμμα κλινικής ανάπτυξης της δαπαγλιφλοζίνης σχεδιάστηκε για να ελέγξει την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου σε ένα ευρύ φάσμα ασθενών με ΣΔτ2. Το πρόγραμμα αποτελούταν από 24 κλινικές μελέτες Φάσης 2β και 3 που ελέγχονταν είτε με εικονικό φάρμακο είτε με δραστικό παράγοντα και η διάρκειά τους κυμαινόταν από 12 έως 208 εβδομάδες. Στα πλαίσια αυτών τυχαιοποιήθηκαν συνολικά περισσότεροι από ασθενείς, με περισσότερους από να λαμβάνουν δαπαγλιφλοζίνη. Μελέτες φάσης 3 Μονοθεραπεία Προσθήκη σε αντιδιαβητικά δισκία Προσθήκη σε ινσουλίνη Έναντι δραστικού παράγοντα ΚΔ μελέτες Ειδικές μελέτες/πληθυσμοί Μονοθεραπεία N=558 Χαμηλή δόση N=282 Προσθήκη σε Μετφορμίνη N=546 Προσθήκη σε Σουλφονυλουρία N=596 Προσθήκη σε Θειαζολιδινεδιόνη N=420 Προσθήκη σε DPP-4 αναστολέα N=451 Προσθήκη σε Ινσουλίνη N=807 Προσθήκη σε Μετφορμίνη έναντι Σουλφονυλουρίας N=814 Δαπαγλιφλοζίνη 5 mg αρχικός συνδυασμός με Μετφορμίνη XR N=598 Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg αρχικός συνδυασμός με Μετφορμίνη XR N=638 ΚΔ νόσος + Υπέρταση N=922 ΚΔ νόσος N=965 Υπέρταση υπό θεραπεία α-μεα/arb N=944 Υπέρταση υπό θεραπεία α-μεα/arb +1 επιπλέον αντιυπερτασικό N=582 Σωματική σύσταση (DXA) N=182 Μέτρια νεφρική ανεπάρκεια N=252 Ασιάτες ασθενείς ARB: Αποκλειστές υποδοχέων τύπου 1 της αγγειοτενσίνης ΙΙ, DPP-4: Διπεπτιδυλική πεπτιδάση 4, DXA: Aπορροφησιομετρία διπλής δέσμης ακτίνων Χ, XR: Παρατεταμένης αποδέσμευσης, α-μεα: Αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης, ΚΔ: Καρδιαγγειακός, ΣΔτ2: Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2. FDA EMDAC background document. Available at: Accessed: January 24, 2017.

14 Προσαρμοσμένη μέση μεταβολή της HbA1c από την αρχική τιμή (%) Η δαπαγλιφλοζίνη μείωσε σημαντικά την HbA1c την 24η εβδομάδα θεραπείας συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο Δαπαγλιφλοζίνη 5 mg Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg Εικονικό φάρμακο 0,4 0,2 0,0 0,2 0,4 0,6 Χαμηλή δόση Μονοθεραπεία Μονοθεραπεία +MET +DPP-4i (±MET) +SU +TZD +INS (±OAD) 7,92 7,92 8,06 7,93 8,11 8,38 8,53 BL (%) α 0,8 1,0 1,2 n= α α α α α α α α α α α a Στατιστικά σημαντική διαφορά έναντι της ομάδας του εικονικού φαρμάκου. Η ανάλυση των αποτελεσμάτων έγινε με τη βοήθεια της στατιστικής δοκιμασίας ANCOVA μετά από εφαρμογή LOCF και αφού πρώτα εξαιρέθηκαν τα δεδομένα μετά από χορήγηση θεραπείας διάσωσης. ANCOVA: Ανάλυση Συνδιακύμανσης, BL: Αρχική τιμή, DPP-4i: Αναστολέας διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης 4, HbA1c: Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη, INS: Ινσουλίνη, LOCF: Μεταφορά τελευταίας παρατήρησης, MET: Μετφορμίνη, OAD: Από του στόματος αντιδιαβητική θεραπεία, SU: Σουλφονυλουρία, TZD: Θειαζολιδινεδιόνη. FDA EMDAC background document. Available at: Accessed: January 24, 2017.

15 Προσαρμοσμένη μέση μεταβολή της FPG από την αρχική τιμή (mg/dl) Η δαπαγλιφλοζίνη μείωσε σημαντικά την FPG την 24η εβδομάδα θεραπείας συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο Δαπαγλιφλοζίνη 5 mg Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg Εικονικό φάρμακο 20 Χαμηλή δόση Μονοθεραπεία Μονοθεραπεία +MET 158,5 162,7 163,3 +DPP-4i (±MET) +SU +TZD +INS (±OAD) 162,6 172,9 164,8 177,6 BL (mg/dl) α α α α α α α α α α 40 α α 50 n= α Στατιστικά σημαντική διαφορά έναντι της ομάδας του εικονικού φαρμάκου. Η ανάλυση των αποτελεσμάτων έγινε με τη βοήθεια της στατιστικής δοκιμασίας ANCOVA μετά από εφαρμογή LOCF και αφού πρώτα εξαιρέθηκαν τα δεδομένα μετά από χορήγηση θεραπείας διάσωσης. ANCOVA: Ανάλυση Συνδιακύμανσης, BL: Αρχική τιμή, DPP-4i: Αναστολέας διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης 4,FPG: Γλυκόζη πλάσματος νηστείας, INS: Ινσουλίνη, LOCF: Μεταφορά τελευταίας παρατήρησης, MET: Μετφορμίνη, OAD: Από του στόματος αντιδιαβητική θεραπεία, SU: Σουλφονυλουρία, TZD: Θειαζολιδινεδιόνη. FDA EMDAC background document. Available at: Accessed: January 24, 2017.

16 Προσαρμοσμένη μέση μεταβολή της PPG από την αρχική τιμή (mg/dl) Η δαπαγλιφλοζίνη μείωσε σημαντικά την 2-ωρών PPG την 24η εβδομάδα θεραπείας συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο Δαπαγλιφλοζίνη 5 mg Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg Εικονικό φάρμακο n= Χαμηλή δόση Μονοθεραπεία (MMT) 204,9 α +DPP-4i (±MET) (MMT) 227,1 α α +SU (OGTT) 321,3 α α +TZD (OGTT) 295,5 α BL (mg/dl) α Στατιστικά σημαντική διαφορά έναντι της ομάδας του εικονικού φαρμάκου. Η ανάλυση των αποτελεσμάτων έγινε με τη βοήθεια της στατιστικής δοκιμασίας ANCOVA μετά από εφαρμογή LOCF και αφού πρώτα εξαιρέθηκαν τα δεδομένα μετά από χορήγηση θεραπείας διάσωσης. ANCOVA: Ανάλυση Συνδιακύμανσης, BL: Αρχική τιμή, DPP-4i: Αναστολέας διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης 4, PPG: Μεταγευματική γλυκόζη, LOCF: Μεταφορά τελευταίας παρατήρησης, MET: Μετφορμίνη, MMT: Δοκιμασία μεικτού γεύματος, OGTT: Δοκιμασία ανοχής γλυκόζης (καμπύλη σακχαρου), SU: Σουλφονυλουρία, TZD: Θειαζολιδινεδιόνη. FDA EMDAC background document. Available at: Accessed: January 24, 2017.

17 Προσαρμοσμένη μέση μεταβολή του σωματικού βάρους από την αρχική τιμή (kg) Η δαπαγλιφλοζίνη συσχετίστηκε με σημαντική απώλεια βάρους την 24η εβδομάδα θεραπείας συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο Δαπαγλιφλοζίνη 5 mg Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg Εικονικό φάρμακο 3 Χαμηλή δόση Μονοθεραπεία 86,9 Μονοθεραπεία 90,2 +MET 85,9 +DPP-4i (±MET) +SU +TZD +INS (±OAD) 90,1 81,1 86,3 93,8 BL (kg) α α 2 3 α α α α α 4 α α α 5 n= α Στατιστικά σημαντική διαφορά έναντι της ομάδας του εικονικού φαρμάκου. Η ανάλυση των αποτελεσμάτων έγινε με τη βοήθεια της στατιστικής δοκιμασίας ANCOVA μετά από εφαρμογή LOCF και αφού πρώτα εξαιρέθηκαν τα δεδομένα μετά από χορήγηση θεραπείας διάσωσης. ANCOVA: Ανάλυση Συνδιακύμανσης, BL: Αρχική τιμή, DPP-4i: Αναστολέας διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης 4, INS: Ινσουλίνη, LOCF: Μεταφορά τελευταίας παρατήρησης, MET: Μετφορμίνη, OAD: Από του στόματος αντιδιαβητική θεραπεία, SU: Σουλφονυλουρία, TZD: Θειαζολιδινεδιόνη. FDA EMDAC background document. Available at: Accessed: January 24, Η Δαπαγλιφλοζίνη δεν ενδείκνυται για τη θεραπεία της παχυσαρκίας

18 Προσαρμοσμένη μέση μεταβολή του της ΣΑΠ από την αρχική τιμή (mmhg)* Adjusted mean change from baseline in seated SBP (mmhg)* Η δαπαγλιφλοζίνη μείωσε σημαντικά τη συστολική αρτηριακή πίεση μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg Εικονικό φάρμακο N= BL (mm Hg) 0 Υπερτασικοί ασθενείς υπό θεραπεία με α-μεα/arb , ,5 Υπερτασικοί ασθενείς υπό θεραπεία με α-μεα/arb + 1 επιπλέον αντιυπερτασικό παράγοντα , , ,3 8 7, , ,9 14 3,1** 14 4,3*** *Η μείωση της συστολικής αρτηριακής πίεσης (ΣΑΠ) σε καθιστή θέση τη 12 η εβδομάδα θεραπείας αποτέλεσε πρωτεύον καταληκτικό σημείο των 2 μελετών. Στις υπόλοιπες μελέτες φάσης 3 του κλινικού προγράμματος της δαπαγλιφλοζίνης στο σακαρώδη διαβήτη τύπου 2, η μείωση της συστολικής αρτηριακής πίεσης στις 24 εβδομάδες αποτέλεσε διερευνητικό καταληκτικό σημείο, με τις ομάδες θεραπείας που έλαβαν δαπαγλιφλοζίνη 10 mg να παρουσιάζουν αριθμητικές μειώσεις στη ΣΑΠ που εκτείνονταν μεταξύ 1,3 και 5,3 mmhg. **P=0.0010; ***P= ARB: Αποκλειστές υποδοχέων τύπου 1 της αγγειοτενσίνης ΙΙ, BL: Αρχική τιμή, α-μεα: Αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης, ΣΑΠ: Συστολική αρτηριακή πίεση. FDA EMDAC background document. Available at: Accessed: January 24, Η Δαπαγλιφλοζίνη δεν ενδείκνυται για τη θεραπεία της υπέρτασης

19 Οι κλινικές μελέτες της Δαπαγλιφλοζίνης στο Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2

20 Δαπαγλιφλοζίνη ως θεραπεία προσθήκης στη μετφορμίνη

21 Δαπαγλιφλοζίνη έναντι εικονικού φαρμάκου ως θεραπεία προσθήκης στη μετφορμίνη: Σχεδιασμός μελέτης Κριτήρια ένταξης ΣΔτ2 Ηλικία ετών Προηγούμενη θεραπεία: Σταθερή δόση Μετφορμίνης 1500 mg για διάστημα 8 εβδομάδων πριν την ένταξη στη μελέτη HbA 1c 7,0% και 10,0% C-πεπτίδιο 0,34 nmol/l BMI 45 kg/m 2 Πρωτεύον καταληκτικό σημείο Δαπαγλιφλοζίνη 2,5 mg + Μετφορμίνη n=137 Δαπαγλιφλοζίνη 5 mg + Μετφορμίνη n=137 Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg + Μετφορμίνη n=135 Εικονικό φάρμακο + Μετφορμίνη n=137 Μεταβολή στην HbA1c μεταξύ 24 ης εβδομάδας και έναρξης θεραπείας Δαπαγλιφλοζίνη 2,5 mg + Μετφορμίνη Δαπαγλιφλοζίνη 5 mg + Μετφορμίνη Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg + Μετφορμίνη Εικονικό φάρμακο + Μετφορμίνη 2 εβδομάδες Εισαγωγική τυφλή περίοδος υπό εικονικό φάρμακο - Αξιολόγηση της συμμόρφωσης Ημέρα 0 1:1:1:1 τυχαιοποίηση n=546 Διπλά τυφλή περίοδος διάρκειας 24 εβδομάδων 24 εβδομάδες Διπλά τυφλή περίοδος επέκτασης διάρκειας 78 εβδομάδων 102 εβδομάδες Προκαθορισμένα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία: Μεταβολή στην FPG μεταξύ εβδομάδας 1 και έναρξης θεραπείας, μεταβολή στην FPG και το σωματικό βάρος από την ένταξη στη μελέτη ως την 24η εβδομάδα θεραπείας, ποσοστό ασθενών με επίτευξη γλυκαιμικού στόχου (HbA 1c <7,0%) την εβδομάδα 24, μεταβολή της HbA1c την εβδομάδα 24 για τους ασθενείς με αρχική τιμή HbA1c 9,0% και μεταβολή στην HbA1c, στην FPG και στο σωματικό βάρος την εβδομάδα 102. BMI: Δείκτης μάζας σώματος, FPG: γλυκόζη πλάσματος νηστείας, HbA1c: Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη, ΣΔτ2: Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2. Bailey CJ, et al. Lancet. 2010;375:

22 Χαρακτηριστικά ασθενών κατά την ένταξη στη μελέτη Χαρακτηριστικά* Δαπαγλιφλοζίνη 5 mg + Μετφορμίνη n=137 Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg + Μετφορμίνη n=135 Μετφορμίνη n=137 Ηλικία, έτη 54,3 (9,4) 52,7 (9,9) 53,7 (10,3) Άνδρες 69 (50%) 77 (57%) 76 (55%) HbA1c, % 8,17 (0,96) 7,92 (0,82) 8,11 (0,96) FPG, mmol/l 9,39 (2,72) 8,66 (2,15) 9,19 (2,57) BMI, kg/m 2 31,4 (5,0) 31,2 (5,1) 31,8 (5,3) Διάρκεια ΣΔτ2, έτη Μέσος όρος (SD) Διάμεσος (IQR) 6,4 (5,8) 5,7 (2,5 8,4) 6,1 (5,4) 4,7 (1,6 9,7) 5,8 (5,1) 5,1 (1,7 8,6) ΣΑΠ σε καθιστή θέση, mmhg 126,9 (14,3) 126,0 (15,9) 127,7 (14,6) ΔΑΠ σε καθιστή θέση, mmhg 80,8 (8,5) 79,0 (10,2) 80,9 (9,0) Συνολική δόση μετφορμίνης/ημέρα κατά τη διάρκεια της μελέτης, mg Μέσος όρος (SD) Διάμεσος (εύρος) 1854 (389) 2000 ( ) 1800 (392) 1500 ( ) 1861 (423) 1500 ( ) * Τα αριθμητικά δεδομένα αντιστοιχούν ανά απεικόνιση σε μέσο όρο ± τυπική απόκλιση ή αριθμό ασθενών (% ασθενών) εξαιρουμένων των αναγραφομένων περιπτώσεων. BMI: Δείκτης μάζας σώματος, FPG: Γλυκόζη πλάσματος νηστείας, HbA1c: Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη, IQR: Ενδοτεταρτημοριακό εύρος, SD: Τυπική απόκλιση, ΔΑΠ: Διαστολική αρτηριακή πίεση, ΣΑΠ: Συστολική αρτηριακή πίεση, ΣΔτ2: Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2. Bailey CJ, et al. Lancet. 2010;375:

23 Προσαρμοσμένη μέση μεταβολή της HbA1c από την αρχική τιμή (%) Μεταβολή στην HbA1c στις 24 εβδομάδες θεραπείας (πρωτεύον καταληκτικό σημείο) 0,2 0,0-0,2-0,4 Εβδομάδα 24 Διαφορά από την τιμή έναρξης (95% CI) -0,30 (-0,44, -0,16) -0,6-0,8-1,0-0,70 (-0,85, -0,56) -0,84 (-0,98, -0,70) -1, Χρόνος (εβδομάδες) Δαπαγλιφλοζίνη 5 mg+μετφορμίνη Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg+μετφορμίνη Εικονικό φάρμακο+μετφορμίνη P<0,0001 έναντι εικονικού φαρμάκου. CI: Διάστημα εμπιστοσύνης, HbA1c: Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη. Bailey CJ, et al. Lancet. 2010;375:

24 Προσαρμοσμένη μέση μεταβολή της HbA1c από την αρχική τιμή (%) Μεταβολή της HbA1c μετά από 102 εβδομάδες θεραπείας 0,2 Εβδομάδα 24 Εβδομάδα 102 Διαφορά από την τιμή έναρξης (95% CI) 0,0-0,2 0,02 (-0,20, 0,23) -0,4-0,6-0,8-1,0-0,58 (-0,77, -0,39) -0,78 (-0,97, 0,60) -1, Χρόνος (εβδομάδες) Δαπαγλιφλοζίνη 5 mg+μετφορμίνη Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg+μετφορμίνη Εικονικό φάρμακο+μετφορμίνη P<0,0001 έναντι εικονικού φαρμάκου. CI: Διάστημα εμπιστοσύνης, HbA1c: Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη. Bailey CJ, et al. BMC Med. 2013;11:43.

25 Ποσοστά ασθενών με επίτευξη γλυκαιμικού στόχου HbA 1c <7% Εβδομάδα 24 1 Εβδομάδα DAPA 5 mg + MET DAPA 10 mg + MET MET DAPA 5 mg + MET DAPA 10 mg + MET MET 25 * P=0,0275. P=0,0062. P=0,0176. P=0,0011. DAPA: Δαπαγλιφλοζίνη, HbA1c: Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη, MET: Μετφορμίνη. 1. Bailey CJ, et al. Lancet. 2010;375: Bailey CJ, et al. BMC Med. 2013;11:43.

26 Μεταβολή επιπέδων FPG (mmol/l) Μεταβολή στην FPG στις 24 εβδομάδες θεραπείες 0,4 0,2 0,0-0,2-0,4-0,6-0,8-1,0-1,2-1,4-1,6-1, Χρόνος (εβδομάδες) Διαφορά από την τιμή έναρξης (95% CI) -0,33 (-0,62, -0,04) -1,19 (-1,49, -0,90) -1,30 (-1,60, -1,00) Δαπαγλιφλοζίνη 5 mg+μετφορμίνη Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg+μετφορμίνη Εικονικό φάρμακο+μετφορμίνη Η μείωση στα επίπεδα της FPG έγινε εμφανής από την 1 η κιόλας εβδομάδα στην ομάδα θεραπείας της δαπαγλιφλοζίνης Την εβδομάδα 102, στα σκέλη θεραπείας των δαπαγλιφλοζίνη 5 mg και 10 mg παρατηρήθηκε σημαντική μείωση της τιμής της FPG συγκριτικά με την αντίστοιχη στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου (προσαρμοσμένη διαφορά από το εικονικό φάρμακο: -0,89 mmol/l και -0,78 mmol/l, αντίστοιχα) 26 P<0,0001 έναντι εικονικού φαρμάκου. CI: Διάστημα εμπιστοσύνης, FPG: Γλυκόζη πλάσματος νηστείας. Bailey CJ, et al. Lancet. 2010;375:

27 Προσαρμοσμένη για την αρχική τιμή μέση μεταβολή σωματικού βάρους (kg) Μεταβολή στο σωματικό βάρος μετά από 24 εβδομάδες θεραπείας 2,0 Εβδομάδα 24 Διαφορά από την τιμή έναρξης (95% CI) 1,0 0,0 1,0-0,9 (-1,4,-0,4) 2,0 3,0-2,9 (-3,3, -2,4) -3,0 (-3,5, -2,6) 4, Χρόνος (εβδομάδες) Δαπαγλιφλοζίνη 5 mg+μετφορμίνη Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg+μετφορμίνη Εικονικό φάρμακο+μετφορμίνη 27 P<0,0001 έναντι εικονικού φαρμάκου. CI: Διάστημα εμπιστοσύνης. Bailey CJ, et al. Lancet. 2010;375: Η Δαπαγλιφλοζίνη δεν ενδείκνυται για τη θεραπεία της παχυσαρκίας

28 Προσαρμοσμένη για την αρχική τιμή μέση μεταβολή σωματικού βάρους (kg) Διατήρηση της μείωσης του σωματικού βάρους σε διάστημα 102 εβδομάδων 2,0 1,0 Εβδομάδα 24 Εβδομάδα 102 Διαφορά από την τιμή έναρξης (95% CI) 1,36 (0,53, 2,20) 0,0 1,0 2,0 3,0-1,74 (-2,51, -0,96) -1,70 (-2,48, -0,96) 4, Χρόνος (εβδομάδες) Δαπαγλιφλοζίνη 5 mg+μετφορμίνη Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg+μετφορμίνη Εικονικό φάρμακο+μετφορμίνη 28 P<0,0001 έναντι εικονικού φαρμάκου. CI: Διάστημα εμπιστοσύνης. Bailey CJ, et al. BMC Med. 2013;11:43. Η Δαπαγλιφλοζίνη δεν ενδείκνυται για τη θεραπεία της παχυσαρκίας

29 Μεταβολή στη συστολική αρτηριακή πίεση Εβδομάδα 24 1 DAPA 5 mg + MET DAPA 10 mg + MET MET Εβδομάδα DAPA 5 mg + MET DAPA 10 mg + MET MET -0,2 1,5-4,3-0,3-5,1-1,1* (n=122) (BL=126,9 mmhg) (n=122) (BL=126,0 mmhg) (n=119) (BL=127,7 mmhg) (n=88) (BL=127 mmhg) (n=94) (BL=126 mmhg) (n=72) (BL=128 mmhg) 29 * P=0,0136 έναντι μονοθεραπείας μετφορμίνης. P=0,0067 έναντι μονοθεραπείας μετφορμίνης. BL: Αρχική τιμή; DAPA: Δαπαγλιφλοζίνη, MET: Μετφορμίνη, ΣΑΠ: Συστολική αρτηριακή πίεση. 1. Bailey CJ et al. Lancet. 2010;375: Bailey CJ, et al. BMC Med. 2013;11:43. Η Δαπαγλιφλοζίνη δεν ενδείκνυται για τη θεραπεία της υπέρτασης

30 Ανεπιθύμητες ενέργειες στις 102 εβδομάδες θεραπείας Εικονικό φάρμακο Ν=137 Δαπαγλιφλοζίνη 2,5 mg N=137 Δαπαγλιφλοζίνη 5 mg N=137 Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg N=135 1 ΑΕ 111 (81,0) 111 (81,0) 111 (81,0) 111 (82,2) 1 ΑΕ που να σχετίζονται με τη 28 (20,4) 36 (26,3) 33 (24,1) 45 (33,3) θεραπεία ΑΕ που οδήγησαν σε διακοπή 9 (6,6) 7 (5,1) 5 (3,6) 6 (4,4) 1 ΣΑΕ 14 (10,2) 15 (10,9) 9 (6,6) 14 (10,4) Θάνατοι 1 (0,7) 2 (1,5) 0 0 Συχνότερες ΑΕ (συχνότητα >10% τουλάχιστον 1 ομάδα θεραπείας): Πόνος στη μέση 11 (8,0) 11 (8,0) 7 (5,1) 18 (13,3) Γρίπη 15 (10,9) 19 (13,9) 20 (14,6) 17 (12,6) Διάρροια 10 (7,3) 7 (5,1) 9 (6,6) 16 (11,9) Λοίμωξη ουροποιητικού 8 (5,8) 6 (4,4) 8 (5,8) 16 (11,9) συστήματος Κεφαλαλγία 8 (5,8) 10 (7,3) 13 (9,5) 15 (11,1) Ρινοφαρυγγίτιδα 12 (8,8) 16 (11,7) 8 (5,8) 12 (8,9) Λοίμωξη ανώτερου αναπνευστικού συστήματος 14 (10,2) 9 (6,6) 5 (3,7) 5 (3,7) Τα αριθμητικά δεδομένα αντιστοιχούν σε αριθμό ασθενών (%) και συμπεριλαμβάνουν τις καταγραφές μετά από χορήγηση θεραπείας διάσωσης. ΑΕ: Ανεπιθύμητη ενέργεια, ΣΑΕ: Σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια Bailey CJ, et al. BMC Med. 2013;11:43.

31 Ανεπιθύμητες ενέργειες στις 102 εβδομάδες θεραπείας Εικονικό φάρμακο Ν=137 Δαπαγλιφλοζίνη 2,5 mg N=137 Δαπαγλιφλοζίνη 5 mg N=137 Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg N=135 ΑΕ ειδικού ενδιαφέροντος: Ενδεικτικές λοίμωξης 11 (8,0) ουροποιητικού συστήματος 11 (8,0) 12 (8,8) 18 (13,3) Ασθενείς με 1 μοναδικό συμβάν 8/11 (72,7) 8/11 (72,7) 10/12 (83,3) 11/18 (61,1) Άνδρες 3/76 (3,9) 2/70 (2,9) 2/69 (2,9) 4/77 (5,2) Γυναίκες 8/61 (13,1) 9/67 (13,4) 10/68 (14,7) 14/58 (24,1) Ενδεικτικές λοίμωξης 7 (5,1) 16 (11,7) 20 (14,6) 17 (12,6) γεννητικού συστήματος Ασθενείς με 1 μοναδικό συμβάν 7/7 (100) 15/16 (93,8) 16/20 (80,0) 14/17 (82,4) Άνδρες 0/76 4/70 (5,7) 4/69 (5,8) 5/77 (6,5) Γυναίκες 7/61 (11,5) 12/67 (17,9) 16/68 (23,5) 12/58 (20,7) Νεφρική δυσλειτουργία ή ανεπάρκεια Υπογλυκαιμία: Σύνολο ασθενών με υπογλυκαιμικά επεισόδια 2 (1,5) 6 (4,4) 4 (2,9) 2 (1,5) 8 (5,8) 5 (3,6) 7 (5,1) 7 (5,2) Μείζονα υπογλυκαιμικά επεισόδια α 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) Υπόταση, αφυδάτωση, υποογκαιμία 2 (1,5) 0 (0) 3 (2,2) 2 (1,5) Τα αριθμητικά δεδομένα αντιστοιχούν σε αριθμό ασθενών (%) και συμπεριλαμβάνουν τις καταγραφές μετά από χορήγηση θεραπείας διάσωσης. α Ως μείζων υπογλυκαμία ορίστηκε κάθε συμπτωματικό επεισόδιο που απαίτησε τη βοήθεια τρίτων για την αντιμετώπισή του λόγω σοβαρής βλάβης στη συνείδηση ή τη συμπεριφορά, επίπεδα γλυκόζης πλάσματος ή τριχοειδικού αίματος <3 mmol/l και άμεση ανάκαμψη μετά από χορήγηση γλυκόζης ή γλυκαγόνης. ΑΕ: Ανεπιθύμητη ενέργεια. Bailey CJ, et al. BMC Med. 2013;11:43.

32 Δαπαγλιφλοζίνη έναντι Σουλφονυλουρίας ως θεραπεία προσθήκης στη Μετφορμίνη

33 Δαπαγλιφλοζίνη έναντι Σουλφονυλουρίας ως θεραπεία προσθήκης στη Μετφορμίνη: Σχεδιασμός μελέτης Κριτήρια ένταξης ΣΔτ2 Ηλικία 18 ετών HbA1c >6,5% και 10% FPG 15 mmol/l ( 270 mg/dl) C-πεπτίδιο 0,33 nmol/l Μονοθεραπεία μετφορμίνης ή συνδυασμός με 1 ακόμα αντιδιαβητικό δισκίο για 8 εβδομάδων* Δαπαγλιφλοζίνη 2,5 10 mg + Μετφορμίνη n=406 Πρωτεύον καταληκτικό σημείο Μεταβολή της HbA1c από την έναρξη της θεραπείας μέχρι την εβδομάδα 52 Δαπαγλιφλοζίνη 2,5 10 mg + Μετφορμίνη Γλιπιζίδη 5 20 mg + Μετφορμίνη n=408 Γλιπιζίδη 5 20 mg + Μετφορμίνη Εισαγωγική τυφλή -2 εβδομάδες Ημέρα 0 περίοδος 1:1 τυχαιοποίηση υπό εικονικό φάρμακο N=816 Διπλά τυφλή περίοδος 52 εβδομάδων 52 εβδομάδες Διπλά τυφλή περίοδος επέκτασης 208 εβδομάδες Κύρια δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία: Μεταβολή σωματικού βάρους, ποσοστό ασθενών με τουλάχιστον 1 επεισόδιο υπογλυκαιμίας στις 52 εβδομάδες θεραπείας, ποσοστό ασθενών με απώλεια βάρους 5% μεταξύ έναρξης θεραπείας και 52ης εβδομάδας της μελέτης. * Πριν την εισαγωγική περίοδο των 2 εβδομάδων προηγήθηκε διάστημα 8 εβδομάδων με στόχο τη σταθεροποίηση της δόσης της Μετφορμίνης στα mg/ημέρα, ενώ οι ασθενείς διέκοψαν την οποιαδήποτε άλλη αντιδιαβητική αγωγή λάμβαναν. Τιτλοποίηση προς ανώτερη δόση γλιπιζίδης πραγματοποιήθηκε ανάλογα με τα επίπεδα της FPG για το διάστημα των πρώτων 18 εβδομάδων της μελέτης. FPG: Γλυκόζη πλάσματος νηστείας,hba1c: Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη, ΣΔτ2: Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2. Nauck MA, et al. Diabetes Care. 2011;34:

34 Χαρακτηριστικά ασθενών κατά την ένταξη στη μελέτη Χαρακτηριστικό* Δαπαγλιφλοζίνη+Μετφορμίνη n=400 Γλιπιζίδη+Μετφορμίνη n=401 Ηλικία, έτη 58 ± 9 59 ± 10 Άνδρες, n (%) 221 (55,3) 220 (54,9) Φυλή, n (%) Λευκή Μαύρη Ασιατική Άλλη BMI, kg/m 2 25 kg/m 2 30 kg/m (81,8) 26 (6,5) 27 (6,8) 20 (5,0) 31,7 ± 5,1 380 (95,0) 228 (57,0) 323 (80,5) 24 (6,0) 34 (8,5) 20 (5,0) 31,2 ± 5,1 364 (90,8) 222 (55,4) Διάρκεια ΣΔτ2, έτη 6 ± 5 7 ± 6 HbA1c, % 7,7 ± 0,9 7,7 ± 0,9 FPG, mmol/l 9,0 ± 2,1 9,1 ± 2,3 Από του στόματος αντιδιαβητική αγωγή κατά την ένταξη στη μελέτη, n (%) MET μονοθεραπεία<1500 mg/ημέρα MET μονοθεραπεία 1500 mg/ημέρα MET <1500 mg/ημέρα + 1 ακόμα φάρμακο MET 1500 mg/ημέρα + 1 ακόμα φάρμακο Χωρίς αγωγή 34 (8,4) 231 (56,9) 19 (4,7) 122 (30,0) 0 37 (9,1) 238 (58,3) 28 (6,9) 104 (25,5) 1 (0,2) *Τα αριθμητικά δεδομένα αντιστοιχούν ανά απεικόνιση σε μέσο όρο ± τυπική απόκλιση ή αριθμό ασθενών (% ασθενών) εξαιρουμένων των αναγραφόμενων περιπτώσεων. BMI: Δείκτης μάζας σώματος, FPG: Γλυκόζη πλάσματος νηστείας, HbA1c: Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη. ΜΕΤ: Μετφορμίνη, SD: Τυπική απόκλιση, ΣΔτ2: Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2. Nauck MA, et al. Diabetes Care. 2011;34:

35 Μεταβολή HbA1c (%)* Μεταβολή της HbA1c σε διάστημα 208 εβδομάδων 1,2 0,4 Εβδομάδα 52 Εβδομάδα 208 0,2 0,0-0,2-0,4-0,6-0,8 Δεν επιτρεπόταν θεραπεία διάσωσης Επιτρεπόταν θεραπεία διάσωσης -1, Εβδομάδα μελέτης Δαπαγλιφλοζίνη + Mετφορμίνη Γλιπιζίδη + Mετφορμίνη Μέγεθος πληθυσμού μελέτης εξαιρουμένων δεδομένων μετά από χορήγηση θεραπείας διάσωσης DAPA + MET GLIP + MET Μεταβολές την εβδομάδα 52: Δαπαγλιφλοζίνη + Mετφορμίνη: -0,52 (-0,60, 0,44) Γλιπιζίδη + Mετφορμίνη: -0,52 (-0,60, 0,44) Μεταβολές την εβδομάδα 208: Δαπαγλιφλοζίνη + Mετφορμίνη: -0,10 (-0,25, 0,05) Γλιπιζίδη + Mετφορμίνη: 0,20 (0,05, 0,36) 35 *Προσαρμοσμένη μέση μεταβολή από την έναρξη ± 95% CI. Η ανάλυσή βασίστηκε στην εφαρμογή μικτού μοντέλου ανάλυσης διαχρονικών δεδομένων με επαναλαμβανόμενες παρατηρήσεις. CI: Διάστημα εμπιστοσύνης, DAPA: Δαπαγλιφλοζίνη GLIP: Γλιπιζίδη, HbA1c: Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη, MET: Μετφορμίνη. 1. Nauck MA, et al. Diabetes Care. 2011;34: Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17:

36 Μεταβολή FPG (mmol/l)* Μεταβολή της FPG σε διάστημα 208 εβδομάδων 1,2 0,2 0,0 Εβδομάδα 52 Εβδομάδα 208-0,2-0,4-0,7-0,9-1,1-1,3-1,6-1, Εβδομάδα μελέτης Δαπαγλιφλοζίνη + Mετφορμίνη Γλιπιζίδη + Mετφορμίνη Μέγεθος πληθυσμού μελέτης εξαιρουμένων δεδομένων μετά από χορήγηση θεραπείας διάσωσης, n DAPA + MET GLIP + MET BL, mmol/l (mg/dl) DAPA + MET: 9,01 (162,18) GLIP + MET: 9,12 (164,16) Εβδομάδα 52, mmol/l (mg/dl) DAPA + MET: -1,24 (22,32) GLIP + MET: -1,04 (18,72) Εβδομάδα 208, mmol/l (mg/dl) DAPA + MET: -0,74 (-13,3) GLIP + MET: -0,21 (-3,8) *Προσαρμοσμένη μέση μεταβολή από την έναρξη ± 95% CI. Η ανάλυσή βασίστηκε στην εφαρμογή μικτού μοντέλου ανάλυσης διαχρονικών δεδομένων με επαναλαμβανόμενες παρατηρήσεις.bl: Αρχική τιμή, CI: Διάστημα εμπιστοσύνης, DAPA: Δαπαγλιφλοζίνη GLIP: Γλιπιζίδη, HbA1c: Γλυκόζη πλάσματος νηστείας, MET: Μετφορμίνη. 1. Nauck MA, et al. Diabetes Care. 2011;34: Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17:

37 Μεταβολή ΣΑΠ (mm Hg) Μεταβολή της ΣΑΠ σε διάστημα 208 εβδομάδων 1, Εβδομάδα 52 Εβδομάδα 208 BL Εβδομάδα μελέτης Διαφορά (95% CI): -3,67 mmhg (-5,92, -1,41) Δαπαγλιφλοζίνη + Mετφορμίνη Γλιπιζίδη + Mετφορμίνη Μέγεθος πληθυσμού μελέτης εξαιρουμένων δεδομένων μετά από χορήγηση θεραπείας διάσωσης, n DAPA + MET GLIP + MET BL (mm Hg) DAPA + MET: 132,80 GLIP + MET: 133,80 Εβδομάδα 52 (mm Hg) DAPA + MET: -4,10 GLIP + MET: 0,61 BL: Αρχική τιμή, CI: Διάστημα εμπιστοσύνης, DAPA: Δαπαγλιφλοζίνη GLIP: Γλιπιζίδη, MET: Μετφορμίνη, ΣΑΠ: Συστολική αρτηριακή πίεση 1. Nauck MA, et al. Diabetes Care. 2011;34: Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17: Η Δαπαγλιφλοζίνη δεν ενδείκνυται για τη θεραπεία της υπέρτασης Εβδομάδα 208 (mm Hg) DAPA + MET: -3,69 GLIP + MET: -0,02

38 Μεταβολή σωματικού βάρους (kg)* Μεταβολή σωματικού βάρους στο διάστημα των 208 εβδομάδων της μελέτης 1,2 3 Εβδομάδα 52 Εβδομάδα Μεταβολή κατά την 52 η εβδομάδα: DAPA + MET: -3,22 (-3,56, -2,87) GLIP + MET: 1,44 (1,09, 1,78) Δαπαγλιφλοζίνη + Mετφορμίνη Εβδομάδα μελέτης Γλιπιζίδη + Mετφορμίνη Πληθυσμός μελέτης (εξαιρουμένων δεδομένων κατόπιν χορήγησης θεραπείας διάσωσης), n DAPA + MET GLIP + MET Μεταβολή κατά την 208 η εβδομάδα : DAPA + MET: -3,65 (-4,3, -3,01) GLIP + MET: 0,73 (0,06, 1,40) * Προσαρμοσμένη μέση μεταβολή από την έναρξη ± 95% CI. Η ανάλυσή βασίστηκε στην εφαρμογή μικτού μοντέλου ανάλυσης διαχρονικών δεδομένων με επαναλαμβανόμενες παρατηρήσεις. CI: Διάστημα εμπιστοσύνης, DAPA: Δαπαγλιφλοζίνη, GLIP: Γλιπιζίδη, MET: Μετφορμίνη. 1. Nauck MA, et al. Diabetes Care. 2011;34: Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17: Η Δαπαγλιφλοζίνη δεν ενδείκνυται για τη θεραπεία της παχυσαρκίας

39 Ασθενείς (%) Ασθενείς με απώλεια σωματικού βάρους 5% την εβδομάδα 52 της μελέτης Δαπαγλιφλοζίνη + Μετφορμίνη Γλιπιζίδη + Μετφορμίνη 39 * P<0,0001. Nauck MA, et al. Diabetes Care. 2011;34: Η Δαπαγλιφλοζίνη δεν ενδείκνυται για τη θεραπεία της παχυσαρκίας

40 Ποσοστό ασθενών με 1 υπογλυκαιμικά επεισόδια (%) Συχνότητα υπογλυκαιμικών επεισοδίων στις 208 εβδομάδες θεραπείας* Υπογλυκαιμία , ,4 0 Δαπαγλιφλοζίνη + Μετφορμίνη Γλιπιζίδη + Μετφορμίνη Τρεις ασθενείς στην ομάδα θεραπείας της γλιπιζίδης ανέφεραν μείζονα επεισόδια υπογλυκαιμίας, ενώ κανένα περιστατικό δεν αναφέρθηκε στην αντίστοιχη της δαπαγλιφλοζίνης. * Η κατάταξη των υπογλυκαιμικών επεισοδίων έγινε ως εξής: Μείζον: Κάθε συμπτωματικό επεισόδιο που απαίτησε τη βοήθεια τρίτων για την αντιμετώπισή του λόγω σοβαρής βλάβης στη συνείδηση ή τη συμπεριφορά, επίπεδα γλυκόζης πλάσματος ή τριχοειδικού αίματος <54 mg/dl (<3 mmol/l) και άμεση ανάκαμψη μετά από χορήγηση γλυκόζης ή γλυκαγόνης. Ελάσσον: Κάθε συμπτωματικό επεισόδιο με επίπεδα γλυκόζης πλάσματος ή τριχοειδικού αίματος <63 mg/dl (<3,5 mmol/l) ανεξαρτήτως του αν απαιτήθηκε η όχι εξωτερική βοήθεια ή κάθε ασυμπτωματικό επεισόδιο με επίπεδα γλυκόζης πλάσματος ή τριχοειδικού αίματος <63 mg/dl (<3,5 mmol/l) που δεν πληρούσε τα κριτήρια κατάταξης της μελέτης για τα μείζονα επεισόδια υπογλυκαιμίας. Άλλο: Κάθε επεισόδιο με συμπτώματα ενδεικτικά υπογλυκαιμίας που δεν επιβεβαιώθηκα από μέτρηση επιπέδων σακχάρου. Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17:

41 Ανεπιθύμητες ενέργειες ειδικού ενδιαφέροντος στο διάστημα θεραπείας των 208 εβδομάδων AE, n (%) Υπογλυκαιμία Μείζων α Ελάσσων β Άλλο γ Λοιμώξεις γεννητικού συστήματος Άνδρες Γυναίκες Λοιμώξεις ουροποιητικού συστήματος Άνδρες Γυναίκες Δαπαγλιφλοζίνη + Μετφορμίνη N= (5,4) 0 15 (3,7) 8 (2,0) 58 (14,3) 17 (7,5) 41 (22,8) 55 (13,5) 20 (8,8) 35 (19,4) Γλιπιζίδη + Μετφορμίνη N= (51,5) 3 (0,7) 200 (49,0) 49 (12,0) 12 (2,9) 1 (0,4) 11 (5,9) 38 (9,3) 13 (5,8) 25 (13,5) Μειωμένη κάθαρση κρεατινίνης 20 (4,9) 13 (3,2) Μειωμένος egfr 2 (0,5) 4 (1,0) Νεφρική δυσλειτουργία 10 (2,5) 11 (2,7) Συμπεριλαμβάνονται δεδομένα μετά από χορήγηση θεραπείας διάσωσης. α Συμπωματικά επεισόδια που απαίτησαν τη βοήθεια τρίτων για την αντιμετώπισή τους και απέδραμαν μετά από χορήγηση γλυκόζης ή γλυκαγόνης, ενώ τα επίπεδα γλυκόζης πλάσματος ή τριχοειδικού αίματος ήταν <3 mmol/l (<54 mg/dl). β Συμπτωματικά ή μη επεισόδια όπου τα επίπεδα γλυκόζης πλάσματος ή τριχοειδικού αίματος ήταν <3,5 mmol/l (<63 mg/dl) ανεξαρτήτως της ανάγκης για εξωτερική βοήθεια και δεν πληρούσαν τα κριτήρια κατάταξης της μελέτης για τα μείζονα επεισόδια υπογλυκαιμίας. γ Επεισόδια υπογλυκαιμίας που διαγνώστηκαν από τους ερευνητές αλλά δεν πληρούσαν τα κριτήρια κατάταξης της μελέτης όσον αφορά τα τα μείζονα και ελάσσονα επεισόδια υπογλυκαιμίας. AE: Ανεπιθύμητη ενέργεια, egfr: Εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης. Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab 2015;17:

42 Δαπαγλιφλοζίνη ως θεραπεία προσθήκης σε συνδυασμό Μετφορμίνης + DPP4 αναστολέα

43 Δαπαγλιφλοζίνη έναντι εικονικού φαρμάκου ως θεραπεία προσθήκης σε συνδυασμό Σιταγλιπτίνης ± Μετφορμίνης: Σχεδιασμός μελέτης Κύρια κριτήρια ένταξης: ΣΔτ2 HbA1c 7,0 και 10,0% Ηλικία 18 ετών Υπό θεραπεία με DPP-4 αναστολείς ± μετφορμίνη IR 1500 mg/ημέρα για 10 εβδομάδες πριν την ένταξη στη μελέτη Πρωτεύον καταληκτικό σημείο: Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg + Σιταγλιπτίνη ± Μετφορμίνη (n=225) Μεταβολή της HbA1c μεταξύ έναρξης θεραπείας και 24ης εβδομάδας Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg + Σιταγλιπτίνη ± Μετφορμίνη Εικονικό φάρμακο + Σιταγλιπτίνη ± Μετφορμίνη (n=226) Εικονικό φάρμακο + Σιταγλιπτίνη ± Μετφορμίνη 2 εβδομάδες Εισαγωγική περίοδος ελεγχόμενη από εικονικό φάρμακο α Ημέρα 0 1:1 τυχαιοποίηση N=451 Διπλά τυφλή περίοδος διάρκειας 24 εβδομάδων 24 εβδομάδες Διπλά τυφλή περίοδος επέκτασης διάρκειας 24 εβδομάδων 48 εβδομάδες Προκαθορισμένα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία: Μεταβολή μεταξύ έναρξης θεραπείας και 24ης εβδομάδας στο σωματικό βάρος και την FPG, και στην HbA1c της υποομάδας των ασθενών με αρχικά επίπεδα HbA1c 8% 43 Προηγήθηκε διαστρωμάτωση των ασθενών βάσει του αν λάμβαναν μονοθεραπεία με σιταγλιπτίνη ή συνδυασμό μετφορμίνης+σιταγλιπτίνης. α Πριν την εισαγωγική περίοδο των 2 εβδομάδων προηγήθηκε μια περίοδος σταθεροποίησης της δόσης της σιταγλιπτίνης στα 100 mg/ημερά που διήρκησε 10 εβδομάδες. Στο διάστημα αυτό κάποιοι ασθενείς που βρίσκονταν αρχικά σε θεραπεία με βιλνταγλιπτίνη έλαβαν αντ αυτής σιταγλιπτίνη. HbA1c; Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη, IR:Ενδιάμεσης απελευθέρωση, FPG: Γλυκόζη πλάσματος νηστείας, ΣΔτ2: Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2. Jabbour S, et al. Diabetes Care. 2014;37:

44 Χαρακτηριστικά ασθενών Χαρακτηριστικά Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg n=223 Εικονικό φάρμακο n=224 Ηλικία (έτη) 54,8 (10,4) 55,0 (10,2) άνδρες, n (%) 127 (57,0) 118 (52,7) Φυλή, n (%) Λευκοί Μαύροι/Αφροαμερικανοί Ασιάτες Άλλοι 161 (72,2) 11 (4,9) 2 (0,9) 49 (22,0) 171 (76,3) 6 (2,7) 2 (0,9) 45 (20,1) Σωματικό βάρος (kg) 91,0 (21,6) 89,2 (20,9) ΣΑΠ σε καθιστή θέση για ασθενείς με αρχική τιμή 130 mm Hg N= ,5 (8,0) N= ,3 (8,5) Διάρκεια ΣΔτ2 (έτη) 5,70 (4,87) 5,64 (5,40) HbA1c (%) 7,9 (0,8) 8,0 (0,8) FPG (mg/dl) 162,2 (36,8) 163,0 (34,5) 2-ωρών PPG, mg/dl 227,8 (58,9) 226,3 (54,0) HbA1c στην υποομάδα με αρχική τιμή HbA1c 8,0%, % 8,7 (0,5) 8,7 (0,5) 44 Τα αριθμητικά δεδομένα αντιστοιχούν σε μέσους όρους (SD) εξαιρουμένων των αναγραφόμενων περιπτώσεων. Στην ομάδα Μονοθεραπείας Σιταγλιπτίνης τα αρχικά επίπεδα HbA1c ήταν υψηλότερα, η διάρκεια ΣΔτ2 μικρότερη, τα ποσοστά ασθενών με υπέρταση υψηλότερα και οι ασθενείς ήταν μικρότεροι σε ηλικία συγκριτικά με την ομάδα Σιταγλιπτίνης+Μετφορμίνης. Τα ποσοστά που παρουσιάζονται στον πίνακα δε λαμβάνουν υπόψη τη διαστρωμάτωση και αφορούν το συνολικό πληθυσμό. BMI: Δείκτης μάζας σώματος, FPG: Γλυκόζη πλάσματος νηστείας, HbA1c: Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη, PPG: Μεταγευματική γλυκόζη, ΣΑΠ: Συστολική αρτηριακή πίεση, SD: Τυπική απόκλιση, ΣΔτ2: Σακχαρώδης διαβήτη τύπου 2. Jabbour S, et al. Diabetes Care. 2014;37:

45 Προσαρμοσμένη για την αρχική τιμή μέση μεταβολή της HbA1c (%) Μεταβολή της HbA1c στις 24 εβδομάδες θεραπείας (πρωτεύον καταληκτικό σημείο) Συνολικός πληθυσμός Ομάδα Μονοθεραπείας Σιταγλιπτίνης Ομάδα Σιταγλιπτίνης+Μετφορμίνης N= BL, % Δαπαγλιφλοζίνη 223 7,9 Εικονικό φάρμακο 224 8,0 Δαπαγλιφλοζίνη 110 8,0 Εικονικό φάρμακο 111 8,1 Δαπαγλιφλοζίνη 113 7,8 Εικονικό φάρμακο 113 7,9 0,0 0,1 0,0-0,5 *** -0,5 *** -0,4 *** ***P<0,0001 BL: Αρχική τιμή, HbA1c: Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη. Jabbour S, et al. Diabetes Care. 2014;37:

46 Προσαρμοσμένη για την αρχική τιμή μέση μεταβολή της HbA1c (%) Η μεταβολή της HbA1c μετά από 48 εβδομάδες θεραπείας Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg Εικονικό φάρμακο 0,6 0,4 0,2 0-0,2-0,4-0,6-0,8 Συνολικός πληθυσμός 0,4-0, Εβδομάδα 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0-0,2-0,4-0,6-0,8 Μονοθεραπεία Σιταγλιπτίνης Εβδομάδα 0,9 0,0 48 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0-0,2-0,4-0,6-0,8 Σιταγλιπτίνη+Μετφορμίνη 0,2-0, Εβδομάδα Δεν συμπεριλαμβάνονται δεδομένα μετά από χορήγηση θεραπείας διάσωσης. Τιμή-P δεν προσδιορίστηκε για τις 48 εβδομάδες. HbA1c: Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη. Jabbour S, et al. Diabetes Care. 2014;37:

47 Μέση μεταβολή της HbA1c σε ασθενείς με αρχική τιμή HbA1c 8% (%) Η Δαπαγλιφλοζίνη μείωσε σημαντικά την HbA1c στους ασθενείς με αρχική τιμή HbA1c 8% μετά από 24 εβδομάδες Συνολικός πληθυσμός 1,0 N= BL, % Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg 223 8,7 Εικονικό φάρμακο 224 8,7 0,5 0,0 0,0 ( 0,1, 0,2) 0,5 1,0 1,5 * 0,8 ( 1,0, 0,7) * P<0,0001. Τα δεδομένα αντιστοιχούν σε μέσους όρους±95% CI. BL: Αρχική τιμή, CI: Διάστημα εμπιστοσύνης, HbA1c: Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη. Jabbour S, et al. Diabetes Care. 2014;37:

48 Μέση μεταβολή της HbA1c σε ασθενείς με αρχική τιμή HbA1c 8% (%) Η δαπαγλιφλοζίνη μείωσε σημαντικά την HbA1c στους ασθενείς με αρχική τιμή HbA1c 8% μετά από 24 εβδομάδες Ομάδα Μονοθεραπείας Σιταγλιπτίνης Ομάδα Σιταγλιπτίνης+Μετφορμίνης 1,0 Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg Εικονικό φάρμακο Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg Εικονικό φάρμακο N= ,0 BL, % 8,9 8,9 8,6 8,6 0,5 0,5 0,0 0,0 0,5 0,1 ( 0,2, 0,3) 0,5-0,5 0,0 ( 0,2, 0,2) 1,0 1,5 * 0,8 ( 1,0, 0,6) 1,0-1,0 1,5-1,5 * 0,8 ( 1,0, 0,6) * P<0,0001. Τα δεδομένα αντιστοιχούν σε μέσους όρους±95% CI. BL: Αρχική τιμή, CI: Διάστημα εμπιστοσύνης, HbA1c: Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη. Jabbour S, et al. Diabetes Care. 2014;37:

49 Προσαρμοσμένη για την αρχική τιμή μέση μεταβολή της FPG (mmol/l [mg/dl]) Η δαπαγλιφλοζίνη μείωσε σημαντικά την FPG στις 24 εβδομάδες θεραπείας N= BL, mmol/l [mg/dl] Συνολικός πληθυσμός Δαπαγλιφλοζίνη 223 9,0 [162,2] Εικονικό φάρμακο 224 9,0 [163,0] Ομάδα Μονοθεραπείας Σιταγλιπτίνης Δαπαγλιφλοζίνη 110 8,7 [157,3] Εικονικό φάρμακο 111 9,0 [161,4] Ομάδα Σιταγλιπτίνης+Μετφορμίνης Δαπαγλιφλοζίνη 113 9,3 [167,0] Εικονικό φάρμακο 113 9,1 [164,6] 0,2 [3,8] 0,3 [4,6] 0,2 [3,0] -1,3 [-24,1] *** -1,2 [-22,0] *** -1,5 [-26,2] *** Την εβδομάδα 48, η αριθμητική μεταβολή της FPG στην ομάδα θεραπείας της δαπαγλιφλοζίνης ήταν 1,1 mmol/l έναντι 0,8 mmol/l στην αντίστοιχη του εικονικού φαρμάκου όσον αφορά το συνολικό πληθυσμό. Για τις ομάδες μονοθεραπείας σιταγλιπτίνης και συνδυασμού σιταγλιπτίνης+μετφορμίνης οι αντίστοιχες τιμές ήταν 0,8 mmol/l και 1,3 mmol/l στα σκέλη της δαπαγλιφλοζίνης και 1,4 mmol/l και 0,4 mmol/l σε αυτά του εικονικού φαρμάκου. Η επίδραση της δαπαγλιφλοζίνης στην FPG στις 48 εβδομάδες θεραπείας αποτέλεσε διερευνητικό σημείο της μελέτης. ***P< Τα δεδομένα αντιστοιχούν σε τιμές μέσων όρων. Η στατιστική σημαντικότητα δεν αξιολογήθηκε για τις 48 εβδομάδες. BL: Αρχική τιμή, FPG: Γλυκόζη πλάσματος νηστείας. Jabbour S, et al. Diabetes Care 2014;37:

50 Προσαρμοσμένη για την αρχική τιμή μέση μεταβολή σωματικού βάρους (kg) Η δαπαγλιφλοζίνη μείωσε σημαντικά το σωματικό βάρος στις 24 εβδομάδες θεραπείας N= BL, kg Συνολικός πληθυσμός Δαπαγλιφλοζίνη ,0 Εικονικό φάρμακο ,2 Ομάδα Μονοθεραπείας Σιταγλιπτίνης Δαπαγλιφλοζίνη ,0 Εικονικό φάρμακο ,1 Ομάδα Σιταγλιπτίνης+Μετφορμίνης Δαπαγλιφλοζίνη ,0 Εικονικό φάρμακο ,2-0,3-0,1-0,5-2,1 *** -1,9 *** -2,4 *** Την εβδομάδα 48, η αριθμητική μεταβολή του σωματικού βάρους στην ομάδα θεραπείας της δαπαγλιφλοζίνης ήταν 2,0 kg έναντι 0,2 kg στην αντίστοιχη του εικονικού φαρμάκου όσον αφορά το συνολικό πληθυσμό. Για τις ομάδες μονοθεραπείας σιταγλιπτίνης και συνδυασμού σιταγλιπτίνης+μετφορμίνης οι αντίστοιχες τιμές ήταν 1,4 kg και 2,5 kg στα σκέλη της δαπαγλιφλοζίνης και 0,8 kg και 0,5 kg σε αυτά του εικονικού φαρμάκου. ***P< Τα δεδομένα αντιστοιχούν σε τιμές μέσων όρων. Η στατιστική σημαντικότητα δεν αξιολογήθηκε για τις 48 εβδομάδες. BL: Αρχική τιμή. Jabbour S, et al. Diabetes Care 2014;37: Η Δαπαγλιφλοζίνη δεν ενδείκνυται για τη θεραπεία της παχυσαρκίας

51 Ανεπιθύμητες ενέργειες σε διάστημα 48 εβδομάδων Ανεπιθύμητες ενέργειες, n (%) Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg N=225 Εικονικό φάρμακο N=226 1 AE 149 (66,2) 138 (61,1) AE που οδήγησαν σε διακοπή θεραπείας 7 (3,1) 7 (3,1) 1 σοβαρές AE 15 (6,7) 18 (8) Θάνατοι 0 (0) 1 (0,4) Υπογλυκαιμικά επεισόδια Λοιμώξεις γεννητικού συστήματος Λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος 12 (5,3) 14 (6,2) 22 (9,8) 1 (0,4) 15 (6,7) 14 (6,2) Υπόταση/αφυδάτωση/υποογκαιμία 3 (1,3) 2 (0,9) Νεφρική δυσλειτουργία α 8 (3,6) 4 (1,6) Νεοπλασίες 2 (0,9) 7 (3,1) α Κατά τη διάρκεια των 48 εβδομάδων παρατηρήθηκε μια μείωση στην τιμή της κάθαρση κρεατινίνης στην ομάδα θεραπείας της δαπαγλιφλοζίνης συγκριτικά με την αντίστοιχη του εικονικού φαρμάκου. Η νεφρική δυσλειτουργία αφορούσε παροδικές, αναστρέψιμες μεταβολές στις εργαστηριακές παραμέτρους ελέγχου της νεφρικής λειτουργίας που δεν απαίτησαν, ωστόσο, κάποια παρέμβαση. AE: Ανεπιθύμητη ενέργεια. Jabbour SA, et al. Diabetes Care 2014;37:

52 Μεταβολές στις εργαστηριακές παραμέτρους στο διάστημα των 48 εβδομάδων θεραπείας Εργαστηριακή παράμετρος Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg Εικονικό φάρμακο Αιματοκρίτης, % 2,2 0,5 Ουρικό οξύ ορού, mg/dl 0,76 0,10 Ολική χοληστερόλη, % (SE) 2,1 (1,3) 0,3 (1,9) HDL-c, % (SE) 9,7 (1,2) 3,7 (1,5) LDL-c, % (SE) 0,1 (2,0) 2,4 (2,9) Τριγλυκερίδια, % (SE) 2,8 (3,0) 2,1 (4,2) Τα δεδομένα αντιστοιχούν σε τιμές μέσων όρων. Δεν αναφέρθηκαν κλινικά σημαντικές μεταβολές στα επίπεδα του καλίου, νατρίου, μαγνησίου, ασβεστίου, παραθυρεοειδικής ορμόνης ή κρεατινίνης ορού. Δεν υπήρξε καμία σημαντική μεταβολή των ηπατικών ενζύμων αμινοτρανσφεράση της αλανίνης ή/και ασπαρτική αμινοτρανσφεράση στους ασθενείς των ομάδων θεραπείας της δαπαγλιφλοζίνης και του εικονικού φαρμάκου. Επίσης δεν υπήρξαν κλινικά σημαντικές αλλαγές στην ολική χοληστερόλη, τα τριγλυκερίδια, την LDL και την HDL και στα δυο σκέλη θεραπείας. HDL-c: Χοληστερόλη υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών, LDL-c: Χοληστερόλη χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών,se: τυπικό σφάλμα. Jabbour S, et al. Diabetes Care 2014;37:

53 Δαπαγλιφλοζίνη ως θεραπεία προσθήκης σε ινσουλίνη

54 Δαπαγλιφλοζίνη έναντι εικονικού φαρμάκου ως θεραπεία προσθήκης σε ινσουλίνη +/- αντιδιαβητικά δισκία: Σχεδιασμός μελέτης Κριτήρια ένταξης: ΣΔτ2 Ηλικία ετών HbA1c 7,5% και 10,5% BMI 45 kg/m 2 Θεραπεία με σταθερό σχήμα ινσουλίνης ( 30 U για 8 εβδομάδων πριν την τυχαιοποίηση) παρουσία ή απουσία 2 αντιδιαβητικών δισκίων Δαπαγλιφλοζίνη* 2.5 mg N=202 Δαπαγλιφλοζίνη* 5 mg N=212 Πρωτεύον καταληκτικό σημείο: Μεταβολή της HbA1c μεταξύ έναρξης και 24ης εβδομάδας θεραπείας Δαπαγλιφλοζίνη* 2.5 mg Δαπαγλιφλοζίνη* 5 mg Δαπαγλιφλοζίνη* 2.5 mg Δαπαγλιφλοζίνη* 10 mg Δαπαγλιφλοζίνη* 10 mg N=196 Εικονικό φάρμακο* N=197 Δαπαγλιφλοζίνη* 10 mg Εικονικό φάρμακο* Δαπαγλιφλοζίνη* 10 mg Εικονικό φάρμακο* -2 εβδομάδες Περίοδος ένταξης 2 εβδομάδων Ημέρα 0 1:1:1:1 τυχαιοποίηση N=808 Διπλά τυφλή περίοδος 24 εβδομάδων 24 εβδομάδες Διπλά τυφλή περίοδος επέκτασης 24 εβδομάδων 48 εβδομάδες Διπλά τυφλή περίοδος επέκτασης 56 εβδομάδων 104 εβδομάδες Κύρια δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία: Μεταβολή του σωματικού βάρους, της FPG και της μέσης υπολογιζόμενης δόσης ινσουλίνης μεταξύ έναρξης και 24ης εβδομάδας θεραπείας. Αξιολόγηση της διατήρησης της επίδρασης της δαπαγλιφλοζίνης στην HbA1c, την FPG, τη μέση δόση ινσουλίνης, το σωματικό βάρος και την ποσότητα της γλυκόζης που απεκκρίνεται στα ούρα την 102 η εβδομάδα θεραπείας. *Επιπλέον της συνήθους ημερήσιας δόσης ινσουλίνης και των υφιστάμενων από του στόματος αντιδιαβητικών φαρμάκων (ανοικτή επισήμανση). BMI: Δείκτης μάζας σώματος, FPG: Γλυκόζη πλάσματος νηστείας, HbA1c: Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη ΣΔτ2: Σακχαρώδης διαβήτη τύπου Wilding JP, et al. Ann Intern Med. 2012;156: Wilding JP, et al. Diabetes Obes Metab. 2014;16:

55 Χαρακτηριστικά ασθενών κατά την ένταξη στη μελέτη Χαρακτηριστικό* Δαπαγλιφλοζίνη 2,5 mg N=202 Δαπαγλιφλοζίνη 5 mg N=211 Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg N=194 Εικονικό φάρμακο N=193 Άνδρες, n (%) 100 (49,5) 100 (47,4) 87 (44,8) 95 (49,2) Ηλικία, έτη 59,8 (7,6) 59,3 (7,9) 59,3 (8,8) 58,8 (8,6) Φυλή, n (%) Λευκοί Μαύροι ή Αφροαμερικανοί Ασιάτες Άλλοι 190 (94,1) 3 (1,5) 7 (3,5) 2 (1,0) 200 (94,8) 5 (2,4) 3 (1,4) 3 (1,4) 184 (94,8) 5 (2,6) 3 (1,5) 2 (1,0) 186 (96,4) 6 (3,1) 0 1 (0,5) Σωματικό βάρος, kg 93,0 (16,7) 93,3 (17,4) 94,5 (16,8) 94,5 (19,8) BMI, kg/m 2 33,0 (5,0) 33,0 (5,3) 33,4 (5,1) 33,1 (5,9) Περιφέρεια μέσης, cm 109,7 (13,4) 109,3 (13,4) 109,6 (12,5) 110,2 (14,5) Διάρκεια ΣΔτ2, έτη 13,6 (6,6) 13,1 (7,8) 14,2 (7,3) 13,5 (7,3) Διάρκεια θεραπείας με ινσουλίνη, έτη Ολική ημερήσια δόση ινσουλίνης, U Αντιδιαβητική από του στόματος αγωγή, n (%) 6,1 (5,2) 5,8 (5,1) 6,3 (5,7) 5,9 (5,9) 79,6 (46,8) 77,0 (44,3) 78,0 (45,0) 73,7 (42,4) 98 (48,5) 107 (50,7) 98 (50,5) 97 (50,3) HbA1c, % 8,46 (0,78) 8,62 (0,89) 8,57 (0,82) 8,47 (0,77) FPG, mmol/l 10,0 (3,3) 10,3 (3,3) 9,6 (3,0) 9,5 (3,2) * Τα αριθμητικά δεδομένα αντιστοιχούν σε μέσο όρο ± τυπική απόκλιση με την εξαίρεση των αναγραφομένων περιπτώσεων. BMI: Δείκτης μάζας σώματος, FPG: Γλυκόζη πλάσματος νηστείας, HbA1c: Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη, SD: Τυπική απόκλιση, ΣΔτ2: Σακχαρώδης διαβήτη τύπου 2. Wilding JP, et al. Ann Intern Med. 2012;156:

56 Χαρακτηριστικά ασθενών κατά την ένταξη στη μελέτη Χαρακτηριστικό* Δαπαγλιφλοζίνη 2,5 mg N=202 Δαπαγλιφλοζίνη 5 mg N=211 Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg N=194 Εικονικό φάρμακο N=193 Σχήμα ινσουλίνης, n (%) Βασική Γευματική Μόνο +βασική 29 (14,4) 173 (85,6) 81 (40,1) 92 (45,5) 31 (14,7) 180 (85,3) 76 (36,0) 104 (49,3) 32 (16,5) 162 (83,5) 65 (33,5) 97 (50,0) 44 (22,8) 149 (77,2) 60 (31,1) 89 (46,1) Αντιδιαβητική από του στόματος θεραπεία, n (%) ΜΕΤ μόνο ΜΕΤ+SU ΜΕΤ+TZD MET+Άλλο Άλλη 80 (39,6) 13 (6,4) 1 (0,5) 1 (0,5) 3 (1,5) 78 (37,0) 12 (5,7) 2 (0,9) 2 (0,9) 13 (6,2) 83 (42,8) 8 (4,1) 0 1 (0,5) 6 (3,1) 78 (40,4) 13 (6,7) 1 (0,5) 1 (0,5) 4 (2,1) MET: Μετφορμίνη, SU: Σουλφονυλουρία, TZD: Θειαζολιδινεδιόνη. Wilding JP, et al. Ann Intern Med. 2012;156:

57 Μεταβολή μέσης HbA1c (%) Μεταβολή της HbA1c στο διάστημα των 104 εβδομάδων θεραπείας 0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0 1,1 1,2 1,3 εβδομάδα 24 εβδομάδα Εβδομάδα μελέτης Προσαρμοσμένη για την αρχική τιμή μέση μεταβολή της HbA1c (95% CI) 0,43 ( 0,58, 0,28) 0,64 ( 0,78, -0,50)* 0,78 ( 0,92, 0,65) 0,82 ( 0,96, 0,68) Δαπαγλιφλοζίνη 2,5 mg N=202 Δαπαγλιφλοζίνη 5 mg N=211 Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg N=194 Εικονικό φάρμακο N=193 Εβδομάδα 24 1 Εικονικό φάρμακο + Ινσουλίνη Δαπαγλιφλοζίνη 2,5 mg + Ινσουλίνη Δαπαγλιφλοζίνη 5 mg + Ινσουλίνη Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg + Ινσουλίνη Διαφορά από BL Διαφορά από εικ.φάρμακο 95% CI διαφοράς Τιμή P διαφοράς 0,39 0,79 0,40 0,54 έως 0,25 < 0,001 0,89 0,49 0,65 έως 0,34 < 0,001 0,96 0,57 0,72 έως 0,42 < 0,001 *P=0,0434 έναντι εικονικού φαρμάκου. P=0,0002 έναντι εικονικού φαρμάκου. P=0,0007 έναντι εικονικού φαρμάκου. Συμπεριλαμβάνονται δεδομένα από ασθενείς που η δόση ινσουλίνης τιτλοποιήθηκε προς ανώτερη τιμή. BL: Αρχική τιμή, CI: Όρια εμπιστοσύνης, HbA1c: Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη. 1.Wilding JP, et al. Ann Intern Med. 2012;156: Wilding JP et al. Diabetes Obes Metab. 2014;16:

58 Μεταβολή μέσου ολικού σωματικού βάρους (kg) Μεταβολή στο σωματικό βάρος από την έναρξη ως την 102η εβδομάδα θεραπείας 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 Εβδομάδα 24 Εβδομάδα Εβδομάδα μελέτης Προσαρμοσμένη για την αρχική τιμή μέση μεταβολή σωματικού βάρους (95% CI) 0,82 (0,28, 1,36) 0,96 ( 1,47, 0,44)*** 0,99 ( 1,50, 0,48)*** 1,60 ( 2,13, 1,08)*** Δαπαγλιφλοζίνη 2,5 mg N=202 Δαπαγλιφλοζίνη 5 mg N=211 Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg N=194 Εικονικό φάρμακο N=193 Εβδομάδα 24 1 Διαφορά από BL Διαφορά από εικ.φάρμακο 95% CI διαφοράς Τιμή P διαφοράς Εικονικό φάρμακο + Ινσουλίνη Δαπαγλιφλοζίνη 2,5 mg + Ινσουλίνη 0,43 0,92 1,35 1,90 έως 0,80 < 0,001 Δαπαγλιφλοζίνη 5 mg + Ινσουλίνη 1,00 1,42 1,97 έως 0,88 < 0,001 ***P<0,0001 έναντι εικονικού φαρμάκου. Συμπεριλαμβάνονται δεδομένα από ασθενείς που η δόση ινσουλίνης τιτλοποιήθηκε προς ανώτερη τιμή. BL: Αρχική τιμή, CI: Όρια εμπιστοσύνης. 1. Wilding JP, et al. Ann Intern Med. 2012;156: Wilding JP, et al. Diabetes Obes Metab. 2014;16: Η Δαπαγλιφλοζίνη δεν ενδείκνυται για τη θεραπεία της παχυσαρκίας Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg + Ινσουλίνη 1,61 2,04 2,59 έως 1,48 < 0,001

59 Μεταβολή μέσης ημερήσιας δόσης ινσουλίνης (IU) Μεταβολή της ημερήσιας δόσης ινσουλίνης στο διάστημα των 104 εβδομάδων θεραπείας Εβδομάδα 24 Εβδομάδα Εβδομάδα μελέτης Προσαρμοσμένη για την αρχική τιμή μέση μεταβολή (95% CI) 18,3 (13,7, 22,9) 4,1 ( 0,2, 8,4)*** 1,6 ( 2,7, 5,9)*** 0,8 ( 5,1, 3,5)*** Δαπαγλιφλοζίνη 2,5 mg N=202 Δαπαγλιφλοζίνη 5 mg N=211 Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg N=194 Εικονικό φάρμακο N=193 ***P<0,0001 έναντι εικονικού φαρμάκου. CI: Όρια εμπιστοσύνης. Wilding JP, et al. Diabetes Obes Metab. 2014;16:

60 Σύνοψη των ανεπιθύμητων ενεργειών που καταγράφηκαν στο διάστημα των 104 εβδομάδων θεραπείας 1 AE που συσχετίστηκαν με τη θεραπεία 48 εβδομάδες 104 εβδομάδες AE που οδήγησαν σε απομάκρυνση από τη μελέτη 48 εβδομάδες 104 εβδομάδες 1 ΣAE που συσχετίστηκαν με το φάρμακο 48 εβδομάδες 104 εβδομάδες ΣAE που οδήγησαν σε απομάκρυνση από τη μελέτη 48 εβδομάδες 104 εβδομάδες Θάνατοι 48 εβδομάδες 104 εβδομάδες Δαπαγλιφλοζίνη 2,5 mg (N=202) 43 (21,3) 47 (23,3) 7 (3,5) 10 (5,0) (1,0) 4 (2,0) 0 0 Δαπαγλιφλοζίνη 5/10 mg (N=212) 62 (29,2) 70 (33,0) 15 (7,1) 20 (9,4) 2 (0,9) 2 (0,9) 5 (2,4) 5 (2,4) 2 (0,9) 2 (0,9) Οι αριθμητικές τιμές αφορούν n (%). Περιλαμβάνονται δεδομένα από ασθενείς που η δόση ινσουλίνης τιτλοποιήθηκε προς ανώτερη τιμή. AE: Ανεπιθύμητη ενέργεια, ΣΑΕ: Σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια. 1.Wilding JP, et al. Ann Intern Med 2012;156: , 2.Wilding JP, et al. Diabetes Obes Metab 2014;16: Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg (N=196) 57 (29,1) 63 (32,1) 10 (5,1) 11 (5,6) 1 (0,5) 1 (0,5) 5 (2,6) 5 (2,6) 0 1 (0,5) Εικονικό φάρμακο (N=197) 41 (20,8) 45 (22,8) 9 (4,6) 13 (6,6) 0 1 (0,5) 3 (1,5) 5 (2,5) 0 0

61 AE με συχνότητα 5% την 104η εβδομάδα θεραπείας Δαπαγλιφλοζίνη 2,5 mg (N=202) Δαπαγλιφλοζίνη 5/10 mg (N=212) Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg (N=196) Εικονικό φάρμακο (N=197) Ρινοφαρυγγίτιδα 35 (17,3) 39 (18,4) 33 (16,8) 27 (13,7) Λοιμώξεις ουροποιητικού συστήματος 12 (5,9) 20 (9,4) 17 (8,7) 7 (3,6) Υπέρταση 22 (10,9) 21 (9,9) 19 (9,7) 23 (11,7) Κεφαλαλγία 12 (5,9) 14 (6,6) 10 (5,1) 18 (9,1) Πόνος στην πλάτη 15 (7,4) 12 (5,7) 15 (7,7) 13 (6,6) Λοιμώξεις ανώτερου αναπνευστικού συστήματος 9 (4,5) 13 (6,1) 11 (5,6) 12 (6,1) Διάρροια 12 (5,9) 14 (6,6) 12 (6,1) 8 (4,1) Δυσκοιλιότητα 13 (6,4) 8 (3,8) 8 (4,1) 3 (1,5) Περιφερικό οίδημα 9 (4,5) 6 (2,8) 11 (5,6) 17 (8,6) Αρθραλγία 8 (4,0) 11 (5,2) 13 (6,6) 15 (7,6) Οι αριθμητικές τιμές αφορούν n (%). Περιλαμβάνονται δεδομένα από ασθενείς που η δόση ινσουλίνης τιτλοποιήθηκε προς ανώτερη τιμή. AE: Ανεπιθύμητη ενέργεια. Wilding JP, et al. Diabetes Obes Metab 2014;16:

62 Ασθενείς (%) Ποσοστά εμφάνισης ΑΕ ενδεικτικών λοίμωξης του γεννητικού συστήματος στο διάστημα των 104 εβδομάδων 25 Δαπαγλιφλοζίνη 2,5 mg Δαπαγλιφλοζίνη 5/10 mg Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg Εικονικό φάρμακο 21, ,6 14,8 10 9,8 5 6,1 5,0 3,0 0 0 Άνδρες (n=98) Γυναίκες (n=99) Άνδρες (n=100) Γυναίκες (n=102) Άνδρες (n=100) Γυναίκες (n=112) Άνδρες (n=88) Γυναίκες (n=108) Ο υπολογισμός των συχνοτήτων βασίστηκε στους ασθενείς που αποτέλεσαν τον πληθυσμό που χρησιμοποιήθηκε για την αξιολόγηση της ασφάλειας του φαρμάκου, ενώ κατά την ανάλυση συμπεριλήφθηκαν και δεδομένα από ασθενείς που η δόση ινσουλίνης τιτλοποιήθηκε προς ανώτερη τιμή. Η πλειοψηφία των ανεπιθύμητων ενεργειών που ήταν ενδεικτικά λοιμώξεων του γεννητικού συστήματος καταγράφηκαν κατά τη διάρκεια των πρώτων 24ων εβδομάδων θεραπείας. Wilding JP, et al. Diabetes Obes Metab 2014;16:

63 Ασθενείς (%) Ποσοστά εμφάνισης ΑΕ ενδεικτικών λοίμωξης του ουροποιητικού συστήματος στο διάστημα των 104 εβδομάδων 25 Δαπαγλιφλοζίνη 2,5 mg Δαπαγλιφλοζίνη 5/10 mg Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg Εικονικό φάρμακο 20 18,8 19, ,8 7,1 7,0 7,0 6,8 5 4,1 0 Άνδρες (n=98) Γυναίκες (n=99) Άνδρες (n=100) Γυναίκες (n=102) Άνδρες (n=100) Γυναίκες (n=112) Άνδρες (n=88) Γυναίκες (n=108) Ο υπολογισμός των συχνοτήτων βασίστηκε στους ασθενείς που αποτέλεσαν τον πληθυσμό που χρησιμοποιήθηκε για την αξιολόγηση της ασφάλειας του φαρμάκου, ενώ κατά την ανάλυση συμπεριλήφθηκαν και δεδομένα από ασθενείς που η δόση ινσουλίνης τιτλοποιήθηκε προς ανώτερη τιμή. Η πλειοψηφία των ανεπιθύμητων ενεργειών που ήταν ενδεικτικά λοιμώξεων του ουροποιητικού συστήματος καταγράφηκαν κατά τη διάρκεια των πρώτων 24ων εβδομάδων θεραπείας. Wilding JP, et al. Diabetes Obes Metab 2014;16:

64 Συχνότητα εμφάνισης υπογλυκαιμικών επεισοδίων στις 104 εβδομάδες θεραπείας Δαπαγλιφλοζίνη 2,5 mg (N=202) Δαπαγλιφλοζίνη 5/10 mg (N=212) Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg (N=196) Εικονικό φάρμακο (N=197) Σύνολο επεισοδίων 48 εβδομάδες 104 εβδομάδες 122 (60,4) 140 (69,3) 118 (55,7) 130 (61,3) 105 (53,6) 119 (60,7) 102 (51,8) 122 (61,9) Μείζονα επεισόδια α 48 εβδομάδες 104 εβδομάδες 3 (1,5) 4 (2,0) 2 (0,9) 3 (1,4) 3 (1,5) 3 (1,5) 2 (1,0) 2 (1,0) Ήσσονα επεισόδια β 48 εβδομάδες 104 εβδομάδες 118 (58,4) 135 (66,8) 113 (53,3) 125 (59,0) 99 (50,5) 116 (59,2) 99 (50,3) 119 (60,4) Άλλα επεισόδια γ 48 εβδομάδες 104 εβδομάδες 19 (9,4) 21 (10,4) 24 (11,3) 25 (11,8) 21 (10,7) 22 (11,2) 11 (5,6) 13 (6,6) Οι αριθμητικές τιμές αφορούν n (%). Περιλαμβάνονται δεδομένα από ασθενείς που η δόση ινσουλίνης τιτλοποιήθηκε προς ανώτερη τιμή. α Συμπωματικά επεισόδια που απαίτησαν τη βοήθεια τρίτων για την αντιμετώπισή τους και απέδραμαν μετά από χορήγηση γλυκόζης ή γλυκαγόνης, ενώ τα επίπεδα γλυκόζης πλάσματος ή τριχοειδικού αίματος ήταν <3 mmol/l (<54 mg/dl). β Συμπτωματικά ή μη επεισόδια όπου τα επίπεδα γλυκόζης πλάσματος ή τριχοειδικού αίματος ήταν <3,5 mmol/l (<63 mg/dl) ανεξαρτήτως της ανάγκης για εξωτερική βοήθεια και δεν πληρούσαν τα κριτήρια κατάταξης της μελέτης για τα μείζονα επεισόδια υπογλυκαιμίας. γ Επεισόδια υπογλυκαιμίας που διαγνώστηκαν από τους ερευνητές αλλά δεν πληρούσαν τα κριτήρια κατάταξης της μελέτης όσον αφορά τα μείζονα και ελάσσονα επεισόδια υπογλυκαιμίας. Wilding JPH, et al. Ann Intern Med 2012;156: ; Wilding JPH, et al. Diabetes Obes Metab 2014;16:

65 Δαπαγλιφλοζίνη ως θεραπεία προσθήκης σε συνδυασμό Μετφορμίνης + Σουλφονυλουρίας

66 Δαπαγλιφλοζίνη ως θεραπεία προσθήκης σε συνδυασμό Μετφορμίνης + Σουλφονυλουρίας: Σχεδιασμός μελέτης Κριτήρια ένταξης: ΣΔτ2 Ηλικία 18 ετών HbA1c 7,7% και 11,0% κατά τη στρατολόγηση και 7,0% και 10,5% πριν την τυχαιοποίηση Ασθενείς υπό θεραπεία συνδυασμού με μετφορμίνη σε σταθερή δόση 1500 mg και μια σουλφονυλουρία στη μέγιστη ανεκτή δόση ή κατ ελάχιστον τη μισή αυτής για διάστημα 8 εβδομάδων πριν την ένταξη στη μελέτη Πρωτεύον καταληκτικό σημείο: Μεταβολή της HbA1c μεταξύ έναρξης και 24ης εβδομάδας θεραπείας Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg + Μετφορμίνη + Σουλφονυλουρία α n=108 Εικονικό φάρμακο + Μετφορμίνη + Σουλφονυλουρία α n= Διαλογή 9 Ένταξη 8 Εισαγωγική Περίοδος 0 Διπλά τυφλή περίοδος 24 τυφλή για τους ασθενείς διάρκειας 24 εβδομάδων περίοδος επέκτασης Παρακολούθηση διάρκειας 24 εβδομάδων Τυχαιοποίηση n=216 α Οι ασθενείς συνέχισαν να λαμβάνουν το αρχικό δοσολογικό σχήμα Μετφορμίνης+Σουλφονυλουρίας που λάμβαναν πριν την ένταξή τους στη μελέτη. HbA1c: Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη, ΣΔτ2: Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2. Matthaei S, et al. Diabetes Care. 2015;38(3):

67 Χαρακτηριστικά των ασθενών κατά την έναρξη της μελέτης Χαρακτηριστικό Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg n=108 Εικονικό φάρμακο n=108 Ηλικία, έτη, μέσος όρος (SD) 61,1 (9,7) 60,9 (9,2) Φύλο, Άνδρες, n (%) 46 (42,6) 60 (55,6) Φυλή, Λευκή, n (%) 104 (96,3) 102 (94,4) Προϋπάρχον ιστορικό ΚΔ νόσου, n (%) 91 (84,3) 95 (88,0) ΣΑΠ σε καθιστή θέση, mm Hg, μέσος όρος (SD) 134,5 (12,6) 136,4 (14,2) Σωματικό βάρος, kg, μέσος όρος (SD) 88,6 (17,6) 90,1 (16,2) BMI, kg/m 2, μέσος όρος (SD) 32,0 (4,8) 32,0 (4,6) Διάρκεια ΣΔτ2, έτη, μέσος όρος (SD) 9,3 (6,5) 9,6 (6,2) HbA1c, %, μέσος όρος (SD) 8,1 (0,9) 8,2 (0,9) FPG, mmol/l, μέσος όρος (SD) 9,3 (2,4) 10,0 (2,4) BMI: δείκτης μάζας σώματος, FPG: Γλυκόζη νηστείας πλάσματος; HbA1c: Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη, SD: Τυπική απόκλιση, ΚΔ: Καρδιαγγειακός, ΣΑΠ: Συστολική αρτηριακή πίεση, ΣΔτ2: Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2. Matthaei S, et al. Diabetes Care. 2015;38(3):

68 Μεταβολές στην HbA1c, την FPG και το σωματικό βάρος στις 24 εβδομάδες θεραπείας HbA1c (%) Αρχική τιμή (SD) Διαφορά από αρχική τιμή Διαφορά από εικονικό φάρμακο (SE) Τιμή P διαφοράς FPG (mg/dl) Αρχική τιμή (SD) Διαφορά από αρχική τιμή Διαφορά από εικονικό φάρμακο (SE) Τιμή P διαφοράς Σωματικό βάρος (kg) Αρχική τιμή (SD) Διαφορά από αρχική τιμή Διαφορά από εικονικό φάρμακο (SE) Τιμή P διαφοράς Εικονικό φάρμακο (N=108) 8,24 (0,87) 0,17 180,5 (43,3) 0,8 90,1 (16,2) 0,6 Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg (N=108) 8,08 (0,91) 0,86 0,69 (0,10) < 0, ,4 (43,3) -34,2 33,5 (4,9) < 0, ,6 (17,6) -2,7 2,1 (0,4) < 0,0001 Τα δεδομένα αντιστοιχούν σε τιμές μέσων όρων. Δεν περιλαμβάνονται δεδομένα μετά από χορήγηση θεραπείας διάσωσης. FPG: Γλυκόζη νηστείας πλάσματος, HbA1c: Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη, SD: Τυπική απόκλιση, SE: Τυπικό σφάλμα. Matthaei S, et al. Diabetes Care. 2015;38(3):

69 HbA 1c (%) Προσαρμοσμένη για την αρχική τιμή μέση μεταβολή Μέση μεταβολή HbA1c σε συνολική διάρκεια 52 εβδομάδων* Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg + Mετφορμίνη + Σουλφονυλουρία Εικονικό φάρμακο + Mετφορμίνη + Σουλφονυλουρία 0,6 0,4 0,2 0,0 0,2 0,4 0,39% 0,6 0,8 1,0 1,2 1,10% 1, Μέγεθος πληθυσμού ανά χρονικό σημείο Εβδομάδα μελέτης PBO+MET+SU DAPA 10 mg+ MET+SU *Διερευνητικό καταληκτικό σημείο. Περιλαμβάνονται δεδομένα μετά από χορήγηση θεραπείας διάσωσης. DAPA: Δαπαγλιφλοζίνη, MET: Μετφορμίνη, PBO: Εικονικό φάρμακο, SU: Σουλφονυλουρία, HbA1c: Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη. Matthaei S, et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17(11):

70 Σωματικό βάρος (kg) Προσαρμοσμένη για την αρχική τιμή μέση μεταβολή Μέση μεταβολή σωματικού βάρους σε συνολική διάρκεια 52 εβδομάδων* Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg + Mετφορμίνη + Σουλφονυλουρία Εικονικό φάρμακο + Mετφορμίνη + Σουλφονυλουρία 1,0 0,5 0,0 0,5 0,48 kg 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 2,66 kg 3,5 4,0 4,5 5, Μέγεθος πληθυσμού ανά χρονικό σημείο Εβδομάδα μελέτης PBO+MET+SU DAPA 10 mg+ MET+SU *Διερευνητικό καταληκτικό σημείο. Περιλαμβάνονται δεδομένα μετά από χορήγηση θεραπείας διάσωσης. DAPA: Δαπαγλιφλοζίνη, MET: Μετφορμίνη, PBO: Εικονικό φάρμακο, SU: Σουλφονυλουρία. Matthaei S, et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17(11): Η Δαπαγλιφλοζίνη δεν ενδείκνυται για τη θεραπεία της παχυσαρκίας

71 Ποσοστό ασθενών με HbA1c 7,0% Ποσοστό ασθενών με επίτευξη γλυκαιμικού στόχου (HbA 1c <7,0%) την εβδομάδα 52* 1 Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg + Mετφορμίνη + Σουλφονυλουρία Εικονικό φάρμακο + Mετφορμίνη + Σουλφονυλουρία , ,3 5 0 Στις 24 εβδομάδες θεραπείας το ποσοστό των ασθενών με HbA1c <7,0% ήταν σημαντικά μεγαλύτερο στην ομάδα θεραπείας της δαπαγλιφλοζίνης έναντι της αντίστοιχης του εικονικού φαρμάκου (εφαρμογή LOCF) (31,8% έναντι 11,1%, αντίστοιχα, P<0,0001) 2 *Διερευνητικό καταληκτικό σημείο. HbA 1c, γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη, LOCF: Μεταφορά τελευταίας παρατήρησης. 1. Matthaei S, et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17(11): Matthaei S, et al. Diabetes Care. 2015;38(3):

72 ΣΑΠ (mm Hg) Προσαρμοσμένη για την αρχική τιμή μέση μεταβολή Μέση μεταβολή ΣΑΠ μετά από 52 εβδομάδες θεραπείας* Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg + Mετφορμίνη + Σουλφονυλουρία Εικονικό φάρμακο + Mετφορμίνη + Σουλφονυλουρία ,3 mm Hg 0,9 mm Hg Εβδομάδα μελέτης Μέγεθος πληθυσμού ανά χρονικό σημείο PBO+MET+SU DAPA 10 mg+ MET+SU *Διερευνητικό καταληκτικό σημείο. Δεν περιλαμβάνονται δεδομένα μετά από χορήγηση θεραπείας διάσωσης. DAPA: Δαπαγλιφλοζίνη, MET: Μετφορμίνη, PBO: Εικονικό φάρμακο, SU: Σουλφονυλουρία, ΣΑΠ: Συστολική αρτηριακή πίεση. Matthaei S, et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17(11): Η Δαπαγλιφλοζίνη δεν ενδείκνυται για τη θεραπεία της υπέρτασης

73 Συγκέντρωση λιπιδίων (mmol/l) Μεταβολές λιπιδίων την εβδομάδα 52 της μελέτης* Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg + Mετφορμίνη + Σουλφονυλουρία Εικονικό φάρμακο + Mετφορμίνη + Σουλφονυλουρία 8 6,9 6 4,8 4 3,4 2,9 2 1,4 0,9 0, ,0 Ολική χοληστερόλη LDL-c HDL-c Τριγλυκερίδια mmol/l (BL) 4,6 4,5 2,5 2,4 1,2 1,2 2,1 2,0 *Διερευνητικό καταληκτικό σημείο. Δεν περιλαμβάνονται δεδομένα μετά από χορήγηση θεραπείας διάσωσης. BL: Αρχική τιμή, HDL-c: Χοληστερόλη υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών, LDL-c: Χοληστερόλη χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών. Matthaei S, et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17(11):

74 Προφίλ ασφάλειας στις 52 εβδομάδες θεραπείας Παράμετρος Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg n=109 Εικονικό φάρμακο n=109 1 AE 76 (69,7) 80 (73,4) ΣAE 7 (6,4) 8 (7,3) Θάνατοι 0 0 AE που οδήγησαν σε διακοπή θεραπείας 2 (1,8) 4 (3,7) Σύνολο ασθενών με υπογλυκαιμικά επεισόδια 17 (15,6) 9 (8,3) Μείζονα επεισόδια υπογλυκαιμίας α 0 0 Ήσσονα επεισόδια υπογλυκαιμίας β 17 (15,6) 9 (8,3) Άλλα επεισόδια υπογλυκαιμίας γ 0 1 (0,9) Ένας ασθενής στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης αποσύρθηκε από τη μελέτη λόγω υπογλυκαιμίας (16 ήσσονα επεισόδια υπογλυκαιμίας) α Συμπτωματικά επεισόδια που απαίτησαν τη βοήθεια τρίτων για την αντιμετώπισή τους και απέδραμαν μετά από χορήγηση γλυκόζης ή γλυκαγόνης, ενώ τα επίπεδα γλυκόζης πλάσματος ή τριχοειδικού αίματος ήταν <3 mmol/l (<54 mg/dl). β Συμπτωματικά ή μη επεισόδια όπου τα επίπεδα γλυκόζης πλάσματος ή τριχοειδικού αίματος ήταν <3,5 mmol/l (<63 mg/dl) ανεξαρτήτως της ανάγκης για εξωτερική βοήθεια και δεν πληρούσαν τα κριτήρια κατάταξης της μελέτης για τα μείζονα επεισόδια υπογλυκαιμίας. γ Επεισόδια υπογλυκαιμίας που διαγνώστηκαν από τους ερευνητές αλλά δεν πληρούσαν τα κριτήρια κατάταξης της μελέτης όσον αφορά τα μείζονα και ελάσσονα επεισόδια υπογλυκαιμίας. ΑΕ: Ανεπιθύμητη ενέργεια, ΣΑΕ: Σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια. Matthaei, S et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17(11):

75 Λοιμώξεις του γεννητικού και του ουροποιητικού συστήματος Παράμετρος Λοιμώξεις γεννητικού συστήματος α,β Άνδρες Γυναίκες Λοιμώξεις ουροποιητικού συστήματος γ,δ Άνδρες Γυναίκες Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg n= (10,1) 2 (4,3) 9 (14,3) 11 (10,1) 3 (6,5) 8 (12,7) Εικονικό φάρμακο n=109 1 (0,9) 0 (0) 1 (2,0) 12 (11,0) 1 (1,7) 11 (22,4) α Κανένας ασθενής δεν διέκοψε τη θεραπεία λόγω λοιμώξης των γεννητικών οργάνων, ενώ όλες οι συναφείς ανεπιθύμητες ενέργειας που δηλώθηκαν αποτέλεσαν μεμονωμένα συμβάντα. β Αφορούν συμβάντα αιδοιοκολπικής μυκητιασικής λοίμωξης, καντιντιασικής βαλανίτιδας, αιδοιοκολπικής καντιντίασης, αιδοιοκολπίτιδας, λοίμωξης των γεννητικών οργάνων ή κολπικής λοίμωξης. γ Κανένας ασθενής δε διέκοψε τη θεραπεία λόγω λοιμώξεων του ουροποιητικού συστήματος. Ένας ασθενής στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου παρουσίασε >3 συμβάντα ενώ όλες οι άλλες εκδηλώσεις αφορούσαν μεμονωμένα συμβάντα. δ Αφορούν συμβάντα ουρολοίμωξης, κυστίτιδας ή χρόνιας πυελονεφρίτιδας. Matthaei S, et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17(11):

76 Επίδραση της Δαπαγλιφλοζίνης στο σωματικό βάρος και τη σωματική σύσταση όταν χορηγείται συνδυαστικά με τη Μετφορμίνη

77 Επίδραση της Δαπαγλιφλοζίνης στο σωματικό βάρος και τη σωματική σύσταση: Σχεδιασμός μελέτης Κριτήρια ένταξης ΣΔτ2 Γυναίκες ηλικίας ετών ή άνδρες ηλικίας ετών HbA1c 6,5 8,5% FPG 13,2 mmol/l (240 mg/dl) Σωματικό βάρος 120 kg BMI 25 kg/m 2 Μονοθεραπεία με Μετφορμίνη σε σταθερή δόση 1500 mg/ημέρα για 12 εβδομάδων Πρωτεύον καταληκτικό σημείο Μεταβολή του ολικού σωματικού βάρους από την έναρξη ως την 24η εβδομάδα θεραπείας Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg + Μετφορμίνη N=91 Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg + Μετφορμίνη Εικονικό φάρμακο + Μετφορμίνη N=91 Εικονικό φάρμακο + Μετφορμίνη 2 Εισαγωγική τυφλή Ημέρα 0 Διπλά τυφλή περίοδος εβδομάδες περίοδος 1:1 ελεγχόμενη από 24 υπό εικονικό φάρμακο -τυχαιοποίηση εικονικό φάρμακο εβδομάδες N=182 διάρκειας 24 εβδομάδων Διπλά τυφλή 102 περίοδος επέκτασης εβδομάδες ελεγχόμενη από εικονικό φάρμακο διάρκειας 78 εβδομάδων Προκαθορισμένα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία: Μεταβολή στην περίμετρο μέσης και την ολική λιπώδη μάζα σώματος (υπολογιζόμενη με τη μέθοδο DXA*) μεταξύ εβδομάδας 24 και έναρξης θεραπείας και ποσοστό ασθενών με απώλεια σωματικού βάρους 5% την εβδομάδα 24. Yπομελέτη ΜR: Διεξήχθη σε 80 από τους 182 ασθενείς με στόχο την εκτίμηση της μεταβολής της αρχικής τιμής του όγκου του σπλαχνικού (VAT) και του υποδόριου (SAT) λιπώδους ιστού και του λιπιδικού περιεχομένου του ήπατος (HL) την 24 η εβδομάδα. *Απεικόνιση του ανθρώπινου σώματος υπό τη μορφή ενός μοντέλου 3 συστατικών που αντιστοιχούν στο ολικό λίπος, την ολική άλιπη (ισχνή) μάζα και την αντίστοιχη οστική, ως αποτέλεσμα του διαφορετικού βαθμού απόσβεσης που προκαλείται στην ενέργεια δύο ξεχωριστών ακτίνων X κατά τη διέλευσή τους από τους διαφορετικούς ιστούς του ανθρώπινου σώματος. BMI: Δείκτης μάζας σώματος, DXA: Aπορροφησιομετρία διπλής δέσμης ακτίνων Χ; FPG: Γλυκόζη πλάσματος νηστείας, HbA1c: Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη, MR: μαγνητική τομογραφία: ΣΔτ2: Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2. Bolinder J, et al. J Clin Endocrinol Metab 2012;97: Η Δαπαγλιφλοζίνη δεν ενδείκνυται για τη θεραπεία της παχυσαρκίας

78 Επίδραση της Δαπαγλιφλοζίνης στο σωματικό βάρος και τη σωματική σύσταση: Χαρακτηριστικά ασθενών κατά την ένταξη Χαρακτηριστικό* Φύλο Άνδρες Γυναίκες Ηλικία, έτη Άνδρες Γυναίκες Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg N=89 49 (55,1) 40 (44,9) 60,6 (8,2) 58,0 (8,9) 63,7 (5,8) Εικονικό φάρμακο N=91 51 (56,0) 40 (44,0) 60,8 (6,9) 59,2 (7,9) 62,9 (4,5) Φυλή Λευκή 89 (100) 91 (100) Ολικό σωματικό βάρος, kg Άνδρες Γυναίκες BMI, kg/m 2 27 kg/m 2 30 kg/m 2 92,1 (14,1) 98,1 (12,8) 84,7 (12,1) 32,1 (3,9) 78 (87,6) 60 (67,4) 90,9 (13,7) 95,9 (12,2) 84,6 (13,0) 31,7 (3,9) 79 (86,8) 60 (65,9) Περιφέρεια μέσης, cm 105,6 (10,1) 104,5 (12,3) Διάρκεια ΣΔτ2, έτη 6,0 (4,5) 5,5 (5,3) HbA1c, % 7,19 (0,44) 7,16 (0,53) FPG, mg/dl 148,0 (24,7) 149,6 (25,1) * Τα αριθμητικά δεδομένα αντιστοιχούν ανά απεικόνιση σε μέσο όρο ± τυπική απόκλιση ή αριθμό ασθενών (% ασθενών) εξαιρουμένων των αναγραφόμενων περιπτώσεων. BMI: Δείκτης μάζας σώματος, FPG: Γλυκόζη πλάσματος νηστείας, HbA1c: Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη, ΣΔτ2: Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2. Bolinder J, et al. J Clin Endocrinol Metab 2012;97: Η Δαπαγλιφλοζίνη δεν ενδείκνυται για τη θεραπεία της παχυσαρκίας

79 Μεταβολή ολικού σωματικού βάρους (kg)* Επίδραση της Δαπαγλιφλοζίνης στο σωματικό βάρος και τη σωματική σύσταση: Μεταβολή σωματικού βάρους 1,2 Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg+mετφορμίνη Εικονικό φάρμακο+mετφορμίνη 0 Εβδομάδα 102** ,12 ( 4,97, 1,27) 4 5 4,54 ( 5,43, 3,66) Μέγεθος πληθυσμού μελέτης ανά χρονικό σημείο Εβδομάδα μελέτης Αρχική τιμή DAPA 2,5 mg+met ,1 kg Πλασέμπο+MET ,9 kg *Προσαρμοσμένη μέση μεταβολή από την έναρξη ± 95% CI. Η ανάλυσή βασίστηκε στην εφαρμογή μικτού μοντέλου ανάλυσης διαχρονικών δεδομένων με επαναλαμβανόμενες παρατηρήσεις, συμπεριλαμβάνοντας τις μετρήσεις μετά από χορήγηση θεραπείας διάσωσης. Οι μεταβολές την Εβδομάδα 24 (πρωτεύον καταληκτικό σημείο) ήταν 2,96 kg στο σκέλος του συνδυασμού δαπαγλιφλοζίνη 10 mg + μετφορμίνη έναντι 0,88 kg στο αντίστοιχο του εικονικού φαρμάκου + μετφορμίνης, με τη διαφορά τους να ανέρχεται σε 2,08 kg (95% CI: 2,84 έως 1,31, P<0,0001 εκτιμώμενο μέσω δοκιμασίας ANCOVA). **Η μεταβολή στο σωματικό βάρος την εβδομάδα 102 αποτέλεσε διερευνητικό καταληκτικό σημείο της μελέτης και ως εκ τούτου δεν προσδιορίστηκε τιμή-p. ANCOVA: Ανάλυση Συνδιακύμανσης, CI: Διάστημα εμπιστοσύνης, DAPA: Δαπαγλιφλοζίνη; MET: Μετφορμίνη. 1. Bolinder J, et al. J Clin Endocrinol Metab 2012;97: Bolinder J, et al. Diabetes Obes Metab. 2014;16: Η Δαπαγλιφλοζίνη δεν ενδείκνυται για τη θεραπεία της παχυσαρκίας

80 Μεταβολή περιμέτρου μέσης (cm)* Επίδραση της Δαπαγλιφλοζίνης στο σωματικό βάρος και τη σωματική σύσταση: Μεταβολή στην περίμετρο μέσης 1,2 Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg+mετφορμίνη Εικονικό φάρμακο+mετφορμίνη Εβδομάδα μελέτης εβδομάδα ,1 cm** (95% CI, 3,9 έως 0,3) -5.0 *Προσαρμοσμένη μέση μεταβολή από την έναρξη ± 95% CI. Η ανάλυσή βασίστηκε στην εφαρμογή μικτού μοντέλου ανάλυσης διαχρονικών δεδομένων με επαναλαμβανόμενες παρατηρήσεις, συμπεριλαμβάνοντας τις μετρήσεις μετά από χορήγηση θεραπείας διάσωσης. Οι μεταβολές την εβδομάδα 24 (δευτερεύον καταληκτικό σημείο) ήταν 2,51 cm στο σκέλος του συνδυασμού δαπαγλιφλοζίνη 10 mg + μετφορμίνη έναντι 0,99 cm στο αντίστοιχο του εικονικού φαρμάκου + μετφορμίνης, με τη διαφορά τους να ανέρχεται σε 1,52 cm (95% CI: 2,74 έως 0,31, P<0,0143 εκτιμώμενο μέσω δοκιμασίας ANCOVA με επιβεβαίωση στατιστικής σημαντικότητας βάσει μεθόδου Hochberg). **Η μεταβολή στην περίμετρο μέσης την εβδομάδα 102 αποτέλεσε διερευνητικό καταληκτικό σημείο της μελέτης και ως εκ τούτου δεν προσδιορίστηκε τιμή-p. ANCOVA: Ανάλυση Συνδιακύμανσης, CI: Διάστημα εμπιστοσύνης, ΜΕΤ: Μετφορμίνη. 1. Bolinder J, et al. J Clin Endocrinol Metab 2012;97: Bolinder J, et al. Diabetes Obes Metab. 2014;16: Η Δαπαγλιφλοζίνη δεν ενδείκνυται για τη θεραπεία της παχυσαρκίας

81 Επίδραση της Δαπαγλιφλοζίνης στο σωματικό βάρος και τη σωματική σύσταση: Μεταβολή στη σωματική σύσταση Μεταβολή στη σωματική σύσταση (kg) a 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0 Δαπαγλιφλοζίνη + Μετφορμίνη (n=83) 2,16 1,00 Ολική άλιπη μάζα Ολική λιπώδης μάζα Εικονικό φάρμακο + Μετφορμίνη (n=86) 0,65 0,40 Δαπαγλιφλοζίνη + Μετφορμίνη (n=66) 2,80 1,30 Εικονικό φάρμακο + Μετφορμίνη (n=71) 1,46 0,90 24 εβδομάδες 102 εβδομάδες Προσαρμοσμένη μέση μεταβολή από την έναρξη ± 95% CI. Η ανάλυσή βασίστηκε στην εφαρμογή μικτού μοντέλου ανάλυσης διαχρονικών δεδομένων με επαναλαμβανόμενες παρατηρήσεις, συμπεριλαμβάνοντας τις μετρήσεις μετά από χορήγηση θεραπείας διάσωσης. CI: Διάστημα εμπιστοσύνης. Bolinder J, et al. Diabetes Obes Metab 2014;16: Η Δαπαγλιφλοζίνη δεν ενδείκνυται για τη θεραπεία της παχυσαρκίας

82 Αποτελέσματα υπομελέτης MR: VAT και SAT την Εβδομάδα 24 Εικ. φάρμακο + μετφορμίνη Όγκος VAT (cm 3 )* Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg+ μετφορμίνη Εικ. φάρμακο + μετφορμίνη Όγκος SAT (cm 3 )* Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg + μετφορμίνη *Προσαρμοσμένη μέση μεταβολή από την έναρξη. Η ανάλυση των αποτελεσμάτων έγινε με τη βοήθεια της στατιστικής δοκιμασίας ANCOVA μετά από εφαρμογή LOCF και περιλαμβάνει τα δεδομένα μετά από χορήγηση επείγουσας θεραπείας. ANCOVA: Ανάλυση Συνδιακύμανσης, LOCF: Μεταφορά τελευταίας παρατήρησης, MR, μαγνητική τομογραφία, SAT, υποδόριος λιπώδης ιστός, VAT, σπλαχνικός λιπώδης ιστός. Bolinder J, et al. J Clin Endocrinol Metab 2012;97: Η Δαπαγλιφλοζίνη δεν ενδείκνυται για τη θεραπεία της παχυσαρκίας

83 Η μετα-ανάλυση Καρδιαγειακών (ΚΔ) εκβάσεων της Δαπαγλιφλοζίνης Σε συμφωνία με την οδηγία του FDA των ΗΠΑ, βάσει της οποίας απαιτείται τεκμηρίωση για την καρδιαγγειακή ασφάλεια των νεότερων αντιδιαβητικών θεραπειών, διενεργήθηκε μετα-ανάλυση των καρδιαγγειακών συμβάντων που δηλώθηκαν στα πλαίσια του κλινικού προγράμματος της δαπαγλιφλοζίνης. Συγκεντρωτικά αναλύθηκαν τα καρδιαγγειακά συμβάντα που δηλώθηκαν ως ανεπιθύμητες ενέργειες από 21 κλινικές μελέτες φάσης 2β/3 (5 και 16, αντίστοιχα). Η αξιολόγηση των καρδιαγγειακών επεισοδίων πραγματοποιήθηκε από ανεξάρτητη επιτροπή που δεν γνώριζε αν οι ασθενείς λάμβαναν δαπαγλιφλοζίνη ή παράγοντα ελέγχου (τυφλή). Τα καταληκτικά σημεία της μελέτης ήταν: Πρωτεύον καταληκτικό σημείο: Χρόνος μέχρι την εκδήλωση του σύνθετου καρδιαγγειακού συμβάντος 4-σημείων: (3P MACE: Θάνατος από καρδιαγγειακή νόσο, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου ή μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο) ή της νοσηλείας για ασταθή στηθάγχη (UA) (4P MACE) Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία: Χρόνος μέχρι την πρώτη εκδήλωση του 3 point -MACE, των τεσσάρων καρδιαγγειακών εκβάσεων που συνιστούν το σύνθετο πρωτεύον καταληκτικό σημείο (MACE+UA) ξεχωριστά, της μη προγραμματισμένης στεφανιαίας επαναγγείωσης και της νοσηλείας για ασταθή στηθάγχη. Sonesson C et al. Cardiovasc Diabetol. 2016;15:37.

84 Χαρακτηριστικά ασθενών Σύνολο ασθενών Ασθενείς με ιστορικό ΚΔ νόσου Δαπαγλιφλοζίνη N=5936 Παράγοντας ελέγχου N=3403 Δαπαγλιφλοζίνη N=1856 Παράγοντας ελέγχου N=1358 Ηλικία, έτη 65 ετών, % 56,9 24,0 58,1 28,8 62,4 40,9 62,9 43,1 BMI, kg/m 2 31,3 31,6 32,4 32,5 Διάρκεια ΣΔτ2, έτη 7,0 7,6 a 11,1 11,2 Ιστορικό ΚΔ νόσου, % 31,3 39, Ιστορικό υπέρτασης, % 65,7 71,9 89,8 92,8 Ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας, % 3,9 4,8 12,6 12,0 Ιστορικό καπνίσματος, % 43,3 46,3 53,3 56,4 egfr, ml/min/1,73m 2 83,9 83,6 b 75,7 77,0 c ΣΑΠ/ΔΑΠ, mm Hg 130,4/78,8 d 131,1/78,8 e 134,5/78,0 f 133,7/77,7 g Επιλεγμένα συγχορηγούμενα φάρμακα (%) Διουρητικά β-αποκλειστές α-μεα/arb Αποκλειστές διαύλων ασβεστίου Στατίνες Ασπιρίνη 25,4 27,0 49,5 19,0 38,3 32,1 28,2 33,1 56,1 21,1 46,5 38,8 47,3 62,7 79,7 32,7 68,7 64,1 47,9 65,0 81,1 34,2 73,7 68,1 Οι αριθμητικές τιμές αφορούν μέσο όρο με την εξαίρεση των περιπτώσεων που υποδεικνύονται στον πίνακα. a n=3400; b n=3402; c n=1357; d n=5619; e n=3274; f n=1824; g n=1345. ARB: Αποκλειστές των υποδοχέων τύπου 1 της αγγειοτενσίνης ΙΙ, BMI: Δείκτης μάζας σώματος,, egfr: Εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης, α-μεα: Αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης, ΔΑΠ: Διαστολική αρτηριακή πίεση, ΚΔ: Καρδιαγγειακό, ΣΑΠ: Συστολική αρτηριακή πίεση, ΣΔτ2: Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2. Sonesson C et al. Cardiovasc Diabetol. 2016;15:37.

85 Αναλογία ασθενών (%) Πρωτεύον καταληκτικό σημείο (MACE + UA) 6 Εικονικό φάρμακο Δαπαγλιφλοζίνη Ημέρες Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο DAPA CRTL Πρωτεύον καταληκτικό σημείο: Χρόνος μέχρι την εκδήλωση ενός εκ των θάνατος από καρδιαγγειακή νόσο, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή νοσηλεία για ασταθή στηθάγχη. Αθροιστική συχνότητα του πρωτεύοντος σύνθετου ΚΔ καταληκτικού σημείου, εκτιμώμενη με την μέθοδο Kaplan-Meier στο συνολικό πληθυσμό της μελέτης. CRTL: Παράγοντας ελέγχου, DAPA: Δαπαγλιφλοζίνη, MACE: Mείζονα ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάντα, UA: Ασταθής στηθάγχη, ΚΔ: Καρδιαγγειακό. Sonesson C et al. Cardiovasc Diabetol. 2016;15:37.

86 Αποτελέσματα μετα-ανάλυσης ΚΔ εκβάσεων 21 κλινικές μελέτες φάσης IIβ/III, n=9339 (Δαπαγλιφλοζίνη n=5936, Παράγοντας ελέγχου n=3403), ασθενείς με ή χωρίς ιστορικό ΚΔ νόσου n: Αριθμός ασθενών που εκδήλωσαν το συμβάν N: Αριθμός ασθενών στην ομάδα θεραπείας, CRTL: Παράγοντας ελέγχου, DAPA: Δαπαγλιφλοζίνη, HR: Αναλογία κινδύνου, CI: Διάστημα εμπιστοσύνης, MACE: Mείζονα ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάντα, p-y: Ανθρωποέτη ασθενών, UA: Ασταθής στηθάγχη, ΚΔ: Καρδιαγγειακό. Sonesson C et al. Cardiovasc Diabetol. 2016;15:37.

87 Μετα-ανάλυση Δαπαγλιφλοζίνης σε ασθενείς με εγκατεστημένη ΚΔ νόσο Δαπαγλιφλοζίνη 1 Συμβάν MACE σε ασθενείς με ιστορικό ΚΑ νόσου DAPA n/ν Ασθενείς με ΚΔ συμβάντα Συμβάντα/ 100 p-y CTRL n/n Συμβάντα/ 100 p-y Προς όφελος DAPA CRTL HR DAPA vs CRTL (95% CI) 50/1799 2,21 45/1325 2,76 0,80 (0,53, 1,22) ΚΔ θάνατος 16/1632 0,74 13/1213 0,85 0,79 (0,37, 1,69) ΕΜ 18/1677 0,82 22/1246 1,39 0,58 (0,30, 1,11) ΑΕΕ 18/1388 0,95 14/1130 0,96 1,01 (0,49, 2,07) Νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια 10/1486 0,51 14/1172 0,94 0,37 (0,16, 0,89) HR (95% Cl) Αποτελέσματα EMPA-REG OUTCOME 0,1 1,0 2,0 Εμπαγλιφλοζίνη 2 Συμβάν Ασθενείς με ΚΔ συμβάντα EMPA=4687 Πλασέμπο=2333 Προς όφελος EMPA CRTL HR EMPA vs CRTL (95% CI) MACE ,86 (0,74, 0,99) ΚΔ θάνατος ,62 (0,49, 0,77) ΕΜ ,87 (0,70, 1,09) ΑΕΕ ,24 (0,92, 1,67) Νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια ,65 (0,50, 0,85) HR (95% Cl) 0,5 1,0 2,0 Τα στοιχεία που παρουσιάζονται δεν αποτελούν και δεν αποσκοπούν σε άμεση σύγκριση των φαρμακευτικών προϊόντων καθώς τα δεδομένα προέρχονται από διαφορετικές πηγές της κλινικής έρευνας, ενώ τα φαρμακευτικά προϊόντα δεν έχουν μελετηθεί σε μια συγκριτική (head-tohead) κλινική δοκιμασία. Η επίδραση της δαπαγλιφλοζίνης στις ΚΔ εκβάσεις βρίσκεται υπό διερεύνηση στην εν εξελίξει προοπτική κλινική μελέτη DECLARE-TIMI 58. n: Αριθμός ασθενών που εκδήλωσαν το συμβάν N: Αριθμός ασθενών στην ομάδα θεραπείας, CRTL: Παράγοντας ελέγχου, DAPA: Δαπαγλιφλοζίνη, EMPA: Εμπαγλιφλοζίνη HR: Αναλογία κινδύνου, CI: Διάστημα εμπιστοσύνης, MACE: Mείζονα ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάντα, p-y: Ανθρωποέτη ασθενών, UA: Ασταθής στηθάγχη, ΑΕΕ: Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, ΕΜ: Έμφραγμα μυοκαρδίου, ΚΔ: Καρδιαγγειακό. 1. Sonesson C et al. Cardiovasc Diabetol. 2016;15: Zinman B et al. N Engl J Med. 2015;373:

88 1:1 Διπλά-τυφλή Η μελέτη DECLARE-TIMI 58: Διερεύνηση της επίδρασης της δαπαγλιφλοζίνης στις καρδιαγγειακές εκβάσεις 1-3 Κριτήρια ένταξης: ΣΔτ2, 40 έτη Εγκατεστημένη ΚΔ νόσος (Δευτερογενής πρόληψη) ή πολλαπλοί παράγοντες ΚΔ κινδύνου (πρωτογενής πρόληψη) N= Εικονικό φάρμακο Δαπαγλιφλοζίνη (10 mg/ημέρα) Συνέχιση αντιδιαβητικής αγωγής Διαλογή Στατιστική ισχύ των αποτελεσμάτων: Απαίτηση για ΚΔ συμβάντα Πρωτεύον καταληκτικό σημείο: MACE Εκτιμώμενος χρόνος ολοκλήρωσης 2019 DECLARE Dapagliflozin Effects on CardiovascuLAR Events. Μία πολυκεντρική μελέτη για την αξιολόγηση της επίδρασης της δαπαγλιφλοζίνης στην συχνότητα εμφάνισης των ΚΔ συμβάντων. ΚΔ: Καρδιαγγειακό, MACE ( major adverse cardiovascular events): Mείζονα ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάντα 1. Clinicaltrials.gov. Αccessed: January 13, US Food and Drug Administration. Accessed: January 13, TIMI Study Group. Accessed: January 13, 2017.

89 Η μελέτη DECLARE-TIMI 58: Διερεύνηση της επίδρασης της δαπαγλιφλοζίνης στις καρδιαγγειακές εκβάσεις 1-3 Π Ρ Ω Τ Ε Υ Ο Ν Κ ΑΤΑ Λ Η Κ Τ Ι ΚΟ Σ Η Μ Ε Ι Ο Χρόνος μέχρι την εκδήλωση του σύνθετου καρδιαγγειακού συμβάντος, οριζόμενου ως ένα εκ των: θάνατος από καρδιαγγειακή νόσο, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου ή μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο Δ Ε Υ Τ Ε Ρ Ε ΥΟ Ν ΤΑ Κ ΑΤΑ Λ Η Κ Τ Ι Κ Α Σ Η Μ Ε Ι Α Χρόνος μέχρι την εκδήλωση των παρακάτω προκαθορισμένων καρδιαγγειακών συμβάντων: Διευρυμένο σύνθετο καρδιαγγειακό συμβάν οριζόμενο ως εκδήλωση ενός εκ των: Θάνατος από καρδιαγγειακή νόσο, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια, νοσηλεία για ασταθή στηθάγχη ή νοσηλεία για οποιαδήποτε αιτιολογίας επαναγγείωση. Νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια Ανάλυση ολικής θνητότητας συναρτήσει του χρόνου Μεταβολή σωματικού βάρους από την έναρξη ως την ολοκλήρωση της μελέτης 1. Clinicaltrials.gov. Accessed: January 13, US Food and Drug Administration. Accessed January 13, TIMI Study Group. Accessed January 13, 2017.

90 DURATION-8: Μελέτη αξιολόγησης της συνδυαστικής δράσης ενός GLP-1 αγωνιστή με ένα SGLT-2 αναστολέα στο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2

91 1:1:1 Τυχαιοποίηση DURATION-8: Μια διεθνής, τυχαιοποιημένη διπλά τυφλή μελέτη φάσης III διάρκειας 28 εβδομάδων N=695* Κύρια κριτήρια ένταξης: 18 ετών, ΣΔτ2, ΗbΑ1c 8-12%, σταθερή δόση MET 2 μήνες Εξενατίδη QW 2 mg + Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg (n=231) Εξενατίδη QW 2 mg + Εικονικό φάρμακο (n=230) Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg + Εικονικό φάρμακο (n=233) Mετφορμίνη 1500 mg/ημέρα Περίοδος διαλογής Εικονικό φάρμακο: Εισαγωγική περίοδος Διπλά-τυφλή περίοδος Περίοδος επέκτασης *Περιλαμβάνεται ένας ασθενής που τυχαιοποιήθηκε από λάθος και δεν έλαβε καμία θεραπεία. HbA1c: Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη, ΜΕΤ: Μετφορμίνη, PPG: QW: Εβδομαδιαία χορήγηση ΣΔτ2: Σακχαρώδης διαβήτη τύπου 2. Frὶas JP, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4:

92 DURATION-8: Καταληκτικά σημεία* Πρωτεύον καταληκτικό σημείο Μεταβολή της ΗbΑ1c μεταξύ έναρξης και 28 ης εβδομάδας θεραπείας Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία** Μεταβολή στο σωματικό βάρος Μεταβολή στην FPG Μεταβολή στην 2-ωρών PPG Ποσοστό ασθενών με ΗbΑ1c <7% Ποσοστό ασθενών με απώλεια βάρους 5% Μεταβολή στη συστολική αρτηριακή πίεση Διερευνητικά καταληκτικά σημεία (επιλεγμένα) Μεταβολή στην ΗbΑ1c και το σωματικό βάρος ανάλογα με τα αρχικά επίπεδα HbA1c την 28 η εβδομάδα θεραπείας *Όλες οι μεταβολές αφορούν τη συγκριτική ανάλυση μεταξύ της ομάδας θεραπείας που έλαβε το συνδυασμό δαπαγλιφλοζίνης+εξενατίδης και των αντίστοιχων που έλαβαν μονοθεραπεία εξενατίδης και μονοθεραπεία δαπαγλιφλοζίνης. Ο στατιστικός σχεδιασμός της μελέτης δεν προέβλεπε καμία στατιστική ισχύ για αποτελέσματα της συγκριτικής ανάλυσης των σκελών μονοθεραπείας με δαπαγλιφλοζίνη ή εξενατίδη εβδομαδιαίας χορήγησης. **Αφορούν τη σύγκριση των μεταβολών που καταγράφηκαν μεταξύ 28 ης εβδομάδας και αρχικής τιμής για κάθε σκέλος θεραπείας. FPG: Γλυκόζη πλάσματος νηστείας, HbA1c: Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη, PPG: Μεταγευματική γλυκόζη, Frὶas JP, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4:

93 Χαρακτηριστικά ασθενών κατά την έναρξη της μελέτης (1) Χαρακτηριστικό* Εξενατίδη+Δαπαγλιφ λοζόνη n=228 Εξενατίδη n=227 Δαπαγλιφλοζίνη n=230 Ηλικία, έτη 54 (10) 54 (10) 55 (9) Άνδρες, n (%) 102 (45) 116 (51) 110 (48) Σωματικό βάρος, kg 91,8 (22,2) 89,8 (20,2) 91,1 (19,7) BMI, kg/m 2 33,2 (6,8) 32,0 (5,9) 33,0 (6,1) Αρχική τιμή BMI, n (%) <25 kg/m 2 17 (7) 17 (7) 15 (6) 25 έως<30 kg/m 2 71 (31) 78 (34) 57 (25) 30 kg/m (61) 132 (58) 158 (69) ΣΑΠ, mm Hg 130,5 (12,2) 129,6 (12,6) 129,7 (13,0) egfr, ml/min/1,73m 2 97,7 (23,7) 99,4 (26,8) 97,5 (24,0) *Οι τιμές αντιστοιχούν σε μέσους όρους (τυπική απόκλιση) με την εξαίρεση των αναγραφομένων περιπτώσεων. BMI: Δείκτης μάζας σώματος, egfr: Εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης, ΣΑΠ: Συστολική αρτηριακή πίεση. Frὶas JP, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4:

94 Χαρακτηριστικά ασθενών κατά την έναρξη της μελέτης (2) Χαρακτηριστικό* Εξενατίδη+Δαπαγλιφλο ζόνη n=228 Εξενατίδη n=227 Δαπαγλιφλοζί νη n=230 Διάρκεια ΣΔτ2, έτη 7,6 (6,0) 7,4 (5,5) 7,1 (5,5) HbA1c, % 9,3 (1,1) 9,3 (1,1) 9,3 (1,0) Αρχική τιμή HbA1c, n (%) <8% 14 (6) 13 (6) 14 (6) 8% έως <9% 84 (37) 84 (37) 88 (38) 9% 130 (57) 130 (57) 128 (56) FPG, mg/dl 198,8 (46,9) 195,0 (43,5) 195,6 (42,0) 2-ωρών PPG, mg/dl 269,0 (67,4) 266,0 (66,9) 261,5 (60,2) *Οι τιμές αντιστοιχούν σε μέσους όρους (τυπική απόκλιση) με την εξαίρεση των αναγραφομένων περιπτώσεων. FPG: Γλυκόζη πλάσματος νηστείας, HbA1c: Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη, PPG: Μεταγευματική γλυκόζη, ΣΔτ2: Σακχαρώδης διαβήτη τύπου 2. Frὶas JP, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4:

95 O συνδυασμός εξενατίδης QW + δαπαγλιφλοζίνης μείωσε σημαντικά την HbA1c στις 28 εβδομάδες θεραπείας * Διαφορά, p<0,05 ως προς εξενατίδη. Διαφορά, p<0,05 ως προς δαπαγλιφλοζίνη. Διαφορά, p=0,004. Διαφορά, p<0,001. Οι αριθμητικές τιμές στον άξονα των ψ αντιπροσωπεύουν τη μέση μεταβολή των ελαχίστων τετραγώνων. Οι γραμμές σφάλματος απεικονίζουν το τυπικό σφάλμα. BL: Αρχική τιμή, DAPA: Δαπαγλιφλοζίνη, EQW: Εξενατίδη εβδομαδιαίας χορήγησης, HbA1c: Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη. Frὶas JP, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4:

96 Ποσοστό ασθενών με επίτευξη στόχου HbA1c *Διαφορά, p<0,001, Διαφορά, p=0,005. DAPA: Δαπαγλιφλοζίνη, EQW: Εξενατίδη εβδομαδιαίας χορήγησης, HbA1c: Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη. Frὶas JP, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4:

97 O συνδυασμός εξενατίδης QW + δαπαγλιφλοζίνης μείωσε σημαντικά την FPG στις 28 εβδομάδες θεραπείας *Διαφορά, p<0,05 ως προς εξενατίδη. Διαφορά, p<0,05 ως προς δαπαγλιφλοζίνη. Διαφορά, p<0,001. Οι αριθμητικές τιμές στον άξονα των ψ αντιπροσωπεύουν τη μέση μεταβολή των ελαχίστων τετραγώνων. Οι γραμμές σφάλματος απεικονίζουν το τυπικό σφάλμα. BL: Αρχική τιμή, DAPA: Δαπαγλιφλοζίνη, EQW: Εξενατίδη εβδομαδιαίας χορήγησης, FPG: Γλυκόζη πλάσματος νηστείας. Frὶas JP, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4:

98 O συνδυασμός εξενατίδης QW + δαπαγλιφλοζίνης μείωσε σημαντικά την 2-ωρών PPG στις 28 εβδομάδες θεραπείας *Διαφορά, p<0,001. Οι αριθμητικές τιμές στον άξονα των ψ αντιπροσωπεύουν τη μέση μεταβολή των ελαχίστων τετραγώνων. BL: Αρχική τιμή, DAPA: Δαπαγλιφλοζίνη, EQW: Εξενατίδη εβδομαδιαίας χορήγησης, PPG: Μεταγευματική γλυκόζη. Frὶas JP, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4:

99 O συνδυασμός εξενατίδης QW + δαπαγλιφλοζίνης μείωσε σημαντικά το σωματικό βάρος στις 28 εβδομάδες θεραπείας *Διαφορά, p<0,05 ως προς την εξενατίδη. Διαφορά, p<0,05 ως προς τη δαπαγλιφλοζίνη. Διαφορά, p=0,002. Διαφορά, p=0,002. Οι αριθμητικές τιμές στον άξονα των ψ αντιπροσωπεύουν τη μέση μεταβολή των ελαχίστων τετραγώνων. Οι γραμμές σφάλματος απεικονίζουν το τυπικό σφάλμα. BL: Αρχική τιμή, DAPA: Δαπαγλιφλοζίνη, EQW: Εξενατίδη εβδομαδιαίας χορήγησης. Frὶas JP, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4:

100 Μεταβολή της HbA1c την 28 η εβδομάδα θεραπείας στους ασθενείς με διαφορετικά αρχικά επίπεδα ΗbΑ1c* *Διερευνητικό καταληκτικό σημείο. Διαφορά, p<0,05. Διαφορά, p<0,001. Οι αριθμητικές τιμές στον άξονα των ψ αντιπροσωπεύουν τη μέση μεταβολή των ελαχίστων τετραγώνων. BL: Αρχική τιμή, DAPA: Δαπαγλιφλοζίνη, EQW: Εξενατίδη εβδομαδιαίας χορήγησης, HbA1c: Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη. Frὶas JP, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4:

101 Μεταβολή στο σωματικό βάρος την 28 η εβδομάδα στους ασθενείς με διαφορετικά αρχικά επίπεδα ΗbΑ1c* *Διερευνητικό καταληκτικό σημείο. Διαφορά, p<0,001. Διαφορά, p=0,008. Οι αριθμητικές τιμές στον άξονα των ψ αντιπροσωπεύουν τη μέση μεταβολή των ελαχίστων τετραγώνων. BL: Αρχική τιμή, DAPA: Δαπαγλιφλοζίνη, EQW: Εξενατίδη εβδομαδιαίας χορήγησης, HbA1c: Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη. Frὶas JP, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4: Η δαπαγλιφλοζίνη και η εξενατίδη δεν έχουν ένδειξη στη μείωση του σωματικού βάρους

102 O συνδυασμός εξενατίδης QW + δαπαγλιφλοζίνης μείωσε σημαντικά τη ΣΑΠ στις 28 εβδομάδες θεραπείας *Διαφορά, p<0,001. Οι αριθμητικές τιμές στον άξονα των ψ αντιπροσωπεύουν τη μέση μεταβολή των ελαχίστων τετραγώνων. BL: Αρχική τιμή, DAPA: Δαπαγλιφλοζίνη, EQW: Εξενατίδη εβδομαδιαίας χορήγησης, SBP: Συστολική αρτηριακή πίεση. Frὶas JP, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4: Η δαπαγλιφλοζίνη και η εξενατίδη δεν έχουν ένδειξη στη μείωση της αρτηριακής πίεσης

103 Μεταβολές στα λιπίδια αίματος* *Διερευνητικό καταληκτικό σημείο. Όλες οι μεταβολές κατά την ανάλυση διαπιστώθηκε ότι ήταν μη στατιστικά σημαντικές. Οι αριθμητικές τιμές στον άξονα των ψ αντιπροσωπεύουν τη μέση μεταβολή των ελαχίστων τετραγώνων. Η non-hdl-c ορίζεται ως TC (HDL-c) BL: Αρχική τιμή, DAPA: Δαπαγλιφλοζίνη, EQW: Εξενατίδη εβδομαδιαίας χορήγησης, TC: Ολική χοληστερόλη, HDL-c: Χοληστερόλη υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών, LDL-c: Χοληστερόλη χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών, TG: Τριγλυκερίδια. Frὶas JP, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4:

104 Ανεπιθύμητες ενέργειες (1) Ανεπιθύμητη ενέργεια, n (%) Εξενατίδη+Δαπαγλιφ λοζόνη n=231 Εξενατίδη n=230 Δαπαγλιφλοζό νη n=233 Οποιαδήποτε AE 131 (57) 124 (54) 121 (52) AE που οδήγησαν σε διακοπή θεραπείας 9 (4) 11 (5) 5 (2) Θάνατοι 3 (1) 1 (<1) 1 (<1) AE 5% των ασθενών Διάρροια 10 (4) 13 (6) 7 (3) Οζίδια θέσης ένεσης 18 (8) 14 (6) 12 (5) Ναυτία 12 (5) 17 (7) 7 (3) Λοίμωξη ουροποιητικού συστήματος 10 (4) 12 (5) 13 (6) Τα δεδομένα ασφάλειας εκτιμήθηκαν στον πληθυσμό ασθενών που αποτέλεσαν την ομάδα ανάλυσης ασφάλειας, η οποία ορίστηκε ως το σύνολο των τυχαιοποιημένων ασθενών που έλαβαν 1 δόσεις του φαρμάκου της μελέτης στο σύνολο των 3 ομάδων θεραπείας. ΑΕ: Ανεπιθύμητη ενέργεια. Frὶas JP, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4:

105 Ανεπιθύμητες ενέργειες (2) Ανεπιθύμητη ενέργεια, n (%) Εξενατίδη+Δαπαγλιφ λοζόνη n=231 Εξενατίδη n=230 Δαπαγλιφλοζ όνη n=233 Μείωση ενδοαγγειακού όγκου 2 (1) 0 3 (1) Παγκρεατίτιδα 1 (<1) 1 (<1) 0 Οξείες νεφρικές διαταραχές* 0 2 (1) 1 (<1) Λοιμώξεις γεννητικών οργάνων 10 (4) 4 (2) 13 (6) Γαστρεντερικές ΑΕ 36 (16) 35 (15) 27 (12) AE που σχετίζονται με τη θέση ένεσης 28 (12) 27 (12) 16 (7) Διαβητική κετοξέωση 0 1 (<1) 0 Υπογλυκαιμία Μείζονος σημασίας Ήσσονος σημασίας Άλλο 8 (3) 3 (1) 3 (1) * Αναφέρεται σε νεφρική βλάβη και νεφρική ανεπάρκεια. Ως υπογλυκαιμία μείζονος σημασίας ορίζεται η απώλεια συνείδησης, η παρουσία σπασμών και η πτώση σε κώμα που αντιμετωπίζεται με χορήγηση γλυκαγόνης ή γλυκόζης ή οποιοδήποτε επεισόδιο που απαιτεί βοήθεια τρίτων για την αντιμετώπισή του λόγω σοβαρής βλάβης στη συνείδηση ή τη συμπεριφορά με τα επίπεδα της γλυκόζης να είναι <54 mg/dl. Ως υπογλυκαιμία ήσσονος σημασίας ορίζεται κάθε μη μείζον συμβάν με συμπτώματα συμβατά με υπογλυκαιμία και συγκέντρωση γλυκόζης <54 mg/dl. Ως άλλό ορίζεται κάθε επεισόδιο υπογλυκαιμίας που δεν καλύπτει τα κριτήρια κατηγοριοποίησής ως μείζονος ή ήσσονος σημασίας υπογλυκαιμία. ΑΕ: Ανεπιθύμητη ενέργεια Frὶas JP, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4:

106 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Η ΔΑΠΑΓΛΙΦΛΟΖΙΝΗ ΕΊΝΑΙ : ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΗ ρυθμιση glu,hbsa1c,σ.β,α.π,ουρ.οξυ ΑΣΦΑΛΗΣ Η ΠΡΩΤΗ ΦΛΟΖΙΝΗ ΠΟΥ ΚΥΚΛΟΦΟΡΗΣΕ(εμπειρια) Η ΠΡΩΤΗ ΠΟΥ ΤΡΕΧΕΙ ΜΕΛΕΤΗ ΜΕ ΣΥΓΧΟΡΗΓΗΣΗ ΜΕ GLP-1 106

107 Diabetes Care 2015;38: DOI: /dc Date 107

108 108 ΘΑ ΕΊΝΑΙ ΣΑΝ ΤΗΝ ΚΟΚΑ ΚΟΛΑ ΠΟΥ ΠΑΕΙ ΜΕ ΟΛΑ

109 EΥΧΑΡΙΣΤΩ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΡΟΣΟΧΗ ΣΑΣ

110 110

111 111

112 Η δαπαγλιφλοζίνη μειώνει την HbA 1c και αντιμετωπίζει άλλους ΚΑ παράγοντες κινδύνου Γλυκαιμικός έλεγχος Δαπαγλιφλοζίνη: 1 Λειτουργεί ανεξάρτητα από το μηχανισμό της ινσουλίνης για να μειώσει την HbA 1c μέσω του νεφρού Λειτουργεί ανεξάρτητα από τη λειτουργία των β-κυττάρων Συνδέεται με χαμηλό κίνδυνο για υπογλυκαιμία Απώλεια βάρους Απέκκριση μέσω ούρων ~70 g γλυκόζης/ημέρα με τη δαπαγλιφλοζίνη, αντιστοιχεί σε απώλεια 280 kcal/ημέρα *1 (1 g γλυκόζης = ~4 kcal) 1 kg σωματικού λίπους αντιστοιχει σε ~1750 θερμίδες 2 Μείωση αρτηριακής πίεσης Η δαπαγλιφλοζίνη σχετίζεται με σημαντικές μειώσεις της ΣΑΠ, η οποία πιθανότατα οφείλεται εν μέρει στην επίδραση της αυξημένης διούρησης 1 Η δαπαγλιφλοζίνη δε συστήνεται για τη διαχείριση βάρους και αρτηριακής πίεσης. Η μεταβολή του βάρους ήταν δευτερεύον καταληκτικό σημείο στις κλινικές δοκιμές. *Αυξάνει τον όγκο των ούρων μόνο κατά ~1 επιπλέον ούρηση/ημέρα (~375 ml/ημέρα) σε μια μελέτη 12 εβδομάδων με υγιείς συμμετέχοντες και με ασθενείς με διαβήτη Τύπου 2. 1 Η δαπαγλιφλοζίνη δε συστήνεται για ασθενείς που λαμβάνουν διουρητικά της αγκύλης ή που έχουν μείωση ενδαγγειακού όγκου, π.χ., λόγω οξείας ασθένειας (όπως κάποια νόσος του γααστρεντερικού). 1 ΚΑ, καρδιαγγειακός; ΣΑΠ, συστολική αρτηριακή πίεση. 1. FORXIGA. Πείληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος, Οκτώβριος 2014; 2. Calories per hour.com. Available at: Last accessed September 2015.