Πανεπιστήμιο Πατρών Τμήμα Ιατρικής. Πρόγραμμα Μεταπτυχιακών Σπουδών στις Εφαρμογές των Βασικών Ιατρικών Επιστημών. Μεταπτυχιακή Διπλωματική Εργασία

Transcript

1 Πανεπιστήμιο Πατρών Τμήμα Ιατρικής Πρόγραμμα Μεταπτυχιακών Σπουδών στις Εφαρμογές των Βασικών Ιατρικών Επιστημών Μεταπτυχιακή Διπλωματική Εργασία ΜΕΛΕΤΗ ΤΩΝ ΗΛΕΚΤΡΟΕΓΚΕΦΑΛΟΓΡΑΦΙΚΩΝ ΑΤΡΑΚΤΩΝ ΤΟΥ ΥΠΝΟΥ Ιωάννης Ζουρίδης Α.Μ Επιβλέπων Καθηγητής: Γεώργιος Κ. Κωστόπουλος, Καθηγητής Πάτρα, 2016

2 Περίληψη Η ευέλικτη προσαρμογή της πορείας του ύπνου σε τρέχουσες, ομοιοστατικές ή καθοριζόμενες από το περιβάλλον ανάγκες, πραγματοποιείται από μηχανισμούς ενσωμάτωσης περιβαλλοντικών και ενδογενών επιδράσεων σε αυτή. Ο τρόπος πρόσληψης τέτοιων ερεθισμάτων εξαρτάται και από τη φυσιολογική κατάσταση με την οποία συμπίπτουν. Σε συνθήκες υψηλής πίεσης για βαθύ ύπνο, όπως συμβαίνει στο κατιόν σκέλος (ΚΣ, τμήμα του NREM ύπνου που μεσολαβεί μεταξύ του αρχικού σημείου ενός κύκλου και του αμέσως επόμενου διαστήματος ύπνου σταδίου 4) του υπνικού κύκλου, τέτοια ερεθίσματα τείνουν να επιτείνουν την εμβάθυνση του ύπνου. Αντίθετα, στο ανιόν σκέλος (ΑΣ, τμήμα του NREM που μεσολαβεί μεταξύ του πρώτου διαστήματος σταδίου 2 που έπεται βαθύ ύπνου και του τέλους του κύκλου), επικρατούν ενεργοποιητικές αποκρίσεις. Η διαφορική ενσωμάτωση τέτοιων επιδράσεων στην εξέλιξη του ύπνου καθορίζει και την ασύμμετρη δομή του ΚΣ και ΑΣ. Η υπόθεση περί δυναμικής ρύθμισης του άνευ ταχειών οφθαλμικών κινήσεων (NREM) ύπνου, η οποία αναλύεται εκτενώς στο Halász P., 2004, J. sleep research 13.1: 1-23, ενισχύεται από ευρήματα μακρο- (στο επίπεδο των σταδίων και των υπνικών κύκλων) και μικρο- (στο επίπεδο των φασικών γεγονότων) δομικής ασυμμετρίας μεταξύ του ΚΣ και του ΑΣ του υπνικού κύκλου. Η περεταίρω συγκριτική μελέτη του ΚΣ και ΑΣ είναι απαραίτητη για την πληρέστερη κατανόηση της ρύθμισης του ύπνου. Οι υπνικές άτρακτοι και τα συμπλέγματα-κ είναι στοιχεία της μικροδομής του ύπνου που σχετίζονται με την επεξεργασία αισθητικών ερεθισμάτων και τη ρύθμισή του. Οι υπνικές άτρακτοι θεωρείται ότι εξυπηρετούν την παροδική αποδέσμευση της εγκεφαλικής δραστηριότητας απ το περιβάλλον και συνιστούν μηχανισμό σταθεροποίησης του NREM ύπνου. Τα συμπλέγματα-κ σχετίζονται με την υποσυνείδητη αξιολόγηση ερεθισμάτων και, ελλείψει κινδύνου, εξασφαλίζουν τη συνέχεια του ύπνου. Στην παρούσα εργασία έγινε σύγκριση των ΚΣ και ΑΣ των υπνικών κύκλων ως προς παραμέτρους της μακρο- και μικροδομής τους. Αναφορικά με τη μακροδομή, η ποσοστιαία σύσταση του ΚΣ σε υπνικά στάδια βρέθηκε να είναι παρόμοια με αυτή του ΑΣ, εκτός από την χαμηλότερη σύσταση του πρώτου σε περιόδους αφύπνισης ή κίνησης. Ακόμη, η χρονική διάρκεια του ΚΣ βρέθηκε σημαντικά μεγαλύτερη από αυτή του ΑΣ. Αναφορικά με τη μικροδομή, ο αριθμός και η πυκνότητα των υπνικών ατράκτων βρέθηκαν συγκριτικά αυξημένα, ενώ η πυκνότητα συμπλεγμάτων-κ μειωμένη, στο ΚΣ έναντι του ΑΣ του υπνικού κύκλου. Η μέση χρονική διάρκεια των υπνικών ατράκτων και το ποσοστό τους που απαντά με περιοδικότητα 3-5 δευτερολέπτων δε βρέθηκαν να διαφέρουν σημαντικά μεταξύ των δύο σκελών του υπνικού κύκλου. Τα αποτελέσματα επιβεβαιώνουν την ύπαρξη μακρο- και μικροδομικής ασυμμετρίας μεταξύ ΚΣ και ΑΣ του υπνικού κύκλου και βρίσκονται σε συμφωνία την υπόθεση περί δυναμικής ρύθμισης του NREM ύπνου (ό.π.). i

3 Abstract A phasic input-driven NREM sleep regulatory mechanism fine-tunes the reciprocally antagonistic dynamics of sleep- and arousal-promoting neuronal systems, enabling both monitoring of the environment and flexible reactivity to homeostatic emergencies. Depending on the level of homeostatic sleep pressure, endogenous and environmental inputs are differentially incorporated in the course of sleep. During descending slopes (DS) of NREM/REM sleep cycles (SC), sleep-promoting responses are prominent while ascending slopes (AS) are dominated by signs of arousal. They respectively lead sleep to deeper or more superficial states of vigilance, thus shaping the asymmetrical dynamics of DS and AS. The above hypothesis, further elaborated in Halász P., 2004, J. sleep research 13.1: 1-23, is supported by findings of micro- (i.e. in terms of phasic events) and macrostructural asymmetry of opposing phases of the SC. Further comparative study of DS and AS, therefore, appears to be a crucial step in understanding sleep. Among other sleep microstructural elements, sleep spindles and K-complexes (KC) serve important functions in sensory processing and sleep regulation. Sleep spindles are thought to maintain local disconnection from surrounding noise, thus favoring plastic and restorative events. Their occurrence, resulting to attenuation of awareness of and responsiveness to external stimuli, is hypothesized to protect, lengthen and consolidate NREM sleep. KC is proposed to exhibit functional duality, serving both as a sentinel for salient stimuli and, in their absence, as a sleep promoting hypersynchronization. In this study, polysomnographic, whole-night recordings of healthy sleepers were analyzed and their descending and ascending NREM slopes of SC were compared with respect to macro- and microstructural features. Concerning macrostructure, DS were found to be longer and of lower composition in arousal-associated stages (Wake/Motion) than AS. Other than that, relative amounts of sleep stages were found to be comparable in DS and AS. Regarding microstructure, sleep spindles overall count and density were found higher in DS, while sleep spindles prominent 3-5 sec periodicity and KC density were found higher in AS. Mean duration of sleep spindles was not found to be significantly different. The above findings confirm and further extend previous reports of macro- and microstructural asymmetry of opposing NREM slopes of the SC, and underpin the input-driven NREM sleep regulation hypothesis (supra). ii

4 Πρόλογος Η παρούσα εργασία εκπονήθηκε στη Μονάδα Νευροφυσιολογίας του Τμήματος Ιατρικής του Πανεπιστημίου Πατρών. Κατά τη διάρκεια της εκπόνησής της, υποστηρίχθηκα από υποτροφία του Ιδρύματος Α. Μεντζελόπουλος, στα πλαίσια του ερευνητικού προγράμματος Ε280 «Charitable support for rehabilitation» της Κλινικής Αποκατάστασης Ασθενών με Κάκωση Νωτιαίου Μυελού του Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου Πατρών. Αποτελέσματα της παρούσας έχουν ανακοινωθεί στο διεθνές συνέδριο «International Conference on Sleep Spindling», 11-16/5/2016, Βουδαπέστη. Για τις ανάγκες της εργασίας χρησιμοποιήθηκαν και δεδομένα καταγραφών που πραγματοποιήθηκαν από τους κ.κ. Ανδρέα Κουππάρη, Δημήτρη Σακελλαρίου και Μαρία Τσιρούδα, τους οποίους και ευχαριστώ. Επιπλέον, ευχαριστώ τον κ. Θανάση Κούτρα για την πολύτιμη βοήθειά του στην επεξεργασία των δεδομένων. Επίσης, τα μέλη της τριμελούς εξεταστικής επιτροπής για τη συμμετοχή τους. Ιδιαιτέρως ευχαριστώ τον επιβλέποντά μου. iii

5 Σύνθεση εξεταστικής επιτροπής Αντωνακόπουλος Θεόδωρος, Καθηγητής, Τμήμα Ηλεκτρολόγων Μηχανικών και Τεχνολογίας Υπολογιστών Πανεπιστημίου Πατρών Παναγιωτόπουλος Ηλίας, Καθηγητής, Τμήμα Ιατρικής Πανεπιστημίου Πατρών Κωστόπουλος Γεώργιος, Καθηγητής, Τμήμα Ιατρικής Πανεπιστημίου Πατρών (Επιβλέπων Καθηγητής) iv

6 Πίνακας Περιεχομένων Περίληψη... i Abstract... ii Πρόλογος... iii Σύνθεση εξεταστικής επιτροπής... iv Πίνακας Περιεχομένων... v 1 Εισαγωγή Βασική θεώρηση του ύπνου Νευρωνικοί μηχανισμοί του ύπνου Εγρηγορτικοί και υπναγωγικοί νευρωνικοί μηχανισμοί Μηχανισμοί ελέγχου της εναλλαγής καταστάσεων Θαλαμοφλοιϊκό σύστημα Ηλεκτρικοί ρυθμοί του εγκεφάλου Δομή του ύπνου Χαρακτηριστικά της οργάνωσης του ύπνου Μακροδομή του ύπνου Στάδια του ύπνου Ο υπνικός κύκλος Μικροδομή του ύπνου Οι μικροαφυπνίσεις και το πρότυπο κυκλικής εναλλαγής Το σύμπλεγμα-κ H υπνική άτρακτος Δυναμική ρύθμιση του NREM ύπνου Σκοπός της εργασίας Μεθοδολογία Πολυυπνογραφία Ηλεκτροεγκεφαλογράφημα Πολυυπνογραφική καταγραφή Τεχνικά χαρακτηριστικά των καταγραφών Διαλογή καταγραφών Χαρακτηρισμός μακροδομικών στοιχείων του ύπνου v

7 2.3.1 Σταδιοποίηση του ύπνου Επιλογή υπνικών κύκλων και διάκριση του κατιόντος και ανιόντος σκέλους τους Χαρακτηρισμός μικροδομικών στοιχείων του ύπνου Αποτελέσματα Σύγκριση του κατιόντος και ανιόντος σκέλους του υπνικού κύκλου ως προς τη χρονική τους διάρκεια Σύγκριση του κατιόντος και ανιόντος σκέλους του υπνικού κύκλου ως προς την ποσοστιαία σύστασή τους σε στάδια του ύπνου Σύγκριση του κατιόντος και ανιόντος σκέλους του υπνικού κύκλου ως προς την πυκνότητα συμπλεγμάτων-κ Σύγκριση του κατιόντος και ανιόντος σκέλους του υπνικού κύκλου ως προς το πλήθος υπνικών ατράκτων Σύγκριση του κατιόντος και ανιόντος σκέλους του υπνικού κύκλου ως προς την πυκνότητα υπνικών ατράκτων Σύγκριση του κατιόντος και ανιόντος σκέλους του υπνικού κύκλου ως προς τη μέση χρονική διάρκεια των υπνικών ατράκτων Σύγκριση του κατιόντος και ανιόντος σκέλους του υπνικού κύκλου ως προς το ποσοστό των χρονικών διαστημάτων μεταξύ διαδοχικών υπνικών ατράκτων που εμπίπτουν μεταξύ 3-5 δευτερολέπτων Συζήτηση Επί της μεθόδου Επί των αποτελεσμάτων Βιβλιογραφία vi

8 1 Εισαγωγή 1.1 Βασική θεώρηση του ύπνου Ο ύπνος είναι φυσιολογική κατάσταση που εναλλάσσεται ρυθμικά με την εγρήγορση. Χαρακτηρίζεται από συμπεριφορική αδράνεια, μειωμένη αποκρισιμότητα σε ερεθίσματα και ταχεία αναστρεψιμότητα. Συμπεριφορές που πληρούν τα προηγούμενα κριτήρια απαντώνται σε πολλά ζώα, αν όχι σε όλα, με τη μέγιστη οργανωτική πολυπλοκότητα του ύπνου να εμφανίζεται στα θηλαστικά και τα πτηνά. Η αποστέρηση του ύπνου επάγει αντιδραστική αναπλήρωση και μπορεί να επιφέρει σοβαρές φυσιολογικές συνέπειες, έως και το θάνατο. Η ευρεία εξάπλωση, η υψηλή εξελικτική συντήρηση και η ομοιοστατική ρύθμιση του ύπνου υποδηλώνουν τη μεγάλη βιολογική του σημασία (Siegel 2008). H λειτουργική αξία του ύπνου εντοπίζεται κυρίως στην εξοικονόμηση ενέργειας και το πλεονέκτημα που προσφέρει στην οικολογική προσαρμογή (Siegel 2009a), τη συντήρηση των σωματικών λειτουργιών (Mignot 2008; Imeri & Opp 2009; Pigarev 2014) και την υποστήριξη γνωσιακών λειτουργιών (Tononi & Cirelli 2006; Krueger et al. 2016; Kirszenblat & van Swinderen 2015). Κοινή συνισταμένη των προηγουμένων είναι η ανάγκη για ηρεμία και σχετική αποδέσμευση από το περιβάλλον, με τους αυτονόητους κινδύνους που αυτή συνεπάγεται. Μια σειρά ανακαλύψεων έχει ανατρέψει την παλαιότερη θεώρηση του ύπνου ως παύση της εγκεφαλικής δραστηριότητας που οφείλεται στη μείωση της ροής αισθητικών ερεθισμάτων. Σε αυτό οδήγησαν η εντόπιση συγκεκριμένων νευρωνικών μηχανισμών που ενεργητικά ρυθμίζουν τις καταστάσεις ύπνου και εγρήγορσης (βλ ) και η ανακάλυψη του ύπνου ταχειών οφθαλμικών κινήσεων (rapid eye movements, REM, βλ ), μιας κατάστασης φυσιολογικής ενεργοποίησης εντός του ύπνου (Siegel 2009b). Σύμφωνα με την επικρατούσα οπτική, ο ύπνος δε θεωρείται ως ομοιογενής, αλλά ως σύνολο διαφορετικών καταστάσεων που υπόκεινται σε πολλαπλή ρύθμιση, από το γονιδιακό και μοριακό επίπεδο μέχρι αυτό των νευρωνικών δικτύων (Olbrich et al. 2011). Τέλος, τα όρια μεταξύ ύπνου και εγρήγορσης δεν τίθενται με απόλυτη σαφήνεια, αφού φαινόμενα και των δύο καταστάσεων συμβαίνουν σε εντοπισμένες περιοχές του εγκεφάλου και κάθε κατάσταση τείνει να περιλαμβάνει και στοιχεία της άλλης (Nir et al. 2011; Vyazovskiy et al. 2011). 1.2 Νευρωνικοί μηχανισμοί ρύθμισης του ύπνου Η διατήρηση της εγρήγορσης ή του ύπνου, η μεταξύ τους διαδοχή, αλλά και η εναλλαγή διαφορετικών καταστάσεων εντός του ύπνου ρυθμίζονται από 1

9 νευρωνικούς μηχανισμούς του στελέχους, του βασικού πρόσθιου εγκεφάλου και του υποθαλάμου. Αυτοί τροποποιούν τη δραστηριότητα του φλοιού των εγκεφαλικών ημισφαιρίων είτε άμεσα, είτε μέσω του θαλάμου. Η δυναμική αλληλεπίδραση μεταξύ των εγρηγορτικών και υπναγωγικών, νευρωνικών μηχανισμών βρίσκεται υπό πολλαπλό έλεγχο (Saper et al. 2005; Saper et al. 2010) Βασική οργάνωση των νευρωνικών συστημάτων ρύθμισης του ύπνου Η αρχή στην εντόπιση των νευρωνικών μηχανισμών που ρυθμίζουν τις καταστάσεις εγρήγορσης και ύπνου έγινε από τον C. von Economo (Saper et al. 2005). Οι μελέτες του σε νευρολογικούς ασθενείς συνέτειναν στην ύπαρξη κάποιας ανιούσας οδού του εγκεφαλικού στελέχους που ελέγχει την εγρήγορση και ενός υποθαλαμικού συστήματος με αντίθετη δράση. Πλέον, έχουν εντοπιστεί τα συγκεκριμένα νευρωνικά κυκλώματα με σημαντικό ρόλο στη διατήρηση της κατάστασης εγρήγορσης ή ύπνου και στη μεταξύ τους εναλλαγή. Το Ανιόν Δικτυωτό Ενεργοποιητικό Σύστημα (ΑΔΕΣ) -όπως ονομάζεται το σύστημα του εγκεφαλικού στελέχους την ύπαρξη του οποίου πρότεινε ο C. von Economo και αργότερα επιβεβαίωσαν οι G. Moruzzi και H. Magoun (Saper et al. 2005), ευθύνεται για τη διατήρηση της εγρήγορσης. Αποτελείται από δύο κύριους κλάδους: έναν που περιλαμβάνει χολινεργικές προβολές της καλύπτρας της πρόσθιας γέφυρας του μεσεγκεφάλου στο θάλαμο, και έναν που αποτελείται από μονοαμινεργικούς νευρώνες των πυρήνων της ραφής (σεροτονίνη), του υπομέλανος τόπου (νοραδρεναλίνη), της κοιλιακής καλύπτρας του μεσεγκεφάλου (ντοπαμίνη) και ισταμινεργικούς των φυματομαστικών πυρήνων του υποθαλάμου. Η δραστηριότητα του χολινεργικού σκέλους του ΑΔΕΣ εντείνεται κατά την εγρήγορση και το REM και ελαχιστοποιείται στο NREM (non-rem, άνευ ταχειών οφθαλμικών κινήσεων) ύπνο. Το μονοαμινεργικό σκέλος είναι πιο δραστήριο κατά τη διάρκεια της εγρήγορσης παρά του ύπνου (βλ. εικ. 1.1) (Garcia-Rill 2015). Ο κοιλιακός πλάγιος προοπτικός πυρήνας του υποθαλάμου (ventrolateral preoptic nucleus, VLPO) και η γύρω από αυτόν περιοχή δέχονται ανασταλτικές εισόδους από τα μονοαμινεργικά κέντρα του στελέχους και τους ισταμινεργικούς νευρώνες των υποθαλαμικών μαστίων, και διατηρούν επίσης ανασταλτικές συνδέσεις με όλους τους επιμέρους πυρήνες του ΑΔΕΣ (βλ. εικ. 1.1). Αναστέλλοντας αμφότερους τους κλάδους του εγρηγορτικού συστήματος, η δράση αυτών των νευρώνων επάγει την έναρξη του ύπνου. Η αυξημένη δραστηριότητα του VLPO οδηγεί στην εμβάθυνση του άνευ ταχειών οφθαλμικών κινήσεων (NREM) ύπνου. Κατά τη διάρκεια της εγρήγορσης, τα ανιόντα συστήματα υπερισχύουν και επιβάλλουν τη σιγή των νευρώνων του VLPO. (Saper et al. 2001). 2

10 1.2.2 Μηχανισμοί ελέγχου της εναλλαγής καταστάσεων Η εναλλαγή ύπνου-εγρήγορσης και NREM-REM ύπνου ελέγχεται από νευρωνικά δίκτυα του υποθαλάμου και του εγκεφαλικού στελέχους που ακολουθούν κοινό οργανωτικό πρότυπο. Αυτά αθροίζουν κιρκάδιες, ομοιοστατικές και άλλες επιδράσεις και τις μετασχηματίζουν σε σχετικά απότομες αλλαγές της συμπεριφορικής κατάστασης (Saper et al. 2010). O νευρωνικός μηχανισμός που ελέγχει τις μεταβάσεις μεταξύ εγρήγορσης και ύπνου αποτελείται από τα προηγούμενα (βλ ) κυκλώματα του εγκεφαλικού στελέχους και του υποθαλάμου. Ο VLPO αναστέλλεται κατά τη διάρκεια της εγρήγορσης από τα ίδια κέντρα που αυτός αναστέλλει κατά τη διάρκεια του ύπνου. Η αρνητική ανατροφοδότηση μεταξύ των επιμέρους στοιχείων του κυκλώματος δημιουργεί δισταθή δυναμική: τείνει να σταθεροποιείται σε δύο μόνο καταστάσεις, με τις μεταξύ τους μεταβάσεις να είναι σχετικά απότομες. Ένας επιπλέον βρόγχος ανάδρασης δημιουργείται από τις αμφίδρομες συνδέσεις των εγρηγορτικών και υπναγωγικών κέντρων με νευρώνες του οπισθοπλάγιου υποθαλάμου που εκκρίνουν το νευροπεπτίδιο, ορεξίνη/υποκρετίνη. Ο μηχανισμός αυτός εξυπηρετεί τη σταθεροποίηση του «διακόπτη» ύπνου/εγρήγορσης ώστε να αποφεύγονται οι υπερβολικά συχνές εναλλαγές καταστάσεων. Συνολικά, κατά τη διάρκεια της εγρήγορσης οι μονοαμινεργικές οδοί του ΑΔΕΣ διεγείρουν και διεγείρονται από το ορεξινεργικό σύστημα του υποθαλάμου και έτσι ασκούν ισχυρή αναστολή στο υπναγωγικό σύστημα του VLPO. Κατά τη διάρκεια του ύπνου, ο VLPO υπερνικά την αναστολή του, αναστέλλοντας το μονοαμινεργικό σύστημα του ΑΔΕΣ άμεσα, αλλά και έμμεσα, αναστέλλοντας το ορεξινεργικό σύστημα του υποθαλάμου (βλ. εικ. 1.2) (Saper et al. 2001). O νευρωνικός μηχανισμός που ελέγχει τις μεταβάσεις μεταξύ NREM και REM ακολουθεί παρόμοιο οργανωτικό πρότυπο, όμως ελέγχεται από διαφορετικά νευροδιαβιβαστικά συστήματα. Αμοιβαία ανασταλτικοί νευρωνικοί πληθυσμοί βρίσκονται στην έξω κοιλιακή περιϋδραγώγιο φαιά ουσία και την πλευρική και την έξω, ραχιαία μοίρα της γεφυρικής καλύπτρας. Οι πρώτοι εκφορτίζονται κατά τη διάρκεια του NREM αποτρέποντας τη μετάβαση στο REM (REM-off), ενώ ο τελευταίος το αντίστροφο (REM-on). Το κύκλωμα αυτό επιπλέον τροποποιείται από τη δράση του ΑΔΕΣ, το μονοαμινεργικό σκέλος του οποίου διεγείρει τους REM-off και αναστέλλει τους REM-on ενώ το χολινεργικό σκέλος έχει αντίστροφη δράση. Τέλος, οι ορεξινεργικοί νευρώνες του υποθαλάμου διεγείρουν τους REM-off νευρώνες, ενώ, αντίθετα, η VLPO τους αναστέλλει, επάγοντας την είσοδο στο REM (Lu et al. 2006) (βλ. εικ. 1.2). Τα προηγούμενα περιγράφουν μόνο τη βασική δομή των κυκλωμάτων που ευθύνονται για την εναλλαγή καταστάσεων, ενώ σημαντικές ανακαλύψεις γύρω από τις λεπτομέρειες της οργάνωσής τους συνεχίζουν να γίνονται με τη χρήση νεότερων τεχνικών (Xu et al. 2015; Weber et al. 2015; Gutierrez Herrera et al. 2015). 3

11 Στο «διακόπτη» εγρήγορσης-ύπνου κυρίως επιδρούν δύο παράλληλες διαδικασίες: μια κιρκάδια και μια ομοιοστατική, όπως αρχικά περιγράφηκε από το «μοντέλο των δύο διαδικασιών» (Borbély 1982). Ο κιρκάδιος (ημερήσιος) ρυθμός ελέγχεται από τον υπερχιασματικό πυρήνα του υποθαλάμου και καθορίζει περιόδους στη διάρκεια του 24ώρου με μεγάλη ή μικρή πιθανότητα εγρήγορσης. Η ομοιοστατική διαδικασία εξαρτά την πίεση για ύπνο από τη διάρκεια της προηγηθείσας εγρήγορσης, συμβάλλοντας έτσι στη διατήρηση σχετικά σταθερής ημερήσιας ποσότητας ύπνου. Η ομοιοστατική πίεση φθίνει σταδιακά μετά την έναρξη του ύπνου. Κύριος ρυθμιστής της είναι η αδενοσίνη, μεταβολικό παράγωγο του κυτταρικού ενεργειακού νομίσματος, της τριφωσφορικής αδενοσίνης. Η ομοιοστατική πίεση για NREM ύπνο αντανακλάται στη δραστηριότητα βραδέων κυμάτων. Νεότερες τροποποιήσεις του μοντέλου προτείνουν ότι η ομοιοστατική και η κιρκάδια διαδικασία αλληλεπιδρούν και, επιπλέον, στη μετάβαση από και προς τον ύπνο επιδρούν και εξωγενείς παράγοντες (Borbély et al. 2016) Θαλαμοφλοιϊκό σύστημα Ο θάλαμος, μέσω της νωτιαιοθαλαμικής οδού, πληροφορείται τη δραστηριότητα όλων των κύριων αισθητικών συστημάτων -πλην του οσφρητικού, και διατηρεί εκτεταμένες αμοιβαίες συνδέσεις με το φλοιό των εγκεφαλικών ημισφαιρίων. Οι θαλαμοφλοιϊκοί νευρώνες έχουν ηλεκτρική ιδιορρυθμία που τους προσδίδει ιδιαίτερη λειτουργική δυναμική. Λόγω των ανατομικών και λειτουργικών ιδιοτήτων του, ο θάλαμος επιτελεί διττό ρόλο ως ρυθμιστής της εισόδου πληροφοριών προς το φλοιό και ως συντονιστής της δραστηριότητάς του στο χώρο και το χρόνο (Destexhe & Sejnowski 2009). Διακρίνονται διαφορετικές λειτουργικές καταστάσεις του θαλάμου, οι οποίες αντιστοιχούν και σε διαφορετικές καταστάσεις εγρήγορσης ή ύπνου. Κατά τη διάρκεια της εγρήγορσης, η λειτουργία των θαλαμοφλοιϊκών νευρώνων συνεχώς τροποποιείται έντονα από αισθητικές συναπτικές εισόδους, ενώ κατά τη διάρκεια του ύπνου τείνει να είναι λιγότερο ευαίσθητη σε αυτές. Το πρότυπο λειτουργίας των θαλαμοφλοιϊκών νευρώνων καθορίζεται από το δισταθές μεμβρανικό δυναμικό ηρεμίας τους. Όσο αυτό παραμένει σχετικά εκπολωμένο, οι τελευταίοι διατηρούν τονικό πρότυπο πυροδότησης, το οποίο εξυπηρετεί την αποτελεσματική ροή πληροφοριών από την περιφέρεια προς το φλοιό των εγκεφαλικών ημισφαιρίων και την περεταίρω επεξεργασία τους σε φλοιο-θαλαμο-φλοιϊκό επίπεδο. Αντίθετα, σε συνθήκες παρατεταμένης υπερπόλωσης του μεμβρανικού τους δυναμικού, η διάδραση αυτόματα παραγόμενων ιοντικών ρευμάτων προκαλεί τη μετάπτωσή των θαλαμοφλοιϊκών νευρώνων σε ένα ρυθμικό πρότυπο πυροδότησης κατά ριπάς. Αυτός ο τρόπος λειτουργίας τους θεωρείται αυθόρμητος. Κατά τη διάρκειά του, ο θάλαμος και κατ επέκταση ο φλοιός, παύει να είναι ευήκοος στις αισθητικές 4

12 συναπτικές εισόδους. Η ρυθμική δραστηριότητα του θαλάμου τροφοδοτεί και τροφοδοτείται από την αντίστοιχη του φλοιού των εγκεφαλικών ημισφαιρίων. Αυτή η λειτουργική κατάσταση θεωρείται ως η φυσιολογική βάση της παρατηρούμενης κατά τον ύπνο σχετικής αποδέσμευσης από το περιβάλλον. Eπιπρόσθετα, αποδέσμευση παρατηρείται κατά τις καταστάσεις υπερπόλωσης του μεμβρανικού δυναμικού, μειωμένων συναπτικών εισόδων και, τελικά, σιγής (ΚΑΤΩ καταστάσεις) των φλοιϊκών νευρώνων. Το μεμβρανικό δυναμικό ηρεμίας των θαλαμοφλοιϊκών νευρώνων -και κατ επέκταση το πρότυπο λειτουργίας τους, βρίσκεται υπό τον έλεγχο του ΑΔΕΣ (Llinás & Steriade 2006; McCormick & Bal 1997) Ηλεκτρικοί ρυθμοί του εγκεφάλου Η δραστηριότητα των νευρώνων του φλοιού των εγκεφαλικών ημισφαιρίων, ενδεικτικό της οποίας είναι το ηλεκτροεγκεφαλογράφημα (ΗΕΓ, βλ ), είναι χαρακτηριστική των καταστάσεων εγρήγορσης και ύπνου. Ο κοιμώμενος εγκέφαλος οργανώνει τη λειτουργία του σε ένα πολύπλοκο σύστημα ηλεκτρικών ρυθμών. To ΗΕΓ πρότυπο που χαρακτηρίζει την εγρήγορση είναι χαμηλού δυναμικού, αποτελούμενο από μίγμα ταχειών συχνοτήτων, και περιγράφεται ως αποσυγχρονισμένο. Αντίθετα, το ΗΕΓ ύπνου είναι υψηλότερου πλάτους και τείνει να κυριαρχείται από χαμηλότερες συχνότητες. Αυτό οφείλεται στην άρση της επίδρασης του ΑΔΕΣ στους θαλαμοφλοιϊκούς μηχανισμούς παραγωγής αργών ρυθμών (Niedermayer & Lopes Da Silva 2000). Στα ρυθμικά, ηλεκτρικά, εγκεφαλικά φαινόμενα αντανακλάται η σύγχρονη συναπτική δραστηριότητα μεγάλου πληθυσμού νευρώνων. Τέτοιες ρυθμικές μεταβολές της διεγερσιμότητας δημιουργούν τα χρονικά πλαίσια στα οποία ομάδες νευρώνων συγκροτούν προσωρινούς, δυναμικούς συσχετισμούς για την αναπαράσταση πληροφορίας. Οι ηλεκτρικές ταλαντώσεις δεν είναι απλώς επιφαινόμενα της εγκεφαλικής δραστηριότητας, αλλά έχουν ρόλο στην οργάνωση της συλλειτουργίας νευρωνικών δικτύων. Διάφορες ηλεκτρικές ταλαντώσεις συχνά συνυπάρχουν στην ίδια κατάσταση, εγρήγορσης ή ύπνου, και αλληλεπιδρούν μεταξύ τους στην ίδια ή ανάμεσα σε διαφορετικές εγκεφαλικές δομές. Συνιστούν ένα ιεραρχικά δομημένο σύστημα, στο οποίο η φάση των βραδύτερων ταλαντώσεων τείνει να καθορίζει την ισχύ των ταχειών (Buzsáki & Draguhn 2004). Οι ηλεκτρικοί εγκεφαλικοί ρυθμοί εμφανίζονται σε μεγάλο εύρος συχνοτήτων, από υπερβραδείες ταλαντώσεις με συχνότητα <0.01 Hz έως υπερταχείες που φτάνουν τις εκατοντάδες Hz. Παραδοσιακά έχει επικρατήσει ορισμένη ονοματολογία (δέλτα: 0,1-3,5 Hz, θήτα: 4-7,5 Hz, άλφα: 8-13 Hz, βήτα: Hz, γάμμα: >30 Hz (Niedermayer & Lopes Da Silva 2000) και σίγμα: κατ άλλους 11-5

13 16- Hz), όμως δεν υπάρχει ακόμη ένα καθολικό σύστημα τυποποίησης στη βάση των υποκείμενων νευροφυσιολογικών μηχανισμών (Buzsáki et al. 2013). 1.3 Δομή του ύπνου Χαρακτηριστικά της οργάνωσης του ύπνου H χρονική οργάνωση του ύπνου εμφανίζει πολυπλοκότητα: τα ποικίλα φαινόμενα που τον συνιστούν εκτείνονται σε διαφορετικές χρονικές κλίμακες και αλληλεπιδρούν. Σε μικροσκοπική χρονική κλίμακα, οι συχνότητες των νευρωνικών, ηλεκτρικών ταλαντώσεων αγγίζουν έως και τα εκατοντάδες Hz. Στο επίπεδο των λίγων δευτερολέπτων οργανώνεται η ακολουθία φασικών φαινομένων όπως οι άτρακτοι και το πρότυπο κυκλικής εναλλαγής (βλ ). Τα στάδια του ύπνου (βλ ). ορίζονται σε χρονικά πλαίσια δεκάδων δευτερολέπτων και οι μεταξύ τους μεταβάσεις συμβαίνουν κάθε λίγα λεπτά της ώρας. Ο υπνικός κύκλος (βλ ). επαναλαμβάνεται κάθε περίπου 90 λεπτά, ενώ ο κιρκάδιος και ομοιοστατικός έλεγχος του ύπνου εκτείνονται στη διάρκεια ενός ή περισσότερων 24ώρων. Σε ακόμη μεγαλύτερη χρονική κλίμακα, συμβαίνουν οι αναπτυξιακές αλλαγές και αυτές που το γήρας επιφέρει στον ύπνο. Η αλληλεπίδραση των προηγουμένων επιπέδων οργάνωσης, συνιστά ένα δυναμικό σύστημα του οποίου οι μακροσκοπικές καταστάσεις δομούνται από μικροσκοπικές (Olbrich et al. 2011) Μακροδομή του ύπνου Στάδια του ύπνου Ο διαχωρισμός του ύπνου σε στάδια γίνεται στη βάση των διαφορετικών ηλεκτροφυσιολογικών τους προτύπων (βλ. εικ. 1.5). Εντός του ύπνου διακρίνονται δύο θεμελιωδώς διαφορετικές φυσιολογικές καταστάσεις: ο REM και ο NREM ύπνος (McCarley 2007). Κατά τη διάρκεια του REM ύπνου εντείνεται η φυσιολογική δραστηριότητα: ο καρδιακός και αναπνευστικός ρυθμός, η σωματική θερμοκρασία, η αρτηριακή πίεση και η αιματική ροή προς τον εγκέφαλο αυξάνονται. Οι οφθαλμικές κινήσεις είναι ταχείες, επαναλαμβανόμενες και παρουσιάζονται κατά ριπάς. Το ΗΕΓ πρότυπο που επικρατεί στο REM ύπνο είναι αποσυγχρονισμένο (βλ ), ομοιάζοντας με αυτό της εγρήγορσης, ενώ η ονειρική δραστηριότητα κυρίως συμβαίνει στο στάδιο αυτό. Η παράλυση των σκελετικών μυών που συνοδεύει το REM ύπνο έρχεται σε 6

14 αντιδιαστολή με την ενεργοποίηση που προδίδουν οι υπόλοιπες φυσιολογικές παράμετροι. Η παραδοξότητα αυτή οδήγησε τον ερευνητή M. Jouvet στην περιγραφή του REM ύπνου ως «εν εγρηγόρσει εγκεφάλου σε παράλυτο σώμα». Αντίθετα, στο NREM ύπνο ο καρδιακός και αναπνευστικός ρυθμός, η αρτηριακή πίεση, η σωματική θερμοκρασία και η μεταβολική δραστηριότητα του εγκεφάλου εμφανίζονται μειωμένα. Οι οφθαλμοί παραμένουν ακίνητοι ή εκτελούν αργές, εκκρεμοειδείς κινήσεις (Pace-Schott & Hobson 2002). Ο NREM ύπνος υποδιαιρείται σε επί μέρους στάδια (S1 έως και 4) που αντιπροσωπεύουν διαδοχικά βαθύτερο ύπνο. Η αφύπνιση είναι πολύ εύκολη από το S1, ενώ γίνεται προοδευτικά δυσκολότερη όσο ο ύπνος προχωρά σε βαθύτερα στάδια. Αν υπάρξει αφύπνιση από αυτά, συνήθως αναφέρεται συγκεχυμένη νοητική δραστηριότητα. Κατά τη διάρκεια της εγρήγορσης με ανοιχτά μάτια το ΗΕΓ ακολουθεί το προαναφερθέν πρότυπο ΗΕΓ «αποσυγχρονισμού» (βλ. εικ. 1.5 και 1.2.4), ο μυϊκός τόνος είναι σχετικά υψηλός και καταγράφονται συχνές, οφθαλμικές κινήσεις. Όταν το άτομο ηρεμεί με κλειστά τα μάτια, στο ΗΕΓ εμφανίζονται σειρές κυμάτων «άλφα» ρυθμού με οπίσθια εντόπιση. Η μετάβαση στο S1 συνοδεύεται από τη σταδιακή απόσβεσή τους, την εμφάνιση βραδέων κυμάτων κορυφής, την ελάττωση του μυϊκού τόνου και των οφθαλμικών κινήσεων. Η μετάβαση στο S2 σηματοδοτείται από την εμφάνιση υπνικών ατράκτων και συμπλεγμάτων-κ (βλ. 2.3). Όσο ο NREM ακολουθεί πορεία εμβάθυνσης, παρατηρείται διαρκώς μεγαλύτερη ελάττωση του μυϊκού τόνου, των οφθαλμικών κινήσεων και του καρδιακού ρυθμού (Carskadon & Dement 2011). Το ΗΕΓ υπόβαθρο καταλαμβάνεται από βραδέα (δ), υψηλού δυναμικού κύματα, τα οποία τείνουν να κυριαρχούν όσο ο ύπνος προσεγγίζει το S4 (βλ. εικ. 1.5). Σύμφωνα με νεότερη ταξινόμηση (Iber et al. 2007), τα S3 και -4 συλλογικά χαρακτηρίζονται ως ύπνος βραδέων κυμάτων. Το S1 διαρκεί λίγα μόλις λεπτά, τo -2 καταλαμβάνει περίπου το μισό του συνολικού χρόνου του φυσιολογικού ύπνου, το NREM 3, 3-8%, το NREM 4, 5-15% και το στάδιο REM, το 20-25% (βλ. πιν. 2.1) (Carskadon & Dement 2011; Mitterling et al. 2015). Ένα τμήμα του ύπνου επίσης καταλαμβάνεται από μικροαφυπνίσεις που φτάνουν, κατά μέσο όρο, τις 30. Η χρονική εξέλιξη της διαδοχής σταδίων στην πορεία του ύπνου απεικονίζεται στο υπνόγραμμα (βλ. εικ. 1.5, 2.2). 7

15 Ο υπνικός κύκλος Ο ύπνος, πλην παθολογικών εξαιρέσεων, εισάγεται από το NREM. Η αλληλουχία των σταδίων αρχικά ακολουθεί πορεία εμβάθυνσης του ύπνου (S1, -2, - 3, -4), και στη συνέχεια αντιστρέφεται (S3, -2) έως ότου καταλήξει στην πρώτη περίοδο σταδίου REM. Η διαδοχή υπνικών σταδίων τυπικά ακολουθεί αυτό το κυκλικό πρότυπο (υπνικός κύκλος), διάρκειας από 70 έως 120 -κατά μέσο όρο 90- λεπτών (βλ. εικ. 1.5). Σε ένα επεισόδιο ολονύκτιου ύπνου, ο υπνικός κύκλος επαναλαμβάνεται κατά μέσο όρο 4-6 φορές. Η διαδοχή των σταδίων του ύπνου εξελίσσεται ως φθίνουσα ταλάντωση (βλ. εικ. 1.5, Sinha et al. 1972; Buzsáki 2006). Όσο εξελίσσεται ο ύπνος, το στάδιο REM τείνει να καταλαμβάνει μεγαλύτερο τμήμα του υπνικού κύκλου: ενώ στην αρχή του η διάρκεια του είναι μόλις 5-10 λεπτά της ώρας, προς το τέλος της νύκτας μπορεί να ξεπεράσει τα 30. Το αντίθετο συμβαίνει με τον ύπνο βραδέων κυμάτων, ο οποίος αφθονεί νωρίς και προοδευτικά μειώνεται, μέχρι πλήρους απουσίας του στο τρίτο μέρος του ύπνου (Feinberg & Floyd 1979). Οι παράμετροι της μακροσκοπικής δομής του ύπνου δεν είναι σταθερές ούτε μεταξύ διαφορετικών ατόμων, ούτε στο ίδιο άτομο μεταξύ διαφορετικών επεισοδίων ύπνου (Williams et al. 1964). Στην ποικιλομορφία της δομής του ύπνου συνεισφέρει και η ενσωμάτωση σε αυτή διαφορετικών ενδογενών και περιβαλλοντικών επιδράσεων (βλ ) Μικροδομή του ύπνου Παρά την αδιαμφισβήτητη πρακτική της χρησιμότητα, η συμβατική κατηγοριοποίηση του ύπνου σε στάδια έχει περιορισμούς όσον αφορά την ακριβή μεταξύ τους οριοθέτηση. Η χρονική ανάλυση που προσφέρει το υπνόγραμμα (βλ ) είναι της τάξεως των δεκάδων δευτερολέπτων. Ωστόσο, η μακροδομή του ύπνου διαμορφώνεται από φαινόμενα που συμβαίνουν σε μικρότερη χρονική κλίμακα (Olbrich et al. 2011). Αυτό είναι εμφανές ήδη από τον ορισμό των σταδίων, ο οποίος γίνεται στη βάση φασικών φαινομένων, όπως οι υπνικές άτρακτοι και τα συμπλέγματα-κ Οι μικροαφυπνίσεις και το πρότυπο κυκλικής εναλλαγής Οι μικροαφυπνίσεις ορίζουν ένα ευρύ σύνολο φαινομένων που συνιστούν σημεία ενεργοποίησης εντός του ύπνου. Περιλαμβάνουν σύντομα επεισόδια εγρήγορσης που είναι δυνατόν να παρεμβάλλονται σε οποιουδήποτε σταδίου ύπνο, διαρκούν ελάχιστα δευτερόλεπτα, δε συνοδεύονται απαραιτήτως από 8

16 συμπεριφορική αφύπνιση δηλαδή εμφάνιση ΗΕΓ «άλφα» ρυθμού, ούτε υπάρχει ανάμνησή τους. Είναι δυνατόν να συνυπάρχουν με ενεργοποίηση του αυτόνομου νευρικού συστήματος και αυξημένη μυϊκή δραστηριότητα. Μικροαφυπνίσεις μπορούν να προκληθούν από πολύτροπο αισθητικό ερεθισμό κατά τη διάρκεια του ύπνου, αλλά συμβαίνουν και αυθόρμητα, πιθανώς ως απάντηση σε ενδογενή ερεθίσματα. Παλαιότερα οι μικροαφυπνίσεις θεωρούνταν ως επιζήμιες διακοπές του ύπνου (Bonnet et al. 1992), αλλά η ευρεία εξάπλωσή τους στη φύση και το ορισμένο πρότυπο κατανομής που παρουσιάζουν συντείνουν στο ότι συνιστούν δομικό στοιχείο του ύπνου (Lo et al. 2002). Έχει προταθεί ότι παρέχουν, ακόμη και στο βαθύ ύπνο, τη δυνατότητα εποπτείας του οργανισμού και του περιβάλλοντος και εξασφαλίζουν την ταχεία αφυπνισιμότητα (Halász et al. 2004; Kostopoulos 2012). Στις μικροαφυπνίσεις περιλαμβάνονται και οι φάσεις ενεργοποίησης του κυκλικού προτύπου εναλλαγής (Cyclic Alernating Pattern, CAP). Το CAP περιγράφει την, εντός του NREM ύπνου, διαδοχή διαστημάτων φυσιολογικής ενεργοποίησης (Activation, A) και σχετικής αδράνειας (Background, B) με περιοδικότητα περίπου δευτερολέπτων. Διακρίνονται τρεις υπότυποι των ενεργοποιητικών φάσεών του: ο Α1 που κυριαρχείται από ΗΕΓ συγχρονισμό και περιλαμβάνει ελάχιστη αυτόνομη και σωματοκινητική δραστηριότητα, ο Α2 που συνίσταται από μικτά συγχρονιστικά και αποσυγχρονιστικά ΗΕΓ φαινόμενα με ενδιάμεση επίδραση στο αυτόνομο και το σωματοκινητικό σύστημα και ο A3 που αποτελείται από αποσυγχρονισμό του ΗΕΓ και έντονη αυτόνομη και σωματοκινητική δραστηριότητα. Το CAP εμφανίζεται αυθόρμητα ή ως αντίδραση σε κάποιο ερέθισμα και συνίσταται στην απότομη μεταβολή του βάθους του ύπνου. Είναι ενδεικτικό της σταθερότητας ή αστάθειας του NREM ύπνου και βρίσκεται αλλαγμένο σε παθολογικές καταστάσεις. Θεωρείται ότι αποτελεί ένα επίπεδο οργάνωσης του ύπνου, ιεραρχικά κατώτερο σε σχέση με το μακροσκοπικά (από τα υπνικά στάδια και κύκλους) περιγραφόμενο. (Ferri et al. 2000; Terzano & Parrino 2000; Terzano et al. 2002) Το σύμπλεγμα-κ Το σύμπλεγμα-κ είναι ΗΕΓ φαινόμενο, χαρακτηριστικό του NREM ύπνου. Είναι δυνατόν να προκληθεί από εξωτερικά ερεθίσματα (αντιδραστικότητα) ή εμφανίζεται αυθόρμητα, πιθανώς ως απόκριση σε άγνωστα, ενδογενή ερεθίσματα. Θεωρείται ότι επιτελεί ρόλο αξιολόγησής τους και, ελλείψει κινδύνου, συμβάλλει στη διατήρηση του ύπνου. Το σύμπλεγμα-κ εμφανίζεται σχεδόν αποκλειστικά στο NREM ύπνο αυθόρμητα, είτε προκαλείται από ποικιλότροπα, αισθητικά ερεθίσματα. Είναι δι- ή τριφασικό σύμπλοκο, αποτελούμενο από κύματα που, στο επιφανειακό ΗΕΓ, εμφανίζουν θετική-αρνητική-θετική πολικότητα. Το κύριο, ηλεκτραρνητικό 9

17 συστατικό του κύμα, κορυφώνεται μεταξύ 350 και 550 msec και εμφανίζει πρόσθια κατανομή, παρόμοια με αυτή άλλων βραδέων κυμάτων του ύπνου. Το τελικό, θετικής πολικότητας, κύμα κορυφώνεται περίπου στα 900 msec από την έναρξη του φαινομένου. To σύμπλεγμα-κ αντικατοπτρίζει μεταβολές της διεγερσιμότητας του φλοιού των εγκεφαλικών ημισφαιρίων. Το υψηλό δυναμικό του, το οποίο κυμαίνεται μεταξύ -75 και -200 μv, είναι ενδεικτικό έντονα σύγχρονης φλοϊικής δραστηριότητας. Αναφορικά με τους υποκείμενους του νευρωνικούς μηχανισμούς, θεωρείται ότι το ηλεκτραρνητικό έπαρμα συμπίπτει με την ΚΑΤΩ κατάσταση των φλοιϊκών πυραμιδικών νευρώνων (Cash et al. 2009). Αυτό περιβάλλεται από, σχετικά μικρότερης έντασης, ΠΑΝΩ καταστάσεις αυξημένης διεγερσιμότητας. Οι νευρωνικοί μηχανισμοί παραγωγής του συμπλέγματος-κ βρίσκονται στο φλοιό των εγκεφαλικών ημισφαιρίων. Ακόμη, υπάρχουν ευρήματα προηγούμενης ενεργοποίησης κέντρων του εγκεφαλικού στελέχους (Kohsaka et al. 2012) τα οποία υποδεικνύουν την πιθανή υποφλοιϊκή προέλευση των συμπλεγμάτων-κ. Το συχνοτικό περιεχόμενο του συμπλέγματος-κ εντοπίζεται στην περιοχή Hz και εμπίπτει στο εύρος συχνοτήτων «δέλτα». Από αυτή την οπτική, ομοιάζει προς την βραδεία <1 Hz φλοιϊκή ταλάντωση (Cash et al. 2009). Έχει προταθεί ότι το κύμα κορυφής, το σύμπλεγμα-κ, η βραδεία <1Hz φλοιϊκή ταλάντωση και τα κύματα δέλτα όχι μόνο μοιράζονται κοινά χαρακτηριστικά, αλλά συνιστούν συνεχές που αντιστοιχεί στην προοδευτικά αυξανόμενη υπερπόλωση του θαλαμοφλοιϊκού συστήματος. Ωστόσο, δεν υπάρχουν σαφή κριτήρια για το μεταξύ τους διαχωρισμό (Halász 2016). Επιπλέον, αναφορικά με τη σχέση του συμπλέγματος-κ με άλλους ΗΕΓ ρυθμούς του ύπνου, έχει διαπιστωθεί η δυναμική του αλληλεπίδραση με τις υπνικές ατράκτους (βλ ). Η δυνατότητα πρόκλησής του με πολύτροπο αισθητικό ερεθισμό, διαπιστώθηκε ήδη από τα πρώτα στάδια της σχετικής έρευνας (Colrain 2005). Αν και η αρχική απάντηση εξαρτάται από τον τρόπο του ερεθίσματος (ακουστικό, σωματαισθητικό, οπτικό), η αρνητική κορυφή φαίνεται ανεξάρτητη, υποστηρίζοντας τη θέση ότι το ηλεκτραρνητικό στοιχείο του συμπλέγματος-κ αποτελεί μη-ειδική απάντηση του φλοιού (Laurino et al. 2014). Mια συγγενής γραμμή έρευνας αφορά στο ρόλο του συμπλέγματος-κ στη διαμόρφωση της πορείας ύπνου. H θέση ότι το σύμπλεγμα-κ συνιστά σημείο εγρήγορσης εντός του ύπνου βασίστηκε στον αντιδραστικό του χαρακτήρα και την ισχυρή συσχέτισή που εμφανίζει με ενεργοποιήσεις του αυτόνομου νευρικού συστήματος και διαφόρων τύπων μικροαφυπνίσεις (Halász et al. 2004; de Zambotti et al. 2016). Στον αντίποδα αυτών, το εύρημα ότι το πρότυπο εμφάνισης αυθόρμητων συμπλεγμάτων-κ ομοιάζει σε αυτό άλλων βραδέων κυμάτων, και, μάλιστα, εμφανίζεται ως προπομπός του βαθέως ύπνου, υποδηλώνει τον υπναγωγικό του 10

18 χαρακτήρα. Η υπόθεση των Halász et. al περί δυναμικής ρύθμισης του NREM ύπνου (βλ ), λαμβάνοντας υπόψιν το διττό χαρακτήρα του συμπλέγματος-κ, προτείνει ότι αυτό επιτελεί τη διαδικασία αξιολόγησης αισθητικών πληροφοριών και, απουσία κινδύνου, διατήρησης του ύπνου H υπνική άτρακτος Η υπνική άτρακτος είναι επίσης από τους νωρίτερα περιγεγραμμένους (Loomis et al. 1935) και εκτενέστερα διερευνημένους ηλεκτροεγκεφαλογραφικούς ρυθμούς. Είναι, σε κάποιο βαθμό, γνωστοί οι υποκείμενοι νευρωνικοί μηχανισμοί και οι φυσιολογικές της λειτουργίες. Πρόκειται για πρότυπο ρυθμικής μεταβολής του δυναμικού πεδίου του εγκεφάλου, το οποίο εμφανίζεται σχεδόν αποκλειστικά στο NREM ύπνο. Σχετιζόμενη και με άλλους ΗΕΓ ρυθμούς, η υπνική άτρακτος καθοδηγεί πλαστικές αλλαγές των θαλαμοφλοιϊκών κυκλωμάτων, συμβάλλει στη μνημονική παγίωση και έχει ρόλο στην επεξεργασία αισθητικών πληροφοριών κατά τη διάρκεια του ύπνου (Astori et al. 2013; Urakami et al. 2012; De Gennaro & Ferrara 2003; Lüthi 2013). Η υπνική άτρακτος περιγράφεται ως «ομάδα ρυθμικών κυμάτων που χαρακτηρίζεται από βαθμιαία αυξανόμενο και στη συνέχεια μειούμενο πλάτος» (Niedermayer & Lopes Da Silva 2000). Οι πρώτες προσπάθειες τυποποίησης εντόπιζαν το συχνοτικό περιεχόμενο των ανθρώπινων υπνικών ατράκτων στο εύρος Hz (Rechtschaffen & Kales 1968). Η επικρατούσα ταξινόμηση επεκτείνει το συχνοτικό εύρος των ατράκτων έως τα Hz (Iber et al. 2007), ενώ ορισμένες μελέτες αναφέρουν ατράκτους έως και 9-17 Hz (Molle et al. 2011; Klinzing et al. 2016). Η εμφάνιση της υπνικής ατράκτου σηματοδοτεί τη μετάβαση στο στάδιο S2, όπου συχνά παρουσιάζεται σε κοινό πλαίσιο με το σύμπλεγμα-κ (βλ ). Ακόμη, η υπνική άτρακτος δυναμικά σχετίζεται με άλλα κύματα και ρυθμούς του ύπνου: εμφωλεύεται στη βραδεία (<1 Hz) ταλάντωση (Steriade et al. 1993; Mölle et al. 2002) και «φιλοξενεί» υψηλότερου συχνοτικού περιεχομένου, ηλεκτρική δραστηριότητα (Siapas & Wilson 1998; Clemens et al. 2007; Ayoub et al. 2012). Ο ρυθμός της υπνικής ατράκτου βηματοδοτείται από τη κυκλική δραστηριότητα νευρώνων του δικτυωτού π. του θαλάμου, οι οποίοι αναστέλλουν θαλαμοφλοιϊκούς νευρώνες. Φλοιοθαλαμικές προβολές ευθύνονται για το συγχρονισμό των στοιχειωδών, ατρακτοειδών ταλαντώσεων στο θάλαμο και την ενίσχυση και επέκταση τους σε ΗΕΓ καταγραφόμενες ατράκτους (Contreras et al. 1997). Όταν η δραστηριότητα του ΑΔΕΣ μειώνεται, ελαχιστοποιείται και η εκπολωτική επίδρασή του στους νευρώνες του δικτυωτού π. του θαλάμου. Η υπερπόλωση του μεμβρανικού δυναμικού των τελευταίων, ευνοεί την αυθόρμητη 11

19 δημιουργία δενδριτικών ιοντικών ρευμάτων ασβεστίου και καλίου. Η διάδρασή τους προκαλεί έκτοπα δυναμικά τα οποία, μέσω ηλεκτρικών συνάψεων, προκαλούν σύγχρονα, ρυθμικά δυναμικά ενέργειας σε μεγάλους πληθυσμούς νευρώνων. Η μαζική αναστολή που οι προβολές από το δικτυωτό π. του θαλάμου ασκούν στους θαλαμοφλοιϊκούς νευρώνες, προκαλεί την υπερπόλωση του μεμβρανικού δυναμικού των τελευταίων και τη μετα-ανασταλτική αναπήδησή τους, με μετάπτωση στο ρυθμικό λειτουργικό πρότυπο (βλ ). Η σύγχρονη, συναπτική τους δράση στους φλοιοθαλαμικούς νευρώνες που προβάλλουν στο δικτυωτό π., δημιουργεί συνθήκες ανατροφοδότησης της ρυθμικής δραστηριότητας. Ο μεταξύ τους «διάλογος» διατηρεί και συγχρονίζει τη ρυθμική δραστηριότητα μεγάλου πλήθους νευρώνων. H επιστράτευση ολοένα περισσότερων νευρώνων στο ρυθμό της ατράκτου γίνεται φανερή στην αύξηση του πλάτους του ΗΕΓ. Αντίθετα, η απώλεια του συγχρονισμού οδηγεί στην ελάττωση και τον τερματισμό της ατράκτου. Οι ακριβείς μηχανισμοί που εμπλέκονται στη δημιουργία, διάδοση και τερματισμό των ατράκτων αποτελούν αντικείμενο έρευνας (Lüthi 2013). Η συναπτική είσοδος που οι φλοιϊκοί νευρώνες δέχονται κατά τη διάρκεια των ατράκτων προκαλεί σύγχρονα μετασυναπτικά δυναμικά που μπορούν, ή όχι, να προκαλούν και σύγχρονη πυροδότηση δυναμικών ενέργειας. Σε κάθε περίπτωση, η ταυτόχρονη μεταβολή της διεγερσιμότητας, διακύμανση σηματοδοτικών μορίων ή εκφόρτιση συνιστούν πλαίσια νευρωνικής πλαστικότητας (Steriade & Timofeev 2003). Ατρακτοειδείς ριπές εμφανίζονται νωρίς στην ανάπτυξη και ο ρυθμός εμφάνισής τους τροποποιείται ισχυρά από την πρώιμη, αυθόρμητη μυϊκή δραστηριότητα, υποδηλώνοντας τη συμβολή τους στην κινητική μάθηση (Khazipov et al. 2004). Η εμπλοκή των υπνικών ατράκτων σε μνημονικές διεργασίες εξακολουθεί σε ολόκληρη τη ζωή. Η προηγούμενη μάθηση προκαλεί αύξηση του αριθμού των ατράκτων στα εμπλεκόμενα νευρωνικά κυκλώματα. Μάλιστα, οι υπνικές άτρακτοι έχουν ειδικό ρόλο στη ρυθμική αλληλεπίδραση ιππόκαμπου-φλοιού που υποστηρίζει τη μνημονική παγίωση (Siapas & Wilson 1998; Fogel & Smith 2011; Rasch & Born 2013). Έχουν περιγραφεί δύο τύποι υπνικών ατράκτων με ορισμένες συχνοτικές και τοπογραφικές διαφορές, οι οποίοι θεωρείται ότι διαφοροποιούνται και λειτουργικά. «Βραδείες» άτρακτοι μέσης φασματικής συχνότητας Hz τείνουν να εμφανίζονται με πρόσθια κατανομή, ενώ άλλες, υψηλότερης μέσης φασματικής συχνότητας, Hz, με κυρίαρχη κατανομή στις κεντρικές και βρεγματικές περιοχές. (Jankel & Niedermeyer 1985; Werth et al. 1997; Schabus et al. 2007). Οι φασματικές τους συχνότητες εμφανίζουν σχετικά μικρή διακύμανση στο ίδιο άτομο, πιθανώς αντανακλώντας ατομικές διαφορές στην οργάνωση των θαλαμοφλοιϊκών κυκλωμάτων. Η διάκριση των υπνικών ατράκτων σε «βραδείες» και «ταχείες» επιπλέον υποστηρίζεται από φαρμακολογικές (De Gennaro & Ferrara 2003), απεικονιστικές (Schabus et al. 2007) και επεμβατικές ηλεκτροφυσιολογικές μελέτες. 12

20 Οι τελευταίες επιβεβαίωσαν την απότομη αλλαγή της φασματικής συχνότητας των ατράκτων γύρω από τη συμπληρωματική κινητική περιοχή του φλοιού των εγκεφαλικών ημισφαιρίων (Andrillon et al. 2011). Η ίδια σειρά μελετών έδειξε ότι οι ηλεκτρικές πηγές της πλειονότητας των υπνικών ατράκτων είναι εντοπισμένες, αναδεικνύοντας τον τοπικό χαρακτήρα τους. Η ενδοκρανιακά καταγραφόμενη δραστηριότητα συχνά συγχρονίζεται μόνο τοπικά και δε συμπίπτει πάντοτε με τις επιφανειακά καταγραφόμενες υπνικές ατράκτους. Οι εστίες της εμφανίζονται κυρίως σε περιοχές του νεοφλοιού και, σπανιότερα, της παραϊπποκάμπειας έλικας και του ιππόκαμπου (Nir et al. 2011; Frauscher et al. 2015). Ο ρυθμός εμφάνισης των υπνικών ατράκτων βρίσκεται υπό κιρκάδιο και ομοιοστατικό έλεγχο: μεγιστοποιείται στο μέσο του νυχτερινού ύπνου και είναι υψηλότερος στο τέλος παρά στην αρχή του (De Gennaro et al. 2000, εικ.2.6). Ακόμη, στην κατιούσα φάση του υπνικού κύκλου, αναφέρεται η αντίστροφη σχέση μεταξύ των δέλτα κυμάτων και της δραστηριότητας στο «σίγμα» εύρος συχνοτήτων, όπου εμπίπτουν και οι άτρακτοι (Merica & Fortune 1997; Merica & Fortune 2004; Dijk et al. 1993; Uchida et al. 1991; Uchida et al. 1994). Οι υπνικές άτρακτοι εμφανίζονται είτε σποραδικά είτε οργανώνονται σε ακολουθίες με συχνότητα Hz, υπό την επίδραση της αργής, φλοιϊκής ταλάντωσης (Achermann & Borbély 1997; Mölle et al. 2002). Συνεπώς, η κατανομή των χρονικών διαστημάτων μεταξύ διαδοχικών ατράκτων εμφανίζει μέγιστο μεταξύ 3-5 δευτερολέπτων, το οποίο είναι αποκαλυπτικό της τάσης ομαδοποίησης (Evans & Richardson 1995; Olbrich et al. 2011; Panas et al. 2013). Στη βάση της ύπαρξης ελάχιστης χρονικής απόστασης περίπου 2 δευτερολέπτων μεταξύ διαδοχικών ατράκτων, προτείνεται η ύπαρξη ανερέθιστης περιόδου (Koupparis et al. 2013). Η μέση χρονική διάρκεια των υπνικών ατράκτων είναι επίσης σχετικά σταθερή για κάθε άτομο (Warby et al. 2014). H χρονική διάρκεια μεμονωμένων υπνικών ατράκτων ποικίλλει μεταξύ του παραδοσιακά οριζόμενου (Rodenbeck et al. 2006) πλαισίου των 0,5 έως 2,5-3 δευτερολέπτων. Το ελάχιστο όριο πιθανώς αρχικά υπαγορεύτηκε από τεχνικούς περιορισμούς που σχετίζονται με τον υπολογισμό της συχνότητας και όχι από κάποια φυσιολογική παράμετρο. Ορισμένες μελέτες αναφέρουν υπνικές ατράκτους ελάχιστης διάρκειας έως και 0,3 δευτερολέπτων. Το ανώτερο όριο τίθεται επίσης συμβατικά, ώστε να εξυπηρετεί την ανάγκη διάκρισης των ατράκτων ως μεμονωμένων γεγονότων από την αντίστοιχου συχνοτικού περιεχομένου («σίγμα»), ΗΕΓ δραστηριότητα υποβάθρου (Coppieters t Wallant et al. 2016; Warby et al. 2014). H εμφάνιση των υπνικών ατράκτων θεωρείται αυθόρμητη, αλλά ορισμένα ευρήματα υποστηρίζουν την ύπαρξη κάποιου βαθμού αντιδραστικότητάς της σε εξωτερικά ερεθίσματα. Η δυνατότητα πρόκλησης ατρακτοειδούς δραστηριότητας με αισθητικό ερεθισμό αναφέρεται ήδη από την πρώιμη περίοδο της έρευνας γύρω από 13

21 τις ατράκτους, πριν ακόμη γίνει σαφής διάκρισή τους από τον, πρόσθιας εντόπισης, άλφα ρυθμό (Loomis et al. 1935). Νεότερα δεδομένα επίσης υποστηρίζουν ότι ο ρυθμός εμφάνισης των υπνικών ατράκτων τείνει να αυξάνεται με την ήπια εφαρμογή θορύβου κατά τη διάρκεια του ύπνου (Sato et al. 2007). Ακόμη, ήπια ακουστικά ερεθίσματα κατά τη διάρκεια του ύπνου βρέθηκε ότι ακολουθούνται από υπνική άτρακτο περίπου στο ένα τρίτο των περιπτώσεων (S. Miyauchi, προσωπική επικοινωνία). Οι υπνικές άτρακτοι θεωρείται ότι συνιστούν πλαίσια μειωμένης επεξεργασίας αισθητικών ερεθισμάτων. Αρχικό σημείο αυτής της θεώρησης υπήρξε η αναφορά του A. Yamadori ότι η σύμπτωση ακουστικών ερεθισμάτων με άτρακτο καταστέλλει τα ηλεκτροφυσιολογικά και συμπεριφορικά τους αποτελέσματα, δηλαδή την πρόκληση συμπλεγμάτων-κ και την εμβάθυνση του ύπνου (Yamadori 1971). Αν και τα πειράματά του δεν κατέστη δυνατό να επαναληφθούν (Church et al. 1978; Cote et al. 2000), η υπόθεση ότι οι άτρακτοι συμβάλλουν στη «θαλαμική ανάσχεση» της ροής αισθητικών πληροφοριών προς το φλοιό ενισχύθηκε από ευρήματα μείωσης της αιματικής ροής προς το θάλαμο (Hofle et al. 1997) και καταστολής των ύστερων φλοιϊκών απαντήσεων που σχετίζονται με την αντίληψή τους (Schabus et al. 2012). Το μεγαλύτερο μέρος της υπάρχουσας γνώσης γύρω από τους κυτταρικούς μηχανισμούς της «θαλαμικής ανάσχεσης» προέρχεται από πειράματα του Μ. Steriade σε γάτες υπό αναισθησία (Llinás & Steriade 2006). Στον αντίποδα, βρίσκονται πρόσφατα ευρήματα που δείχνουν ότι ο πρωτοταγής ακουστικός εξακολουθεί να αποκρίνεται σε ακουστικά ερεθίσματα, ακόμη και όταν αυτά χορηγούνται διαρκούσης μιας ατράκτου (Sela et al. 2016). Επίσης, η χορήγηση βλαβοδεκτικών ερεθισμάτων κατά τη διάρκεια των ατράκτων φαίνεται όχι μόνο να μην καταστέλλει, αλλά να ενισχύει τη φλοιϊκή επεξεργασία τους (Claude et al. 2015). Οι υπνικές άτρακτοι σχετίζονται με τη σταθεροποίηση του NREM ύπνου. Βρίσκονται μειωμένες στο γήρας (Clawson et al. 2016) και σε παθολογικές καταστάσεις που σχετίζονται με τη μείωση της διάρκειας ή/και κατακερματισμό του NREM ύπνου (Weiner & Dang-Vu 2016). Αντίθετα, η πυκνότητα των υπνικών ατράκτων αυξάνεται με τη χορήγηση υπνωτικών φαρμάκων (βενζοδιαζεπινών) και σε καταστάσεις υπερυπνίας (Bove et al. 1994). Η σχέση μεταξύ της αυξημένης πυκνότητας υπνικών ατράκτων και των συγκεκριμένων δομικών μεταβολών του NREM ύπνου είναι αιτιολογική, όπως έδειξε πρόσφατη μελέτη στον ποντικό με τη χρήση οπτογενετικής (Kim et al. 2012). 14

22 1.3.4 Δυναμική ρύθμιση του NREM ύπνου Πέραν των ομοιοστατικών και κιρκάδιων παραγόντων (βλ ) οι οποίοι θέτουν τα πλαίσια της μακροδομής του ύπνου, η πορεία του ύπνου καθορίζεται επίσης και από την ενσωμάτωση ενδογενών και περιβαλλοντικών επιδράσεων. Η παράλληλη, δυναμική ρύθμιση του ύπνου εξασφαλίζει ευελιξία στην πορεία του. Η πρόσληψη τέτοιων ερεθισμάτων καθορίζει και καθορίζεται από τη διαπάλη των εγρηγορτικών και αφυπνιστικών, νευρωνικών μηχανισμών. Αυτή καθορίζει και τη δομική ασυμμετρία μεταξύ ΚΣ και ΑΣ του υπνικού κύκλου. Δύο ερευνητικές ομάδες, αυτές των P. Halász και M. Terzano, εκκινώντας η πρώτη από την έρευνα γύρω από το σύμπλεγμα-κ και η δεύτερη γύρω από το CAP, συνέκλιναν στη διατύπωση της υπόθεσης περί δυναμικής ρύθμισης του NREM ύπνου. Προτείνουν ότι η ενσωμάτωση ενδογενών και περιβαλλοντικών επιδράσεων έχει ουσιαστικό ρόλο στην εξέλιξη του ύπνου. Η διαπάλη μεταξύ των εγρηγορτικών και αφυπνιστικών νευρωνικών μηχανισμών σμιλεύεται από ένα ιεραρχικό σύστημα αντιδραστικών, φασικών γεγονότων. Αυτό το «φασικό» σύστημα ρύθμισης του ύπνου λειτουργεί παράλληλα με τη στερεότυπη, «τονική», νευροχημική ρύθμιση. Επιτρέπει την εκτροπή του ύπνου από την προκαθορισμένη του διαδρομή και τη δυναμική προσαρμογή του σε τρέχουσες, περιβαλλοντικές ή ομοιοστατικές, ανάγκες (Halász et al. 2004). Ο τρόπος πρόσληψης κάθε ερεθίσματος εξαρτάται, εκτός από τα χαρακτηριστικά του ίδιου, και από τη φυσιολογική κατάσταση με την οποία συμπίπτει. Σε συνθήκες υψηλής ομοιοστατικής πίεσης για NREM ύπνο, οι υπναγωγικοί μηχανισμοί ασκούν τονική αναστολή στους εγρηγορτικούς (Evans 1993). Όσο συμβαίνει αυτό, όπως συμβαίνει στο ΚΣ του υπνικού κύκλου, τα ενδογενή και περιβαλλοντικά ερεθίσματα τείνουν να επιτείνουν την εμβάθυνση του ύπνου και σπάνια μόνο προκαλούν εγρήγορση. Αντίθετα, όταν η αναστολή του εγρηγορτικού συστήματος αίρεται, όπως συμβαίνει στο ΑΣ του υπνικού κύκλου, τέτοια ερεθίσματα τείνουν να προκαλούν ενεργοποιητικές αντιδράσεις, οι οποίες επιταχύνουν την πορεία προς το REM ύπνο (Terzano & Parrino 2000). Από αυτή τη σκοπιά, το ΚΣ και ΑΣ του υπνικού κύκλου διαφέρουν ουσιωδώς. Την υπόθεση αυτή στηρίζουν ευρήματα ασυμμετρίας της μακρο- και μικροδομής τους (βλ. πιν. 1.1). Στο επίπεδο της μακροδομής, το ΚΣ του υπνικού κύκλου τείνει να έχει μεγαλύτερη χρονική διάρκεια και αποτελείται από ομαλότερη διαδοχή σταδίων του ύπνου, σε σχέση με το ΑΣ όπου πολλές φορές κάποια στάδια παραλείπονται. Στο επίπεδο της μικροσκοπικής δομής, το ΚΣ κυριαρχείται από υπναγωγικά μικροδομικά στοιχεία: η ενεργός φάση του CAP συχνότερα αποτελείται από τον υπότυπο Α1 (Terzano et al. 2000) και τα βραδέα («δέλτα») κύματα είναι περισσότερα σε σχέση με το ΑΣ. Aντίθετα, η ενεργός φάση του CAP στο ΑΣ συνήθως κυριαρχείται από τον ενδιάμεσο, Α2, και τον ενεργοποιητικό, Α3, υπότυπο (Terzano et al. 2000) και επίσης 15

23 Μικροδομή Μακροδομή είναι μεγαλύτερη η πυκνότητα των δευτέρου σταδίου, αυθόρμητων συμπλεγμάτων- Κ και των μικροαφυπνίσεων. Επιπλέον, η πιθανότητα το ίδιο ερέθισμα να προκαλέσει σχηματισμό συμπλέγματος-κ ή μικροαφύπνιση είναι μικρότερη στο ΚΣ σε σύγκριση με το ΑΣ του υπνικού κύκλου (Halász et al. 2004; Halász & Bódizs 2013; Halász 2016). Από τα παραπάνω γίνεται αντιληπτό ότι η συγκριτική μελέτη της δομής του ΚΣ και ΑΣ του υπνικού κύκλου μπορεί να συνεισφέρει στην καλύτερη κατανόηση της ρύθμισης του ύπνου και τη διευκρίνιση του ρόλου συγκεκριμένων μικροδομικών στοιχείων σε αυτή. Ομοιοστατική πίεση Κατιόν σκέλος Υψηλότερη Ανιόν Σκέλος Χρονική διάρκεια Μεγαλύτερη Διαδοχή σταδίων Ομαλή, με πλήρη αντιπροσώπευση των υπνικών σταδίων Απότομη, τάση για παράλειψη ορισμένων σταδίων CAP/ μικροαφυπνίσεις Κυρίως CAP A1 Κυρίως CAP A2, A3/φάσεις παροδικής ενεργοποίησης Βραδέα κύματα Περισσότερα Περισσότερα αυθόρμητα, Συμπλέγματα-Κ υψηλή προκλησιμότητα Πίνακας 1.1. Σύγκριση της μακρο- και μικροδομής του κατιόντος και ανιόντος σκέλους του υπνικού κύκλου (Halász et al. 2004; Halász & Bódizs 2013). Σε μικρότερη χρονική κλίμακα, η δυναμική αλληλεπίδραση των υπνικών ατράκτων με τα συμπλέγματα-κ αποτυπώνει τη συνέργεια διαδικασιών με σκοπό τη διατήρηση του ύπνου. Οι υπνικές άτρακτοι συχνά προηγούνται ή έπονται των αυθόρμητων συμπλεγμάτων-κ και η σύμπτωσή τους με σύμπλεγμα-κ οδηγεί πάντοτε στη διακοπή τους καθ όλη τη διάρκεια του αρνητικού κύματος του τελευταίου (Kokkinos & Kostopoulos 2011). Συχνά, εμφανίζεται επικαθήμενη στην ηλεκτραρνητική κορυφή του συμπλέγματος-κ, σύντομη ταλάντωση υψηλού θ ρυθμού της οποίας τα συχνοτικά και τοπογραφικά χαρακτηριστικά είναι συμβατά με εγρηγορτική δράση (Kokkinos et al. 2013). Όταν υπάρχει, η άτρακτος που ακολουθεί το σύμπλεγμα-κ, είναι πάντοτε υψηλότερης (>1Hz) συχνότητας από τη διακεκομμένη ή τις σποραδικά εμφανιζόμενες, στο ίδιο άτομο (Kokkinos & Kostopoulos 2011). Το «εκτεταμένο σύμπλεγμα-κ» (σύμπλεγμα-κ, επικαθήμενη ταλάντωση θ ρυθμού, προηγούμενη ή/και επόμενη άτρακτος) προτείνεται ως μηχανισμός υποσυνείδητης αξιολόγηση ερεθισμάτων και ενσωμάτωσής τους στην πορεία του NREM ύπνου. 16

24 1.4 Σκοπός της εργασίας Η παρούσα εργασία σκοπεύει στη συγκριτική μελέτη της μακρο- και μικροδομής των ανιόντων και κατιόντων σκελών του υπνικού κύκλου, ιδίως αναφορικά με τις υπνικές ατράκτους. Tα χαρακτηριστικά της μακροδομής που εξετάστηκαν είναι η συνολική χρονική διάρκεια και η ποσοστιαία σύσταση σε στάδια του ύπνου. Όσον αφορά στη μικροδομή, εξετάστηκαν παράμετροι της κατανομής των συμπλεγμάτων-κ και των υπνικών ατράκτων. 17

25 Α Β Εικόνα 1.1. Σχηματική αναπατάσταση της βασικής οργάνωσης των εγρηγορτικών και υπναγωγικών νευρωνικών μηχανισμών. (Α) Το Ανιόν Δικτυωτό Ενεργοποιητικό Σύστημα. (Β) Το υπναγωγικό σύστημα του βασικού πρόσθιου εγκεφάλου. Συντομογραφίες: LC: υπομέλας τόπος, Raphe: ραφή, TMN: φυματιομαστικός πυρήνας, BF: βασικός πρόσθιος εγκέφαλος, LH: έξω υποθάλαμος, vpag: περιϋδραγώγιος φαιά ουσία, LDT: έξω ραχιαία μοίρα της γεφυρικής καλύπτρας, PPT: γεφυροσκελιαίος π., VLPO: πρόσθιος έξω προοπτικός π. υποθαλάμου, PeF: περιψαλίδιoς π., 5-HT: σεροτονίνη, ΝΑ: νοραδρεναλίνη, Ach: ακετυλοχολίνη, His: ισταμίνη, GABA: γ-αμινοβουτυρικό οξύ, ORX: ορεξίνη/υποκρετίνη, MCH: Ορμόνη που συγκεντρώνει τη μελανίνη, Gal: γκαλανίνη (Saper et al. 2005). Εικόνα 1.2. Σχηματική αναπαράσταση της οργάνωσης των νευρωνικών μηχανισμών ελέγχου των μεταβάσεων μεταξύ εγρήγορσης/ύπνου και NREM/REM. Συντομογραφίες ο.π. (εικ. 1.1) και PC: προ του υπομέλανος τόπου περιοχή. 18

26 Εικόνα 1.3. Σχηματική αναπαράσταση της αλληλεπίδρασης των εγρηγορτικών και εγρηγορτικών νευρωνικών συστημάτων. Αριστερά: Το ΑΔΕΣ διεγείρει άμεσα και μέσω του θαλάμου το φλοιό των εγκεφαλικών ημισφαιρίων προκαλώντας ΗΕΓ αποσυγχρονισμό. H αναστολή του VLPO επί του ΑΔΕΣ oδηγεί στην άρση της «αποσυγχρονιστικής» του επίδρασης και τη δραστηριοποίηση του θαλαμικού μηχανισμού παραγωγής αργών ρυθμών. Με συνεχή γραμμή σημειώνεται η αναστολή και με διακεκομμένη η αναστολή. Με κόκκινο χρώμα σημειώνεται η εγρηγορτική επίδραση και με γαλάζιο η υπναγωγική. Συντομογραφίες: nrt: δικτυωτός π. του θαλάμου, Th-cx: θαλαμοφλοιϊκός νευρώνας, RAS: ΑΔΕΣ, Cerebral cortex: φλοιός των εγκεφαλικών ημισφαιρίων. Eικόνα 1.4. Σχηματική αναπαράσταση της πολυεπίπεδης χρονικής οργάνωσης του ύπνου. Wakefulness: εγρήγορση, Sleep: ύπνος, Circadian rhythm: κιρκάδιος ρυθμός, Ultradian rhythm: υπερημερήσιος ρυθμός, Sleep cycle: υπνικός κύκλος, Cyclic alternating pattern: κυκλικό πρότυπο εναλλαγής, Slow oscillation: Βραδεία ταλάντωση (Halász et al. 2004). 19

27 Εικόνα 1.5. Σχηματική αναπαράσταση της μακρο- και μικροδομής του ύπνου (Buzsáki 2006). Πάνω: Απλοποιημένο υπνόγραμμα. Επισημαίνεται το κατιόν (descending) και το ανιόν (ascending) σκέλος του πρώτου υπνικού κύκλου. Κάτω: Χαρακτηριστικά ΗΕΓ πρότυπα για την εγρήγορση και κάθε στάδιο του ύπνου. Επισημαίνονται στοιχεία της μικροδομής: το σύμπλεγμα-κ (K-complex), οι υπνικές άτρακτοι (spindles) και τα κύματα «δέλτα) (delta waves). Εικόνα 1.6. Σχηματική αναπαράσταση της δυναμικής αλληλεπίδρασης των υπναγωγικών (S) και εγρηγορτικών (W) νευρωνικών συστημάτων στο κατιόν (DS) και ανιόν (AS) σκέλος του υπνικού κύκλου. Τα συνεχή βέλη υποδηλώνουν βραδείες επιδράσεις των διάχυτων, νευροτροποποιητικών συστημάτων, ενώ τα διακεκομμένα, ταχύτερες, αισθητικής προέλευσης, συναπτικές επιδράσεις που δέχονται τα συστήματα. Στο ΚΣ, όπου το υπναγωγικό σύστημα αναστέλει τονικά το εγρηγορτικό, οι αισθητικές επιδράσεις τείνουν να προκαλούν την απότομη εμβάθυνση του ύπνου (συμπλέγματα-κ, βραδέα κύματα). Στο ΑΣ, η προηγούμενη αναστολή μειώνεται, οπότε επικρατούν οι εγρηγορτικές αποκρίσεις. 20

28 2 Μεθοδολογία 2.1 Πολυυπνογραφία Η πολυυπνογραφία είναι η πιο ευρέως χρησιμοποιούμενη μέθοδος για την παρακολούθηση του ύπνου. Συνίσταται στο συνδυασμό του ηλεκτροεγκεφαλογραφήματος (ΗΕΓ) με την καταγραφή και άλλων φυσιολογικών παραμέτρων για τη μελέτη του ύπνου. Σε αυτές συμπεριλαμβάνονται τουλάχιστον το ηλεκτρομυογράφημα (ΗΜΓ), το ηλεκτροοφθαλμογράφημα (ΗΟΓ) και το ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ) για την παρακολούθηση του μυϊκού τόνου, της οφθαλμοκινητικής δραστηριότητας και του καρδιακού ρυθμού αντίστοιχα, ώστε να είναι δυνατή η διάκριση των σταδίων του ύπνου. Επιπλέον, για ειδικούς σκοπούς, μπορούν στα προηγούμενα να προστεθούν και άλλα βιοϊατρικά σήματα που προκύπτουν από τις αναπνευστικές κινήσεις του θώρακα, τις κινήσεις των άκρων, τη θέση του σώματος στο κρεβάτι, τη σωματική θερμοκρασία, τον εισπνεόμενο ή εκπνεόμενο αέρα, κ.α (Niedermayer & Lopes Da Silva 2000, chap.50) Ηλεκτροεγκεφαλογράφημα Το ΗΕΓ συνίσταται στην καταγραφή ηλεκτρικών πεδίων που παράγονται από τη νευρωνική λειτουργία. Αυτά κυρίως πηγάζουν από τη συναπτική δραστηριότητα πυραμιδικών νευρώνων των περιοχών του φλοιού των εγκεφαλικών ημισφαιρίων, οι οποίοι παρατίθενται κάθετα προς την επιφάνεια του. Το επιφανειακό ΗΕΓ καθίσταται δυνατό λόγω της ορισμένης χωρικής οργάνωσης των φλοιϊκών πυραμιδικών νευρώνων και της υψηλής χρονικής οργάνωσης της συναπτικής τους δραστηριότητας. Η συναπτική δραστηριότητα των νευρώνων προκαλεί ιοντικά ρεύματα δια μέσου της κυτταρικής τους μεμβράνης. Τα συναπτικά δυναμικά διαδίδονται ενδοκυττάρια και ιόντα εξέρχονται από απομακρυσμένα σημεία της μεμβράνης δημιουργώντας στοιχειώδη ηλεκτρικά δίπολα (βλ. εικ. 2.1 Α). Η διαταραχή του ηλεκτρικού δυναμικού που αθροιστικά δημιουργείται στον εξωκυττάριο χώρο συνιστά το τοπικό δυναμικό πεδίου. Οι φλοιϊκοί πυραμιδικοί νευρώνες βρίσκονται οργανωμένοι σε στήλες: οι επιμήκεις κορυφαίοι τους δενδρίτες διατάσσονται παράλληλα μεταξύ τους και κάθετα προς την επιφάνεια του φλοιού των εγκεφαλικών ημισφαιρίων. Όταν η συναπτική δραστηριότητα μεγάλου πληθυσμού τους 21

29 συγχρονίζεται, το δημιουργούμενο πληθυσμιακό δυναμικό πεδίου είναι κατά τάξεις μεγέθους μεγαλύτερο από αυτό του μεμονωμένου νευρώνα. Αυτό, δια μέσου του περιβάλλοντος ιστού, διαδίδεται σε μεγάλη απόσταση και έτσι είναι δυνατή η καταγραφή του ΗΕΓ από την επιφάνεια του δέρματος της κεφαλής (βλ. εικ. 2.1 Β). Οι ιστοί που παρεμβάλλονται ανάμεσα στις πηγές των συναπτικών ρευμάτων και το ηλεκτρόδιο προκαλούν σημαντική μείωση της ισχύος και αυξανόμενη με την απόσταση παραμόρφωση των δυναμικών, το οποίο συνιστά μειονέκτημα του ΗΕΓ (Niedermayer and Lopes Da Silva 2000, chap. 2; Olejniczak 2006; Ioannides and Kostopoulos 2008). Η τοποθέτηση των ηλεκτροδίων του επιφανειακού ΗΕΓ συνηθίζεται να γίνεται σύμφωνα με ορισμένο πρότυπο (Jasper 1958; Nuwer et al. 1998; Oostenveld & Praamstra 2001), στο οποίο οι θέσεις των ηλεκτροδίων προσδιορίζονται ως ποσοστιαίες αποστάσεις από χαρακτηριστικά ανατομικά σημεία. 2.2 Πολυυπνογραφική καταγραφή Χρησιμοποιήθηκαν πολυυπνογραφικές (ΗΕΓ, ΗΚΓ, ΗΟΓ, ΗΜΓ) καταγραφές υγιών εθελοντών, κάθε ένας από τους οποίους πέρασε μια ολόκληρη νύχτα στον ειδικά διαμορφωμένο χώρο εργαστηρίου ύπνου. Κανείς από τους συμμετέχοντες δεν ανέφερε νευρολογική ή ψυχιατρική νόσο, ούτε βρισκόταν υπό οποιαδήποτε φαρμακευτική αγωγή κατά τη διάρκεια του πειράματος. Την προηγούμενη της καταγραφής εβδομάδα τήρησαν ημερολόγιο για την πιστοποίηση του φυσιολογικού προφίλ ύπνου τους και, την ημέρα του πειράματος, απείχαν από το αλκοόλ και την καφεΐνη Τεχνικά χαρακτηριστικά των καταγραφών Η φυσιολογική δραστηριότητα του ύπνου καταγράφηκε με συνολικά 64 ηλεκτρόδια αργύρου/χλωριούχου αργύρου, εκ των οποίων 56 ηλεκτρόδια ΗΕΓ τοποθετημένα σύμφωνα με το διεθνές σύστημα, «10-5» (βλ. εικ. 2.1 Γ) (Nuwer et al. 1998; Oostenveld & Praamstra 2001) και με αναφορά στα συζευγμένα ηλεκτρόδια των λοβών των αυτιών. Διπολικά ζεύγη ηλεκτροδίων για τη χρησιμοποιήθηκαν για τη λήψη ΗΜΓ από τον άνω μασητήρα, κάθετου και οριζόντιου ΗΟΓ και ΗΚΓ. Η τοποθέτησή τους έγινε σύμφωνα με τις υποδείξεις των Iber et al Για την καταγραφή χρησιμοποιήθηκαν τα συστήματα εγκεφαλογραφίας SynAmps RT, SynAmps 2 (Neuroscan, Texas, USA), με ολικό κέρδος 1000, ανάλυση 32 bit, ρυθμό ψηφιοποίησης 2,5 KHz και εξ αρχής τέθηκε ζωνοδιαβατό φίλτρο Hz. Όλες 22

30 οι καταγραφές έγιναν σε σκοτεινό και ηχομονωμένο δωμάτιο, ώστε να ελαχιστοποιηθούν τα εξωτερικά ερεθίσματα Διαλογή καταγραφών Από συνολικά 34 πολυυπνογραφικές καταγραφές, συμπεριλαμβανομένων 26 τέτοιων που διατηρούνται στο αρχείο του Εργαστηρίου Νευροφυσιολογίας, επιλέχθηκαν για περεταίρω ανάλυση εκείνες που παρουσιάζουν την κατά το δυνατόν ομαλότερη μακροσκοπική δομή, δηλαδή σχετικά αδιατάρακτο ύπνο με φυσιολογικό αριθμό υπνικών κύκλων (Carskadon & Dement 2011) και λανθάνοντα χρόνο επέλευσης REM. Η διαλογή τους υποβοηθήθηκε από τη χρήση του υπνοφασματογραφήματος, του διαγράμματος της ΗΕΓ ισχύος ως προς τη συχνότητα και το χρόνο που χρησιμεύει στην ταυτόχρονη επισκόπηση της μακρο- και μικροδομής του ύπνου (Kokkinos et al. 2009). Χρησιμοποιήθηκαν δεδομένα από καταγραφές ολονύκτιου ύπνου 8 υγιών εθελοντών. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά τους, οι παράμετροι της μακροσκοπικής δομής του ύπνου τους και οι σχετικές φυσιολογικές τιμές παρουσιάζονται στον Πίνακα Χαρακτηρισμός μακροδομικών στοιχείων του ύπνου Σταδιοποίηση του ύπνου Η διάκριση του ύπνου σε στάδια έγινε λαμβάνοντας υπόψιν τις οδηγίες της Αμερικανικής Ακαδημίας Ιατρικής Ύπνου (Iber et al. 2007). Η παλαιότερη (Rechtschaffen & Kales 1968) διχοτόμηση του βαθύ ύπνου σε S3 και -4 διατηρήθηκε ώστε να είναι δυνατή η διάκριση του κατιόντος και ανιόντος σκέλους κάθε κύκλου. Μια επιπλέον κατηγορία χρησιμοποιήθηκε για το χαρακτηρισμό περιόδων κίνησης που δε συνοδεύονταν από εμφάνιση ηλεκτροεγκεφαλογραφικού «άλφα» ρυθμού, ώστε να είναι δυνατή η διάκρισή τους από το S1. Η σταδιοποίηση έγινε σε διαστήματα 20 δευτερολέπτων, καθώς προσφέρουν καλύτερη χρονική ανάλυση έναντι των παραδοσιακά χρησιμοποιούμενων διαστημάτων 30 δευτερολέπτων. Η σταδιοποίηση και ο υπολογισμός των παραμέτρων της μακροσκοπικής δομής του ύπνου έγινε με τη χρήση του λογισμικού sleepsmg (Walker lab; για Matlab (The MathWorks Inc, Natick, MA). Ενδεικτικό υπνόγραμμα παρουσιάζεται στην εικ

31 2.3.2 Επιλογή υπνικών κύκλων και διάκριση του κατιόντος και ανιόντος σκέλους τους Ως υπνικός κύκλος αναγνωρίστηκε κάθε διάστημα του υπνογράμματος που αρχίζει με το πρώτο διάστημα NREM μετά από REM ή διάστημα εγρήγορσης και τελειώνει με το τελευταίο διάστημα REM (Feinberg & Floyd 1979) ή το πρώτο αφύπνισης (Merica & Gaillard 1985) με διάρκεια τουλάχιστον ενός λεπτού, των οποίων έπεται NREM διάρκειας τουλάχιστον 15 λεπτών. Aπό το σύνολο των υπνικών κύκλων, επιλέχθηκαν για περεταίρω ανάλυση μόνο εκείνοι των οποίων το κατιόν και ΑΣ εμφανίζει σχετικά ομαλή διαδοχή των σταδίων, το μεσαίο μέρος καταλαμβάνεται από τουλάχιστον 5 συνεχόμενα λεπτά εναλλαγής S3 και S4 και σε αυτά δεν παρεμβάλλεται παρατεταμένη (άνω του ενός λεπτού) αφύπνιση (Terzano et. al 2000). Ως ΚΣ κάθε κύκλου χαρακτηρίστηκε το τμήμα του NREM ύπνου που μεσολαβεί μεταξύ του αρχικού σημείου ενός κύκλου και του αμέσως επόμενου διαστήματος ύπνου σταδίου 4. Ως ΑΣ κάθε κύκλου χαρακτηρίστηκε το τμήμα του NREM που μεσολαβεί μεταξύ του πρώτου διαστήματος S2 που έπεται βαθύ ύπνου και του τέλους του κύκλου (βλ. εικ. 1.5). 2.4 Χαρακτηρισμός μικροδομικών στοιχείων του ύπνου Οι υπνικές άτρακτοι αναγνωρίστηκαν ως ρυθμικές ακολουθίες κυμάτων Hz, ευδιάκριτες από το ΗΕΓ υπόβαθρο και εμφανείς σε τουλάχιστον 3 ηλεκτρόδια, ελάχιστου πλάτους 10 μv και χρονικής διάρκειας μεταξύ 0,3 και 2,5 δευτερολέπτων (Rodenbeck et al. 2006; Aeschbach & Borbély 1993; De Gennaro et al. 2000). Η αρχική, η μεγαλύτερου πλάτους και η τελική ηλεκτραρνητική κορυφή κάθε γεγονότος σημάνθηκαν στο ηλεκτρόδιο CZ. Τα συμπλέγματα-κ αναγνωρίστηκαν ως γενικευμένα, μονοφασικά, διφασικά ή τριφασικά κύματα, μέγιστης αρνητικής πολικότητας, με μέγιστο πλάτος στα πρόσθια ηλεκτρόδια, ελάχιστου πλάτους 75 μv και ελάχιστης χρονικής διάρκειας 0,5 δευτερολέπτου (Rodenbeck et al. 2006; Rechtschaffen & Kales 1968) ευδιάκριτα από το ΗΕΓ υπόβαθρο και σε απόσταση τουλάχιστον 2 δευτερολέπτων από παρόμοια κύματα. Για κάθε γεγονός σημάνθηκε η μέγιστη ηλεκτραρνητική κορυφή στο ηλεκτρόδιο FZ για τη δημιουργία καναλιού συμβάντων στο λογισμικό SCAN (Neuroscan, Charlotte, NC, USA). Η καλή επιλογή των μικροδομικών στοιχείων ενδιαφέροντος επιβεβαιώθηκε από τη μεσοποίηση των κυματομορφών τους, και τα συχνοτικά και τοπογραφικά τους χαρακτηριστικά (βλ. εικ. 2.4, εικ. 2.5). Ειδικά για τις υπνικές ατράκτους επιπλέον 24

32 εξετάστηκαν: το πλήθος τους ανά υποκείμενο (βλ. πιν. 2.2), η διακύμανση της πυκνότητάς τους στην πορεία του ύπνου (βλ. εικ. 2.6) και η κατανομή των χρονικών αποστάσεων μεταξύ διαδοχικών υπνικών ατράκτων (βλ. εικ. 2.7). Όλα τα προηγούμενα βρέθηκαν να συμφωνούν με ευρήματα προηγούμενων μελετών (De Gennaro et al. 2000; De Gennaro & Ferrara 2003; Evans & Richardson 1995; Panas et al. 2013; Olbrich & Achermann 2008). Οι παράμετροι της κατανομής μικροδομικών στοιχείων στα ΑΣ και ΚΣ του υπνικού κύκλου υπολογίστηκαν με τη χρήση λογισμικού που αναπτύχθηκε από το εργαστήριο Φυσιολογίας σε Matlab (The MathWorks Inc, Natick, MA). Για τη στατιστική ανάλυση χρησιμοποιήθηκε η μη-παραμετρική δοκιμασία για συζευγμένα ζεύγη παρατηρήσεων, έλεγχος προσημασμένης διάταξης Wilcoxon (Wilcoxon 1945), η μηδενική υπόθεση της οποίας δέχεται ότι η διάμεσος του συνόλου που προκύπτει ως διαφορά των ζευγών παρατηρήσεων είναι μηδενική. To επίπεδο σημαντικότητας (p) ορίστηκε στην τιμή

33 Α Β Γ Εικόνα 2.1. (A) σχηματική αναπαράσταση του μηχανισμού με τον οποίο εξωκυττάρια ιοντικά ρεύματα προκύπτουν ως αποτέλεσμα της συναπτικής δραστηριότητας. (B) Αντιστοιχία των ενδοκυττάριων μεταβολών του ηλεκτρικού δυναμικού (κάτω), του τοπικού δυναμικού πεδίου (μέσο) και του επιφανειακού ηλεκτροεγκεφαλογραφήματος (πάνω) (Ioannides & Kostopoulos 2008). (Γ) Το διεθνές σύστημα «10-5» για την τοποθέτηση επιφανειακών ηλεκτροδίων εγκεφαλογραφήματος Οι προτεινόμενες και οι εναλλακτικές απαγωγές για τη σταδιοποίηση του ύπνου (Iber et al. 2007) διακρίνονται με πράσινο και κίτρινο χρώμα, αντίστοιχα. Τα ηλεκτρόδια αναφοράς, Α1 και Α2, τοποθετούνται στους λοβούς των αυτιών (προσαρμοσμένο από: Nuwer et al. 1998). 26

34 Α Β Εικόνα 2.2. (Α) Ενδεικτικό υπνόγραμμα. (Β) Σχηματική απεικόνιση υπνικού κύκλου με την επισήμανση του κατιόντος (DS) και ανιόντος (AS) σκέλους του Wake: εγρήγορση, MT: κίνηση χωρίς συμπεριφορική αφύπνιση, Stage 1-4 τα αντίστοιχα στάδια του NREM. 27

35 Υποκείμενο Μέση τιμή ±Τυπική απόκλιση Φυσιολογικές τιμές * Ηλικία 20,48 26,16 22,14 19,79 38,73 20,57 27,47 27,49 25,35±5,88 - Φύλο Θ Α Θ Θ Θ Θ Θ Α - - SPT (min) 319,7 452, ,7 448,3 526, ,00 476,09±67, Completed SC ,75±0, TST (min) 306, ,7 508, ,3 479,7 453,7 452,93±67, WASO (%TST) 3,26 5,27 0,20 3,21 8,94 10,70 11,05 3,31 5,74±3,75 <10 S1 (%TST) 4,02 4,5 2,10 3,21 7,56 3,42 6,05 5,51 4,55±1,64 <5% S2 (%TST) 42,39 45,97 47,90 51,02 45,06 48,83 58,93 56,14 49,53±5, % S3 (%TST) 14,24 11,16 15,14 5,51 4,83 6,46 6,95 10,80 9,39±3,74 3-8% S4 (%TST) 23,8 14,34 11,34 24,92 13,90 20,46 14,04 13,96 17,10±4, % REM (%TST) 15,54 24,3 23,53 15,34 20,74 20,84 14,04 13,59 18,49±4, % MT (%TST) 0,98 0 1,25 1,57 0,37 0,63 0,28 2,28 0,92±0,71 - REM latency (min) ,00 33,70 154,3 79,70 82,30 155,7 75,00 99,84±43, Πίνακας 2.1. Παράμετροι της μακροσκοπικής δομής του ύπνου για κάθε μια από τις πολυϋπνογραφικές καταγραφές που αναλύθηκαν και αντιπαραβολή τους με τις φυσιολογικές τιμές. Α: Αρσενικό, Θ: Θηλυκό, SPT: χρόνος περιόδου ύπνου, Completed SC: πλήθος ολοκληρωμένων υπνικών κύκλων, TST: συνολικός χρόνος ύπνου, WASO: εγρήγορση μετά την επέλευση ύπνου, MT: μείζων κίνηση, μη συνοδευόμενη από συμπεριφορική αφύπνιση, REM latency: λανθάνων χρόνος επέλευσης REM. *Σύμφωνα με: Carskadon & Dement 2011; Mitterling et al

36 Εικόνα 2.3. Τμήμα πολυϋπνογραφικής καταγραφής. Ενδεικτικά σημειώνονται η αρχική, η μέγιστη και η τελική ηλεκτραρνητική κορυφή μιας ατράκτου (διακεκομμένες, γαλάζιες γραμμές), η μέγιστη ηλεκτραρνητική κορυφή ενός συμπλέγματος-κ (συνεχής, κόκκινη γραμμή) και η χρονική απόσταση μεταξύ δύο, διαδοχικών υπνικών ατράκτων (πάνω: οριζόντια αγκύλη) 29

37 Α Γ Εικόνα 2.4. Β Δ Εικόνα 2.4. Μεσοποιημένα (Α) κυματομορφή, (Β) διάγραμμα χρόνου-συχνοτήτων (Γ) διάγραμμα ισχύος-συχνοτήτων (Δ) τοπογραφική απεικόνιση στο χώρο των ηλεκτροδίων του δυναμικού για το διάστημα 4 δευτερολέπτων που εκτείνεται συμμετρικά γύρω από τη μέγιστη ηλεκτραρνητική κορυφή όλων όλων (Ν=254) των συμπλεγμάτων-κ του ίδιου υποκειμένου στο ηλεκτρόδιο Fz. Στη χρωματική κλίμακα των (Β) και (Γ) με θερμότερο χρώμα υποδηλώνεται μεγαλύτερη ισχύς. 30

38 Υποκείμενο Πλήθος ατράκτων Μέση τιμή, τυπική απόκλιση: 970,5 ± 39,35 Πίνακας 2.2. Πλήθος υπνικών ατράκτων για κάθε υποκείμενο. Γ Α Δ Β Εικόνα 2.5. Μεσοποιημένα (Α) κυματομορφή, (Β) διάγραμμα χρόνου-συχνοτήτων (Γ) διάγραμμα ισχύος-συχνοτήτων (Δ) τοπογραφική απεικόνιση στο χώρο των ηλεκτροδίων του δυναμικού στη μέγιστη ηλεκτραρνητική κορυφή για το διάστημα 4 δευτερολέπτων που εκτείνεται συμμετρικά γύρω από τη μέγιστη ηλεκτραρνητική κορυφή όλων (Ν=1123) των υπνικών ατράκτων του ίδιου υποκειμένου στο ηλεκτρόδιο Cz. Στη χρωματική κλίμακα των (Β) και (Γ) με θερμότερο χρώμα υποδηλώνεται μεγαλύτερη ισχύς. 31