PIELIKUMS I ZĀĻU APRAKSTS

Transcript

1 PIELIKUMS I ZĀĻU APRAKSTS 1

2 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Kivexa apvalkotās tabletes 2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra apvalkotā tablete satur 600 mg abakavira (Abacavir) abakavira sulfāta veidā un 300 mg lamivudīna. Palīgvielas skatīt apakšpunktu ZĀĻU FORMA Apvalkotās tabletes. Oranžas, apvalkotas, kapsulas formas tabletes ar uzrakstu GS FC2 vienā pusē. 4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1 Terapeitiskās indikācijas Kivexa ir divu nukleozīdu analogu (abakavira un lamivudīna) fiksētu devu kombinācija. Tas ir indicēts cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekcijas kombinētai antiretrovīrusu terapijai pieaugušajiem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma. Abakavira un lamivudīna kombinācijas lietošanas vienu reizi dienā efektivitāte ir pierādīta galvenokārt vienā pētījumā, kurā piedalījās sākotnēji asimptomātiski pieaugušie pacienti, kas agrāk nav saņēmuši terapiju (skatīt apakšpunktu 4.4. un 5.1). 4.2 Devas un lietošanas veids Terapiju jānozīmē ārstam, kam ir pieredze HIV infekcijas ārstēšanā. Ieteicamā Kivexa diennakts deva pieaugušajiem un pusaudžiem ir viena tablete vienu reizi dienā. Kivexa nevajadzētu nozīmēt pieaugušajiem un pusaudžiem, kuru ķermeņa masa ir zem 40 kg, jo tā ir fiksētas devas tablete un deva nevar tikt samazināta. Kivexa var lietot kopā ar ēdienu vai atsevišķi. Kivexa ir fiksētas devas tablete un to nevajadzētu nozīmēt pacientiem, kuriem nepieciešama devas pielāgošana. Gadījumiem, kad nepieciešams pārtraukt terapiju vai kādas aktīvās vielas devas pielāgošana, ir pieejami abakavira un lamivudīna atsevišķi preparāti. Šādos gadījumos ārstam jāatsaucas uz šo zāļu individuālajiem zāļu aprakstiem. Nieru darbības traucējumi: Kivexa neiesaka lietot pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 50 ml/min (skatīt apakšpunktu 5.2.). Aknu darbības traucējumi: Nav datu par Kivexa lietošanu pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, tādēļ tās lietošana nav ieteicama, ja tas nav atzīts par nepieciešamu. Pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem ir nepieciešama rūpīga novērošana un tiek ieteikta abakavira plazmas koncentrācijas monitorēšana, ja iespējams (skatīt apakšpunktus 4.4. un 5.2). Kivexa ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt apakšpunktu 4.3). 2

3 Gados vecāki pacienti: pašlaik nav pieejami farmakokinētikas dati par pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem. Šajā vecuma grupā iesaka īpašu uzmanību sakarā ar vecuma izraisītajām izmaiņām, tādām kā nieru darbības pavājināšanās un novirzes hematoloģiskos parametros. Bērni: Kivexa neiesaka lietot bērnu līdz 12 gadu vecumam ārstēšanai, jo nevar tikt veiktas nepieciešamās devas korekcijas. 4.3 Kontrindikācijas Kivexa lietošana ir kontrindicēta pacientiem, kam ir zināma paaugstināta jutība pret abakaviru vai lamivudīnu vai jebkuru citu no tablešu sastāvdaļām. Izlasiet IERĀMĒTO INFORMĀCIJU PAR HIPERSENSITIVITĀTES REAKCIJĀM apakšpunktos 4.4. un Pacienti ar smagu aknu bojājumu. 4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā Šajā sadaļā ir iekļauti īpaši brīdinājumi un piesardzības pasākumi, kas attiecas uz abakaviru un lamivudīnu.nav citu papildus brīdinājumu un piesardzības pasākumu, kas attiektos uz Kivexa. Hipersensitivitātes reakcija (skatīt arī apakšpunktu 4.8.) Klīniskajos pētījumos aptuveni 5% pacientu, kas lietoja abakaviru, attīstījās hipersensitivitātes reakcija, kas dažos gadījumos bija dzīvību apdraudoša un beidzās letāli, kaut arī tika veikti atbilstoši piesardzības pasākumi. Apraksts Hipersensitivitātes reakcijām raksturīga tādu simptomu parādīšanās, kas norāda uz daudzu orgānu sistēmu iesaistīšanos. Gandrīz visos hipersensitivitātes reakciju gadījumos kā sindroma sastāvdaļa rodas drudzis un/vai izsitumi. Pie citām pazīmēm un simptomiem pieder respiratorie simptomi un pazīmes, piemēram, apgrūtināta elpošana, kakla sāpes, klepus un izmaiņas krūškurvja rentgenogrammā (galvenokārt infiltrāti, kas var būt lokalizēti), gastrointestinālie simptomi, piemēram, slikta dūša, vemšana, caureja vai sāpes vēderā. Šie simptomi var izraisīt hipersensitivitātes kļūdainu diagnosticēšanu par elpceļu saslimšanu (pneimoniju, bronhītu, faringītu) vai gastroenterītu. Citas bieži novērotas hipersensitivitātes pazīmes vai simptomi var būt letarģija vai vispārējs vājums un muskuloskeletālie simptomi (mialģija, retumis miolīze, artralģija). Simptomi, kas saistīti ar hipersensitivitātes reakciju, pastiprinās, turpinot ārstēšanu, un var apdraudēt pacienta dzīvību. Šie simptomi parasti izzūd, pārtraucot abakavira lietošanu. Ārstēšana Hipersensitivitātes reakcijas simptomi parasti rodas pirmajās sešās nedēļas pēc abakavira terapijas uzsākšanas, tomēr šīs reakcijas var rasties jebkurā ārstēšanas posmā. Pacienti ir rūpīgi jānovēro, īpaši pirmajos divos abakavira terapijas mēnešos, konsultējot tos reizi divās nedēļās. Pacientiem, kam terapijas laikā tiek diagnosticēta hipersensitivitāte, Kivexa lietošana nekavējoties JĀPĀRTRAUC. Pacienti, kas pārtraukuši terapiju hipersensitivitātes reakcijas dēļ, NEKAD NEDRĪKST atsākt Kivexa vai citu abakaviru saturošu zāļu (Ziagen vai Trizivir) lietošanu. Abakavira lietošanas atsākšana pēc hipersensitivitātes reakcijas izraisīs strauju simptomu atjaunošanos dažu stundu laikā. Simptomu atjaunošanās parasti ir smagāka nekā sākotnējie simptomi, un tā var ietvert dzīvībai bīstamu hipotensiju un nāvi. 3

4 Lai izvairītos no novēlotas diagnosticēšanas un samazinātu dzīvībai bīstamo hipersensitivitātes reakciju iespēju, Kivexa lietošana pilnībā jāpārtrauc, ja nav iespējams izslēgt hipersensitivitātes reakciju, pat tad, ja iespējamas citas diagnozes (elpceļu slimība, gripai līdzīga slimība, gastroenterīts vai reakcija uz citām zālēm). Jābūt īpaši uzmanīgiem, ārstējot pacientus, kas vienlaikus uzsāk terapiju ar Kivexa un citām zālēm, par kurām ir zināms, ka tām piemīt toksiska ietekme uz ādu (piemēram, ne-nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem- NNRTI), jo pašlaik ir grūti diferencēt šo zāļu izraisītos izsitumus no hipersensitivitātes reakcijas pret abakaviru. Pēc Kivexa terapijas pārtraukšanas Ja Kivexa terapija jebkāda iemesla dēļ tika pārtraukta un tiek apsvērta tās atsākšana, jānoskaidro terapijas pārtraukšanas iemesli, lai pārliecinātos par to, vai pacientam nebija kādu hipersensitivitātes simptomu. Ja nav iespējams izslēgt hipersensitivitātes reakciju, Kivexa vai kādu citu abakaviru saturošu zāļu (Ziagen vai Trizivir) lietošanu nedrīkst atsākt. Pēc abakavira terapijas atsākšanas ir bijušas straujas, tai skaitā dzīvībai bīstamas hipersensitivitātes reakcijas pacientiem, kam pirms abakavira lietošanas pārtraukšanas bija bijis tikai viens no hipersensitivitātes pamatsimptomiem (izsitumi, drudzis, gastrointestinālie, respiratorie vai vispārējie simptomi, piemēram, letarģija un vispārējs vājums). Visbiežākais izolētais hipersensitivitātes simptoms bija izsitumi. Bez tam ļoti retos gadījumos ir ziņots par hipersensitivitātes reakcijām pēc terapijas atsākšanas pacientiem, kam iepriekš nav bijis hipersensitivitātes reakcijas simptomu. Abos gadījumos, ja izlemts atsākt abakavira terapiju, tas jāveic apstākļos, kur nekavējoties ir pieejama medicīniskā palīdzība. Svarīga informācija pacientiem Preparāta izrakstītājiem jānodrošina, ka pacienti ir pilnībā saņēmuši sekojošu informāciju par hipersensitivitātes reakciju: - Pacienti ir jābrīdina par hipersensitivitātes reakcijas iespēju pret abakaviru, kura var apdraudēt dzīvību vai izraisīt nāvi. - Pacientiem, kam parādās pazīmes vai simptomi, kas varētu būt saistīti ar hipersensitivitātes reakciju, IR NEKAVĒJOTIES JĀSAZINĀS ar savu ārstu - Pacientiem, kuriem ir paaugstināta jutība pret abakaviru, jāatgādina, ka tie nekad nedrīkst atsākt Kivexa vai jebkuru citu abakaviru saturošu zāļu (Ziagen vai Trizivir) lietošanu - Pacientiem, kuriem bijusi hipersensitivitātes reakcija, jālūdz neizlietotās viņu īpašumā esošās Kivexa tabletes iznīcināt saskaņā ar vietējās likumdošanas noteikumiem, lai novērstu atkārtotu abakavira lietošanu, un vaicāt padomu savam ārstam vai farmaceitam. - Pacientiem, kuri jebkādu iemeslu dēļ ir pārtraukuši Kivexa lietošanu, īpaši ja iemesls ir bijis iespējama nevēlama blakusparādība vai saslimšana, pirms zāļu lietošanas atsākšanas ir jāsazinās ar savu ārstu. - Pacienti jāinformē, ka ir svarīgi lietot Kivexa regulāri. - Katram pacientam jāatgādina izlasīt lietošanas instrukciju, kas atrodas Kivexa iepakojumā. - Katram pacientam jāatgādina, cik svarīgi ir izņemt brīdinājuma kartīti no iepakojuma un vienmēr nēsāt sev līdzi. 4

5 Laktacidoze: lietojot nukleozīdu analogus, ir novērota laktacidoze, kas parasti saistīta ar hepatomegāliju un aknu steatozi. Pie agrīniem simptomiem (simptomātiskas hiperlaktātēmijas) pieder labdabīgi gremošanas trakta simptomi (slikta dūša, vemšana un sāpes vēderā), nespecifisks vispārējs vājums, apetītes zudums, svara zudums, elpošanas sistēmas simptomi (strauja un/ vai dziļa elpošana) vai neiroloģiskie simptomi (ieskaitot motoru vājumu). Laktacidozei ir raksturīga augsta mirstība un tā var būt saistīta ar pankreatītu, aknu mazspēju vai nieru mazspēju. Laktacidoze parasti radās dažus vai vairākus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas. Ārstēšana ar nukleozīdu analogiem jāpārtrauc, rodoties simptomātiskai hiperlaktātēmijai un metaboliskai acidozei/ laktacidozei, progresējošai hepatomegālijai vai straujam aminotransferāžu līmeņa pieaugumam. Ir jābūt piesardzīgiem, nozīmējot nukleozīdu analogus jebkuram pacientam (īpaši sievietēm ar aptaukošanos), kam ir hepatomegālija, hepatīts vai citi zināmi aknu slimību un aknu steatozes riska faktori (ieskaitot noteiktus medikamentus un alkoholu). Pacienti, kam ir hepatīta C koinfekcija un kas tiek ārstēti ar alfa interferonu un ribavirīnu, var būt īpaši apdraudēti. Pacienti ar paaugstinātu riska pakāpi ir rūpīgi jānovēro. Lipodistrofija: Kombinēta antiretrovīrusu terapija ir bijusi saistīta ar ķermeņa tauku pārdali (lipodistrofiju) HIV pacientiem. Šī efekta ilgtermiņa sekas pašlaik nav zināmas. Zināšanas par šīs parādības mehānismu nav pilnīgas. Pastāv hipotēze, ka ir saistība starp viscerālu lipomatozi un proteāžu inhibitoriem (PI) un lipoatrofiju un nukleozīdu atgriezeniskās transkriptāzes inhibitoriem (Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors - NRTIs). Augstāks lipodistrofijas risks ir saistīts ar individuāliem faktoriem, piemēram, lielāku vecumu, un ar zālēm saistītiem faktoriem, piemēram, ilgāku antiretrovīrusu terapiju un ar to saistītiem metabolisma traucējumiem. Klīniskajā izmeklēšanā jāiekļauj tauku pārdales fizisko pazīmju izvērtēšana. Jāapsver seruma lipīdu un asins glikozes noteikšana tukšā dūšā. Lipīdu maiņas traucējumi jāārstē klīniski piemērotā veidā (skatīt apakšpunktu 4.8.). Pankreatīts: Ir bijuši ziņojumi par pankreatītu, bet tā cēloniskā sakarība ar lamivudīnu un abakaviru nav skaidra. Klīniskie pētījumi:abakavira un lamivudīna kombinācijas lietošanas vienu reizi dienā efektivitāte galvenokārt pamatojas uz pētījumu, kurā tā tika lietota kopā ar efavirenzu antiretrovīrusu terapiju iepriekš nesaņēmušiem pacientiem (skatīt apakšpunktu 5.1.). Terapija ar trīs nukleozīdu kombināciju: Ir ziņojumi par lielu negatīvas virusoloģiskās atbildes gadījumu skaitu un agrīnu rezistences attīstību, lietojot abakavīru un lamivudīnu kopā ar tenofovira disoproksila fumarātu vienu reizi dienā. Aknu slimība: ja lamivudīnu lieto vienlaicīgi HIV un HBV ārstēšanai, papildus informācija par lamivudīna lietošanu B hepatīta infekcijas ārstēšanai ir pieejama Zeffix zāļu aprakstā. Nav noteikta Kivexa lietošanas drošība un efektivitāte pacientiem ar nopietniem aknu darbības traucējumiem. Kivexa lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt apakšpunktu 4.3.). Pacientiem ar hronisku B vai C hepatītu, kurus ārstē ar kombinētu antiretrovīrusu terapiju ir paaugstināts nopietnu un iespējami fatālu nevēlamo blakusparādību risks no aknu puses. Gadījumos, kad vienlaicīgi tiek lietota pretvīrusu terapija B vai C hepatīta ārstēšanai, lūdzu skatīt attiecīgo medikamentu zāļu aprakstus. 5

6 Pārtraucot Kivexa lietošanu pacientiem ar vienlaicīgu hepatīta B vīrusa infekciju, iesaka periodiski kontrolēt aknu funkcionālos rādītājus un HBV replikācijas marķierus, jo lamivudīna lietošanas pārtraukšana var izraisīt akūtu hepatīta paasinājumu (skatīt Zeffix zāļu aprakstu). Pacientiem, kam ir iepriekš esoša aknu disfunkcija, ieskaitot hronisku aktīvu hepatītu, ir palielināts aknu funkciju patoloģiju biežums kombinētas antiretrovīrusu terapijas laikā, un tie ir jānovēro atbilstoši parastajai praksei. Ja šādiem pacientiem rodas pazīmes, kas liecina par aknu slimības pastiprināšanos, jāapsver terapijas pārtraukšana vai izbeigšana. Mitohondriju disfunkcija: In vitro un in vivo ir konstatēts, ka nukleozīdu un nukleotīdu analogi izraisa dažādas pakāpes mitohondriju bojājumus. Ir ziņojumi par mitohondriju disfunkciju HIV negatīviem zīdaiņiem, kas in utero un/ vai postnatāli ir bijuši pakļauti nukleozīdu analogu iedarbībai. Galvenās blakusparādības, par kurām ir ziņots, ir hematoloģiski traucējumi (anēmija, neitropēnija), metabolisma traucējumi (hiperlaktātēmija, hiperlipāzēmija). Šīs blakusparādības bieži ir pārejošas. Ir ziņots par dažiem vēlīniem neiroloģiskiem traucējumiem (hipertonusu, krampjiem, izmainītu uzvedību). Pašlaik nav zināms, vai neiroloģiskie traucējumi ir pārejoši vai paliekoši. Katram bērnam, ieskaitot HIV negatīvos bērnus, kas in utero bijis pakļauts nukleozīdu un nukleotīdu analogu iedarbībai, attiecīgu pazīmju vai simptomu gadījumā jāveic klīniska un laboratoriska novērošana, un tie pilnībā jāizmeklē, lai konstatētu iespējamu mitohondriju disfunkciju. Šīs atrades neietekmē esošās valsts rekomendācijas par antiretrovīrusu terapijas lietošanu grūtniecēm, lai novērstu HIV vertikālo transmisiju. Imūnās reaktivācijas sindroms: HIV inficētiem pacientiem ar smagu imūndeficītu kombinētas antiretrovīrusu terapijas ieviešanas laikā (combination antiretroviral therapy - CART), var attīstīties iekaisuma reakcija prêt asimptomātiskiem vai reziduāliem patogēniem un izraisīt nopietnus klīniskos stāvokļus vai pastiprināt simptomus. Parasti šādas reakcijas novēro dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART terapijas uzsākšanas. Kā piemēri ir citomegalovīrusu retinīts, ģeneralizētas un/vai fokālas mikobakteriālas infekcijas un Pneumocystis carinii pneimonija. Jebkuras infekcijas pazīmes ir jāizvērtē un, ja nepieciešams, jāārstē. Palīgvielas:Kivexa satur azokrāsvielu saulrieta dzeltenais (sunset yellow), kas var izraisīt alerģiskas reakcijas. Oportūnistiskās infekcijas: Pacientiem jāpastāsta, ka Kivexa un jebkuras citas antiretrovīrusu zāles neārstē HIV infekciju un ka tiem joprojām var attīstīties oportūnistiskās infekcijas un citas HIV infekcijas komplikācijas. Tādēļ tiem ir jāpaliek ar HIV saistīto slimību ārstēšanā pieredzējuša ārsta ciešā uzraudzībā. HIV transmisija: Pacienti jāinformē, ka nav pierādīts, ka pašreiz pieejamā anti-retrovīrusu terapija, ieskaitot Kivexa, darbotos profilaktiski uz HIV transmisiju seksuāla kontakta ceļā vai ar kontaminētām asinīm. Tādēļ jāturpina veikt atbilstoši profilakses pasākumi. 4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi Kivexa satur abakaviru un lamivudīnu, tādēļ jebkura mijiedarbība, kas attiecas uz katru atsevišķi, attiecas arī uz Kivexa. Klīniskajos pētījumos ir pierādīts, ka nav klīniski nozīmīgas mijiedarbības starp abakaviru un lamivudīnu. Citohroma P 450 enzīmu (tādu kā CYP 3A4, CYP 2C9 vai CYP 2D6) nozīme abakavira un lamivudīna metabolismā ir neliela, kā arī tie neinhibē un neinducē šo enzīmu sistēmu. Tādēļ ir maza iespējamība mijiedarbībai ar antiretrovīrusu proteāžu inhibitoriem, ne-nukleozīdiem un un citām zālēm, kuras metabolizē lielākā daļa P 450 enzīmu. Zemāk minētā mijiedarbība nav jāuzskata par pilnīgu, bet pārstāv zāļu klases, ar kurām jāievēro piesardzība. Mijiedarbība, kas saistīta ar abakaviru: Spēcīgi enzīmu inducētāji, tādi kā rifampicīns, fenobarbitāls un fenitoīns iedarbojoties uz UDPglikuroniltransferāzi var nedaudz samazināt abakavira koncentrāciju plazmā. 6

7 Abakavira metabolismu paātrina vienlaicīga etilspirta lietošana, kas izraisa abakavira AUC pieaugumu par aptuveni 41%. Šī atrade netiek uzskatīta par klīniski nozīmīgu. Abakavirs neietekmē etanola metabolismu. Retinoīdi tiek izvadīti no organisma ar alkohola dehidrogenāzes palīdzību. Mijiedarbība ar abakaviru ir iespējama, taču tā nav pētīta. Farmakokinētikas pētījumā vienlaicīga 600 mg abakavira ievadīšana divas reizes dienā un metadona lietošana izraisīja abakavira C max samazināšanos par 35% un t max kavēšanos par vienu stundu, bet AUC palika neizmainīts. Izmaiņas abakavira farmakokinētikā netiek uzskatītas par klīniski nozīmīgām. Šajā pētījumā abakavirs palielināja metadona vidējo sistēmisko klīrensu par 22%. Tādējādi nevar izslēgt medikamentu metabolizējošo enzīmu indukciju. Pacienti, kas tiek ārstēti ar metadonu un abakaviru, ir jānovēro, lai noteiktu, vai nesākas atcelšanas simptomi, kas norāda uz pārāk zemas devas lietošanu, jo atsevišķos gadījumos var būt nepieciešams mainīt metadona devu. Mijiedarbība, kas saistīta ar lamivudīnu: Metaboliska mijiedarbība ar lamivudīnu ir maz ticama tā ierobežotā metabolisma un plazmas proteīnu saistīšanās, kā arī gandrīz pilnīgā renālā klīrensa dēļ. Iespējamā mijiedarbība ar citām zālēm, lietojot tās vienlaicīgi ar Kivexa, jāapsver, jo īpaši, ja galvenais eliminācijas ceļš ir aktīva renāla sekrēcija, īpaši caur katjonu transporta sistēmām, piemēram, trimetoprims. Citas zāles (piemēram, ranitidīns un cimetidīns) tikai daļēji tiek izvadītas ar šo mehānismu un neuzrādīja mijiedarbību ar lamivudīnu. Nukleozīdu analogi (piemēram, zidovudīns un didanozīns) nemetaboližejas šādā ceļā un tādēļ ir maz ticama to mijiedarbība ar lamivudīnu. Trimetoprima/sulfametoksazola 160 mg/800 mg lietošana izraisīja lamivudīna ekspozīcijas pieaugumu par 40% trimetoprima komponentes dēļ. Tomēr, ja pacientam ir nieru funkciju traucējumi, devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt apakšpunktu 4.2.). Trimetoprima vai sulfametoksazola farmakokinētika netiek ietekmēta. Kad vienlaicīga lietošana ar kotrimoksazolu ir attaisnojama, pacients ir klīniski jānovēro. Jāizvairās no Kivexa un lielu kotrimoksazola devu vienlaicīgas lietošanas Pneumocystis carinii pneimonijas (PCP)un toksoplazmozes ārstēšanai. Līdz papildus informācijas iegūšanai, neiesaka lietot lamivudīnu vainlaicīgi ar ganciklovīru vai foskarnetu intravenozi. Lamivudīns var kavēt zalcitabīna intracellulāro fosforilāciju tos lietojot vienlaicīgi. Tādēļ neiesaka Kivexa lietot vienlaicīgi ar zalcitabīnu. 4.6 Grūtniecība un zīdīšana Grūtniecība Kivexa neiesaka lietot grūtniecības laikā. Abakavira un lamivudīna lietošanas drošība grūtniecības laikā nav pierādīta. Pētījumos ir pierādīta abakavira un lamivudīna toksiskā ietekme uz reproduktīvo funkciju (skatīt apakšpunktu 5.3.). Zīdīšana HIV inficētam sievietēm iesaka nekādā gadījumā nebarot savus bērnus ar krūti, lai izvairītos no HIV vertikālas transmisijas. Lamivudīns izdalās krūts pienā līdzīgā koncentrācijā kā tas atrodams serumā. Ir sagaidāms, ka arī abakavirs izdalās krūts pienā, tomēr tas nav pierādīts. Tādēļ sievietēm neiesaka barot bērnus ar krūti laikā, kad tā slieto Kivexa. 4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus 7

8 Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Apsverot pacienta spējas vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus, jāpatur prātā pacienta klīniskais stāvoklis un Kivexa nevēlamo blakusparādību profils. 4.8 Nevēlamās blakusparādības Blakusparādības, par kurām ziņots lietojot Kivexa, ir līdzīgas ar abakavira un lamivudīna drošības profilu, lietojot tos kā atsevišķas zāles. Par daudzām blakusparādībām nav zināms, vai tās ir saistāmas ar aktīvo vielu, citu HIV ārstēšanai lietojamo zāļu lietošanu vai pašu slimību. Hipersensitivitāte pret abakavīru (skatīt arī apakšpunktu 4.4.) Klīniskajos pētījumos aptuveni 5% pacientu, kas lietoja abakaviru attīstījās hipersensitivitātes reakcija. Klīniskajos pētījumos, lietojot abakavīru 600 mg vienu reizi dienā, hipersensitivitātes reakciju biežums nepārsniedza hipersensitivitātes reakciju biežumu, ko novēroja lietojot 300 mg abakavīra divas reizes dienā. Dažos gadījumos šīs hipersensitivitātes reakcijas bija dzīvību apdraudoša un beidzās letāli, kaut arī tika veikti atbilstoši pasākumi. Šai reakcijai raksturīga tādu simptomu parādīšanās, kas norāda uz daudzu orgānu/ organisma sistēmu iesaistīšanos. Gandrīz visiem pacientiem, kam attīstās hipersensitivitātes reakcija, kā sindroma sastāvdaļa parādās drudzis un/vai izsitumi (parasti makulopapulāri vai urtikāri), tomēr ir bijušas reakcijas arī bez izsitumiem vai drudža. Zemāk norādītas hipersensitivitātes reakcijas pazīmes un simptomi. Tie konstatēti vai nu klīniskos pētījumos, vai pēcreģistrācijas pētījumos. Simptomi, par kuriem ziņots vismaz 10% pacientu ar hipersensitivitātes reakciju, ir atzīmēti treknrakstā. Āda Kuņģa- zarnu trakts Respiratorais trakts Citi Neiroloģija/Psihiatrija Hematoloģija Aknas/aizkuņģa dziedzeris Skeleta-muskuļu sistēma Uroloģija Izsitumi (parasti makulopapulāri vai urtikāri) Slikta dūša, vemšana, caureja, sāpes vēderā, čūlu rašanās mutē Apgrūtināta elpošana, klepus, kakla sāpes, pieaugušo respiratorā distresa sindroms, elpošanas mazspēja Drudzis, letarģija, vispārējs vājums, tūska, limfadenopātija, hipotensija, konjunktivīts, anafilakse Galvassāpes, parestēzijas Limfopēnija Paaugstināti aknu funkcionālo testu rādītāji, hepatīts, aknu mazspēja Mialģija, retos gadījumos miolīze, artralģija, kreatinīna fosfokināzes līmeņa paaugstināšanās Kreatinīna līmeņa paaugstināšanās, nieru mazspēja Dažiem pacientiem ar hipersensitivitātes reakcijām sākotnēji domāja par gastroenterītu, elpceļu saslimšanu (pneimoniju, bronhītu, faringītu) vai gripai līdzīgu slimību. Šādas novēlotas hipersensitivitātes diagnozes rezultātā abakavira lietošana tika turpināta vai tas tika atkārtoti nozīmēts, novedot pie smagākas hipersensitivitātes reakcijas vai nāves. Tādēļ pacientiem ar šo slimību simptomātiku rūpīgi jāapsver hipersensitivitātes reakcijas diagnozes iespējamība. 8

9 Simptomi parasti radās pirmajās sešās nedēļas pēc abakavira terapijas uzsākšanas (vidējais simptomu rašanās laiks ir 11 dienas), tomēr šīs reakcijas var rasties jebkurā terapijas posmā. Pirmajos divos mēnešos ir nepieciešama cieša medicīniska uzraudzība, konsultējot pacientus reizi divās nedēļās. Šķiet, ka intermitējoša terapija var palielināt sensitivizācijas risku un attiecīgi arī klīniski nozīmīgu hipersensitivitātes reakciju sastopamību. Tādēļ pacienti jāinformē par to, cik svarīgi ir lietot Kivexa regulāri. Abakavira lietošanas atsākšana pēc hipersensitivitātes reakcijas izraisa strauju simptomu atjaunošanos dažu stundu laikā. Hipersensitivitātes reakcijas simptomu atjaunošanās parasti bija smagāka nekā sākotnējie simptomi, un tā var ietvert dzīvībai bīstamu hipotensiju un nāvi. Pacientiem, kam attīstās hipersensitivitātes reakcija, Kivexa lietošana ir jāpārtrauc, un tie nekad nedrīkst atsākt lietot Kivexa vai kādu citu abakaviru saturošu medikamentu (Ziagen vai Trizivir). Lai izvairītos no novēlotas diagnosticēšanas un samazinātu dzīvībai bīstamo hipersensitivitātes reakciju iespēju, abakavira lietošana pilnībā jāpārtrauc, ja nav iespējams izslēgt hipersensitivitātes reakciju, pat tad, ja iespējamas citas diagnozes (elpceļu slimības, gripai līdzīga slimība, gastroenterīts vai reakcija uz citām zālēm). Pēc abakavira terapijas atsākšanas ir bijušas straujas, tai skaitā dzīvībai bīstamas hipersensitivitātes reakcijas pacientiem, kam pirms abakavira lietošanas pārtraukšanas bija bijis tikai viens no hipersensitivitātes pamatsimptomiem (izsitumi, drudzis, gastrointestinālie, respiratorie vai vispārējie simptomi, piemēram, letarģija un vispārējs vājums). Visbiežākais izolētais hipersensitivitātes simptoms bija izsitumi. Bez tam ļoti retos gadījumos ir ziņots par hipersensitivitātes reakcijām pēc terapijas atsākšanas pacientiem, kam iepriekš nav bijis hipersensitivitātes reakcijas simptomu. Abos gadījumos, ja izlemts atsākt abakavira terapiju, tas jāveic apstākļos, kur nekavējoties ir pieejama medicīniskā palīdzība. Katrs pacients ir jābrīdina par šo hipersensitivitātes reakciju pret abakaviru. Daudzas no zemāk uzskaitītajām blaknēm bieži (slikta dūša, vemšana, caureja, drudzis, letarģija, izsitumi) rodas pacientiem ar abakavira hipersensitivitāti. Tādēļ pacienti ar jebkuru no šiem simptomiem rūpīgi jāizvērtē attiecībā uz hipersensitivitātes reakcijas iespēju. Ja Kivexa lietošana pacientiem ir pārtraukta, jo radies kāds no šiem simptomiem, un ir pieņemts lēmums atsākt abakaviru saturoša medikamenta lietošanu, tas jāveic apstākļos, kur ir pieejama medicīniskā palīdzība (skatīt apakšpunktu 4.4.). Ir ziņots par ļoti retiem erythema multiforme, Stīvensa- Džonsona sindroma vai toksiskas epidermālas nekrolīzes gadījumiem, kur nevar pilnībā izslēgt abakavira hipersensitivitāti. Šādos gadījumos abakaviru saturošu medikamentu lietošana pilnībā jāizbeidz. Nevēlamās blakusparādības, par kurām uzskata, ka tās vismaz varētu būt saistītas ar abakaviru vai lamivudīnu ir uzskaitītas pa orgānu sistēmām, orgānu klasēm un absolūtā biežuma. To sastopamība tiek definēta kā:- ļoti bieži (>1/10), bieži (>1/100,<1/10), retāk (>1/1000,<1/100), reti (>1/10000,<1/1000) ļoti reti (<1/10000). Orgānu sistēma Abakavirs Lamivudīns Asins un limfatiskās sistēmas traucējumi Retāk: neitropēnija un anēmija (dažos gadījumos abas nopietni), trombocitopēnija Ļoti reti: izolēta sarkano šūnu aplāzija Imūnās sistēmas traucējumi Bieži: hipersensitivitāte Metabolisma un barošanās Bieži: anoreksija traucējumi Nervu ssitēmas traucējumi Bieži: galvassāpes Bieži: galvassāpes, bezmiegs Ļoti reti: ir ziņojumi par perifēras neiropātijas (vai 9

10 Respiratorās, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Aknu un/vai žultsceļu traucējumi Ādas un zemādas audu bojājumi Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Bieži: slikta dūša, vemšana, diareja Reti: ir ziņojumi par pankreatītu, bet tā cēloniskā saistība ar abakaviru ir neskaidra Bieži: izsitumi (bez sistēmiskiem simptomiem) Ļoti reti: erythema multiforme, Stevens-Johnson sindroms un toksiskā epidermālā nekrolīze Bieži: drudzis, letarģija, nogurums parestēziju) gadījumiem Bieži: klepus, simptomi no deguna puses Bieži: slikta dūša, vemšana, sāpēs vai spazmas vēderā, diareja Reti: seruma amilāzes līmeņa paaugstināšanās. Ir ziņojumi par pankreatīta gadījumiem Retāk: aknu enzīmu (AsAT, AlAT) līmeņu tranzitora paaugstināšanās Reti: hepatīts Bieži: izsitumi, alopēcija Bieži: artraļģijas, muskuļu darbības traucējumi Reti: rabdomiolīze Bieži: nogurums, vājums, drudzis Lietojot nukleozīdu analogus, ir ziņots par laktacidozes gadījumiem, reizēm letāliem, kas parasti saistīti ar smagu hepatomegāliju un aknu steatozi (skatīt apakšpunktu 4.4.). Kombinēta antiretrovīrusu terapija HIV pacientiem ir bijusi saistīta ar ķermeņa tauku pārsadali (lipodistrofiju), ieskaitot perifēro un sejas zemādas tauku zudumu, intraabdominālo un viscerālo tauku daudzuma palielināšanos, krūšu hipertrofiju un tauku uzkrāšanos kakla mugurējā daļā ( bifeļa kupris ). Kombinēta antiretrovīrusu terapija ir bijusi saistīta ar tādām metabolisma patoloģijām kā hipertrigliceridēmiju, hiperholesterinēmiju, insulīna rezistenci, hiperglikēmiju un hiperlaktatēmiju (skatīt apakšpunktu 4.4.). HIV inficētiem pacientiem ar smagu imūndeficītu kombinētas antiretrovīrusu terapijas uzsākšanas laikā var attīstīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskām vai reziduālām oportūnistiskām infekcijām (skatīt apakšpunktu 4.4.). 4.9 Pārdozēšana Nav noteikti īpaši simptomi vai pazīmes pēc akūtas abakavira vai lamivudīna pārdozēšanas, izņemot tos, kas minēti kā blakusparādības. Pārdozēšanas gadījumā jānovēro, vai pacientam neparādās toksicitātes pazīmes (skatīt apakšpunktu 4.8.) un pēc nepieciešamības jānodrošina standarta balstterapija. Tā kā lamivudīnu var izdalīt ar dialīzes palīdzību, pārdozēšanas ārstēšanā var tikt izmantota nepārtraukta hemodialīze, tomēr tas nav pētīts.nav zināms, vai abakaviru var izvadīt ar peritoneālās dialīzes vai hemodialīzes palīdzību. 5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS 5.1 Farmakodinamiskās īpašības Farmakoterapeitiskā grupa: nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori (NRTI), ATĶ kods: JO5A F30. 10

11 Darbības mehānisms un rezistence Abakavirs un amivudīns ir NRTI un spēcīgi selektīvi HIV-1 un HIV-2 inhibitori. Gan abakaviru, gan lamivudīnu sekvenciāli metabolizē intracelulārās kināzes līdz attiecīgajam 5 -trifosfātam (TP), kas ir aktīvās vielas. Lamivudīna-TP un karbovir-tp (abakavira aktīvā forma) ir HIV reversās transkriptāzes (RT) substrāti un konkurējoši inhibitori. Tomēr, galvenā pretvīrusu aktivitāte ir monofosfāta formā iekļaujoties vīrusa DNS ķēdē, kas rada ķēdes termināciju. Abakavira un lamivudīna trifosfāti uzrāda ievērojami zemāku afinitāti pret saimnieka šūnu DNS polimerāzēm. Ir pierādīts lamivudīna augstais sinerģiskums ar zidovudīnu inhibējot HIV replikāciju šūnu kultūrās. Abakavirs in vitro uzrāda sinerģiskumu kombinācijās ar amprenaviru, nevirapīnu un zidovudīnu. Ir pierādīta tā pozitīvā ietekme kombinācijās ar didanozīnu, stavudīnu un lamivudīnu. HIV-1 rezistencē pret lamivudīnu iesaistās M184V aminoskābes maiņa tuvu vīrusa RT aktīvajai vietai. Tas notiek gan in vitro, gan lamivudīnu saturošu antiretrovīrusu terapiju saņēmušiem pacientiem. In vitro ir selektēti HIV-1 izolāti, kas ir rezistenti pret abakaviru un saistīti ar specifiskām genotipiskām izmaiņām reversās transkriptāzes (RT) kodona reģionā (kodoni M184V, K65R, L74V un Y155F). Vīrusu rezistence pret abakaviru in vitro un in vivo rodas relatīvi lēni, tam nepieciešamas multiplas mutācijas, sasniedzot IC 50 astoņkārtīgu pārsvaru pār parasto vīrusa tipu, kas var būt klīniski nozīmīgs līmenis. Izolāti, kas rezistenti pret abakaviru, var uzrādīt pazeminātu jutību arī pret lamivudīnu, zalcitabīnu un/vai didanozīnu, bet saglabā jutību pret zidovudīnu un stavudīnu. Krusteniskā rezistence starp abakaviru vai lamivudīnu un citas grupas proteāžu inhibitoriem (PI) vai nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NNRTI) ir maz ticama. Samazināta jutība pret abakaviru ir pierādīta klīniskajos izolātos pacientiem ar nekontrolētu vīrusu replikāciju, kuri ir iepriekš ārstēti ar citiem nukleozīdu inhibitoriem un ir rezistenti pret tiem. Ir maz ticams, ka klīniskie izolāti ar trim un vairāk mutācijām, kas saistītas ar NRTI, būs jutīgi pret abakaviru. Krusteniskā rezistence, ko nosaka M184V RT attiecas tikai uz nukleozīdu inhibitoru klases antiretrovīrusu zālēm. Zidovudīnam, stavudīnam, abakaviram un tenofoviram ir saglabāta antiretrovīrusu aktivitāte pret lamivudīna rezistentu HIV-1. Abakaviram ir saglabāta tā antiretrovīrusu aktivitāte pret lamivudīna rezistentu HIV-1, kurā ir tikai M184V mutācija. Klīniskā pieredze Pacienti, kas iepriekš nav saņēmuši terapiju Abakavira un lamivudīna kombinācija vienu reizi dienā tika izmantota 48 nedēļas ilgā, daudzcentru, dubultmaskētā, kontrolētā pētījumā (CNA30021), kurā piedalījās 770 HIV inficēti, terapiju iepriekš nesaņēmuši pacienti. Tie bija primāri asimptomātiski HIV inficēti pacienti (CDC stadija A). Pacienti tika randomizēti saņemt vai nu abakaviru (ABC) 600 mg vienu reizi dienā vai 300 mg divas reizes dienā, kombinācijā ar lamivudīnu 300 mg vienu reizi dienā un efavirenzu 600 mg vienu reizi dienā. Rezultāti ir apkopoti sekojošā tabulā: Virusoloģiskā atbilde pamatojoties uz plazmas HIV-1 RNS līmeni <50 kopijām/ml 48. nedēļā Ārstēt paredzētā- terapiju saņēmusī populācija Terapijas režīms ABC vienu reizi dienā (N=384) ABC divas reizes dienā (N=386) Virusoloģiskā atbilde 253/384 (66%) 261/386 (68%) Abos terapijas režīmos novēroja līdzīgu klīnisko efektu (terapijas atšķirības novērtējums: -1,7, 95% CI-8.4, 4.9). No šiem rezultātiem ar 95% ticamību var secināt, ka patiesā atšķirība ir mazāka par 8,4% par labu zāļu lietošanai divas reizes dienā. Šī iespējamā starpība ir pietiekami maza, lai izdarītu vispārējus secinājumus par abakavīra lietošanas priekšrocībām vienu vai divas reizes dienā. 11

12 Abās ārstēšanas grupās bija zems, līdzīgs vispārējās virusoloģiskās atbildes iztrūkums (vīrusa slodze >50 kopijām/ml) (attiecīgi 10% un 8%). Nelielā grupā, kas tika izmantota genotipiskai analizēšanai, bija tendence uz augstāku ar NRTI saistītu mutāciju daudzumu grupā, kura saņēma abakaviru vienu reizi dienā salīdzinot ar tiem, kas saņēma abakaviru divas reizes dienā. Konkrētus secinājumus no tā nevar izdarīt ierobežotā datu apjoma dēļ šajā pētījumā. Ilgtermiņa dati ar abakavīra lietošanu vienu reizi dienā (ilgāk par 48 nedēļām) pagaidām ir ierobežoti. Pacienti, kas iepriekš ir saņēmuši terapiju Pētījumā CAL pacienti, kuri iepriekš virusoloģiski neveiksmīgi saņēmuši terapiju, tika randomizēti saņemt vai nu Kivexa vai abakaviru 300 mg divas reizes dienā ar lamivudīnu 300 mg vienu reizi dienā, abus kombinācijā ar tenofoviru un PI vai NNRTI 48 nedēļas ilgi. Sākotnējie dati pēc 24 nedēļām parādīja, ka rezultāti, pamatojoties uz līdzīgu HIV-1 RNS līmeņa samazināšanos nosakot to kā vidējais laukums zem līknes mīnus pamata līmenis (AAUCMB, -1,6 pret -1,87 attiecīgi, 95% CI -0.06, 0.37), Kivexa grupā nebija sliktāki kā grupai, kura abakaviru saņēma divas reizes dienā. Pacientu proporcijas ar HIV-1 RNS <50 kopijām/ml (56% pret 47%) un <400 kopijām/ml (65% pret 63%) arī bija līdzīgas abās grupās. Tomēr, tā kā iekļauti bija tikai pacienti ar vidēju pieredzi terapijas saņemšanā, nelīdzsvarotu sākotnējo vīrusa slodzi un pārtraukumu terapijā līdz iekļaušanai grupās, šie rezultāti jāinterpretē uzmanīgi. Pētījumā ESS pacienti ar vīrusa supresiju pēc pirmās izvēles terapijā saņemto abakaviru 300 mg plus lamivudīnu 150 mg, abus divas reizes dienā un PI vai NNRTI, tika randomizēti turpināt saņemt to pašu vai Kivexa ar PI vai NNRTI 48 nedēļas ilgi. Sākotnējie dati pēc 24 nedēļām liecināja, ka Kivexa grupā ir līdzīgi rezultāti (ne sliktāki) salīdzinot ar abakavira un lamivudīna grupu, pamatojoties uz pacientu ar HIV-1 RNS<50 kopijām/ml proporciju (attiecīgi 91% un 86%, 95% CI- 11.1, 1.9). 5.2 Farmakokinētiskās īpašības Fiksētu devu kombinācijas abakavira/lamivudīna tabletes (FDK) ir bioekvivalentas lamivudīnam un abakaviram, ja tie nozīmēti kā atsevišķas zāles. Tas pierādīts vienas devas triju saistītā FDK bioekvivalences pētījumā tukšā dūšā salīdzinot ar 2x300 mg abakavira tabletēm ar 2x150 mg lamivudīna tabletēm tukšā dūšā un salīdzinot ar FDK lietošanu ar treknu maltīti veseliem brīvprātīgajiem (n=30). Tukšā dūšā nebija nozīmīgas atšķirības uzsūkšanās apjomā, nosakot to kā laukumu zem plazmas koncentrācijas- laika līknes (AUC) un kā maksimālo koncentrāciju plazmā (C max ) katram komponentam. Netika novērota arī klīniski nozīmīga pārtikas ietekme uz FDK lietošanu tukšā dūšā vai kopā ar ēdienu. Tas parāda, ka FDK var lietot kopā ar ēdienu vai bez tā. Lamivudīna un abakavira farmakokinētiskās īpašības ir aprakstītas turpmāk. Uzsūkšanās Abakavirs un lamivudīns ātri un labi uzsūcas pēc perorālas ievades. Absolūtā perorāli ievadīta abakavira un lamivudīna biopieejamība pieaugušajiem ir attiecīgi aptuveni 83% un 80-85%. Pēc perorālas ievades vidējais laiks (t max ) līdz maksimālai abakavira koncentrācijai serumā ir apmēram 1,5 stundas un 1,0 stundas attiecīgi abakaviram un lamivudīnam Pēc vienreizējas 600 mg abakavira devas vidējais (CV) C max bija 4,26 µg/ml (28%) un vidējais (CV) AUC ~ bija 11,95 µg.h/ml (21%). Pēc iekšķīgas atkārtotu devu 300 mg lamivudīna devu lietošanas vienu reizi dienā septiņas dienas vidējais līdzsvara koncentrācijas (CV) C max bija 2,04µg/ml (26%) un vidējais (CV) AUC 24 bija 8,87 µg/ml (21%). Izkliede Pēc abakavira un lamivudīna intravenozas ievades šķietamais izkliedes tilpums bija apmēram 0,8 l/kg un 1,3 l/kg attiecīgi. Pētot saistīšanos ar plazmas proteīniem in vitro, atklāts, ka abakavirs terapeitiskās koncentrācijās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām saistās maz vai mēreni ( 49%). 12

13 Lamivudīns uzrāda lineāru farmakokinētiku terapeitiskajā devu spektrā un maz saistās ar plazmas proteīniem in vitro (<36%). Tas norāda, ka ir maz ticama mijiedarbība ar citiem medikamentiem, kas norit ar saistīšanos ar plazmas olbaltumvielām. Pētījumi ir pierādījuši, ka abakavirs un lamivudīns labi penetrē centrālajā nervu sistēmā (CNS) un sasniedz cerebrospinālo šķīdumu (CSF). Pētījumi ar abakaviru parāda cerebrospinālā šķīduma un plazmas AUC attiecību no 30 līdz 44%. Novērotās maksimālo koncentrāciju vērtības bija 9 reizes lielākas nekā IC 50 abakaviram µg/ml vai 0.26 µm, ja abakavirs tika lietots pa 600 mg divreiz dienā. Vidējā CSF/seruma lamivudīna koncentrācijas attiecība 2-4 stundas pēc iekšķīgas lietošanas bija aptuveni 12%. Patiesais lamivudīna CNS penetrācijas apjoms un tā saistība ar jebkādu klīnisko efektivitāti nav zināma. Metabolisms Primārais abakavira metabolisms notiek aknās, aptuveni 2% ievadītās devas izdalās caur nierēm neizmainītā veidā. Primārais metabolisma ceļš cilvēka organismā ir alkohola dehidrogenāze un glikuronēšana, radot 5-karboksilskābi un 5-glikuronīdu, ko veido aptuveni 66% ieņemtās devas. Šie metabolīti tiek izdalīti ar urīnu. Lamivudīna metabolisms ir tā eliminācijas mazākā daļa. Lamivudīns galvenokārt izdalās renālās ekskrēcijas ceļā neizmainīta lamivudīna veidā. Ir maz ticama lamivudīna metaboliska mijiedarbība ar citām zālēm tā zemā aknu metabolisma dēļ (5-10%). Eliminācija Abakavira vidējais eliminācijas pusperiods ir apmēram 1,5 stundas. Pēc multiplām perorālā abakavira devām pa 300 mg divas reizes dienā nerodas nozīmīga abakavira akumulācija. Abakavira eliminācija notiek ar aknu metabolisma palīdzību un sekojošu metabolītu ekskrēciju galvenokārt urīnā. Metabolīti un neizmainītais abakavirs urīnā veido aptuveni 83% no ievadītās abakavira devas, atlikumu izvada ar fēcēm. Novērotais lamivudīna eliminācijas pusperiods ir 5 7 stundas. Vidējais sistēmiskais lamivudīna klīrenss ir aptuveni 0,32 l/h/kg, galvenokārt renālais klīrenss (>70%) caur organisko katjonu sistēmu. Pētījumi par pacientiem ar nieru funkciju traucējumiem rāda, ka renāla disfunkcija ietekmē lamivudīna elimināciju. Devas samazināšana ir nepieciešama pacientiem ar kreatinīna klīrensu <50 ml/min (skatīt apakšpunktu 4.2.). Intracelulārā farmakokinētika Pētījumā ar 20 HIV inficētiem pacientiem, kuri saņēma abakaviru 300 mg divas reizes dienā tikai vienu devu saņemot 24 stundas pirms paraugu ņemšanas, ģeometriskais vidējais karbovir-tp intracelulārais eliminācijas pusperiods līdzsvara koncentrācijā bija 20,6 stndas, salīdzinot ar abakavira ģeometrisko vidējo plazmas eliminācijas pusperiodu šajā pētījumā, kas bija 2,6 stundas. Līdzīga intracelulārā kinētika sagaidāma arī no 600 mg abakavira vienu reizi dienā. Pacientiem, kuri saņēma lamivudīnu 300 mg vienu reizi dienā, galīgais intracelulārais lamivudīna-tp eliminācijas pusperiods bija pagarināts līdz stundām, salīdzinot ar lamivudīna eliminācijas pusperiodu plazmā, kas ir 5-7 stundas. Šie dati pamato lamivudīna 300 mg un abakavira 600 mg lietošanu vienu reizi dienā HIV inficētu pacientu ārstēšanai. Turklāt, šīs kombinācijas efektivitāte, lietojot to vienu reizi dienā, ir pierādīta pivotālā klīniskā pētījumā (CNA skatīt klīniskā pieredze). Īpašās pacientu grupas: Pacienti ar aknu funkciju traucējumiem: Nav datu par Kivexa lietošanu pacientiem ar aknu funkciju traucējumiem. Farmakoknētiskie dati ir par abakaviru un lamivudīnu atsevišķi. Abakavirs primāri metabolizējas aknās. Ir pētīta abakavira farmakoknētika pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (Child-Pug rādītājs 5-6), kuri saņēma vienu 600 mg abakavira devu. 13

14 Rezultāti rāda, ka abakavira AUC vidēji bija 1.89 reizes lielāks [1.32; 2.70] un eliminācijas pusperiods 1.58 reizes ilgāks [1.22; 2.04]. Tomēr nav iespējams sniegt rekomendācijas par devas samazināšanu pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem, jo abakavira koncentrācija ir ļoti variabla. Dati, kas iegūti par pacientiem ar vidēji smagiem līdz nopietniem aknu funkciju traucējumiem parāda, ka aknu funkciju traucējumi būtiski neietekmē lamivudīna farmakokinētiku. Pacienti ar nieru funkciju traucējumiem: Farmakoknētiskie dati ir par abakaviru un lamivudīnu atsevišķi. Primārais abakavira metabolisms notiek aknās, aptuveni 2% izdalās ar urīnu neizmainītā veidā. Abakavira farmakokinētika pacientiem ar nieru slimībām terminālā stadijā ir līdzīga kā pacientiem ar normālām nieru funkcijām. Pētījumi ar lamivudīnu parāda, ka plazmas koncentrācija (AUC) pacientiem ar renālu disfunkciju ir paaugstināta samazinātā klīrensa dēļ. Pacientiem ar kreatinīna klīrensu <50ml/min ir nepieciešama devas samazināšana. Gados vecāki pacienti: nav farmakokinētikas datu pacientiem vecumā virs 65 gadiem. 5.3 Preklīniskie dati par drošību Nav datu par abakavira un lamivudīna kombinācijas ietekmi uz dzīvniekiem. Mutagenitāte un kancerogenitāte Ne abakavirs, ne lamivudīns, pētot baktērijas, nav bijuši mutagēni, bet, līdzīgi daudziem nukleozīdu analogiem, tie uzrāda aktivitāti, veicot in vitro pētījumus ar zīdītāju šūnām, piemēram, peļu limfomas testā. Tas saskan ar zināmo citu nukleozīdu iedarbību. Lamivudīns nav uzrādījis nekādu genotoksisku iedarbību in vivo pētījumos ar devām, kas izraisīja plazmas koncentrāciju kāpumu reižu virs klīniskajiem plazmas līmeņiem. Abakaviram ir neliels hromosomu bojājuma izraisīšanas potenciāls gan in vitro, gan in vivo pie augstām pētījuma koncentrācijām. Abakavira un lamivudīna kombinācijas kombinācijas kancerogēnais potenciāls nav pētīts. Ilgtermiņa perorāli lietota lamivudīna kancerogenitātes pētījumos ar pelēm un žurkām, lamivudīns neuzrādīja nekādu kancerogenitātes potenciālu. Perorāli lietota abakavira kancerogenitātes pētījumos ar pelēm un žurkām atklāja ļaundabīgu un labdabīgu audzēju sastopamības palielināšanos. Abām sugām ļaundabīgie audzēji radās priekšādiņas dziedzeros tēviņiem un klitora dziedzeros mātītēm, bet žurkām arī vairogdziedzerī tēviņiem un aknās, urīnpūslī, limfmezglos un zemādas audos mātītēm. Lielākā daļa šo audzēju radās pie augstākās abakavira devas 330 mg/kg/dienā pelēm un 600 mg/kg/dienā žurkām. Izņēmums bija audzējs priekšādiņas dziedzeros, kas pelēm radās pie devas 110 mg/kg/dienā. Sistēmiskā koncentrācija, pie kuras neizpaudās šie efekti, pelēm un žurkām bija attiecīgi 3 un 7 reizes lielāka nekā sistēmiskā koncentrācija cilvēkiem terapijas laikā. Kaut arī karcinogēnais potenciāls cilvēkiem nav zināms, šie dati liecina, ka iespējamais pozitīvais terapijas efekts ir jāizsver attiecībā pret iespējamo karcinogenitātes risku. Atkārtotu devu toksicitāte Toksikoloģijas pētījumos abakavira terapija palielināja aknu svaru žurkām un pērtiķiem. Šīs atrades klīniskā nozīmība nav zināma. Klīniskos pētījumos nav atrasti pierādījumi, ka abakavirs būtu hepatotoksisks. Bez tam cilvēkiem nav novērota abakavira metabolisma autoindukcija vai citu aknās metabolizētu medikamentu vielmaiņas indukcija. Pēc 2 gadus ilgas abakavira lietošanas pelēm un žurkām tika novērota neliela miokarda deģenerācija. Sistēmiskās koncentrācijas bija 7 līdz 24 reizes lielākas nekā sagaidāmā sistēmiskā koncentrācija cilvēkiem. Šīs atradnes klīniskā nozīmība nav noteikta. Reproduktīvā toksikoloģija 14

15 Reproduktīvās toksikoloģijas pētījumos ar dzīvniekiem noskaidrots, ka abakavirs un lamivudīns šķērso placentu. Pētījumos ar dzīvniekiem lamivudīns nav uzrādījis teratogēnu iedarbību, bet ir norādījumi, ka lamivudīns palielina embriju nāves biežumu agrīnās attīstības stadijās trušiem pie relatīvi zemas sistēmiskās ekspozīcijas, salīdzinot ar to, kas tiek sasniegta cilvēkiem. Līdzīgu efektu nenovēro žurkām pat pie ļoti lielas sistēmiskās ekspozīcijas. Reprodukcijas toksiskuma pētījumos žurkām tika novērots toksiskums uz embriju un augli, bet trušiem tas netika novērots. Tika konstatēts samazināts augļa svars, augļa tūska, skeleta variāciju/ malformāciju palielināšanās, agrīna intrauterīna nāve un nedzīvi dzimušo skaita palielināšanās. Nav iespējams veikt secinājumus attiecībā uz abakavira teratogēno potenciālu sakarā ar tā embrio-fetālo toksikumu. Auglības pētījumā ar žurkām tika atklāts, ka abakavirs neietekmē tēviņu vai mātīšu auglību. 6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA 6.1 Palīgvielu saraksts Tablete: magnija stearāts mikrokristāliskā celuloze nātrija cietes glikolāts. Tabletes apvalks: Opadry Orange YS A, kas satur hipromelozi titāna dioksīdu (E171) makrogolu 400, polisorbātu 80, sunset yellow aluminium lake (E110). 6.2 Nesaderība Nav piemērojama. 6.3 Uzglabāšanas laiks 3 gadi 6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt temperatūrā līdz 30 C. 6.5 Iepakojuma veids un saturs 30 tabletes necaurspīdīgos, baltos (PVH/PVDH/Alumīnija) blisteriepakojumos un baltās (ABPE) pudelītēs ar bērniem neatveramu vāciņu. 6.6 Norādījumi par sagatavošanu lietošanai un iznīcināšanu Nav īpašu prasību. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS 15

16 Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Anglija 8. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I) 9. REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS 10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS 16

17 PIELIKUMS II A. RAŽOŠANAS LICENCES ĪPAŠNIEKS, KURŠ ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NOSACĪJUMI 17

18 A. RAŽOŠANAS LICENCES ĪPAŠNIEKS, KURŠ ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Glaxo Operations UK Ltd (trading as Glaxo Wellcome Operations), Priory Street, Ware, Hertfordshire SG12 0DJ, Anglija B. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NOSACĪJUMI NOSACĪJUMI UN IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ PIEGĀDI UN LIETOŠANU, KAS UZLIKTI REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKAM Ierobežotu recepšu zāles (Skatīt Pielikumu I: Zāļu apraksts, 4.2.). CITI NOSACĪJUMI Šīs reģistrācijas apliecības īpašniekam ir jāinformē Eiropas Komisija par marketinga plāniem saistībā ar zālēm, kas autorizētas ar šo lēmumu. 18

19 PIELIKUMS III MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA 19

20 A. MARĶĒJUMA TEKSTS 20

21 INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA VAI, JA ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA NAV, UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJAIS IEPAKOJUMS BLISTERIEPAKOJUMAM 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Kivexa apvalkotās tabletes Abacavir/Lamivudine 2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS (I) UN DAUDZUMS(I) Katra apvalkotā tablete satur: 600 mg abakavira (abakavira sulfāta veidā) 300 mg lamivudīna. 3. PALĪGVIELU SARAKSTS 4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 apvalkotās tabletes 5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS Iekšķīgai lietošanai. 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEPIEEJAMĀ UN NEREDZAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem nepieejamā un neredzamā vietā. 7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Pirms lietošanas izlasiet instrukciju Satur krāsvielu saulrieta dzeltenais (E110), sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā. Izņemiet pievienoto brīdinājuma kartīti, tajā ir sniegta svarīga informācija par drošību. BRĪDINĀJUMS. Ja rodas jebkādi simptomi, kas norāda uz paaugstinātas jutības reakciju, NEKAVĒJOTIES sazinieties ar savu ārstu. Pavilkt šeit 8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz 21

22 9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30 C. 10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTO PREPARĀTU VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠO PREPARĀTU (JA PIEMĒROJAMS) 11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Anglija 12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I) EU/0/00/000/ RAŽOŠANAS SĒRIJAS NUMURS Sērija 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles. 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 22

23 MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA IZVIETOJAMĀ UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Kivexa Abacavir/lamivudine 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Glaxo Group Ltd 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der.līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 23

24 INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA VAI, JA ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA NAV, UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJAIS IEPAKOJUMS PUDELĪTEI 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Kivexa apvalkotās tabletes Abacavir/Lamivudine 2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS (I) UN DAUDZUMS(I) Katra apvalkotā tablete satur: 600 mg abakavira (abakavira sulfāta veidā) 300 mg lamivudīna 3. PALĪGVIELU SARAKSTS 4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 apvalkotās tabletes 5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS Iekšķīgai lietošanai. 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEPIEEJAMĀ UN NEREDZAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem nepieejamā un neredzamā vietā. 7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Pirms lietošanas izlasiet instrukciju Satur krāsvielu saulrieta dzeltenais (E110), sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukciju. Izņemiet pievienoto brīdinājuma kartīti, tajā ir sniegta svarīga informācija par drošību. BRĪDINĀJUMS. Ja rodas jebkādi simptomi, kas norāda uz paaugstinātas jutības reakciju, NEKAVĒJOTIES sazinieties ar savu ārstu. 8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz 9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI 24

25 Uzglabāt temperatūrā līdz 30 C. 10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTO PREPARĀTU VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠO PREPARĀTU (JA PIEMĒROJAMS) 11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Anglija 12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I) EU/0/00/000/ RAŽOŠANAS SĒRIJAS NUMURS Sērija 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles. 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 25

26 INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA VAI, JA ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA NAV, UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA PUDELES ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Kivexa apvalkotās tabletes Abacavir/Lamivudine 2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS (I) UN DAUDZUMS(I) Katra apvalkotā tablete satur: 600 mg abakavira (abakavira sulfāta veidā) 300 mg lamivudīna 3. PALĪGVIELU SARAKSTS 4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 apvalkotās tabletes 5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS Iekšķīgai lietošanai. 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEPIEEJAMĀ UN NEREDZAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem nepieejamā un neredzamā vietā. 7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Pirms lietošanas izlasiet instrukciju Satur krāsvielu saulrieta dzeltenais (E110), sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukciju 8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz 9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30 C. 10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTO PREPARĀTU VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠO PREPARĀTU (JA 26