VĒSTURE HIPERPROLAKTINĒMIJAS DIFERENCIĀLDIAGNOZE UN TERAPIJA PROLAKTĪNS VĒSTURE. PROLAKTĪNA DIENNĀKTS SVĀRSTĪBAS (M. Karasek, 2006) Ingvars Rasa

Transcript

1 VĒSTURE HIPERPROLAKTINĒMIJAS DIFERENCIĀLDIAGNOZE UN TERAPIJA Mob. tel. nr. : gados pētnieki dažādās valstīs konstatēja, ka hipofīzes ekstrakts inducē piena sekrēciju. Riddle ar līdzautoriem 1932.g. atklāja hormonu - prolaktīnu gados nebija iespējams atdalīt PRL no STH. Tikai pēc tam, kad 1971.g. Frantz un Kleinberg spēja atdalīt STH un PRL, noteica PRL (Delitalia G., 1998). 1 2 (73) VĒSTURE PROLAKTĪNS 20 g. laikā pēc Riddle atklājuma izdalīja 3 klīniskos sindromus: Ahumada Argonz del Castillo sindroms (amenoreja, galaktoreja, zems gonadotropīnu līmenis urīnā, RTG izmeklēšanā nav datu par hipofīzes adenomu); Chiari Frommel sindroms (pēc dzemdībām amenoreja, galaktoreja, zems gonadotropīnu līmenis urīnā); Forbes Henneman Griswold Albright sindroms (amenoreja, galaktoreja, zems gonadotropīnu līmenis urīnā vienlaicīgi ar hromofobu adenomu). PRL aminoskābju polipeptīds, pēc struktūras līdzīgs STH. Molekulārā masa 23 kda (mazais jeb monomērais prolaktīns), tas veido 85-95% no cirkulācijā esošā PRL. PRL sekrēciju regulē hipotalams ar PIF un PRFS starpniecību. PRL receptori atrodas arī krūšu dziedzeros, aknās, olnīcās, sēkliniekos, prostatā. 3 (73) 4 (73) PROLAKTĪNS PROLAKTĪNA DIENNĀKTS SVĀRSTĪBAS (M. Karasek, 2006) Par hiperprolaktinēmiju (HPRL) uzskata PRL līmeņa palielināšanos virs laboratorijas references lielumiem (saskaņā ar III starptautisko PVO standartu 84/500): sievietēm > 550 mu/l; vīriešiem > 300 mu/l. Imūnķīmiskās metodes nedod krustotas reakcijas ar TSH, FSH, HGH, STH, bet var dot ar heterofīlām av. PRL noteikšanu ietekmē diennakts ritms (maks. līmenis plkst ), taču par ideālu laiku PRL noteikšanai uzskata tā noteikšanu no rīta pēc 2 h ilgas staigāšanas. 5 (73) 6 (73)

2 PROLAKTĪNS (3) HIPERPROLAKTINĒMIJAS EPIDEMIOLOĢIJA Par HPRL uzskata vismaz 2 reizes pēc kārtas paaugstinātu PRL līmeni virs references lielumiem. PRL 1 μg ekvivalents 21,2 mu/l. PRL līmenis saistīts ar hipofīzes adenomas izmēriem. Mikroadenomas gadījumā PRL g.k. ir > 2000 mu/l, tāpat arī psihotropo vai estrogēnu ietekmē, vai arī ideopātisku iemeslu dēļ. Makroadenomu gadījumā PRL g.k. ir > mu/l. HPRL ir biežākais hipotalama hipofizārās ass traucējumu veids. HPRL konstatē g.k. sievietēm - 10 reizes biežāk nekā vīriešiem. HPRL konstatē 0,4% pieaugušo cilvēku populācijā vai 5% (Luciano A.A., 1999) līdz 17% sievietēm ar reprodukcijas traucējumiem (J.B.Josomovich et al., 1987). 7 (73) 8 (73) HIPERPROLAKTINĒMIJAS EPIDEMIOLOĢIJA HPRL konstatē: 1 no 250 pieaugušiem cilvēkiem (J.Webster, 2002); 1 no 20 sievietēm, kuras apmeklē ģimenes plānošanas klīniku (J.Webster, 2002); 17-30% sieviešu ar PCO sindromu (Milewicz A. Et al.,1984; Biller B.M. et al., 1999); 20% sieviešu ar menstruālā cikla izmaiņām (O.Serri et al., 2003); 43-87% sieviešu ar amenoreju un galaktoreju (O.Serri et al., 2003); 30-40% sieviešu ar neauglību (O.Serri et al., 2003); 5% vīriešu ar erektilo disfunkciju (O.Serri et al., 2003). 9 (73) HIPERPROLAKTINĒMIJAS KLĪNISKĀS IZPAUSMES Simptomi HPRL prevalence (%) siev. (Bayrak et al., 2005) HPRL prevalence (%) vīr. (Di Somma et al., 1998) Neauglība Oligomenoreja (PRL g.k. < 1600 mu/l Saisināta luteālā fāze (PRL g.k. < 1000 mu/l Amenoreja (PRL g.k. < 4000 mu/l 29 - Galaktoreja Vid. 50 (30-80) 8- < 30 Ginekomastija - 23 Libido ED - 10 Galvassāpes 39? Redzes izmaiņas (73) HIPERPROLAKTINĒMIJAS ETIOLOĢIJA HIPERPROLAKTINĒMIJAS DIAGNOSTIKA UN ĀRSTĒŠANA (O. Serri et al., 2003) Hiperprolaktinēmija Makroprolaktinēmija Patoloģiskā HPRL PRL Atkārtot PRL noteikšanu Izslēgt sekundārus iemeslus (piem., hipotireoze, medikamenti) MRI hipofīzei Fizioloģisku iemeslu Patoloģisku iemeslu izraisīta Farmakoloģisku vielu izraisīta Makroprolaktinēmija Hipofīze bez MRI izmaiņām Mikroadenoma Makroadenoma izraisīta HPRL HPRL HPRL Asimptomātiska Simptomātiska 11 (73) Periodiskā novērošana un PRL noteikšana ne retāk kā reizi gadā Terapija 12 (73)

3 FIZIOLOĢISKU IEMESLU IZRAISĪTA HIPERPROLAKTINĒMIJA FIZIOLOĢISKU IEMESLU IZRAISĪTA HIPERPROLAKTINĒMIJA Grūtniecība. Laktācija. Stress. Fiziskā aktivitāte. Miegs. Ēšana. Parasti viegli vai mēreni izteikta un ir īslaicīga. Normālas grūtniecības laikā PRL palielinās līdz pat mu/l apm. 10 reizes virs normas. HPRL šajā gadījumā laktotrofo šūnu hiperplāzija saistīta ar estrogēnu līmeņa palielināšanos (Inder W.J., 2006). Krūts galu stimulācija, krūts barošana. 13 (73) 14 (73) FIZIOLOĢISKU IEMESLU IZRAISĪTA HIPERPROLAKTINĒMIJA (3) FARMAKOLOĢISKU VIELU IZRAISĪTA (JATROGĒNA) HIPERPROLAKTINĒMIJA (Faglia G., 2001; M.E.Molich, 2005) Psiholoģiska un fiziska stresa izraisīta HPRL (Freeman M.E. et al., 2000; Fahie- Wilson et al., 2005; Melmed S., 2003) reti pārsniedz 800 mu/l (J.Schlechte, 2003): hipoglikēmija; MI; ķirurģiskas manipulācijas un operācijas; venopunkcija; trauma; sinkope; fiziskā aktivitāte, t.sk. dzimumakts, orgasms (G.Faglia, 2001; Kruger T.H., 2002). Krūškurvja priekšējās sienas izmeklēšana un stimulācija (J.Jarell et al., 1980). Ēšana. Miegs. 15 (73) Dopamīna receptoru antagonisti: antipsihotiskie (neiroleptiskie) medikamenti; antiemētiskie medikamenti. Dopamīna iztukšojošie (depleting) aģenti Antihipertensīvie līdzekļi. Antidepresanti un SSRI. Hormonpreparāti (estrogēni un antiandrogēni). Opiāti. H 2 antagonisti. Proteāžu inhibitori. Citi. 16 (73) FARMAKOLOĢISKU VIELU IZRAISĪTA (JATROGĒNA) HIPERPROLAKTINĒMIJA (Faglia G., 2001; M.E.Molich, 2005) FARMAKOLOĢISKU VIELU IZRAISĪTA (JATROGĒNA) HIPERPROLAKTINĒMIJA (Faglia G., 2001; M.E.Molich, 2005) Kopumā medikamentu izraisīta HPRL ir variabla ( mu/l) un atgriežas līdz normālam līmenim no 48 h līdz 4 dienas pēc terapijas pārtraukšanas (J.R.Rivera et al., 1976). Antipsihotiskie medikamenti: haloperidols, fenotiazīns, hlorpromazīns, perfenazīns, risperidons, u.c. Klozepīns, olenzapīns, ziprasidons maz ietekmē. Jo lielāka antipsihotiskā potence, jo lielāks PRL palielinošs efekts. PRL palielinās graduāli dažu nedēļu laikā un tad paliek konstanti palielinātā līmenī. 17 (73) 18 (73)

4 FARMAKOLOĢISKU VIELU IZRAISĪTA (JATROGĒNA) HIPERPROLAKTINĒMIJA (Faglia G., 2001; M.E.Molich, 2005) (3) FARMAKOLOĢISKU VIELU IZRAISĪTA (JATROGĒNA) HIPERPROLAKTINĒMIJA (Faglia G., 2001; M.E.Molich, 2005) (4) Antidepresanti: fluoksetīns, imipramīns, u.c. un SSAI (R.J.Viban et al., 1991). Antiemētiķi: metoklopramīds, domperidons, u.c. Antihipertensīvie medikamenti: rezerpīns, alfa-metildopa, verapamils (Fearrihgton E. et al., 1983; J.Stliner et al., 1976). 8,5-10% verapamila lietotāju attīstās HPRL. Verapamils bloķē hipotalamā dopamīna rašanos. Citi KKB neietekmē PRL līmeni. Alfa-metildopa mēreni palielina PRL līmeni, inhibējot aromatilaminodekarboksilāzi, kas ir atbildīga par L-DOPA konvertēšanos par dopamīnu. 50% rezerpīna lietotāju attīstās HPRL. 19 (73) 20 (73) FARMAKOLOĢISKU VIELU IZRAISĪTA (JATROGĒNA) HIPERPROLAKTINĒMIJA (Faglia G., 2001; M.E.Molich, 2005) (5) FARMOKOLOĢISKO VIELU IZRAISĪTAS HIPERPROLAKTINĒMIJAS TERAPIJAS PRINCIPI Hormoni: estrogēni (lielās devās) (S.S.Yen et al., 1974) un GnR H (triptorelīns). Pretrunīgi dati par HAT un KOK. Atsevišķi pētījumi - HPRL 12-30%, bet citos pētījumos - HPRL nekonstatēja. Opiāti un it sevišķi kokaīns izraisa HPRL. Noskaidrot, vai pacientam HPRL saistīta ar klīnisko simptomātiku. Ja konstatē klīnisko simptomātiku un paaugstinātu PRL līmeni, tad terapijas un izmeklēšanas stratēģijai jābūt aktīvākai. Atcelt HPRL izraisošos medikamentus uz 4 dienām. Ja HPRL turpina persistēt, tad jāveic MRI izmeklēšana hipofīzei. Proteāžu inhibitori: zidovulīns, ritonavīrs, indinavīrs, u.c. H 2 antagonisti: ranitidīns, i/v cimetidīna ievade lielās devās. Jāmēģina nomainīt esošie HPRL izraisošie medikamenti uz alternatīvu medikamentu. 21 (73) 22 (73) PATOLOĢISKU IEMESLU IZRAISĪTA HIPERPROLAKTINĒMIJA PATOLOĢISKU IEMESLU IZRAISĪTA HIPERPROLAKTINĒMIJA Hipofīzes slimības Prolaktinoma (mikro-/makroprolaktinoma). Hipofīzes adenomas ar STH vai ACTH, vai TSH sekrēciju un vienlaicīgi koeksistējošu HPRL (g.k. 25% akromegālijas gadījumā) (G.Faglia, 2001). Intrasellāri tumori ar hipofīzes kājiņas kompresiju (nesekretējošas adenomas, germinomas, meningiomas, gliomas, metastāzes). HPRL parasti līdz 5000 mu/l (Bevan J.S., 1992). Prolaktinoma var būt MEN I sindroma komponente (Verges B. et al., 2002). Intrasellāras cistas. Ratkes kabatas cistas. 23 (73) Hipotalamo-hipofizārās ass slimības. Granulomatozās slimības (sarkoidoze,tuberkuloze, eozinofīlā granuloma) un autoimūnas slimības, sistēmas saistaudu slimības. Dažādi tumori (kraniofaringioma vai citas sellārās vai parasellārās masas, hamartroma vai MTS, vai 3. vēderiņa tumori) (A.Giustina et al., 2000). Galvas smadzeņu apstarošana. Tukšo turku sedlu Empty sella sindroms. Vaskulāras izmaiņas galvas smadzenēs (aneirisma, arteriovenoza malformācija). Limfocitārs (autoimūns) hipofizīts (g.k. gados jaunām sievietēm pēc dzemdībām). 24 (73)

5 PATOLOĢISKU IEMESLU IZRAISĪTA HIPERPROLAKTINĒMIJA (3) PROLAKTINOMU KLASIFIKĀCIJA (E. Delgrange et al., 1997) Citi iemesli Primāra hipotireoze (40% pacientu ar hipotireozi pirms substitūcijas terapijas uzsākšanas) (M.E. Molitch, 2001) HPRL attīstās sakarā ar PRL sintēzi un/vai sensitivitāti pret TRH. Hroniska nieru mazspēja (30% pacientu) un pacientiem, kuri saņem NAT (80% pacientu) (sakarā ar PRL klīrensu). Aknu ciroze (sakarā ar PRL klīrensu). Krūškurvja priekšējās sienas trauma vai bojājums (piem., herpes zoster, mastektomija, apdegumi). PCO sindroms (Yazigi R.A. et al., 1997). Ektopiska PRL sekrēcija (piem., bronhokarcinoma, nieres adenokarcinoma). Hroniska virsnieru mazspēja (Kelver M.E. et al., 1985). 25 (73) Mikroprolaktinoma (adenoma <10 mm vienlaicīgi ar simptomātiku) (apm. 90%). Makroprolaktinoma (adenoma >10 mm vienlaicīgi ar PRL >4000 mu/ml). Invazīva prolaktinoma (invazīva prolaktinomas augšana kavernozā sinusā). Agresīva prolaktinoma (invazīvai prolaktinomai raksturīgais (skat.augstāk) un vienlaicīgi rezistence pret dopamīnagonistu medikamentiem). Metastātiska prolaktinoma. Ģimenes prolaktinoma (ļoti reti) (Sobrinho L.G., 1995). 26 (73) ADENOMAS MASAS APRĒĶINS pēc Di Chiro un Nelson (Lundin P. et al., 1992) PROLAKTINOMA Adenomas tilpums = augstums x garums x platums x π /6 27 (73) 40% no visām hipofīzes adenomām (Molitch M. E. et al., 2001). Prolaktinoma variē ļoti plašās vecuma robežās: 2-80 g. v. Visbiežāk sievietēm reproduktīvā vecumā g. k. sievietēm g. v. (pasaulē prevalence 100 prolaktinomas uz 1 mlj cilvēku). 90% sieviešu mikroprolaktinoma. Makro-/mikroprolaktinomas vienādi bieži siev.=vīr. Galvenā izpausme - HPRL. PRL stimulē piena izdali (galaktoreja 80%); HPRL ir sekundāra ietekme uz gonādam, pārtraucot pulsatilo LH un FSH izdali. Tā rezultātā primāra vai sekundāra amenoreja, vai oligomenoreja vai neauglība vai saīsināta lutelālā fāze. 28 (73)

6 PROLAKTINOMA PROLAKTINOMU DIAGNOSTISKAIS ALGORITMS (F.F. Casaneuva et al., 2006) Makroadenomas (t. sk. gigantiskās prolaktimonas) inducē neiroloģiskus traucējumus: galvassāpes, chiasma opticum kompresiju, redzes traucējumus, hipofīzes apopleksiju (ļoti reti). Simptomi Hiperprolaktinēmija MRI Vīriešiem ED, libido, neauglība, biežāk nekā sievietēm makroprolaktinoma ar vai bez neiroloģiskiem simptomiem. Mikroprolaktinoma Ideopātiska HPRL Makroprolaktinoma 31 (73) Simptomi Ārstēšana un novērošana 32 (73) PROLAKTINOMU TERAPIJA ĀRSTĒŠANAS ALGORITMS FARMAKOLOĢISKĀ TERAPIJA Terapija ar dopamīnagonistiem HPRL kontrole Atkārtota PRL noteikšana un/vai PRL kontrole un/vai MRI kontrole Dopamīnagonistu devas samazināšana vai lietošanas pārtraukšana HPRL kontrole Turpināt novērošanu un kontroli HPRL kontrole nav sasniegta HPRL kontrole nav sasniegta Atsākt terapiju Kombinēta terapija Dopamīnagonistu intolerance Izvēlēties citu dopamīnagonistu HPRL kontrole nav sasniegta Neiroķirurģiska operācija Recidīvs Staru terapija 33 (73) Primārā terapija ar BRK vai KAB: BRK/KAB nomalizē PRL; BRK/KAB samazina adenomas masu, iesk., mikro/makroprolaktinomas (Molitch M. E. et al., 1985; Bevan J. S. et al., 1992); PER/KVIN - lieto retāk; dopamīnagonistu intolerances vai rezistences gadījumā jāpiemeklē atbilstošais dopamīnagionists (Colao A. et al., 1997). BRK normalizē HPRL 80-90% mikroprolaktinomas, 70% makroprolaktinomas gadījumu. KAB normalizē HPRL 90% mikro-/makroprolaktinomas gadījumu. 34 (73) FARMAKOLOĢISKĀ TERAPIJA PROLAKTINOMAS KLĪNISKAIS NOVĒRTĒJUMS Salīdzinošie BRK un KAB pētījumi norāda uz KAB pārākumu: labākas panesamības un PRL redukcijas rezultātā, adenomas masas samazinājumā (Ferrari C. J. et al., 1997; Verhelst et al., 1999; Webster J. et al., 1994). Lai gan KAB ir efektīvs pacientu lielākai daļai, BRK sekmīgi lieto 30 g. ilgi un tam ir priekšrocības ierobežota budžeta apstākļos, kā arī sievietēm grūtniecības laikā (skat. tālāk). Pacientiem ar HPRL un simptomiem nepieciešams izslēgt sekundāras HPRL iemeslus. Tā ietver: anamnēze, fizikālā izmeklēšana, grūtniecības izslēgšana, bioķīmiskās analīzes, TSH noteikšana. Ja pacients lieto psihotropos medikamentus, kas izraisa HPRL, tad tie (ja tas iespējams) jāatceļ apm. 48 h - 4 d. pirms PRL noteikšanas. Ja tas iespējams, nomainīt esošos medikamentus uz alternatīviem medikamentiem! Ja tas nav iespējams un ir neiroloģiskie traucējumi, tad jāveic MRI. Nosakot PRL līmeni asinīs, venopunkcija jāveic saudzīgi. Visoptimālāk - tukšā dūšā vai vismaz 1-2 h pēc ēšanas. 35 (73) 36 (73)

7 Ja PRL līmenis nav izteikti paaugstināts, bet pastāv klīniski simptomi, tad PRL noteikšana jāatkārto 3x dažādu dienu laikā. Pacientiem ar gigantiskām prolaktinomām nepieciešams veikt skrīninganalīzes hipopituitārisma diagnostikai un redzes lauku izmeklēšanu (tas nav jāveic pacientiem ar mikroprolaktinomu)! Prolaktinomas diagnozes apstiprināšanai jāveic MRI izmeklēšana (DT ar i/v kontrastvielas ievadi ir mazāk efektīva). Taču normāla MRI atrade neizslēdz mikroprolaktinomu. PROLAKTINOMAS KLĪNISKAIS NOVĒRTĒJUMS 37 (73) PROLAKTINOMAS KLĪNISKAIS NOVĒRTĒJUMS (3) Jāatceras, ka jebkura hipofīzes adenoma, kas komprimē vai izraisa hipofīzes kājiņas deviāciju, var izsaukt HPRL! 90% gadījumu mikroprolaktinoma progresējoši nepalielinās, tāpēc mikroprolaktinomu gadījumā terapijas mērķis nav adenomas masas samazināšanās. Mikroprolaktinomas spontāni samazinās vai arī adenomas masa samazinās ilgstošas dopamīnagonistu terapijas rezultātā. Dažos gadījumos reproduktīvā funkcija normalizējas arī paaugstināta PRL līmeņa gadījumā. 38 (73) MIKROPROLAKTINOMU TERAPIJA Terapijas mērķis - PRL līmeņa normalizācija. Dopamīnagonisti normalizē PRL līmeni un samazina adenomas lielumu. 80% pacientu, kurus ārstē ar dopamīnagonistiem, adenomas masa samazinās > 25% no sākotnējās adenomas masas, lielākai daļai pacientu adenomas masa samazinājās par 50%. Ja PRL līmenis ir normāls 2 g. laikā un ņemot vērā MRI atradi par adenomas masas samazināšanos > 50%, terapiju ar dopamīnagonistiem pakāpeniski samazina. Taču devas samazināšana var izsaukt adenomas masas palielināšanos un HPRL atjaunināšanos; šiem pacientiem jāveic kontrole. 39 (73) Bromokriptīns (1978.g.) ir pussintētisks ergoderivāts, D 2 agonists un D 1 antagonists. Sakarā ar T ½ 4,5 h bromokriptīnu iesaka lietot 2-3 reizes dienā, taču daļai pacientu ir efektīvs arī reizi dienā. Terapeitiskā deva g. k. 2,5-15 mg/dienā, vidēji 7,5 mg/dienā. Pacientiem ar rezistenci pret dopamīna agonistu terapiju: mg/dienā. BRK uzsāk devā 0,625-1,25 mg/dienā. Devu palielina par 1,25 mg/nedēļā. Devai jāsasniedz apm. 2,5 mg divreiz vai trīsreiz dienā. BROMOKRIPTĪNS 40 (73) BROMOKRIPTĪNS BRK ir efektīvs 58-90% mikroprolaktinomas gadījumos un apm % makroprolaktinomas gadījumos. Pēc BRK atcelšanas, novēro HPRL recidīvu. Labākai panesamībai agrāk bija izstrādātas arī citas BRK formas: ilgstošas darbības (LA) tablete; ilgstošas darbības i/m ievadei (LAR); i/nazāli pulvera veidā; i/vaginālas tabl. ievade, taču šīs formas netika marketētas. Blaknes saistītas ar BRK ātro absorbciju un tā augsto koncentrāciju serumā. BROMOKRIPTĪNS (3) Blaknes iedala 3 kategorijās: gastrointestinālās; kardiovaskulārās; neiroloģiskās. Blaknes samazinās, ja terapiju uzsāk ar mazām devām (0,625 vai 1,25 mg/dienā) un BRK palielināšanu veic pamazām, solis pa solim, kā arī to lieto kopā ar ēdienu, pirmo devu lieto uz nakti pirms gulētiešanas. BRK nepanesību konstatē apm.12% pacientu (Webster J., 1996). 41 (73) 42 (73)

8 BROMOKRIPTĪNS (4) KABERGOLĪNS (5) Biežākās blaknes: slikta dūša (apm %), vemšana (apm. 20%), aizcietējumi (apm. 10%), posturāla hipotensija (apm. 25%), galvassāpes (apm. 29%). Nav datu par teratogenitāti. Kontrindicēts - pacientiem ar nekontrolētu hipertensiju un hipersensivitāti pret ergotamīnpreparātiem, un pacientiem ar KSS. 43 (73) KAB ir pirmās izvēles medikaments HPRL un prolaktinomas terapijā. Kabergolīns ( KAB) ir ilgstošas darbības, augsti selektīvs D 2 agonists. T elimin. ½ apm. 66 h. PRL sintēzi KAB inhibē izteiktākā veidā nekā BRK. Ievērojama PRL samazināšanos konstatē 95% pacientu ar ilgstošu KAB terapiju. Terapeitiskā starta deva mikroprolaktinomām: 0,25-0,5 mg reizi nedēļā vai 2 reizes nedēļā, makroprolaktinomām: 1 mg/nedēļā. 44 (73) KABERGOLĪNS (6) KAB pārākums, salīdzinot ar BRK, pierādīts salīdzinošā retrospektīvā Di Sarno pētījumā (2001) un 3 tiešos salīdzinošos pētījumos (Ferrari C.I. et al., 1997; Verhelst J. et al., 1999; Webster J. et al., 1994). KAB samazina adenomas masu makroprolaktinomas gadījumā mēnešu laikā par 20% un pilnībā (par 80%) samazina adenomas masu 26-36% gadījumu (Colao A. et al., 1997), t. sk. arī iepriekš ārstētiem pacientiem ar citiem dopamīnagonistiem. KAB ir indicēts kā pirmā izvēle makroprolaktinomām kā visvairāk efektīvais medikaments. KABERGOLĪNS (7) KAB izmaksas 1 mēnesī devā 1 mg/nedēļā ir 4 reizes lielāka nekā BRK 5 mg/dienā. KAB izraisītās blaknes līdzīgas citiem dopamīna agonistiem, taču blaknes ir retākas, mazāk izteiktākas, novērojamas īsākā laika periodā. Biežākās blaknes ir vemšana (apm.35%), galvassāpes (apm.30%), galvas reibonis (apm.25%), posturāla hipotensija vai hipotensija (apm.50%). Kontrindicēts - pacientiem ar nekontrolētu hipertensiju un hipersensivitāti pret ergotamīnpreparātiem. Nelietot sievietēm laktācijas laikā. 45 (73) 46 (73) KABERGOLĪNA TERAPIJAS EFEKTIVITĀTE HIPERPROLAKTINĒMIJAS GADĪJUMOS (A.Coalo, 2006) Dopamīnagonistu (BRK, KAB) salīdzinošā efektivitāte makroprolaktinomu gadījumos (A.Coalo, 2006) 16 pētījumi ( ) 7 pētījumi Pacientu skaits PRL Adenomas mikroadenomu makroadenomu normalizācijas % samazināšanās % Blaknes ,3% 71% 20,1% ( ) Adenomas masas 49 pacienti ārstēti ar Normāls PRL samazināšanās % BRK KAB BRK KAB BRK KAB Kopā: 49% Kopā: 65% Kopā: 64% 47 (73) 48 (73)

9 PERGOLĪDS (7) KVINAGOLĪDS (8) Pergolīds - pussintētisks, ilgstošas darbības D 2 un D 1 agonists. 100 reizes potentāks nekā BRK. ASV u. c. valstīs lieto parkinsonisma terapijā 10 reizes lielākā devā nekā prolaktinomu terapijā. PER priekšrocība salīdzinot ar BRK, ir tā lietošana reizi dienā. Starta deva 2,5 mikrog/d.; vidēji mikrog/d. PRL līmenis samazinās vienādā mērā ar BRK un arī ar PER. Pacientiem ar neefektīvu BRK terapiju PER ir efektīvāks un otrādi. Nav RKP par adenomas masas samazinājumu, taču dažās publikācijās norāda par abu medikamentu līdzvērtīgumu. PER blaknes visumā līdzīgas BRK. Nepanesamība - 8%. 29 martā g. FDA to aizliedza lietot ASV. 49 (73) Kvinagolīds ir orāls neergoamīna dopamīnagonists ar D 2 receptoru aktivitāti. T ½ = 22 h. Pētījumi pierāda, ka PRL un adenomas masas samazināšanās efekts ir līdzīgs BRK. Randomizētā krustotā pētījumā (De Louis et al., 2000) PRL samazinājās par 90% ar KAB un par 75% ar KVIN, taču ar vienādu klīnisko efektivitāti un simptomātiku. KVIN lietojams reizi dienā pa 0,075 mg, starta deva - 0,025 mg, vidēji 0, mg/d. Lieto gadījumos, ja ir rezistence pret BRK, KAB. KVIN izraisītās blaknes līdzīgas BRK, taču retākas nekā ar BRK. Nepanesamība - 10%. Nav reģistrēts ASV un dažās Eiropas valstīs. 50 (73) Pārskāts par dopamīnagonistu lietošanu pacientiem ar hiperprolaktinēmiju (J. Verhelst, 2003) DOPAMĪNAGONISTU IZRAISĪTA REZISTENCE Medikaments Bromokriptīns Pergolīds Kvinagolīds Kabergolīns Lietojamas devas 5-7,5 mg/d mg/d mg/d. 0,5-1,0 mg/d. PRL normalizācija Pacienti (%) Pacienti (%) ar (%) pacientiem ar : Mikroprolakt. Makroprolakt. ar adenomas samazināšanās Blaknes terapijas pārtraukšanu nepanesamības dēļ Dati par medikamenta Cena lietošanu grūtn. laikā Nav datu (73) Nav vienotas definīcijas. Galvenokārt ar to saprot un g. k. lieto sekojošus definīcijas veidus: nespēju normalizēt PRL līmeni; nespēju normalizēt PRL līmeni, un/vai samazināt adenomu pēc 3 mēn. terapijas ar BRK 15 mg/dienā vai KVIN 0,6 mg/dienā; nespēju samazināt HPRL par 50%. Šo terminu nedrīkst sajaukt ar dopamīnagonistu intoleranci! Molekulārie attīstības mehānismi: reducēta D 2 receptoru densitāte pacientiem ar prolaktinomu (bet nav traucēta afinitāte pret tiem); tā, kā D 2 receptors eksistē 2 formās: garā (D 2L ) un īsā (D 2S ) izoformās, tad mainās šo izoformu proporcija; autokrīnās regulācijas traucējumi. 52 (73) DOPAMĪNAGONISTU IZRAISĪTA REZISTENCE BROMOKRIPTĪNA UN KABERGOLĪNA IZRAISĪTA REZISTENCE Rezistenci (%) konstatē sekojošiem medikamentiem: bromokriptīnam 24%; pergolīdam 13%; kabergolīnam 11%; kvinegolīdam 9%. Rezistences līmenis ir dažāds, piemēram: 80% pacientu, kuriem rezistence pret bromokriptīnu, ir iespējams normalizēt PRL ar kabergolīnu, taču iespējams, nepieciešams lielākas devas. Tas izskaidrojams ar lielāku kabergolīna afinitāti pret receptoriem un lēnāku elimināciju no hipofīzes tumora šūnām; pacienti, kuriem ir rezistence pret bromokriptīnu un arī kabergolīnu, bet rezistence nav pret citiem dopamīnagonistu preparātiem. 53 (73) Pētījums vai metanalīze European Cabergoline Collaborative Study (Webster et al., 1994) Francijas multinacionāls RKP (Pascal-Vigneron V. et al., 1995) Retrospektīva analīze (Di Sarno A. et al., 2001) PRL normalizācija PRL normalizācija % ar bromokriptīnu % ar kabergolīnu 65% 92% 48% 93% 57% mikroadenomām 46% makroadenomām 90% mikroadenomām 82% makroadenomām 54 (73)

10 DOPAMĪNAGONISTU REZISTENCE UN ADENOMAS MASAS SAMAZINOŠAIS EFEKTS TERAPIJAS TAKTIKA PACIENTIEM AR DOPAMĪNAGONISTU REZISTENCI Nav prospektīvu RKP. Ņemot vērā dažādus publicētus avotus iespējami sekojoši vidējie vismaz 50% masas samazinošie efekti: bromokriptīns 30%; pergolīds 15%; kabergolīns 5 10%. Iesakāmā taktika: mainīt uz citu dopamīnagonistu; ievērojami palielināt esošā medikamenta devu; adenomas rezekcija neiroķirurģiskas operācijas ceļā; staru terapija; eksperimentāli terapijas mēģinājumi arī ir aprakstīti literatūrā. 55 (73) 56 (73) PROLAKTINOMAS STARU TERAPIJA PROLAKTINOMAS STARU TERAPIJA Izmantojamie staru terapijas veidi: konvencionāla frakcionētā ārējā apstarošana; stereotaksiska radioterapija, izmantojot lineāro akceleratoru vai γ nazi. Staru terapijas mērķi: apstādināt masas palielināšanos un pasargāt no masas palielināšanās izraisītiem efektiem; HPRL normalizācija. Efekta izvērtēšanai nav RKP datu. Galvenās indikācijas: recidīvs pēc neiroķirurģiskas operācijas; medikamentu nepanesamība. Staru terapijas komplikācijas: optisko nervu bojājums (78% gadījumu ar staru terapiju >15 Gy; 27% Gy); staru terapijas inducēts hipopituitārisms (10-20 g. laikā risks 50%); cerebrovaskulāri notikumi, kraniālo nervu neiropātija, mīksto audu reakcijas, intrakraniāla malignitāte (10 g. laikā 2%, 20 g. laikā 2,4%). 57 (73) 58 (73) NEIROĶIRURĢISKĀS ĀRSTĒŠANAS IESPĒJAS NEIROĶIRURĢISKĀS OPERĀCIJAS INDIKĀCIJAS Līdz 1980.g. (BRK ēras sākums) neiroķirurģiskā terapija bija sākotnējās pamatterapijas veids. Izmantojamā tehnika: transfenoidālā, pielietojot endoskopiju: videofluoroskopu; neironavigāciju; i/operatīvu MRI; i/operatīvu ultrasonogrāfiju. ļoti retos gadījumos kraniotomija. 59 (73) Hipofīzes apopleksija. Neefektīva medikamentozā terapija: adenomas apjoma palielināšanās; adenomas apjoma palielināšanās, neskatoties uz PRL līmeņa samazināšanos. Plāno grūtniecību: iepriekšējās grūtniecības laikā novērota adenomas ekspansija; personīga pacienta izvēle, lai izvairītos no dopamīnagonistu terapijas grūtniecības laikā. Simptomātiska, nevienmērīga adenomas palielināšanās grūtniecības laikā, neskatoties uz dopamīnagonistu lietošanu. 60 (73)

11 NEIROĶIRURĢISKO OPERĀCIJU KOMPLIKĀCIJAS (A.Coalo, 2006) PROLAKTINOMAS ĶIRURĢISKĀS TERAPIJAS REZULTĀTI (A.Coalo, 2006) Rādītājs Mikroadenomu operācijas Makroadenomu operācijas Mortalitāte 0,6% 0,9% Komplikācjas 0,1% 1,5% Redzes zudums Insults 0,2% 0,6% Meningīts 0,1% 0,5% 50 pētījumi ( ) Operētas adenomas Remisija % Recidīvs % Mikro Makro Mikro Makro Mikro Makro ,7% 33,9% 21,5% 26,5% N.oculomotorius bojājums 0,1% 0,6% Rinoreja 1,9 3,3% Tranzitors bezcukura diabēts Jā (reti) Jā (~1%) 61 (73) 62 (73) NEIROĶIRURĢISKĀS OPERĀCIJAS IDOPĀTISKA HIPERPROLAKTINĒMIJA Analizējot neiroķirurģiskās operācijas rezultātus un efektivitāti, jāizmanto: PRL līmenis asinīs; gonodālās funkcijas un reproduktīvās funkcijas uzlabošanās (t.sk. pulsatilās LH normalizācija); Recidīva vai izveseļošanās definīcijas ilgstošā laika periodā joprojām nav, nav arī Consensus, tāpēc dati pretrunīgi, tomēr g.k. izmanto PRL līmeni kā recidīva marķieri (g.k. literatūrā minēts PRL <2000 mu/ml). IHPRL diagnosticē, ja nekonstatē konkrētus HPRL iemeslus. Tomēr ļoti maza izmēra mikroprolaktinomas (1-2 mm ) var arī nediagnosticēt. No otras puses, tā kā vispārējā populācijā hormonāli neaktīvu mikroadenomu īpatsvars ir pietiekoši liels ( 20%) un tās diagnosticē MRI, tad tomēr šajos gadījumos nevar izslēgt IHPRL (M.E.Molitch, 1995). 63 (73) 64 (73) MAKROPROLAKTINĒMIJA Terminu makroprolaktinēmija ieviesa Jackson (Jackson et al., 1985) un pirmo klīnisko gadījumu aprakstīja Whitakker 1981.g. Ar zelta standartu - gēla filtrācijas hromotogrāfijas (GFC) metodi izdala 3 imunoreaktīvā PRL veidus: brīvais jeb mazais (little) jeb monomērais PRL (23 kda); lielais (big) PRL (40-60 kda); lielais-lielais (big-big) PRL (>100 kda) (visbiežāk konstatē big-big PRL ar molekulārmasu kda). Cilvēkam normā PRL veido: 85-95% little PRL; 15%-5 big PRL; 10-5% big-big PRL. 65 (73)

12 MAKROPROLAKTINĒMIJA MAKROPROLAKTINĒMIJA (2007.g. dati) (3) Šobrīd uzskata, ka makroprl: sastāv no PRL (25 kda) un IgG molekulām (150 kda); PRL un ne-igg molekulām; monomēro vai dimēru, vai trimēru, vai polimēru PRL kompleksi, kas izveido makroprl; acidētas PRL izoformas, kas palielinās hroniskas antigēnstimulācijas rezultātā; ārkārtīgi retos gadījumos PRL monomēru agregācija. MakroPRL prevalence: 10-26% no visiem HPRL gadījumiem (N. Hattori 2003); 1-2% gadījumos vīriešiem un bērniem/pusaudžiem. 67 (73) MakroPRL piemīt reducēta bioaktivitāte, bet retos gadījumos tas var akumulēties serumā vai arī to nekonstatē, izraisot pseidohiperprolaktinēmiju. Risinājumi literatūrā (J./Gibney, J.Clin. Endrocrinal. Metab., 2005): 5 gadu laikā ( ) veiktā novērojumā visiem 2089 cilvēkiem MPRL noteica ar Delfia metodi un veica arī MPRL noteikšanu ar polietilēna glikola precipitācijas metodi (PEG), kā vienkāršu skrīninga testu. Pēc klīniskās ainas nevar atdiferencēt MPRL no īstās HPRL. Var lietot arī citas metodes, piemēram, ultrafiltrāciju, kas ir ļoti dārga. 68 (73) PROLAKTINOMA UN GRŪTNIECĪBA Uzsākot terapiju ar dopamīnagonistiem, var iestāties grūtniecība. Pasaulē uzkrāta ļoti liela pieredze BRK lietošanā grūtniecības laikā (6000 grūtn. ar BRK versus 400 ar KAB). Abortu, ektopiskās grūtniecības un kongenitālu malformāciju ziņā terapija ar BRK grūtniecības laikā rezultāts ir tāds pats kā vispārējā populācijā (Konopka P. et al., 1983; Krupp P. et al., 1987; F. Casanenva et al., 2006). Nav datu par BRK teratogenitāti. ASV FDA atļāvusi BRK kā vienīgo lietot grūtniecības laikā sievietēm ar HPRL. Lietojot KAB, grūtniecību iestāšanas skaits ir ievērojami mazāks - ar BRK 6000, ar KAB 400. Pieredze ar PER vai KVIN - minimāla. 69 (73) PROLAKTINOMA UN GRŪTNIECĪBA Dopamīnarģiskie medikamenti šķērso placentāro barjeru. Grūtniecības laikā prolaktinomas apjoms palielinās (par 30%) un var ietekmēt redzes traktu. Sievietēm ar mikroprolaktinomu klīniski relevantas adenomas ekspansija grūtniecības laikā ir tikai 2%. Sievietēm ar makroprolaktinomu - adenomas ekspansiju konstatē -30%. PRL ne vienmēr atspoguļo prolaktinomas apjoma palielināšanos. Ieteicams turpināt grūtniecības laikā medikamentozo terapiju, ja progresē cefalģija vai progresē redzes lauka izmaiņas vai MRI izmeklējums norāda uz adenomas izmēru palielināšanos. 70 (73) PROLAKTINOMA UN GRŪTNIECĪBA (3) PROLAKTINOMA UN GRŪTNIECĪBA (3) Laktācija nepalielina adenomas izmērus. Laktācijas laikā neiesaka lietot dopamīnagonistus. Nepieciešama dažādu speciālistu līdzdarbība; ideālā gadījumā -grūtniecības plānošanas laikā. Dažādi dati par KAB. Nav datu par spontānu abortu vai daudzaugļu grūtniecību dopamīnagonistu terapijas laikā. BRK lietošanu grūtniecības laikā iesaka pacientēm ar makroprolaktinomu (jo adenomas palielināšanās risks ir augsts). Ja grūtniecības laikā pasliktinās redze, jāapsver neiroķir. operācija vai agrāks grūtniecības atrisinājums. 71 (73) 72 (73)

13 PRL stimulācija no hipotolāma (piem., primāra hipotireoze) Medikamentu izraisīta hiperprolaktinēmija Mugurēja daiva TRH Hipofīzes kājiņa Dopamīns Chiasma opticum VIA ANS Estrogēni Priekšējā daiva Inhibē dopamīna atbrīvošanos un palielinās PRL produkcija Neirogēni faktori (piem., krūts barošana) Fizioloģisku iemeslu izraisīta hiperprolaktinēmija (piem., grūtniecība) Citi neskaidri iemesli Prolaktīns + PRL produkcijas samazināšanās (piem., HNM) 73 (73) PRL produkcijas palielināta stimulācija (piem., prolaktinoma) Makroprolaktīns Inhib. signālceļš Stim. signālceļš