«Ασθενοκεντρική προσέγγιση στη διαχείριση του Σακχαρώδη Διαβήτη

Transcript

1 ΔΟΡΥΦΟΡΙΚΟ ΣΥΜΠΟΣΙΟ της εταιρείας ASTRAZENECA Εξατομικεύοντας τη θεραπεία του Σακχαρώδη Διαβτη τύπου 2 με αναστολείς SGLT2 «Ασθενοκεντρικ προσέγγιση στη διαχείριση του Σακχαρώδη Διαβτη τύπου 2. Η κλινικ εμπειρία με τη δαπαγλιφλοζίνη» Αλέξης Σωτηρόπουλος Διευθυντς ΕΣΥ Παθολόγος-Διαβητολόγος & Γενικός Ιατρός Γ Παθολογικού Τμματος & Διαβητολογικού Κέντρου Γ.Ν.Νίκαιας - Πειραιά Θεσσαλονίκη 2016

2 Σύγκρουση συμφερόντων 1. Από έτη συμμετέχω σε ερευνητικές μελέτες φαρμακευτικών εταιρειών 2. Τα τελευταία έτη συμμετείχα σε συμβουλευτικ ομάδα της φαρμακευτικς εταιρείας Novo Nordisk, ΒΙΑΝΕΞ, MSD. 3. Τα τελευταία έτη έχω λάβει τιμητικ αμοιβ για ομιλίες από τις εταιρείες ΒΙΑΝΕΞ, Menarini, Αstra Ζeneca, Novo Nordisk, Eli Lilly, MSD, Phizer, Boehringer, Servier, Chiesi, Novartis, Sanofi. Η σημεριν ομιλία αντιπροσωπεύει προσωπικές απόψεις.

3 1o Περιστατικό Γυναίκα 48 ετών, Δ/ντρια καθηγτρια μέσης εκπαίδευσης, πρώην καπνίστρια, με ΣΔτ2 από 4 έτη. BMI=30.99 kg/m2, ΣΒ=96 Kg,Υ=176cm FPG=140 mg/dl, HbA1c=7,6 % egfr=94 ml/min/1.73 m 2 TChol =169 mg/dl, TG=155 mg/dl, HDL=60 mg/dl, LDL=78 mg/dl ΑΠ=145/90 mmhg Εμμηνόπαυση από 4ετίας Δεν παρουσιάζει γνωστές μακροαγγειακές επιπλοκές. Δεν παρουσιάζει περιφερικ νευροπάθεια. Βυθοσκόπηση : κ.φ Λαμβάνει: 1000 mg x 2, Ατορβαστατίνη 20mg x 1, Ιμβερσαρτάνη 320 mg x 1

4 Τι θεραπεία θα συστσετε; 1. προσθκη σουλφονυλουρίας 2. προσθκη πιογλιταζόνης 3. προσθκη DPP-4 αναστολέα 4. προσθκη GLP-1 αναλόγου 5. Προσθκη SGLT2 6. Συνέχιση της μετφορμίνης και προσθκη Βασικς ινσουλίνης Δίαιτα & άσκηση δεν παραλείπουμε να συστνουμε

5 Επιδιωκόμενος στόχος κατά τη ρύθμιση της γλυκαιμίας στο ΣΔ είναι η επίτευξη και διατρηση τς HbA1c με μείωση των διακυμάνσεων γλυκόζης για την επίτευξη του Για τους περισσότερους <7%. Για νεοδιαγνωσμένους ασθενείς χωρίς επιπλοκές, χωρίς συννοσηρότητες <6.5%. Για όσους μπορούμε να πετύχουμε χωρίς υπογλυκαιμίες <6.5%. Για ασθενείς που έχουν φυσιολογικές τιμές προσπαθούμε τη διατρησ τους. Για ασθενείς με σημαντικές συνοσηρότητες, μικρό προσδόκιμο επιβίωσης 7-7.9% Σε άτομα με ιδιαίτερα βραχύ προσδόκιμο επιβίωσης εξαιτίας σοβαρς συν-νοσηρότητας (πχ τελικού σταδίου καρκινοπαθείς), περιορίζονται οι θεραπευτικές επιδιώξεις στην αποφυγ της σακχαρουρίας ρύθμιση τόσο της γλυκόζης νηστείας <130 mg/dl όσο και της μεταγευματικς <180 mg/dl ADA-EASD 2016 ΕΔΕ

6 Proportion of patients (%) Η Μονοθεραπεία με μετφορμίνη είναι συχνά ανεπαρκς για την επίτευξη γλυκαιμικού ελέγχου Patients Achieving HbA 1c <7% With Metformin Monotherapy at 1 Year n=136 n=640 n=160 n=785 n=181 n=454 n=154 n=234 n=255 n= Baseline HbA 1c (%) Disease duration (months) The current sequential treatment paradigm does not provide sufficient efficacy for many patients 2,3 Metformin monotherapy is frequently ineffective for achieving glycaemic goals, especially in patients with higher baseline HbA 1c and longer disease duration 1 HbA 1c, glycated haemoglobin. 1. Cook MN et al. Diabet Med. 2007;24: Inzucchi SE et al. Diabetes Care. 2015;38: Zinman B. Am J Med. 2011;124(1 suppl):s19-s34.

7 Αναθεωρημένες Κατευθυντριες Οδηγίες ΕΔΕ 2013 Τα φάρμακα χορηγούνται βάσει των Ενδείξεων.

8 Μονοθεραπεία Αποτελεσματικότητα * Κίνδυνος υπογλυκαιμίας Βάρος Ανεπιθύμητες ενέργειες Κόστος Διπλ θεραπεία Αποτελεσματικότητα * Κίνδυνος υπογλυκαιμίας Βάρος Ανεπιθύμητες ενέργειες Κόστος Τριπλ θεραπεία Υγιειν διατροφ, απώλεια βάρους, φυσικ δραστηριότητα & εκπαίδευση στο διαβτη υψηλ χαμηλός ουδέτερη/απώλεια ΓΕΣ / γαλακτικ οξέωση χαμηλό Αν ο στόχος της HbA 1c δεν επιτευχθεί μετά από ~3 μνες μονοθεραπείας, προχωρστε σε 2πλό συνδυασμό (η σειρά δεν υποδηλοί καμία προτίμηση η επιλογ εξαρτάται από μία σειρά παραμέτρων που σχετίζονται με τον ασθεν και τη νόσο): Σουλφονυλουρία Σουλφονυλουρία υψηλ μέτριος αύξηση υπογλυκαιμία χαμηλό TZD Γλιταζόνη υψηλ χαμηλός αύξηση οίδημα, ΚΑ, # χαμηλό Γλιταζόνη SU DPP-4 αναστολέας ενδιάμεση χαμηλός ουδέτερος σπάνια υψηλό DPP-4 αναστολέας SU SGLT2 αναστολέας ενδιάμεση χαμηλός απώλεια ο/γ, αφυδάτ υψηλό SGLT-2 αναστολέας SU GLP-1 αγωνιστς υψηλ χαμηλός απώλεια ΓΕΣ υψηλό GLP-1 αγωνιστς SU Ινσουλίνη (βασικ) υψηλότερη υψηλός αύξηση υπογλυκαιμί α κυμαίνεται Αν ο στόχος της HbA 1c δεν επιτευχθεί μετά από ~3 μνες διπλς θεραπείας, προχωρστε σε 3πλό συνδυασμό (η σειρά δεν υποδηλοί καμία προτίμηση η επιλογ εξαρτάται από μία σειρά παραμέτρων που σχετίζονται με τον ασθεν και τη νόσο): Ινσουλίνη (βασικ) TZD DPP-4-i DPP-4-i TZD TZD TZD DPP-4-i SGLT2-i SGLT2-i SGLT2-i DPP-4-i Ινσουλίνη SGLT2-i GLP-1-RA GLP-1-RA Ινσουλίνη Ινσουλίνη GLP-1-RA Ινσουλίνη Ινσουλίνη Θεραπεία με συνδυασμό Αν ο στόχος της HbA 1c δεν επιτευχθεί μετά από ~3 μνες τριπλς θεραπείας, και ο ασθενς είναι σε αγωγ με (1) συνδυασμό per os αντιδιαβητικών, προχωρστε σε ενέσιμα, (2) GLP-1 RA, προσθέστε βασικ ινσουλίνη, (3) καλά τιτλοποιημένη βασικ ινσουλίνη, προσθέστε GLP-1-RA γευματικ ινσουλίνη. Σε ανθεκτικά περιστατικά σκεφτείτε την προσθκη TZD SGLT2-αναστολέα. Βασικ ινσουλίνη Γευματικ ινσουλίνη GLP-1-RA ενέσιμων

9 Change in HbA 1c from baseline (%) n= Dapagliflozin: Μείωση της HbA1c Change from Baseline at Week 24 (Core Placebo-Controlled Phase 3 Studies) Low-dose monotx MonoTx MET SU TZD BL (%) a a a DAPA 5 mg DAPA 10 mg Placebo a a a a a a a a a a Statistically significant vs placebo; adjusted mean change from baseline using ANCOVA, excluding data after rescue (LOCF) ANCOVA, analysis of covariance; BL, baseline; DAPA, dapagliflozin; DPP-4i, dipeptidyl peptidase-4 inhibitor; HbA 1c, glycated hemoglobin; INS, insulin; LOCF, last observation carried forward; MET, metformin; OAD, oral antidiabetic; Tx, therapy; TZD, thiazolidinedione FDA EMDAC background document. Available at:

10 Adjusted mean change from BL in HbA 1c (%) Προσθκη Δαπαγλιφλοζίνης σε :Οι σημαντικές μειώσεις στην HbA 1c διατηρθηκαν με την πάροδο του χρόνου (up to Week 102) Change in HbA 1c Week 24 Week 102 Adjusted mean change from BL at Week (95% CI) (-0.44, (-0.20,-0.16) 0.23) (-0.77, (-0.85,-0.39)* -0.56) (-0.97, (-0.98, 0.60) -0.70) Time (weeks) DAPA 5 mg MET DAPA 10 mg MET MET * P= vs placebo; P< vs placebo. BL, baseline; CI, confidence interval; DAPA, dapagliflozin; HbA 1c, glycated haemoglobin; MET, metformin. Bailey CJ et al. BMC Med. 2013;11:43.

11 Change from BL in FPG (mmol/l) Προσθκη Δαπαγλιφλοζίνης σε : Αλλαγές στο FPG Change in FPG Time (weeks) DAPA 5 mg MET DAPA 10 mg MET MET Change from BL at Week 24 (95% CI) (-0.62, -0.04) (-1.49, -0.90) (-1.60, -1.00) χ 18 mg/dl Decreases in FPG were notable by Week 1 in the DAPA groups At Week 102, DAPA 5 mg and 10 mg significantly reduced FPG compared with placebo (placeboadjusted: mmol/l and mmol/l, respectively BL, basline; CI, confidence interval; DAPA, dapagliflozin; FPG, fasting plasma glucose; MET, metformin. Bailey CJ et al. Lancet. 2010;375:

12 Change in HbA 1c (%)* Dapagliflozin Versus Sulphonylurea as Add-on to Metformin: Αλλαγές στην HbA 1c (Over 208 Weeks) 1,2 Change in HbA 1c 0.4 Week 52 Week GLIP MET DAPA MET -0.8 Rescue therapy NOT available Rescue therapy available Study week DAPA MET GLIP MET Sample size (excluding data after rescue) DAPA MET GLIP MET Week 52 values: DAPA MET: (-0.60, 0.44) GLIP MET: (-0.60, 0.44) Week 208 values: DAPA MET: (-0.25, 0.05) GLIP MET: 0.20 (0.05, 0.36) * Data are adjusted mean change from baseline ±95% CI derived from a longitudinal repeated-measures mixed model. CI, confidence interval; DAPA, dapagliflozin; GLIP, glipizide; HbA 1c, glycated haemoglobin; MET, metformin. 1. Nauck MA et al. Diabetes Care. 2011;34: Del Prato S et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17:

13 FPG adjusted mean change from BL (mmol/l)* Dapagliflozin Versus Sulphonylurea as Add-on to Metformin: Αλλαγές στο FPG Over 208 Weeks 1,2 Change in FPG Week 52 Week GLIP MET DAPA MET Sample size (excluding data after rescue), n Study week DAPA MET GLIP MET BL, mmol/l (mg/dl) DAPA MET: 9.01 (162.18) GLIP MET: 9.12 (164.16) Week 52, mmol/l (mg/dl) DAPA MET: (22.32) GLIP MET: (18.72) DAPA MET χ 18 mg/dl GLIP MET * Data are adjusted mean change from BL ±95% CI derived from a longitudinal repeated-measures mixed model. BL, baseline; CI, confidence interval; DAPA, dapagliflozin; FPG, fasting plasma glucose; GLIP, glipizide; MET, metformin. 1. Nauck MA et al. Diabetes Care. 2011;34: Del Prato S et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17: Week 208, mmol/l (mg/dl) DAPA MET: (-13.3) GLIP MET: (-3.8)

14 Μετα-ανάλυση : Υπογλυκαιμίες με διάφορους παράγοντες όταν προστίθενται στην μετφορμίνη (διαφορά από placebo)

15 Σε όλες τις μελέτες τα επεισόδια υπογλυκαιμίας της Δαπαγλιφλοζίνης ταν ανάλογα με αυτά της ομάδας του εικονικού φαρμάκου Frequency of minor episodes of hypoglycaemia All studies Add-on to SU Add-on to insulin Dapagliflozin <4% 6.0% 40.3% Placebo <4% 2.1% 34.0% Η συχνότητα των υπογλυκαιμικών επεισοδίων συσχετίστηκε με την υπόλοιπη αντιδιαβητικ αγωγ με τα περισσότερα επεισόδια να παρουσιάζονται σε ομάδες ασθενών που ελάμβαναν σουλφονυλουρίες ινσουλίνη. *In a prespecified pooled analysis of 12 placebo-controlled studies. Dapagliflozin. Summary of product characteristics2012.

16 Adjusted mean change from BL in body weight (kg) Dapagliflozin Versus Placebo as Add-on to Metformin: Αλλαγές στο Σωματικό Βάρος Change in Body Weight 2.0 Week 24 Week 102 Adjusted mean change from BL at Week (95% CI) (0.53, (-1.4,-0.4) 2.20) (-2.51, (-3.3, -2.4) -0.96) (-2.48, (-3.5, -2.6) -0.96) Time (weeks) DAPA 5 mg MET DAPA 10 mg MET MET Dapagliflozin is not indicated for the treatment of obesity BL, baseline; CI, confidence interval; DAPA, dapagliflozin; MET, metformin. Bailey CJ et al. BMC Med. 2013;11:43.

17 Δαπαγλιφλοζίνη προσαρμοσμένη μέση μεταβολ στην περίμετρο μέσης (cm) από την έναρξη Μεταβολ στην περίμετρο μέσης (cm)* Εικονικό φάρμακο μετφορμίνη Έναρξη: 104,5 cm 0 1 Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg μετφορμίνη Έναρξη: 105,6 cm ,9 cm 2,1 cm (95% ΔΕ, 3,9 έως 0,3) 5,0 cm Εβδομάδα μελέτης N σε κάθε εβδομάδα Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg μετφορμίνη Εικονικό φάρμακο μετφορμίνη Dapagliflozin is not indicated for the treatment of obesity *Τα δεδομένα αφορούν σε προσαρμοσμένη μέση μεταβολ από την έναρξη ± 95% ΔΕ προερχόμενα από μικτό μοντέλο και περιλαμβάνουν δεδομένα μετά τη θεραπεία διάσωσης. Bolinder J, et al. EASD 2012: Poster 751.

18 Dapagliflozin Versus Sulphonylurea as Add-on to Metformin: Αλλαγές στο Σωματικό Βάρος (Over 208 Weeks) 1,2 Change in weight (kg)* Change in Body Weight 3 Week 52 Week 208 Glipizide metformin kg Dapagliflozin 10 mg metformin 5.06 kg difference 3.70 kg Study week DAPA MET GLIP MET Dapagliflozin is not indicated for the treatment of obesity Week 52 values: DAPA MET: (-3.56, -2.87) GLIP MET: 1.44 (1.09, 1.78) Week 208 values: DAPA MET: (-4.3, -3.01) GLIP MET: 0.73 (0.06, 1.40) * Data are adjusted mean change from baseline ±95% CI derived from a longitudinal repeated-measures mixed model. CI, confidence interval; DAPA, dapagliflozin; GLIP, glipizide; MET, metformin. 1. Nauck MA et al. Diabetes Care. 2011;34: Del Prato S et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17:

19 Adjusted mean change from baseline in seated SBP (mmhg) Adjusted mean change from baseline in seated SBP (mmhg) Αλλαγές στη ΣΑΠ in Two Dedicated Phase 3 Studies DAPA 10 mg Placebo Study Study N= BL (mmhg) ACEi/ARB ACEi/ARB additional anti-htna ** *** **P=0.0010; ***P= Exploratory analyses in the initial phase 3 studies showed numerical reductions in SBP at week 24 ( 1.3 to 5.3 mmhg) in the DAPA 10 mg groups; Repeated-measures mixed-model analysis ACEi, angiotensin converting enzyme inhibitor; ARB, angiotensin receptor blocker; BL, baseline; SBP, systolic blood pressure 1. Weber M, et al. Blood Press. 2016;25(2):93-103; 2.Weber MA et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4(3):

20 Change in SBP from BL (mmhg) Dapagliflozin Versus Sulphonylurea as Add-on to Metformin: Αλλαγές στη ΣΑΠ (Over 208 Weeks) Change in SBP Week 52 Week 208 Glipizide metformin BL Study week DAPA MET GLIP MET Dapagliflozin is not indicated for the treatment of obesity Diff mmhg (-5.92, -1.41) BL (mmhg) DAPA MET: GLIP MET: Week 52 (mmhg) DAPA MET: GLIP MET: 0.61 Week 208 (mmhg) DAPA MET: GLIP MET: BL, baseline; DAPA, dapagliflozin; GLIP, glipizide; MET, metformin; SBP, systolic blood pressure. Del Prato S et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17:

21 egfr (ml/min/1.73 m 2 ) ± SEM* Dapagliflozin Versus Sulphonylurea as Add-on to Metformin: Μεταβολ στο egfr Over 208 Weeks 140 Change in egfr Week 52 Week Study week DAPA MET BL=89.6 ml/min/1.73 m 2 GLIP MET BL=90.5 ml/min/1.73 m 2 Sample size (excluding data after rescue), n DAPA MET GLIP MET * Includes data after rescue. BL, baseline; DAPA, dapagliflozin; egfr, estimated glomerular filtration rate; GLIP, glipizide; MET, metformin; SEM, standard error of the mean. Del Prato S et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17:

22 Οι ασθενείς προτιμούν τις από του στόματος αγωγές Ther Adv Endocrinol Metab 2015, Vol. 6(4)

23 Τι θεραπεία τελικά θα συστσετε; 1. προσθκη σουλφονυλουρίας 2. προσθκη πιογλιταζόνης 3. προσθκη DPP-4 αναστολέα 4. προσθκη GLP-1 αναλόγου 5. Προσθκη SGLT2 6. Συνέχιση της μετφορμίνης και προσθκη Βασικς ινσουλίνης Δίαιτα & άσκηση δεν παραλείπουμε να συστνουμε

24 Απαιτσεις από το 2 ο αντιδιαβητικό φάρμακο 1] αποτελεσματικ από του στόματος αγωγ 2] οχι υπογλυκαιμία 3] σωματικού βάρους 4] καθυστέρηση εξέλιξης του διαβτη 5] ευνοϊκ επίδραση στην αρτηριακ πίεση 6] ασφάλεια

25 Βάσει των απαιτσεων συστσαμε Αύξηση της μετφορμίνης (δη λαμβάνει αρκετ δόση) 1. προσθκη σουλφονυλουρίας (υπογλυκαιμίες, αύξηση βάρους, QoL) 2. προσθκη πιογλιταζόνης (αύξηση ΣΒ, κατάγματα?) 3. προσθκη DPP-4 αναστολέα (ΣΒ, ΑΠ, Λιπίδια?) 4. προσθκη GLP-1 αναλόγου (ενέσιμο) 5. Προσθκη SGLT2 (Dapagliflozin) ) 6. Συνέχιση της μετφορμίνης και προσθκη Βασικς ινσουλίνης (ενέσιμο, μεταγευματικ υπεργλυκαιμία, μικρ διάρκεια ΣΔ, αύξηση ΣΒ, QoL) Δίαιτα & άσκηση δεν παραλείπουμε να συστνουμε

26 Μετά από 3 μνες Η ασθενς έλαβε 1000 mg x 2 και Dapagliflozin 10 mg (Forxiga) x 1. Ατορβαστατίνη 40 mg x 1 FPG: 122 mg/dl, HbA1c:6.9% (7.6%) ΣΒ:93 Kg (96 kg) BMI: 29,9 kg/m2 (30.99 kg/m2) Tchol =171 mg/dl, TG=14o mg/dl, HDL=64 mg/dl, LDL=79.5 mg/dl egfr=92 ml/min/1.73 m 2 ΑΠ: 130/85 mmhg (145/90)

27 2 ο Περιστατικό Ανδρας 56 ετών, ασφαλιστς. Καπνιστς από 28 έτη, (προσπαθεί να το διακόψει) Έχει ιστορικό ΣΔτ2 από 8 ετίας. Ήπια δύσπνοια σε άνοδο σκάλας BMI= kg/m 2, ΣΒ=99 Kg, Υ=180cm περιφέρεια μέσης 118 cm Πρόσφατη μέτρηση HbA 1c 7.5 % FPG: 142 mg/dl, Ιστορικό δυσλιπιδαιμίας, αρτηριακς υπέρτασης από 10 ετών Μέση πρωιν αρτηριακ πίεση 148/92 mmhg Το egfr είναι 92 ml/min/1.73 m2 TChol= 165 mg/dl, HDL=35 mg/dl, TG=179 mg/dl, LDL=94.2 mg/dl Λαμβάνει /Σιταγλιπτίνη (50/850) mg Χ 2. (από 5 έτη) Περινδοπρίλη 10mg /αμλοδιπίνη 5 mg 1x1. Σιμβαστατίνη 40 mg x 1 Μη ελεγχόμενος υπό διπλ αγωγ

28 Τι θεραπεία θα συστσετε; 1. Προσθκη στην αγωγ που λαμβάνει (/Σιταγλιπτίνη) 850 mg x 1 το μεσημέρι. 2. Προσθκη στην αγωγ που λαμβάνει (/Σιταγλιπτίνη) Σουλφονυλουρίας 3. Προσθκη στην αγωγ που λαμβάνει (/Σιταγλιπτίνη) Πιογλιταζόνη 30 mg x 1 4. Προσθκη στην αγωγ που λαμβάνει (/Σιταγλιπτίνη) Βασικ Ινσουλίνη 12 IU x 1 το βράδυ 5. Προσθκη στην αγωγ που λαμβάνει (/Σιταγλιπτίνη) Dapagliflozin 10 mg x 1 Δίαιτα & άσκηση 6. Αλλαγ του DPP4 με GLP1 αγωνιστ και διατρηση της μετφορμίνης

29 Μονοθεραπεία Αποτελεσματικότητα * Κίνδυνος υπογλυκαιμίας Βάρος Ανεπιθύμητες ενέργειες Κόστος Διπλ θεραπεία Αποτελεσματικότητα * Κίνδυνος υπογλυκαιμίας Βάρος Ανεπιθύμητες ενέργειες Κόστος Τριπλ θεραπεία Υγιειν διατροφ, απώλεια βάρους, φυσικ δραστηριότητα & εκπαίδευση στο διαβτη υψηλ χαμηλός ουδέτερη/απώλεια ΓΕΣ / γαλακτικ οξέωση χαμηλό Αν ο στόχος της HbA 1c δεν επιτευχθεί μετά από ~3 μνες μονοθεραπείας, προχωρστε σε 2πλό συνδυασμό (η σειρά δεν υποδηλοί καμία προτίμηση η επιλογ εξαρτάται από μία σειρά παραμέτρων που σχετίζονται με τον ασθεν και τη νόσο): Σουλφονυλουρία Σουλφονυλουρία υψηλ μέτριος αύξηση υπογλυκαιμία χαμηλό TZD Γλιταζόνη υψηλ χαμηλός αύξηση οίδημα, ΚΑ, # χαμηλό Γλιταζόνη SU DPP-4 αναστολέας ενδιάμεση χαμηλός ουδέτερος σπάνια υψηλό DPP-4 αναστολέας SU SGLT2 αναστολέας ενδιάμεση χαμηλός απώλεια ο/γ, αφυδάτ υψηλό SGLT-2 αναστολέας SU GLP-1 αγωνιστς υψηλ χαμηλός απώλεια ΓΕΣ υψηλό GLP-1 αγωνιστς SU Ινσουλίνη (βασικ) υψηλότερη υψηλός αύξηση υπογλυκαιμί α κυμαίνεται Αν ο στόχος της HbA 1c δεν επιτευχθεί μετά από ~3 μνες διπλς θεραπείας, προχωρστε σε 3πλό συνδυασμό (η σειρά δεν υποδηλοί καμία προτίμηση η επιλογ εξαρτάται από μία σειρά παραμέτρων που σχετίζονται με τον ασθεν και τη νόσο): Ινσουλίνη (βασικ) TZD DPP-4-i DPP-4-i TZD TZD TZD DPP-4-i SGLT2-i SGLT2-i SGLT2-i DPP-4-i Ινσουλίνη SGLT2-i GLP-1-RA GLP-1-RA Ινσουλίνη Ινσουλίνη GLP-1-RA Ινσουλίνη Ινσουλίνη Θεραπεία με συνδυασμό Αν ο στόχος της HbA 1c δεν επιτευχθεί μετά από ~3 μνες τριπλς θεραπείας, και ο ασθενς είναι σε αγωγ με (1) συνδυασμό per os αντιδιαβητικών, προχωρστε σε ενέσιμα, (2) GLP-1 RA, προσθέστε βασικ ινσουλίνη, (3) καλά τιτλοποιημένη βασικ ινσουλίνη, προσθέστε GLP-1-RA γευματικ ινσουλίνη. Σε ανθεκτικά περιστατικά σκεφτείτε την προσθκη TZD SGLT2-αναστολέα. Βασικ ινσουλίνη Γευματικ ινσουλίνη GLP-1-RA ενέσιμων

30 Adjusted mean change from baseline in HbA 1c (%) Adjusted mean change from baseline in HbA 1c (%) Dapagliflozin Μείωση HbA 1c Compared with Placebo as Add-on to Sitagliptin ± Metformin Over 48 Weeks: Both Strata Stratum 1 (SITA monotherapy) Stratum 2 (SITAMET) 1.2 Week Week (0.5, 1.2) (0.0, 0.3) ( 0.3, 0.3) ( 0.6, 0.3) Study week Study week 48 DAPA 10 mgsita PlaceboSITA Sample size per point Sample size per point DAPA 10 mgsita PlaceboSITA DAPA 10 mgsita PlaceboSITA Excludes data after rescue; P not calculated for week 48. CI, confidence interval; DAPA, dapagliflozin; HbA 1c, glycated haemoglobin; MET, metformin; SITA, sitagliptin. Jabbour S et al. Diabetes Care. 2014;37:

31 1.2%

32 Change in FPG from BL (mmol/l [mg/dl]) Dapagliflozin Significantly Μείωση της FPG at 24 Weeks: Both Strata Stratum 1 (SITA monotherapy) Stratum 2 (SITAMET) DAPA 10 mgsita PlaceboSITA DAPA 10 mgsita PlaceboSITA [157.3] [161.4] [167.0] [164.6] N BL, mmol/l [mg/dl] ( 0.1, 0.6) ( 0.2, 0.5) * 1.2 ( 1.6, 0.8) χ 18 mg/dl 2.0 * 1.5 ( 1.8, 1.1) χ 18 mg/dl At 48 weeks, FPG was 0.8 mmol/l and 1.3 mmol/l with DAPA in Stratum 1 and Stratum 2, respectively, compared with 1.4 mmol/l and 0.4 mmol/l with placebo * P< Data shown as mean ±95% confidence interval. BL, baseline; DAPA, dapagliflozin; FPG, fasting plasma glucose; MET, metformin; SITA, sitagliptin. Jabbour S et al. Diabetes Care. 2014;37:

33 Change in body weight from BL (kg) Dapagliflozin Significantly Μείωση στο Σωματικό Βάρος at 24 Weeks: Both Strata Stratum 1 (SITA monotherapy) 1.0 DAPA 10 mgsita N= BL, kg PlaceboSITA Stratum 2 (SITAMET) 1.0 DAPA 10 mgsita PlaceboSITA ( 0.5, 0.4) ( 1.0, 0.1) * 1.9 ( 2.4, 1.5) * 2.4 ( 2.9, 1.8) Dapagliflozin is not indicated for the treatment of obesity At 48 weeks, body weight was 1.4 kg and 2.5 kg with DAPA in Stratum 1 and Stratum 2, respectively, compared with 0.8 kg and 0.5 kg with placebo * P< Data shown as mean ±95% confidence interval. BL, baseline; DAPA, dapagliflozin; HbA 1c, glycated haemoglobin; MET, metformin; SITA, sitagliptin. Jabbour S et al. Diabetes Care. 2014;37:

34 Findings Between Oct 29, 2010, and Oct 4, 2012, we randomly assigned 225 patients to dapagliflozin and 224 to placebo. Seated systolic blood pressure was signifi cantly reduced in the group assigned to dapaglifl ozin (adjusted mean change from baseline mm Hg [95% CI to 9 82]) compared with those assigned to placebo ( 7 62 mm Hg [ 9 72 to 5 51]; placebo-adjusted diff erence for dapaglifl ozin 4 28 mm Hg [ 6 54 to 2 02]; p=0 0002). Reductionsin HbA1c concentrations were also signifi cantly greater in patients assigned to dapaglifl ozin (adjusted mean changefrom baseline 0 63% [95% CI 0 76 to 0 50]) than in those assigned to placebo ( 0 02% [ 0 15 to 0 12]; placeboadjusteddiff erence 0 61% [ 0 76 to 0 46,]; p<0 0001). Dapagliflozin is not indicated for the treatment of obesity In a post-hoc analysis, we found difference in blood pressure versus placebo was greater in patients receiving a β blocker ( 5 76 mm Hg [95% CI to 1 23]) or a calciumchannel blocker ( 5 13 mm Hg, [ 9 47 to 0 79]) as their additional antihypertensive drug than in those receiving a thiazide diuretic ( 2 38 mm Hg [ 6 16 to 1 40]). Adverse events were similar in the dapagliflozin and placebo groups (98 [44%] patients vs 93 [42%], respectively, had at least one adverse event), with few adverse events related to renal function (1% vs <1%) or volume depletion (<1% vs 0%).

35

36 Τι θεραπεία τελικά θα συστσετε; 1. Προσθκη στην αγωγ που λαμβάνει (/Σιταγλιπτίνη) 850 mg x 1 το μεσημέρι. 2. Προσθκη στην αγωγ που λαμβάνει (/Σιταγλιπτίνη) Σουλφονυλουρίας 3. Προσθκη στην αγωγ που λαμβάνει (/Σιταγλιπτίνη) Πιογλιταζόνη 30 mg x 1 4. Προσθκη στην αγωγ που λαμβάνει (/Σιταγλιπτίνη) Βασικ Ινσουλίνη 12 IU x 1 το βράδυ 5. Προσθκη στην αγωγ που λαμβάνει (/Σιταγλιπτίνη) Dapagliflozin 10 mg x 1 Δίαιτα & άσκηση 6. Αλλαγ του DPP4 με GLP1 αγωνιστ και διατρηση της μετφορμίνης

37 Βάσει των απαιτσεων συστσαμε Αύξηση της ς/σιταγλιπτίνης σε (50/1000) mg x 2. (Δεν θα αλλάξει τίποτα) 1. Προσθκη στην αγωγ που λαμβάνει (/Σιταγλιπτίνη) 850 mg x 1 το μεσημέρι. (Δεν θα αλλάξει τίποτα,επιπλοκές?) 2. Προσθκη στην αγωγ που λαμβάνει (/Σιταγλιπτίνη) Σουλφονυλουρίας (υπογλυκαιμίες, αύξηση βάρους, QoL) 3. Προσθκη στην αγωγ που λαμβάνει (/Σιταγλιπτίνη) Πιογλιταζόνη 30 mg x 1 (αύξηση ΣΒ, δύσπνοια?) 4. Προσθκη στην αγωγ που λαμβάνει (/Σιταγλιπτίνη) Βασικ Ινσουλίνη 12 IU x 1 το βράδυ (ενέσιμο, σχετικά μικρ διάρκεια ΣΔ, αύξηση ΣΒ, QoL) Δίαιτα & άσκηση 5. Προσθκη στην αγωγ που λαμβάνει (/Σιταγλιπτίνη) Dapagliflozin 10 mg x 1 6. Αλλαγ του DPP4 με GLP1 αγωνιστ και διατρηση της μετφορμίνης (ενέσιμο)

38 Μετά από 3 μνες Στην /Σιταγλιπτίνη (50/850) mg Χ 2. που λαμβάνει προστέθηκε και Dapagliflozin 10 mg x 1 FPG: 122 mg/dl, HbA1c:6.9% (7.5 %) ΣΒ:93 Kg (99 kg) BMI: 29,9 kg/m2 (30.56 kg/m2) TChol= 166 mg/dl, HDL=40 mg/dl, TG=150 mg/dl, LDL=96 mg/dl Το egfr είναι 92 ml/min/1.73 m2 ΑΠ: 138/90 mmhg (145/95) Συμβαστατίνη 20 mg x 1 Περιδοπρίλη 10mg /αμλοδιπίνη 5 mg 1x1.

39 Ευχαριστώ πολύ για την προσοχ σας

40 Μείωση της HbA1c Exenatide once weekly plus dapagliflozin once daily versus exenatide or dapagliflozin alone in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metforminmonotherapy (DURATION-8): a 28 week, multicentre, double-blind, phase 3, randomised controlled trial Juan P Frias et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2016 Published Online, September 16, 2016 S (16)

41 Exenatide once weekly plus dapagliflozin once daily versus exenatide or dapagliflozin alone in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metforminmonotherapy (DURATION-8): a 28 week, multicentre, double-blind, phase 3, randomised controlled trial Μείωση του ΣΒ Frias JP et al. Lancet Diabetes Endocrinol Sep 15 The combination of exenatide and dapagliflozin is not an approved use

42 Group A: Συγχοργηση Dapagliflozin και Liraglutide Group B: Προσθκη Dapagliflozin σε αγωγ με Liraglutide p=0.033 Μείωση της HbA1c Group A: ± 0.82 Group B: ± 0.68 The combination of exenatide and dapagliflozin is not an approved use Sotiropoulos A, et al. EASD 2016

43 A : 6.68±2.59 Β: 4.55±2.06 p=0.046 Figure 2. Body weight variation during the follow up period per patient group Sotiropoulos A, et al. EASD 2016