ד. בטא תלסמיה מינור. ה..HB H disease

Transcript

1 נערה בת 17 שנים נבדקה לפני גיוס. בד"כ בריאה. בבדיקות: HB 9.5 גר'%, RBC,CHr-20pg,14.2 RDW,69 MCV.5.3x ,000 x plat,9500 x WBC Hb A 97%, Hb A2 2.8%, Hb F 0.2% : HB electrophorsis האבחנה האפשרית ביותר: א. אלפא תלסמיה carrier silent ב. אלפא תלסמיה מינור. ג. בטא תלסמיה אינטרמדיה. ד. בטא תלסמיה מינור. ה..HB H disease

2 α globin Cluster

3 α thalassemia-abnormal Hbs γ γ β β γ 2 γ 2 Hb Bart s β 2 β 2 Hb H

4 Gene Deletions causing α- thalassemia

5 Hydrops Fetalis Syndrome Most Hb- Hb Barts, unable to deliver O 2 to tissues Tissue hypoxia & anemia Massively enlarged palcenta Heart failure, edema anasarca Interferes with organogenesis, -congenital malformations Extramedullay erythropoiesis

6 Hydrops Fetalis Syndrome

7 Hemoglobin H Disease Genotype --/-α On cord blood: 10-20% Bart s hemoglobin Moderate microcytic anemia Hb electrophoresis 5-30% Hb H

8 α thalassemina Trait Genotype: /αα, α/ α Hb electrophoresis on cord blood: 2-10% Hb Bart s On adult blood: microcytic, with or without anemia Diagnosis by exclusion of β thalassemia minor & iron deficiency

9 α-thalassemia Silent Carrier α/αα Hb electrophoresis on cord blood: traces to 2% Hb Bart s No anemia or microcytosis on adult blood

10 Geographical Distribution of Thalassemia and Hemoglobin Disorders

11

12 Globin Synthesis in Embryo, Fetus and Adult

13 β-thalassemia -Location and Type of Mutations

14

15 Clinical Classification of β-thalassemia β-thalassemia trait Homozygous β-thalassemia Thalassemia Major Thalassemia Intermedia

16

17 Differential Diagnosis of Microcytosis Iron deficiency Anemia Carriers of β Thalassemia Serum Iron Low Normal Transferrin High Normal Ferritin Low Normal Hemoglobin Normal High A2 electrophoresis

18

19 β-thalassemia Carrier Detection Microcytic anemia MVC <78fl, MCH<27pg HbA 2 >3.5%

20 Thalassemia Major at Diagnosis

21 Peripheral Blood Smear Beta-thalassemia Homozygote Normal

22 Homozygous β-thalassemia Hb Electrophoresis Hb F

23 Decline in Fetal Hemoglobin

24 Pathogenesis of β thalassemia Major Free excess of α globin chains Hemolysis Ineffective erythropoiesis Severe anemia Skeletal deformities Increased iron absorption

25 Iron-loading in thalassemia mg iron: Whole blood: 0.47 mg iron/ml Pure red cells: 1.16 mg iron/ml Porter JB. Br J Haematol 2001;115: blood unit contains 200 mg iron 1-2mg of iron enters and leaves the body each day Iron loading form blood transfusion 0.4 mg iron/kg/d In addition, 0.1mg/kg/d may be absorbed from the gut

26 נערה בת 17 שנים נבדקה לפני גיוס. בד"כ בריאה. בבדיקות: HB 9.5 גר'%,,RBC,CHr-20%,14.2 RDW,69 MCV.5.0x ,000 x plat,9500 x WBC Hb A 97%, Hb A2 2.8%, Hb F 0.2% : HB electrophorsis האבחנה האפשרית ביותר: א. אלפא תלסמיה carier silent ב. אלפא תלסמיה מינור. ג. בטא תלסמיה אינטרמדיה. ד. בטא תלסמיה מינור. ה..HB H disease

27 מה תייע ץ ל א ותה נער ה? מתן ברז ל ל- 3 ח ו דש י ם ביק ו רת ספירת דם כל 3 ח ו ד שים תסבי ר ל ה שמדו בר באנמיה ק לה וא י ן צו ר ך בכ ל טפול א ו יעו ץ בדי קת DNA ל קבי עת סו ג הפגם מתן ח ומצה פול י ת באופ ן קבו ע

28 ילד בן שנה מגיע להערכה של אנמיה. באנמנזה כלכלה יניקה בלבד. היסטוריה משפחתית ובדיקה פיזיקלית תקינים. המוגלובין 10.1 גרם%, 70 פ"ל. MCV משטח דם פריפרי מראה היפורכרומיה, המוגלובין אלקטרופורזה -המוגלובין A2 של 2.4%. האבחנה הסבירה ביותר: בטא תלסמיה מינור אנמיה על רקע דלקת כרונית למעשה לילד אין אנמיה אלפא תלסמיה מינור חסר ברזל תזונתי

29 Iron body during 1 st year of life

30 Absorption of Food Iron

31 Heme carrier protein Protoporphyrin ring that binds iron Breakdown of hemoglobin and myglobin HCP1-heme carrier protein 1 Upon binding of heme complex internalized Dunn LL et al Trend in cell biology 17: , 2007

32 Iron Absorption in Infants

33 Increment of RBC Mass as Function of Age

34 Stages of Iron Depletion

35 Iron Deficiency-Biochemical Markers Serum iron concentration- Influenced by iron absorption from meals, infection, inflammation and diurnal variation Total iron-binding capacity (TIBC)-Increases in iron deficiency. Decrease in malnutrition, chromic infection and cancer. Ferritin-Correlates with total iron stores. Acute phase reactant

36 Soluble Transferrin Receptor Soluble transferrin receptor-in iron deficiency there is increased number of receptors Normal in chronic infection

37 התינוק טופל במשך חודש בסירופ של ברזל ובספירת דם חוזרת לא נצפתה רטיקולוציטוזיס ולא עליה בערכי ההמוגלובין. הסיבה הסבירה ביותר לכך? משך הטיפול קצר מדי הענות ירודה לטיפול אין לצפות עדיין לעליה בערכי ההמוגלובין או הרטיקולוציטים לא ניתנה תוספת של חומצה פולית חוסר ספיגה של ברזל

38 ילדה בת 7 שנים בדר"כ בריאה מגיעה לברור אנמיה מלווה בכאבי בטן. אין סיפור משפחתי של אנמיה ובדיקה פיזיקלית תקינה. המוגלובין 9 גרם%, MCV 68 פ"ל, ברזל הסרום 25 מקירוגרם לד"ל ופריטין 9 מיקרוגרם לד"ל. הכל נכון פרט ל: א. יש לשלול מחלת צליאק ב. יש לשלול גסטריטיס על ידי הליקובקטר פילורי ג. יש לשלול דמם בדרכי העיכול ד. יש לשלול pulmonary hemosiderosis ה. קרוב לודאי מדובר באנמיה תזונתית

39 Etiologic Factors in Iron Deficiency (1) Blood loss Menstruation Gastrointestinal bleeding Inflammatory bowel disease Parasite bowel infection Helicobacter pylori infection Milk induced enteropathy Hemoglobinuria due to prosthetic valve Idiopathic pulmonary hemosiderosis Intense exercise

40 Etiologic Factors in Iron Deficiency (2) Decreased iron absorption Iron-poor diet Iron malabsorption: Celiac disease Genetic defects

41 Anemia of Chronic Infection Serum Iron- Low TIBC- Low Serum ferritin- High Soluble trasferrin receptor-normal Reduced release of iron form macrophages and reduced intestinal iron absorption

42 Anemia of Chronic Disease

43 Hepcidin peptide hormonemain regulator of iron homeostasis

44 ילד בן 12 מגיע לחדר מיון עקב חולשה. בבדיקה צהבת בלחמיות, טחול נמוש 3 ס"מ מתחת לקשת הצלעות. המוגלובין 7.3 גרם,% 10% רטיקולוציטים, -WBC 4300 לממ"ק, 1600-ANC לממ"ק, טסיות 230,000 לממ"ק. איזה בדיקה תאפשר להגיע לאבחנה? א. רמת בילירובין בלתי ישיר בדם ב. נוגדנים לפרוו וירוס B19 ג. רמת חומצה פולית ד. מבחן קומבס ה. נוכחות ספרוציטים במשטח דם

45

46 נער בן 14 שנים הופיע עם חולשה קיצונית וצהבת. לפני שבוע סבל משעול מלווה בחם נמוך למשך 5 ימים. טופל במוקסיפן למשך 5 ימים. מאתמול שם לב לשתן כהה. בבדיקות: - HB 7.1 גר'%, RET,106 MCV,12% 418,000 x plat,4200 x WBC מה הבדיקה שתוכיח את הסבה למצבו הנוכחי? א. שבירות אוסמוטית ב. בדיקת cold agglutinins ג. בדיקת מח עצם ד. ברור למחלת קולגן. ה. נוגדנים לטסיות.

47 ,0.8% תינוק בן 4 חדשים התקבל לברור אנמיה. בבדיקה גופנית: פרט לחיוורון בולט במפ. בבדיקות: - HB 4.5 גר'%, MCV 109 פ"ל, RET.310,000 x plat,9800 x WBC מה הבדיקה שתעזור לאבחנה? א. תפקודי כבד ב. בדיקת מח עצם ג. בדיקת קומבס ישיר ד. בדיקת מח עצם וביופסית עצם ה. בדיקת כרומוזומים

48 Macrocytic Anemias MCV>90fl With megaloblastic bone marrow Vitamin B12 deficiency Folic acid deficiency Hereditary orotic aciduria Without meglaoblastic bone marrow Pure red cell aplasia-diamond Blcakfan Anemia Inherited BM failure Congenital Dyserythropoietic Anemia

49 Diamond Blackfan Anemia (DBA) Anemia before 1 year of age Macrocytosis, reticulopenia Normal marrow cellularity with paucity of erythroid precursors Elevated HbF, increase RBC adenosine deaminase (85% of patients) Congenital anomalies Cancer rare (2%)

50 Diamond Blackfan Anemia Autosomal dominant inheritance Ribosomal proteins RSP19, RSP24-25% of patients Steroid therapy-79% initially responsive 20% will enter remission Transfusion dependent Stem cell transplantation

51 ילדה בת 6 שנים, עם ספור של 10 URI ימים קודם, הגיעה עם "כתמים כחולים" על הרגליים, ודמום מהאף שפסק. היא בד"כ בריאה. בבדיקה: פורפורה ואכימוזות על פני העור, ריריות ללא דמום פעיל. טחול וכבד לא נמושו מוגדלים בבדיקות: - HB 10.5 גר'%, - plat,9800 x WBC,82 MCV.11,000 x 10 6 מהן הבדיקות שחיוניות לאבחנה? א. מח עצם ב. תפקודי כבד וכליה. ג. ברור לכיוון מחלות קולגן. ד. בדיקות וירוסים. ה. כל הנ"ל.

52 הטפול המומלץ: א. סטרואידים או IVIG או אנטי D ב. מבטרה ג. אימורן ד. חזרה לאורח חיים רגיל ללא כל אזהרות ה. ספלנקטומיה

53 .20-40,000 מעקב של 8 חדשים מגלה כי ספירת הטסיות נעה בין x 10 6 הטפול המומלץ: א. סטרואידים ב. סטרואידים ו IVIG ג. אימורן ד. השגחה. ה. ספלנקטומיה

54 ITP Possible Therapeutic Approaches

55 אתה נקרא לתינוקות לבדיקת ילוד שבבדיקתו נמצאה פורפורה מפושטת. אין סיפור משפחתי של טרומבוציטופניה. בדיקה להוציא ממצא זה במ"פ. ספירת דם המוגלובין 17 גרם%, ספירה לבנה 6300 לממ"ק טסיות 20,000 לממ"ק. הטיפול הנבחר מתן סטרואידים מתן טסיות מהאם אין צורך בטיפול השגחה ומתן טיפול אם יופיע דמם בריריות מתן IVIG

56 הילד קבל עירוי טסיות מהאם פעמיים והחלים המצב לא יחזור בהריון הבא אין סכנה לדמם בעובר בהריון הבא יש צורך בבדיקת נוגדנים לטסיות אצל האם ואם חיוביים לתת טיפול בהריון הבא יש לאפיין את האנטיגנים של הטסיות אצל האם אם יש אי התאמה בין האנטיגנים של האב והאם יש צורך במעקב מתאים בזמן הריון ובטיפול משבוע 20 להריון למניעת דמם תוך מוחי

57 נערה בת 16 הופנתה לברור טרומבוציטופניה. בבדיקה קומה נמוכה, מתחת לאחוזון 3 בגובה. פרט לכך ללא ממצא בולט. בספירת דם : HB 11.4 גר%, -MCV 97 פ"ל, WBC 3100 / ממ, 3 Plat - 38,000 / ממ. 3 המוגלובין F 15%. בדיקת BM הראתה היפוצלולריות של 3 השורות. בדיקת קריוטיפ מראה 7% שברים בכרומוזומים. האבחנה הסבירה ביותר היא: א. Dyskeratosis congenita ב. Schwachman-Diamond syndrome ג. Amegaryocytic thrombocytopenia ד. Burkitt's leukemia ה. Fanconi anemia

58 Fanconi Anemia (FA) Diverse congenital anomalies Progressive bone marrow failure Propensity towards malignancy Prevalence 1-5:1,000,000

59 Fanconi anemia Insidious development of aplasia If involves RBC- reticulopenia, stress erythropoiesis Macrocytosis (MCV>90fl), HbF, i- antigen Congenital anomalies Tendency to malignancies

60 Chromosomal Fragility Test-DEB

61 FA pathway

62 תינוק בן 5 שבועות התאשפז בגלל חום שהופיע יום קודם, צלוליטיס באזור הטבור. HB 11.8 גר%, WBC,94 -MCV 2300 / ממ 3, לימפוציטים,77% מונוציטים,20% נויטרופילים,1% בנדים-.2% התינוק קבל אנטיביוטיקה רחבת טווח, החם ירד ביום השני לטפול. ספירת הדם ללא שינוי. בבדיקת לשד עצם הודגמה צלולריות תקינה עם maturation arrest בשלב המיאלוציטים-מטמיאלוציטים. מה האבחנה הסבירה? לאוקמיה חריפה אנמיה ע"ש פנקוני נויטרופניה אלואימונית Severe congenital neutropenia המופגוציטיק לימפוהיסטיוציטוזיס

63 תינוק בן שב וע הופנה ב גלל דמום אחרי ברית מילה. ב דיק תו הגופנית תקינה. ההיריון עבר ללא ס בוכים. ספירת הדם תקינה. יש ספור במשפחה של בן דוד, מצד האם, שסוב ל מבעיה בקרישה. איזה בדיקות יאשרו את האבחנה? בדיקת לשד עצם VIII ו-פקטור PT VII ו- פקטור PTT VIII ו- פקטור PTT תפקודי כבד

64 מה הטפול המתאים בתנאים אופטימלים? א. קריופרציפיטט ב. מתן טסיות ג. לחץ מקומי עם הקסקפרון ד. פקטור VIII רקומבננטי ה. FFP

65 PLT and Plasma Phases

66 PLT Adhesion and Aggregation

67 in vivo Coagulation Fibrinogen>Fibrin

68 Vit K and Coagulation

69 Neonatal Hemostasis Immature liver, decreased II, FVII, IX, X XI, XII, adequate I, V, VIII, XIII Decrease hepatic synthesis and rapid clearance

70 תינוקת בת 3 ימים שנולדה במועד, אפגר -9, משקל 3 ק"ג. האם צמחונית, מסרבת לתת לתינוקת כל טפול כולל ויטמין K. כלכלה -הנקה בלבד. התקבלה עם דמום אינטראקרניאלי. בבדיקות: ספירת דם תקינה; 32% PT ו- PTT > 100 שניות. הסבה הסבירה למצבה: א. האם מטופלת באפילפסיה ולא ספרה. ב. העובדה שהאם צמחונית. ג. CF ד. חסר ויטמין K. ה.שלשולים.

71 Vit K and Coagulation Vit a K is a fat soluble compound that participates in gamma carboxylation of glutamic acid residues Gamma carboxylated glutamic acid -bind Ca ++ Essential for factors II, VII, IX and X, protein S and C function

72 Clinical Manifestations of Classic HDN Reduced placental transfer of Vit K Low liver stores Low concentration of vit K in breast milk No vit K producing bacteria in gut 1-7 days Bleeding: GI, circumcision, skin Prevention: 0.5-1mg IM vit K, response 2h, bleeding FFP

73 Clinical Manifestations of Early HDN Birth to 24 hours Bleeding sites-chephalhematoma, ICH Causes: maternal drugs, coumadin, anticonvulsants Frequently life threatening

74 Clinical Manifestations of Classic HDN 1-7 days Bleeding: GI, circumcision, skin Reduced placental transfer of Vit K Low liver stores Low concentration of vit K in breast milk No vit K producing bacteria in gut Prevention: 0.5-1mg IM vit K, response 2h, bleeding FFP

75 Clinical Manifestations of Late HDN 1-12 months Bleeding: ICH, GI, skin Causes: Idiopathic Intestinal malabsorption (CF, Biliary atresia) Secondary to antibiotics Cause of ICH in breast fed infants

76 Coagulation Proteins in Neonates

77 Cascade Model of Coagulation

78 Laboratory Approach to Coagulation Disorders

79 ילדה בת 15 הת קבלה לאשפוז עקב נ פ י חו ת בשוק וי רך שמאל. אולטראסאו נד דו פלר הראה חס י מה של הוריד הפמורלי. במסגרת ברור יתר קרישיו ת נ מצא לופ וס אנטי קו אגולנט ורמה גבוהה של נוג ד נ י ם כ נג ד פוספ ו ליפ יד י ם. הנערה טופלה בטיפול נוגד קרישה למשך 6 ח ודשי ם. האם אפשר להפסי ק את הטפ ול? תלוי בתוצאות שאר גורמים ליתר קרישיות אפשר להפסיק את הטיפול ולחדשו אם תתחיל גלולות למניעת הריון להמשיך את הטיפול לעוד 3 חודשים אין להפסיק את הטיפול נוגד קרישה הסיכוי לחזרה של תופעות טרומבוטיות גבוהה להמשיך את הטיפול לעוד 6 חודשים

80

81 Antithrombin

82 Fibrinolytic System

83 Plasma Concentration of Coagulation Inhibitors Over Age Andrew M. Thrombosis& Haemostasis 74:414, 1995

84 Prothrombotic disorders: Hereditary deficiency of coagulation factor inhibitors Group I Anti thrombin deficiency Protein S deficiency Protein C deficiency Rare, risk of thrombosis high

85 Prothrombotic disorders- increased level or function of coagulation factors Group II More frequent Lower risk of thrombosis More precise knowledge of their effects Factor V Leiden Prothrombin G20210A Elevated levels of factors VIII, IX and XI

86 Prothrombotic disorders Other Homocysteinemia Elevated levels of lipoprotein (a)

87 Thrombosis Free Survival- Thrombophilic States AT C S APCR

88 תינוק בן 4 חודשים מתקבל למחלקת ילדים עקב מחלת חום, הגדלת כבד וטחול, המוגלובין 8 גרם%,,81-MCV ספירה לבנה 3200 לממ"ק, 700-ANC לממ"ק, טסיות 30,000 לממ"ק, -PT,50% PTT 52 שניות ופיברינוגן 100 מג% בכדי להגיע לאבחנה הנכונה יש לבצע אספירצית מח עצם לבדוק את פעילות תאי NK לבדוק רמת רצפטור ל- IL2 לבדוק רמת פריטין לבצע את כל הנ"ל

89 Cytotoxic effector cell defect in HLH

90 Mechanism of HLH

91 BM hemophagocytosis

92 Target cell death by cytotoxic T cell and NK cells

93 Genetic defects associated with FHLH Chédiak- Higashi 1 Griscelli 2 FHL 3 FHL 2

94 Diagnostic criteria Histiocytic Society-HLH 94 guidelines Clinical criteria 1. Fever 2. Splenomegaly Laboratory criteria 3. Cytopenia-2 out of 3 lineages in peripheral blood Hb<9gr%, plt<100,000/mm 3, neutrophil<1,000/mm 3 4. TG and/or fibrinogen Histopahtologic criteria 5. Hemophagocytosis in BM, spleen, lymph nodes

95 New diagnostic criteria- Histiocytic Society-HLH 2004 guidelines 6. Low or absent NK activity 7. Ferritin > 500microgram/l 8. scd25 (soluble IL2 receptor) >2400U/ml For diagnosis 5/8 criteria In patients with known mutation-no need for other diagnostic criteria

96 Clinical and laboratory data of 65 HLH patients Janka GE Eu J Paediar (2):95

97 מה הטיפול המומלץ? אין צורך בטיפול המחלה תחלוף מעצמה טיפו ל אנ טיביוטי ר חב טוו ח טיפו ל תו מך לתי ק ו ן הפר עות הק ר ישה טיפול משולב אימונוספורסיבי וכמותרפי לא אטפל עד אישור האבחנה בעזרת בדיקות DNA

98 תוך כדי טיפול מצבו של הילד השתפר, כל מדדי פעילות המחלה חזרו לנורמה. נמצאה מוטציה בגן לפרפורין אין צורך בהמשך טיפול יש לחפש גם מוטציות בגנים אחרים יש להמשיך בטיפול אחזקה למשך שנה יש לבצע השתלת מח עצם רק אם יש תורם מתאים במשפחה יש לחפש תורם מתאים במשפחה ואם לא תורם מתאים שאינו בן משפחה

99 Remission induction HLH-94 & 2004 protocol Immunotherpay- Steroids cytotoxic for lymphocytes and inhibit expression of cytokines. Dexamethasone preferred for crossing the blood brain barrier CsA inhibit activation of T lymphocytes Chemotherapy- VP-16 effective against monocytes & histiocytes Intrathecal mehtotrexate ATG combined with corticosteroids and CsA for maintenance therapy used in France

100 HLH 2004 protocol

101 תינוק שנולד בשבוע 28, בן שבועיים. סוג דם: - Rh. A סוג דם של האם: + Rh.O סובל מאנמיה של פגות. זקוק למנת דם. מה הסבוכים הצפויים שיכולים להימנע משמעותית ע"י מתן דם מפולטר? א. זהום ע"י CMV ב. Transfusion related acute lung injury ג. Transfusion related GVHD ד. תגובת חם לדם. ה. תגובה המוליטית.

102 הוראו ת למ תן מו צרי ד ם ב פ יל ט ר למניעת חשיפה ל- (CMV Safe) CMV ילודים פגים לפני ואחרי השתלת מח עצם לפני ואחרי השתלות אברים למניעת אימוניזציה ילדים הצפויים לקבל עירויי דם רבים כל החולים האונקולוגיים כל החולים לאחר השתלת מח עצם כל החולים התלסמיים או עם אנמיות קשות אחרות כל החולים עם אנמיה אפלסטית כל החולים עם טרומבוציטופניה מולדת

103 הוראות ל מ תן מוצ רי דם מוקרנים למניעת מחלת השתל כנגד המאכסן חולים עם חסר אימוני מולד או נרכש כל החולים האונקולוגיים חולים המקבלים טפול אימונוסופרסיבי כימי או קרינתי לאחר השתלת מח עצם לאחר ובזמן השתלות אברים תינוקות מתחת לגיל 28 יום עירויים תוך רחמיים