13 Επιστημονική Συνάντηση Ρευματολόγων Βορειοδυτικής 21 & 22 Ιανουαρίου 2011, Μέτσοβο ΟΥΡΙΚΗ ΝΟΣΟΣ ΚΑΙ ΣΥΝΕΠΕΙΕΣ

Transcript

1 13 Επιστημονική Συνάντηση Ρευματολόγων Βορειοδυτικής Ελλάδος 21 & 22 Ιανουαρίου 2011, Μέτσοβο ΟΥΡΙΚΗ ΝΟΣΟΣ ΚΑΙ ΣΥΝΕΠΕΙΕΣ Ενώ το ουρικό οξύ εθεωρείτο µέχρι σχετικά πρόσφατα σαν αντιοξειδωτικό και κατά συνέπεια σαν προφυλακτικός παράγων καρδιαγγειακής νόσου, τα τελευταία χρόνια πληθαίνουν οι ενδείξεις, βασισµένες τόσο σε βασική έρευνα όσο και σε κλινικοεπιδηµιολογική, περί του αντιθέτου. Φαίνεται να επιβεβαιώνονται κλινικές παρατηρήσεις από τα τέλη του 19 ου αιώνα που ενοχοποιούσαν το ουρικό οξύ στην πρόκληση υπέρτασης, ενώ οι συσχετίσεις του µε ένα ευρύ φάσµα καρδιαγγειακών συµβαµάτων, νεφρική νόσο και το µεταβολικό σύνδροµο φαίνεται να βασίζεται πλέον, πέραν της κλινικής παρατήρησης, και σε καλά τεκµηριωµένους παθοφυσιολογικούς µηχανισµούς. Η πρόκληση ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας, µέσω µείωσης της βιοδιαθεσιµότητας του µονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ), κατέχει πρωτεύοντα ρόλο στην πρόκληση καρδιαγγειακής νόσου. Το ουρικό οξύ προκαλεί αυτή τη µείωση του ΝΟ επειδή, µέσω επαγωγής της οξειδάσης της NADPH ενδοκυττάρια, αυξάνει την παραγωγή O2- το οποίο αδρανοποιεί το ΝΟ, µετατρέποντάς το σε περοξυνιτρίδιο. Το τελευταίο µέσα στα λιποκύτταρα προκαλεί νιτροζυλίωση πρωτεϊνών, που µαζί µε την οξείδωση λιπιδίων από το υπεροξείδιο, προκαλούν οξειδωτικό stress στα λιποκύτταρα, υπεύθυνο για την πρόκληση µεταβολικού συνδρόµου. Επίσης, κατά την επίδραση της ξανθινικής οξειδάσης στην ξανθίνη, παράγεται και O2-, µε τις προαναφερθείσες οξειδωτικές δράσεις. Επειδή το ουρικό οξύ είχε θεωρηθεί σαν αντιοξειδωτικό, φαίνεται να ασκεί αυτό το ρόλο δρώντας εξωκυττάρια, ενώ δρώντας ενδοκυττάρια να είναι προ-οξειδωτικό. Παρά τα ανωτέρω, δεν έχει ακόµη τεκµηριωθεί η ανάγκη θεραπευτικής αντιµετώπισης «ασυµπτωµατικής» υπερουριχαιµίας. Είναι όµως επιβεβληµένη η διενέργεια κλινικών µελετών, τουλάχιστον σε άτοµα υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου, και πιθανόν στο εγγύς µέλλον θα αλλάξει η κλινική µας προσέγγιση της υπερουριχαιµίας. Αντωνόπουλος Α.

2 ΟΥΡΙΚΗ ΝΟΣΟΣ ΚΑΙ ΣΥΝΕΠΕΙΕΣ Ανδρέας Αντωνόπουλος

3 ΟΞΕΙΑ ΟΥΡΙΚΗ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ

4

5

6 ΚΛΑΣΙΚΗ ΟΞΕΙΑ ΟΥΡΙΚΗ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ («ΠΟΔΑΓΡΑ»)

7 Μερικά στοιχεία από το παρελθόν... Γνωστή από την αρχαιότητα Πρώτη περιγραφή από τον Ιπποκράτη Πρώτη περιγραφή τόφων από τον Γαληνό

8 ΟΥΡΙΚΗ ΝΟΣΟΣ Είναι συχνή νόσος Είναι σημαντική νόσος, τόσο αυτή καθ εαυτήν, όσο και λόγω των «ΣΥΝΕΠΕΙΩΝ» της Η υπερουριχαιμία «κοινός παρονομαστής» όλων των κλινικών εκδηλώσεων

9 Urate production pathways implicated in the pathogenesis of gout. Choi H K et al. Ann Intern Med 2005;143: by American College of Physicians

10 ΥΠΕΡΟΥΡΙΧΑΙΜΙΑ: ΟΡΙΣΜΟΣ Το 98% του ουρικού οξέος στο αίμα κυκλοφορεί ως ουρικό μονονάτριο Οριο διαλυτότητας: 6.8 mg/dl υπό φυσιολογικές συνθήκες ph και θερμοκρασίας Mε όρους φυσιολογίας, κάθε τιμή ουρικού οξέος > 6.8 mg/dl είναι υπερουριχαιμία

11 Υπερουριχαιμία υπάρχει μόνο στα ανώτερα πρωτεύοντα Uric acid uricase Allantoin Urine excretion

12 Υπερουριχαιμία υπάρχει μόνο στα ανώτερα πρωτεύοντα

13 Υπάρχει κάποιο εξελικτικό πλεονέκτημα από την αύξηση των επιπέδων ουρικού οξέος?? Το ουρικό οξύ είναι αντιοξειδωτικό Ίσως απαραίτητο για την αύξηση της αρτηριακής πίεσης (κάτι απαραίτητο για την όρθια βάδιση)

14 The primitive man consumed 2gr NaCl. Practically no hypertension The modern man 10gr. High prevalence of hypertension UA potentially plays a role by driving salt sensitivity

15 ΟΥΡΙΚΗ ΝΟΣΟΣ Μηχανισμός απέκκρισης ουρικού οξέος απο τους νεφρούς

16 Urate transport mechanisms in human proximal tubule.urat1oat1oat3mrp4u Choi H K et al. Ann Intern Med 2005;143: by American College of Physicians

17 ΡΟΛΟΣ ΤΟΥ URAT-1 Η επαναρρόφηση ουρικού στο εγγύς εσπειραμένο (στην ψηκτροειδή επιφάνεια) από το πρόουρο στο κύτταρο, με σύγχρονη ανταλλαγή άλλων ανιόντων προς την αντίθετη κατεύθυνση (από το κύτταρο προς το πρόουρο) URAT-1 υπάρχει στα ώριμα λιποκύτταρα και στα λεία μυϊκά

18 Uric acid and cardiovascular disease Novel concepts

19 ΟΥΡΙΚΟ ΟΞΥ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟΣ ΚΙΝΔΥΝΟΣ Συσχέτιση παρατηρήθηκε από τα τέλη του 19ου αιώνα Frederik Mahomed, Alexander Haig, Nathan Smith Davis

20 The association of UA with hypertension is NOT a novel idea.. High arterial tension in gout is due in part to uric acid or other toxic substances in the blood which increase the tonus of the renal arterioles Nathan Smith Davis, 1897 (presidential address to the American Medical Association)

21 Συνύπαρξη υπερουριχαιμίας με... Στεφανιαία νόσο (25%) Υπέρταση (>50%) Παχυσαρκία με ΔΣΜ>25 (71%) Σύνδρομο αντίστασης στην ινσουλίνη ή ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ (63%) Καρωτιδική και περιφερική αρτηριακή νόσο, άνοια αγγειακής αρχής, προεκλαμψία κ.ά. Σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ (15%) Νεφρική ανεπάρκεια με κρεατινίνη >1,5 (5%) Νεφρολιθίαση (15%)

22 ΟΥΡΙΚΟ ΟΞΥ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟΣ ΚΙΝΔΥΝΟΣ Συσχέτιση της ραγδαίας αύξησης της επίπτωσης υπέρτασης, παχυσαρκίας, διαβήτη και νεφρικής νόσου τα τελευταία 100 χρόνια στις ΗΠΑ με τη βαθμιαία αύξηση της στάθμης του ουρικού οξέος στο αίμα Μέση στάθμη 3,5mg/dL στους άνδρες τη δεκαετία του 1920, 6-6,5mg/dL τη δεκαετία του 1970

23 ΥΠΕΡΟΥΡΙΧΑΙΜΙΑ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗ Αίτιο ή αποτέλεσμα ΝΟΣΟΣ:

24 ΔΥΣΚΟΛΙΕΣ ΣΤΟ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΜΟ ΤΟΥ ΟΥΡΙΚΟΥ ΣΑΝ ΑΝΕΞΑΡΤΗΤΟΥ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑ ΚΙΝΔΥΝΟΥ

25 ΤΟ ΥΨΗΛΟ ΟΥΡΙΚΟ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑ ΤΗΣ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗΣ ΝΟΣΟΥ?? Μελέτες (με multivariate analysis) που συνηγορούν ότι η υπερουριχαιμία δεν αποτελεί ανεξάρτητο (από άλλους, κυρίως την υπέρταση) παράγοντα κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο Η υπερουριχαιμία στην καρδιαγγειακή νόσο μπορεί απλά να οφείλεται σε ηλαττωμένη σπειραματική διήθηση, υπερινσουλιναιμία, χρήση διουρητικών ή σε ανεξάρτητους παράγοντες Το ουρικό σαν αντιοξειδωτικό? Μηχανισμοί ενοχοποίησης ουρικού?

26 ΟΥΡΙΚΟ ΟΞΥ ΚΑΙ ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗΣ ΝΟΣΟΥ: ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗ

27 ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΥΠΕΡ (Ι) Μελέτες που λαμβάνουν υπ όψιν πολλαπλούς παράγοντες κινδύνου, συνηγορούν ότι το ουρικό οξύ μπορεί να αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου καρδιαγγειακής και νεφρικής νόσου Υπερουριχαιμία προηγείται της ανάπτυξης υπέρτασης, παχυσαρκίας, νεφρικής νόσου και διαβήτη

28 ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΥΠΕΡ (ΙΙ) Μελέτες σε πειραματόζωα και σε κυτταροκαλλιέργειες απεκάλυψαν μηχανισμούς πρόκλησης καρδιαγγειακής και νεφρικής νόσου από το ουρικό οξύ Σε πρόσφατες προκαταρκτικές κλινικές δοκιμές, διαπιστώθηκε ευνοϊκή επίδραση της μείωσης του ουρικού οξέος σε καρδιαγγειακή και νεφρική νόσο

29 ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΣΥΣΧΕΤΙΣΗΣ ΟΥΡΙΚΟΥ ΟΞΕΟΣ ΚΑΙ ΥΠΕΡΤΑΣΗΣ (Ι) Υπερουριχαιμία προηγείται σταθερά της ανάπτυξης υπέρτασης Υπερουριχαιμία απαντά στο 25-60% των ασθενών με αθεράπευτη ιδιοπαθή υπέρταση και στο 90% των εφήβων με πρόσφατη έναρξη ιδιοπαθούς υπέρτασης Το ουρικό οξύ είναι υψηλό στους εφήβους με ιδιοπαθή υπέρταση αλλά όχι σε αυτούς με δευτεροπαθή υπέρταση Μείωση του ουρικού οξέος με αναστολείς της ξανθινικής οξειδάσης ελαττώνει την αρτηριακή πίεση εφήβων με πρόσφατης έναρξης υπέρταση

30 ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΣΥΣΧΕΤΙΣΗΣ ΟΥΡΙΚΟΥ ΟΞΕΟΣ ΚΑΙ ΥΠΕΡΤΑΣΗΣ (ΙΙ) Πρόκληση υπερουριχαιμίας σε ποντίκια (με οξονικό οξύ - αναστολέα της ουρικάσης) προκαλεί, μετά μερικές εβδομάδες, υπέρταση με κλινικά, αιμοδυναμικά και ιστολογικά χαρακτηριστικά που παρατηρούνται στη νόσο Η υπέρταση αυτή έχει άμεση συσχέτιση με τα επίπεδα ουρικού Η υπέρταση αυτή βελτιώνεται με χορήγηση αναστολέα της ξανθινικής οξειδάσης ή ουρικοδιουρητικού

31 Hyperuricemia causes hypertension in rats.. Afferent arteriolopathy Tubular injury Interstitial inflammation Allopurinol was an effective treatment Benziodarone also effective

32 ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΣΥΣΧΕΤΙΣΗΣ ΟΥΡΙΚΟΥ ΟΞΕΟΣ ΚΑΙ ΥΠΕΡΤΑΣΗΣ (ΙΙΙ) Στα ποντίκια αυτά, το υψηλό ουρικό οξύ προκαλεί νεφραγγειακή σύσπαση, μέσω μείωσης των επιπέδων ΝΟ στα ενδοθηλιακά κύτταρα, με επακόλουθη ενεργοποίηση του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης Παρόμοια, η υπερουριχαιμία στον άνθρωπο συσχετίζεται με ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και αυξημένη δραστηριότητα της ρενίνης του πλάσματος

33

34 UA has direct mitogenic effects on VSMC

35 ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΣΥΣΧΕΤΙΣΗΣ ΟΥΡΙΚΟΥ ΟΞΕΟΣ ΚΑΙ ΥΠΕΡΤΑΣΗΣ (ΙV) Με το χρόνο, στα ποντίκια με υπερουριχαιμία αναπτύσσεται μικροαγγειακή νεφρική νόσος, ιστολογικά παρόμοια με την αρτηριδιοσκλήρυνση (κλασσική βλάβη της υπέρτασης) Οι μικροαγγειακές αλλοιώσεις εξακολουθούν να αναπτύσσονται, παρά τον έλεγχο της υπέρτασης με διουρητικό Αυτό, σε συνδυασμό με την απόδειξη για κατευθείαν επίδραση του ουρικού στη μικροκυκλοφορία του νεφρού, συνηγορεί για το ότι η υπερουριχαιμία προκαλεί μικροαγγειακή νόσο ανεξάρτητα από την υπέρταση

36 ΤΕΛΙΚΑ... Το ουρικό οξύ προκαλεί ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και υπερπλασία των λείων μυϊκών κυττάρων των αγγείων

37 ΟΥΡΙΚΟ ΟΞΥ ΚΑΙ CRP

38 CRP Στα άτομα με υπέρταση και καρδιαγγειακή νόσο, συχνά ανευρίσκονται υψηλά επίπεδα CRP στο περιφερικό αίμα Όχι μόνον δείκτης φλεγμονής, αλλά και άμεσος μεσολαβητής για αθηρωμάτωση μέσω πρόκλησης ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας και υπερπλασίας των λείων μυϊκών κυττάρων

39 CRP Ελαττώνει δραστικά τη σύνθεση ΝΟ Ευνοεί την έκφραση αγγειοδραστικών μεσολαβητών, μέσω επαγωγής προσκολλητικών μορίων και χημειοκινών Διευκολύνει την απόπτωση των ενδοθηλιακών κυττάρων μέσω ενεργοποίησης του NF-κΒ Μειώνει την επιβίωση των προγονικών μορφών των ενδοθηλιακών κυττάρων

40

41

42 J Am Soc Nephrol, 16: , 2005

43 Το ουρικό οξύ επάγει την έκφραση του mrna της CRP

44 Η επαγωγή της έκφρασης του mrna της CRP, από το ουρικό, γίνεται μέσω ΜΑΡΚ και ενδοκυττάρια

45 Το ουρικό οξύ επάγει την παραγωγή CRP ενδοκυττάρια

46 Το ουρικό οξύ επάγει την υπερπλασία των HVSMC, αλλά αναστέλλει αυτή των HUVEC

47 Η επίδραση του ουρικού στην υπερπλασία και μετανάστευση των HVSMC (ευοδωτική) και των HUVEC (ανασταλτική) γίνεται ενδοκυττάρια

48 Η αναστολή της παραγωγής NO από το ουρικό οξύ στα HUVEC γίνεται ενδοκυττάρια και αναστέλλεται από αντι-crp Abs

49 Σε εφήβους με πρόσφατη ιδιοπαθή αρτηριακή υπέρταση, η πίεση έπεσε στα φυσιολογικά επίπεδα στο 86% αυτών με πτώση του ουρικού <5mg/dL υπό αλλοπουρινόλη (200mgX2), ενώ μόνο στο 3% εκείνων υπό placebo

50

51 ΑΠΟΤΕΛΕΙ ΤΟ ΥΨΗΛΟ ΟΥΡΙΚΟ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ?? Νεκροτομικά, στο 100% των ασθενών με ουρική αρθρίτιδα (προ της εισαγωγής υποουριχαιμικών παραγόντων στη θεραπευτική) βρισκόταν νεφρική νόσος Στο 50% κλινική νεφρική νόσος «Ουρική νεφροπάθεια»: προχωρημένη αρτηριδιοσκλήρυνση, σπειραματοσκλήρυνση και διάμεση ίνωση, συχνά με εστιακή παρουσία ουρικών κρυστάλλων στην εξωτερική μυελώδη μοίρα Αυτά πανομοιότυπα με τα παρατηρούμενα σε μακρόχρονη υπέρταση ή σε ηλικιακή σπειραματοσκλήρυνση

52 ΟΥΡΙΚΟ ΟΞΥ ΚΑΙ ΧΡΟΝΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟΣ (Ι) Πειραματικές και κλινικές μελέτες συνηγορούν για την πιθανότητα ότι: ΑΥΞΗΜΕΝΕΣ ΣΤΑΘΜΕΣ ΟΥΡΙΚΟΥ ΟΞΕΟΣ, ΑΥΤΕΣ ΚΑΘ ΕΑΥΤΕΣ, ΠΡΟΚΑΛΟΥΝ ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟ, ΧΩΡΙΣ ΤΗΝ ΚΑΘΙΖΗΣΗ ΟΥΡΙΚΩΝ ΚΡΥΣΤΑΛΛΩΝ ΣΤΟΥΣ ΝΕΦΡΟΥΣ

53 ΟΥΡΙΚΟ ΟΞΥ ΚΑΙ ΧΡΟΝΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟΣ (ΙΙ) Στα ποντίκια, η αύξηση των επιπέδων του ουρικού οξέος προκαλεί de novo νεφρική νόσο, ή επιδεινώνει προϋπάρχουσα Οι κύριες βλάβες συνίστανται σε σπειραματοσκλήρυνση, διάμεση ίνωση και αρτηριδιακή προσβολή, παρόμοια δηλαδή με την ουρική νεφροπάθεια, με εξαίρεση την απουσία ενδονεφρικών κρυστάλλων ουρικού

54 ΟΥΡΙΚΟ ΟΞΥ ΚΑΙ ΧΡΟΝΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟΣ (ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ) (Ι) Η ανάπτυξη υπερουριχαιμίας είναι ανεξάρτητος προβλεπτικός παράγων για μικρολευκωματουρία και νεφρική δυσλειτουργία, σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία Αντίθετα, σε εγκατεστημένη χρόνια νεφρική νόσο, δεν είναι προβλεπτικός παράγων για επιδείνωσή της

55 ΟΥΡΙΚΟ ΟΞΥ ΚΑΙ ΧΡΟΝΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟΣ (ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ) (ΙΙ) Πάντως, το ουρικό οξύ δεν «προδικάζει» την εξέλιξη εγκατεστημένης χρόνιας νεφρικής νόσου Σε αυτήν έχουν αναπτυχθεί δομικές, μη αναστρέψιμες, μικροαγγειακές και σπειραματικές βλάβες, που επιδεινούνται, ανεξάρτητα από τις στάθμες του ουρικού οξέος

56 ΟΥΡΙΚΟ ΟΞΥ ΚΑΙ ΧΡΟΝΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟΣ (ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ) (IΙΙ) Η μείωση των επιπέδων του ουρικού μπορεί να επιβραδύνει την εξέλιξη της νεφρικής νόσου σε ασθενείς με υπερουριχαιμία Η διακοπή της αλλοπουρινόλης σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο σταθεροποιημένη προκάλεσε επιτάχυνση της εξέλιξης της νεφρικής νόσου και χειροτέρευση της υπέρτασης στους ασθενείς που δεν

57 ΟΥΡΙΚΟ ΟΞΥ και ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ

58 ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ Η «επιδημία» της εποχής μας Συνεπάγεται αύξηση του κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου και σακχαρώδους διαβήτη Η κύρια υποκείμενη διαταραχή είναι η αντίσταση στην ινσουλίνη, που κυρίως συνδυάζεται με κοιλιακή παχυσαρκία

59 ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΟΥ ΣΥΝΔΡΟΜΟΥ Αυξημένα τριγλυκερίδια 150mg/dL Μειωμένη HDL ( 40mg/dL στους άνδρες και 50mg/dL στις γυναίκες) Αυξημένη αρτηριακή πίεση 130/85mmHg Αυξημένη τιμή γλυκόζης 110mg/dL Κοιλιακή παχυσαρκία (περίμετρος μέσης 102cm στους άνδρες και 88cm στις γυναίκες)

60 ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΣΤΗΝ ΥΠΕΡΟΥΡΙΧΑΙΜΙΑ Μεταβολικό σύνδρομο στο 63% των ασθενών με ουρική νόσο, αλλά μόνο στο 25% εκείνων χωρίς ουρική νόσο

61 ΥΠΕΡΟΥΡΙΧΑΙΜΙΑ ΣΤΟ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ Υπερουριχαιμία είναι συνηθέστατο εύρημα σε άτομα με το μεταβολικό σύνδρομο Άραγε το αυξημένο ουρικό οξύ στο μεταβολικό σύνδρομο είναι απλά ένα συνοδό εύρημα ή στην πραγματικότητα συμμετέχει στην παθογένεια του συνδρόμου;

62 ΤΟ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΠΡΟΚΑΛΕΙ ΥΠΕΡΟΥΡΙΧΑΙΜΙΑ Η αντίσταση στην ινσουλίνη μέσω υπερινσουλιναιμίας- προκαλεί υπερουριχαιμία: 1) αυξάνοντας την παραγωγή του ουρικού οξέος (hexoze monophosphate shunt και παραγωγή R-5-P) και 2) μειώνοντας την αποβολή του (μέσω URAT-1)

63 Η ΥΠΕΡΟΥΡΙΧΑΙΜΙΑ ΠΡΟΚΑΛΕΙ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ (Ι) Η υπερουριχαιμία προκαλεί αντίσταση στην ινσουλίνη, μειώνοντας το ΝΟ στο ενδοθήλιο, που είναι απαραίτητο για τη δράση της ινσουλίνης και την είσοδο της γλυκόζης στους μυς Μεταβολικό σύνδρομο σε ποντίκια με έλλειψη της συνθετάσης του ΝΟ

64 Η ΥΠΕΡΟΥΡΙΧΑΙΜΙΑ ΠΡΟΚΑΛΕΙ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ (ΙΙ) Το ουρικό οξύ προκαλεί φλεγμονή και οξειδωτικές αλλοιώσεις στα λιποκύτταρα, κριτικής σημασίας διεργασίες για πρόκληση μεταβολικού συνδρόμου σε παχύσαρκα ποντίκια Η ξανθινική οξειδάση εκφράζεται στα λιποκύτταρα

65 Για να προκληθεί οξειδωτικό stress στα ώριμα λιποκύτταρα, πρέπει να μπει το ουρικό οξύ στα κύτταρα Η είσοδος αυτή εξασφαλίζεται από την παρουσία URAT-1 (OAT) στα λιποκύτταρα, και αναστέλλεται από προβενεσίδη και βενπρομαζόνη

66 Σε ώριμα λιποκύτταρα ποντικού, το ουρικό οξύ επάγει τη δραστηριότητα της NADPH οξειδάσης NADPH+2O2 : NADP++ H+ +2O2Αποτέλεσμα η μεγάλη παραγωγή ROS (O2-) O2- είναι το κατ εξοχήν μόριο που εξουδετερώνει το ΝΟ Αποτέλεσμα η ενεργοποίηση των ΜΑΡ κινασών p38 και ERK1/2 και η μείωση της βιοδιαθεσιμότητας του ΝΟ

67 Σε ώριμα λιποκύτταρα αρουραίων: O2- + NO: Σχηματισμός peroxynitrite Το peroxynitrite είναι ιδιαίτερα βλαβερό για το λιποκύτταρο, γιατί η διάχυσή του στο υδρόφοβο λιπιδικό περιβάλλον είναι πολύ έντονη Mείωση της βιοδιαθεσιμότητας του ΝΟ με όλες τις συνέπειες Νιτροζυλίωση των tyrosine residues των πρωτεϊνών από το peroxynitrite Οξείδωση των λιπών ενδοκυττάρια από το O2-

68 Οι προκαλούμενες από την υπερουριχαιμία μεταβολές στην οξειδωτική ομοιοστασία του λιπώδους ιστού (οξειδωτικό stress), φαίνεται να παίζουν σημαντικό ρόλο στην αντίσταση στην ινσουλίνη και την καρδιαγγειακή νόσο

69 ΤΟ ΟΥΡΙΚΟ ΟΞΥ ΣΑΝ ΑΝΤΙΟΞΕΙΔΩΤΙΚΟ;;; Το μεταβολικό σύνδρομο συνδυάζεται με αυξημένο οξειδωτικό στρες και καρδιαγγειακό κίνδυνο Το ουρικό οξύ θεωρείται (ή εθεωρείτο) αποτελεσματικό αντιοξειδωτικό... Άρα η υπερουριχαιμία στο μεταβολικό σύνδρομο μπορεί να αποτελεί ένα αντιρροπιστικό μηχανισμό, με σκοπό τη μείωση του αυξημένου οξειδωτικού στρες

70 Η κυρίαρχη άποψη μέχρι πρόσφατα ήταν ότι το ουρικό οξύ παίζει ευεργετικό ρόλο δρώντας ως αντιοξειδωτικό Νεώτερα δεδομένα υποστηρίζουν ότι είναι σημαντικός διαμεσολαβητής ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας (το σύστημα της ξανθινο-οξειδάσης είναι από τους κύριους παραγωγούς ελεύθερων ριζών στο ενδοθήλιο, κυρίως Ο2-)

71 Is uric acid anti-oxidant or prooxidant? Tο ουρικό οξύ επάγει τη δραστηριότητα της NADPH οξειδάσης, με παραγωγή O2Η ξανθινική οξειδάση δρα στην ξανθίνη με παραγωγή ουρικού και O2Το O2- είναι το κατ εξοχήν μόριο που εξουδετερώνει το ΝΟ Από την άλλη μεριά, το ουρικό οξύ αναστέλλει τη διάσπαση της δισμουτάσης του υπεροξειδίου (SOD) 2O2- +2H+ : O2 + H2O2 (μέσω της SOD) άρα αντιοξειδωτικό

72 A potential answer Το ουρικό οξύ είναι αντιοξειδωτικό εξωκυττάρια και οξειδωτικό ενδοκυττάρια (διέγερση της NADPH οξειδάσης) Σε υδρόφοβο περιβάλλον, το ουρικό οξύ χάνει την αντιοξειδωτική του ιδιότητα Παρουσία οξειδωμένων λιπιδίων, το ουρικό οξύ μετατρέπεται σε ισχυρό οξειδωτικό Το ενδοκυττάριο περιβάλλον των λιποκυττάρων, κατ εξοχήν υδρόφοβο και με αυξημένη συγκέντρωση ROS, είναι ιδιαίτερα απρόσφορο για

73 Ελαττωμένη δραστικότητα SOD: Υψηλό Ο2Αυξημένη δραστικότητα ΧΟ: Υψηλό Ο2Αποτέλεσμα: Εξουδετέρωση του ΝΟ, που προκαλεί... ενδοθηλιακή δυσλειτουργία: Aδυναμία του αγγείου να διασταλεί σε απόκριση στην αυξημένη ροή, μείωση της αιμάτωσης σε στεφανιαίες και περιφερικές αρτηρίες, χαρακτηριστικό της CHF Πεδίο η CHF για χορήγηση αλλοπουρινόλης??

74 H CHF αντιπροσωπεύει κατάσταση αυξημένου οξειδωτικού στρες Υπάρχει δυσαναλογία μεταξύ λειτουργικής απόδοσης της αριστερής κοιλίας και κατανάλωσης ενέργειας από το μυοκάρδιο Σε πειραματική CHF, η αλλοπουρινόλη έχει ευεργετικά αποτελέσματα Το ΝΟ ρυθμίζει ένζυμα που μετέχουν στην παραγωγή ΑΤΡ και στην κατανάλωση ενέργειας από το μυοκύτταρο Η εξουδετέρωση του ΝΟ από το Ο2- (προϊόν της ΧΟ) μπορεί να διακόπτει τέτοιες οδούς, με αποτέλεσμα απορρύθμιση του ενεργειακού μεταβολισμού Πεδίο η CHF για χορήγηση αλλοπουρινόλης??

75 ΧΟ υπερεκφράζεται στην CHF Αυτό προκαλεί αύξηση του Ο2- και υπερουριχαιμία Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία είναι σταθερό εύρημα στην CHF και σε αυτήν συμβάλλει σημαντικά η ΧΟ Η υπερουριχαιμία αποτελεί ισχυρό και ανεξάρτητο παράγοντα δυσμενούς πρόγνωσης στην CHF Αναστολή της ΧΟ με αλλοπουρινόλη μπορεί να είναι ευεργετική σε εκείνους μόνον τους

76 Αρτηριακή ανελαστικότητα (stifness), εκτιμώμενη με την papwv, αυξάνει σημαντικά σε άτομα με υπερουριχαιμία Η υπερουριχαιμία αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για παθολογική papwv και καρδιακή υπερτροφία Η υπερουριχαιμία συμβάλλει στην ανάπτυξη καρδιακής υπερτροφίας μέσω πρόκλησης αρτηριακής ανελαστικότητας

77 Uric acid and cardiovascular risk in rheumatoid arthritis Dimitrios Daoussis and George Kitas Rheumatology Editorial Advanced access (Nov ) Το ουρικό ισχυρός ανεξάρτητος προγνωστικός παράγων καρδιαγγειακής νόσου στη ΡΑ, μέσω Υπέρτασης Μεταβολικού συνδρόμου Ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας Νεφρικής δυσλειτουργίας

78 Η υπερουριχαιμία πολλές φορές είναι μόνο η κορυφή του παγόβουνου υπερουριχαιμία Μεταβολικό σύνδρομο Καρδιαγγειακή νόσος δυσλιπιδαιμία υπέρταση

79 DR. CHOI: A follow-up question is: Will treatment of a serum uric acid level lower concomitant metabolic syndrome? The simple answer is WE DON T KNOW!.

80 ΕΠΙΦΥΛΑΞΕΙΣ Κλινικές μελέτες σε μικρούς αριθμούς ασθενών και σε εξειδικευμένους πληθυσμούς Αδιευκρίνιστο αν οι ευνοϊκές δράσεις της αλλοπουρινόλης οφείλονται στη μείωση της στάθμης του ουρικού ή στη μείωση των οξειδωτικών που συνεπάγεται η αναστολή της ξανθινικής οξειδάσης

81 ΟΥΡΙΚΟ ΟΞΥ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟΣ ΚΙΝΔΥΝΟΣ In high risk populations the link between UA and CVD is very strong In low risk groups the association is moderate

82 ΟΥΡΙΚΟ ΟΞΥ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟΣ ΚΙΝΔΥΝΟΣ Άν και συνεχώς αυξάνονται οι ενδείξεις για αιτιολογική συσχέτιση μεταξύ υπερουριχαιμίας και καρδιαγγειακού κινδύνου, δεν είναι ακόμη επαρκείς αυτές για να δικαιολογήσουν τη θεραπεία ασυμπτωματικής υπερουριχαιμίας για μείωση του κινδύνου Εντούτοις φαίνεται ότι δικαιολογείται η διενέργεια κλινικών μελετών, που θα αποφανθούν για το αν η ελάττωση των επιπέδων του ουρικού θα συμβάλει στην πρόληψη ή τη θεραπεία της καρδιαγγειακής και νεφρικής νόσου