Seroloģiskie audzēju marķieri onkoginekoloģijā

Transcript

1 Seroloģiskie audzēju marķieri onkoginekoloģijā Dr.med. Simona Doniņa RAKUS, Latvijas Onkoloģijas centrs

2 Audzēja marķieris var būtb jebkurš bioloģisks isks substrāts, ts, kas saistās s ar audzēja attīst stību vai augšanu anu un ko var izmērīt DNS, RNS vai proteīnu līmenl menī M. Garsia-Closas, Ca Epid and Prev, Sec.Ed., 2005

3 Audzēju marķieri Prognozes marķieri identificē augsta riska pacientus attiecībā uz slimības recidīvu vai metastāzēm palīdz izšķirties par turpmākās terapijas taktiku Paredzes marķieri ļauj spriest par atbildes reakciju uz terapiju un paredzēt iespējamās terapijas blakusparādības Seroloģiskie marķieri (bieži neapmierinoša PPV) Audu marķieri (ierobežots pielietojums) Ģenētiskie marķieri (sniedz individuālu prognostisku informāciju)

4 Audzēju marķieri praksē audzēju attīstības riska noteikšana skrīnings agrīnā diagnostika audzēja stadijas precizēšana terapijas individualizācija terapijas efektivitātes paredzēšana slimības gaitas kontrole, terapijas efektivitātes kontrole funkcionālajā vizuālajā diagnostikā citotoksisko aģentu blakņu paredzēšana

5 Ideāla audzēju marķiera īpašības Augsts specifiskums Augsta jutība Marķieru orgānspecifiskums Marķieru atrades korelācija ar slimības prognozi Marķieru noteikšanas vieglums un ātrums

6 Audzēju marķieri S P E C I F I S K U M S Slimības riska noteikšana Skrīnings Agrīna diagnostika Stadijas noteikšana Slimības gaitas kontrole

7 Audzēju marķieru līmenisl serumā ir ļoti individuāls un katrā konkrētā gadījum jumā tas uzskatāms par attiecīgā pacienta kontroles līmenil Jebkuras svārst rstības attiecībā pret kontroles līmenil nedrīkst atstāt t neievērotas

8 Biežākie olnīcu ļaundabīgo audzēju veidi Epiteliālie audzēji ( 90%) Germinatīvo šūnu audzēji Granulozo šūnu audzēji Nediferencēti audzēji FIGO un PVO klasifikācija epiteliālos audzējus dala 5 histoloģiskos tipos: serozi ( 70%) mucinozi ( 5-10%) endometroīdi ( 20%) gaiššūnu ( 5-10%) tranzitoro šūnu (reti)

9 Vēža antigēns CA 125 (Best, 1981) Glikoproteīns Komerctests no gada CA 125 ekspresē olvadu, endometrija, endocervikālās šūnas, kā arī pleiras, perikarda un vēderplēves mezotēlija šūnas Pussabrukšanas periods 5-10 dienas

10 CA 125 līmenis serumā var būt Fizioloģiski: grūtniecības I trimestrī un menstruāciju laikā Sievietēm olnīcu hiperstimulācijas laikā Labdabīgu slimību gadījumā Ļaundabīgu audzēju gadījumā CA 125 nav specifisks olnīcu audzējiem

11 CA 125 dažādu ļaundabīgu audzēju gadījumā Olnīcu vēzis Aizkuņģa dziedzera vēzis Kuņģa vēzis Plaušu vēzis Endometrija vēzis Krūts vēzis Dzemdes vēzis Kolorektālais vēzis Dzemdes kakliņa vēzis 61% 50% 47% 41% 40% 40% 35% 34% 32%

12 CA 125 labdabīgu slimību gadījumā Aknu ciroze Pankreatīts Endometrioze Plaši iekaisumi serozos dobumos Hepatīts Olnīcu cistas Krona slimība 41% 22% 19% 15% 10% 8% 5%

13 80% olnīcu vēža gadījumu CA 125 > 35 U/ml I stadija 50-60% II stadija 90% III, IV stadija >90% CA 125 korelē ar audzēja masu un slimības stadiju CA 125 >65 U/ml 50% sieviešu ar ļaundabīgu olnīcu audzēju 5% sieviešu ar labdabīgu veidojumu olnīcās Menon et al., Best Pract Res Clin Obst Gyn, 2002 Zhang et al., Ca Res, 2004

14 CA 125 Diagnostiskā jutība un specifitāte augstāka menopauzē!

15 Olnīcu vēža skrīnings Augstās skrīninga izmaksas un zemā slimības prevalence kavē ieviest populācijas skrīninga programmu Ginekologu-ķirurgu akceptētā PPV = 10% 10% PPV sasniedz, ja dg jutība =75% un specifitāte = 99,6% JAAPA 2009

16 Olnīcu vēža skrīnings (Lielbritānija) pēc B.E.C. Sibley, DPC Scandinavia Convention, 2002 CA 125 līmenis noteikts asimptomātisku sieviešu menopauzē Primārais tests CA125 >30 U/ml Sekundārais tests US Tiek izstrādāts algoritms, lai izskaitļotu individuālo risku, ņemot vērā sieviešu vecumu menopauzes statusu CA 125 līmeni CA 125 līmeņa pieauguma ātrumu Pozitīvās paredzes vērtība pieauga no 2% līdz 16% Mērķtiecīgs skrīnings riska grupām

17 CA 125 skrīningam (NACB, ClinLabNav, 2008, 2010) Nerekomendē asimptomātisku sieviešu skrīningam (III B) 1x gadā CA TV US sievietēm ar pozitīvu ģimenes anamnēzi (III B) Mērķa grupa skrīningam sievietes, vecākas par 45 gadiem Lai PPV būtu 10%, testa specifitātei jābūt 99,6% CA 125 specifitāte menopauzē 97% CA TV US specifitāte >99,6%

18 CA 125 agrīnā diagnostikā CA Malignitātes riska indekss Olnīcu vēža simptomu indekss Biomarķieru kombinācija

19 CA 125 klīniskā nozīme (NACB 2010) Kā papildu rādītājs, lai diferencētu veidojumu iegurnī sievietēm menopauzē (III/IV A) Terapijas monitorēšana; intervāls 2-4 ned., nevar veikt pacientēm, kas ārstētas ar anti CA 125 a-v (I/II A) Reziduālu audzēju un recidīvu atklāšana dinamiskās novērošanas laikā, ja sākotnēji a-g bijis. Monitorēšanas intervāli nav strikti definēti: gads 3-4 x gadā gads 2-3 x gadā (III B) Prognoze: pastavīgi līmenis korelē ar sliktu prognozi (III A, B)

20 CA 125 interpretācija Robežlīmenis līmenis 1. reizi izmeklējot līmenis pēc operācijas, ķīmijterapijas Līmeņa dubultošanās Līmeņa par 50% Viltus pozitīvi un viltus negatīvi rezultāti (HAMA!) Līmeņa maiņa dinamikā

21 CA 125 pirms operācijas (ClinLabNav 2010) Paaugstināts: 20% mikroskopisku audzēju gadījumā 40%, ja audzējs <1 cm 70% ja audzējs 1-2 cm A-g negatīvie audzēji! Augsts pirmsoperācijas līmenis korelē ar biežāku recidīvu

22 CA 125 pēc operācijas (ClinLabNav 2010) Pēcoperācijas līmenis korelē ar reziduālā audzēja tilpumu Peritoneja mezoteliālošūnu kairinājums viltus pozitīvs rezultāts Prognostiska nozīme a-g līmeņa mazināšanās ātrumam Persistējošs līmeņa pieaugums var būt 2-4 mēnešus pirms klīniskām izpausmēm Dubultošanās ticams recidīva indikators A-g negatīvi audzēji!

23 Diagnostiskās jutības un specifitātes paaugstināšanai rekomendē noteikt biomarķieru paneļus

24 CA 125 patreiz ir vienīgais seroloģiskais marķieris, ko rekomendē noteikt seroza epiteliāla olnīcu vēža gadījumā Lai jaunos marķierus ieviestu standarta klīniskajā praksē, nepieciešami papildu klīniskie pētījumi (B) NACB 2008, 2010

25 Citi seroloģiskie marķieri CA 72-4 mucinozie epiteliālie olnīcu vēži AFP, HCG, LDH germinatīvo šūnu audzēji

26 CA 125 līmenis serumā olnīcu vēža gadījumā Autors FIGO stadija I II III IV KOPĀ Mogensen et al., % (11/18) 67% (4/6) 94% (48/51) 100% (15/15) 87% (78/90) Fisken et al., % (19/38) 64% (16/25) 86% (126/147) 98% (50/51) 81% (211/261) McGuckin et al., % (8/15) 50% (1/2) 96% (52/54) 100% (16/16) 89% (77/87) Devin et al., % (6/11) 66% (2/3) 94% (30/32) 100% (8/8) 85% (46/54) Peters Engl et al., % (20/39) 90% (9/10) 91% (69/76) 80% (12/15) 79% (110/140)

27 Vairāki pētījumi liecina: CA 125 >50% slimības progresija* * var būt b t arī viltus pozitīvs izmeklējumu atkārto CA 125 <50% atbildes reakcija uz terapiju

28 CA 125 līmenis serumā olnīcu vēža gadījumā (pēc histoloģiskā tipa) Histoloģiskais tips Autors serozs muci nozs endome trioīds gaiššūnu nedife rencēts KOPĀ Medl et al., % (98/117) 42% (5/12) 75% (9/12) 77% (10/13) 79% (122/154) Peters-Engl et al., % (115/137) 50% (7/14) 73% (11/15) 79% (11/14) 80% (144/180) Gonzalez et al., % (21/29) 57% (4/7) 77% (7/9) 33% (1/3) 69% (33/48) Harlozinska et al., % (11/11) 57% (4/7) 77% (7/9) 33% (1/3) 69% (33/48)

29 CA 125 diagnostiskā jutība atlieku audzēja gadījumā Atlieku audzējs <1 cm >1 cm 67% CA %

30 HE 4 cilvēka epididymis proteīns (tripsīna inhibitors) HE 4 ekspresē: elpošanas ceļu epitēlijs reproduktīvas sistēmas orgānu epitēlijs olnīcu vēža audi HE 4 nav olnīcu vēža specifisks, bet ir asociēts biomarķieris dg jutība 67% specifitāte 96% atrod arī krūts, plaušu, endometrija, GI audzēju un labdabīgu slimību gadījumā

31 HE 4 Kvantitatīva HE 4 a-g noteikšana serumā indicēta epiteliāla olnīcu vēža gaitas monitorēšanai HE 4 nevar izmantot: skrīningam mucinoza audzēja gadījumā germinatīvo šūnu audzēja gadījumā

32 HE 4+CA 125 līmeņus nosaka paredzamā olnīcu vēža riska kalkulācijai sievietēm premenopauzē un menopauzē ar veidojumiem olnīcās, kurus paredzēts operēt (ABBOTT Lab 2009) HE 4 + CA 125 mēra, lai veidotu ROMA (risk of malignancy algoritm) sievietēm ar veidojumiem olnīcās, nevis, lai veiktu olnīcu vēža skrīningu asimptomātiskām sievietēm!

33 HE 4 monitorēšanai Patreiz nav klīniski akceptēta robežlīmeņa monitorēšanai Katrai pacientei jāatrod savs bāzes līmenis un jāvadās no % izmaiņām Klīniska nozīme ir līmeņa maiņām par 25% Viltus pozitīvi un negatīvi rezultāti pacientēm ar HAMA ACS Ca Facts and Figures 2008 NCCN Guidelines 2010 HE 4 EIA 2010

34 OVA-1 5 biomarķieru (beta2 MG, apolipoproteīns A1, CA 125, transferīns, transtiretīns) testu rezultāti veido skalu no 0-10, kas norāda malignitātes iespējamību OVA-1 ir pozitīvs, ja rezultāts 5,0 premenopauzē un 4,4 menopauzē OVA-1 nav piemērots skrīningam un monodiagnostikai iespēju noteikt procesa malignitāti pirms operācijas (72% 92%)

35 OVA-1 OVA-1 testē, ja: sieviete vecāka par 18 gadiem ir veidojumi olnīcās plānota operatīva terapija nav apmeklējusi onkologu OVA-1 netestē, ja: diagnosticēts ļaundabīgs audzējs pēdējo 5 gadu laikā RF 250 IU/ml ACOG, ACS, SGO 2009

36 SCC (plakanšūnu vēža antigēns) gadā Kato un Torigoe SCC ir viena no TA-4 apakšfrakcijām (serīna proteāzes inhibitors) SCC atrod normālās un patoloģiskās plakanā epitēlija šūnās (atrod arī sviedros un siekalās) Nav orgānspecifisks vai audzējspecifisks Pussabrukšanas periods 20 minūtes

37 SCC var būt b t paaugstināts ts Ļaundabīgas slimības vulvas dzemdes kakla maksts galvas un kakla barības bas vada plaušu plakanšūnu nu vēzis Labdabīgas slimības psoriāze ekzēma sarkoidoze aknu nieru slimības

38 SCC diagnostiskā jutība dzemdes kakla vēža gadījumā Stadija pēc FIGO SCC > 1,9 ng/ml % IB 24% IIA 53% IIB 67% III 83% IV 90% Clin Chem 2010

39 Dzemdes kakla vēžā skrīnings un diagnostika (NACB 2010) Patreiz neviens no seroloģiskajiem marķieriem, ieskaitot SCC, netiek rekomendēts dzemdes kakla vēžv ēža skrīningam vai diagnostikai (III, A)

40 SCC l/m mts paredzē un terapijas plānošanā (NACB 2010) Augsts pirmsterapijas SCC līmenis saistās ar metastāžu esamību l/m un adjuvantas ārstēšanas nepieciešamību (III) Var izmantot terapijas individualizācijai pacientēm ar agrīnu dzemdes kakla vēža stadiju, bet nerekomendē rutīnas lietošanai (IV/V, C)

41 SCC prognozei (NACB 2010) Vairākos pētījumos SCC līmenis traktēts kā sliktas prognozes neatkarīgs riska faktors, taču klīniskais pielietojums terapijas plānošanā nav pārliecinošs. SCC patreiz netiek rekomendēts rutīnas darbā prognozes noteikšanai (III, C)

42 SCC monitorēšanai (NACB 2010) Monitorēšana ar SCC pēc primārās terapijas pārliecinoši korelē ar slimības klīnisko gaitu, taču nav skaidru pierādījumu, ka agrīna slimības progresijas atklāšana uzlabotu tās iznākumu. Rutīnas darbā monitorēšanu ar SCC patreiz nerekomendē (III, C)

43 SCC klīniskā nozīme dzemdes kakla plakanšūnu vēža gadījumā Operācijas radikalitātes novērtēšanai pēc operācijas SCC līmenis līdz normai vidēji 72 stundu laikā, bet paliek, ja operācija nav radikāla Terapijas efektivitātes vērtēšanai SCC līmeņa normalizēšanās korelē ar klīnisko atbildi uz staru vai ķīmijterapiju Agrīna recidīva vai slimības progresa atklāšanai SCC līmenis serumā 3 7 mēnešus pirms klīniskajām izpausmēm EGTM 2008, NIH 2008

44 NACB rekomendācijas SCC klīniskam pielietojumam dzemdes kakla plakanšūnu vēža gadījumā (2010) Marķieris Pielietojums Rekomendācijas PL RP SCC Skrīnings un diagnostika Nē III A Augsta riska pacientu identifikācija (l/m mts) Iespējams vērtīgs, nepieciešami papildu pētījumi IV/V C Prognozes paredze Iespējams vērtīgs, nepieciešami papildu pētījumi III C Monitorēšana, recidīva atklāšana Iespējams vērtīgs, nepieciešami papildu pētījumi III C

45 Dzemdes kakla vēzis: citu audzēju marķieru diagnostiskā jutība Marķieris Diagnostiskā jutība (%) diagnosticēšanas brīdī recidīva gadījumā CA CEA H.W.A. de Bruijn et al. Tumor Biology,, 2001

46 CEA ir adenokarcinomas marķieris, kas korelē ar audzēja masu Onkologinekoloģiskajā klīnikā izmanto dzemdes adenokarcinomas gadījumā kā 2. līnijas marķieri olnīcu vēža gadījumā slimības gaitas monitorēšanai Dg jutība olnīcu vēža gadījumā 25%, PPV 14%

47 CK (citokeratīni) TPA (audu polipeptīdu antigēns) TPS (audu polipeptīdu specifiskais antigēns) CYFRA 21-1 (CK 19 fragments) CK epitēlijšūnu audzēju marķieri Nav orgānspecifiski Atrod normālās epitēlijšūnās un epitēlijšūnu audzēju audos Palielinātā daudzumā nokļūst bioloģiskajos šķidrumos audzēja šūnu proliferācijas vai nekrozes laikā

48 hcg (horiongonadotropīns) 2 ķēžu glikoproteīns hcg bioloģisko aktivitāti nosaka β apakšvienība Katrs hcg, kas nav saistīts ar grūtniecību, uzskatāms par patoloģiju Ektopisku hcg produkciju saista ar audzējiem

49 hcg Pielietojums onkoloģiskajā klīnikā: jutīgāka brīvā βhcg frakcija germinatīvo audzēju diagnostikā un slimības gaitas novērtēšanā riska grupas sievietēm trofoblastisku audzēju diagnostikai horionkarcinomas, horionepiteliomas terapijas monitorēšanai

50 hcg Kopējais hcg serumā neatkarīgs prognozes faktors olnīcu vēzim attiecībā uz kopējo dzīvildzi Pirmsoperācijas līmenis papildu informācija attiecībā uz terapijas taktiku Nav piemērots olnīcu vēža skrīningam un agrīnai diagnostikai Clin Chem 54:12 (2008)

51 CA 72-4 līmenis asins serumā var būt ļaundabīgu slimību gadījumos Kuņģa vēzis Olnīcu vēzis (mucinozs) Dzemdes kakliņa vēzis Endometrija vēzis Barības vada vēzis Aizkuņģa dziedzera vēzis Aknu un žultsvadu vēzis Resnās zarnas vēzis

52 CA 72-4 Olnīcu vēža (mucinozā) klīniskās gaitas novērošana terapijas monitorēšana

53 HER-2/ 2/neu c-erbb-2 ekspresētais transmembrānas proteīns Šķīstošo ekstracellulāro domēnu serumā atrod 9-38% olnīcu vēža gadījumu līmenis serumā vai hiperekspresija audos saistās ar agresīvu audzēja tipu, vēlīnu stadiju un sliktu prognozi Palīdz identificēt augsta riska pacientes Hellstrom I et al., Ca Res, 2001

54

55

56

57 Audzēja marķieru izvēle ļaundabīga audzēja gadījumā Primārā audzēja lokalizācija Dzemde Histoloģiskais iskais tips Adenokarcinoma Horionkarcinoma Audzēju marķieri CEA hcg Olnīcas Mucinozie audzēji Epiteliālie audzēji Nediferencētie audzēji Germinatīvo šūnu audzēji CA 72-4; CEA CA 125; CEA AFP un/vai hcg Dzemdes kakliņš Plakanšūnu vēzis SCC