gr aiavramidis.gr

Transcript

1

2 Βιταµίνη D και Ανάλογα Οµάδα ενώσεων, που συµπεριλαµβάνει: Φυσική βιταµίνη D Καλσιτριόλη/Ορµόνη D (δραστικός µεταβολίτης) Αλφακαλσιδόλη (ανάλογο της βιταµίνης D)

3 Φυσική Βιταµίνη D Συµπεριλαµβάνει την εργοκαλσιφερόλη (βιταµίνη D 2 ) και τη χοληκαλσιφερόλη (βιταµίνη D 3 ) Ο κύριος ρόλος της είναι η διατήρηση των φυσιολογικών επιπέδων ασβεστίου στον ορό, Πηγές πρόσληψης: Τροφή (κυρίως ζωικά λίπη ψαριών) Σύνθεση στο δέρµα από την επίδραση της ηλιακής υπεριώδους ακτινοβολίας στην 7- δεϋδροχοληστερόλη HO 1 CH 25 Βιταµίνη D 3

4 Η βιταµίνη D µετατρέπεται στον οργανισµό στο δραστικό µεταβολίτη της, την Ορµόνη D(καλσιτριόλη), µέσω υδροξυλίωσης στο ήπαρ και τους νεφρούς OH 25 OH CH CH CH HO 1 HO 1 HO 1 OH Βιταµίνη D 3 25 (OH)D 3 1,25 (OH) 2 D 3 Καλσιτριόλη Η µετατροπή της βιτ. D σε 25(ΟΗ)D είναι άµεση Η µετατροπή της 25(OH)D σε Ορµόνη D στους νεφρούς υπάγεται σε µηχανισµό ανάδροµης ρύθµισης, δηλ. συντίθεται όση Ορµόνη D απαιτεί ο οργανισµός Σε περίπτωση υπερκάλυψης των ηµερήσιων αναγκών, η βιτ. D και η 25(ΟΗ)D συσσωρεύονται στο λιπώδη ιστό και τους µύες

5 Σχέση Ασβεστίου και Vit D Vit D Ήπαρ 25(OH)D 3 Νεφρός 1,25(OH) 2 D 3 ιέγερση Αναστολή Χαµηλό Ca 2+ Χαµηλό P PTH E 2 PRL GH Αυξηµένο Ca 2 + Αυξηµένο P 1,25(OH) 2 D 3

6 PTH ΝΕΦΡΟΣ ΝΕΦΡΟΙ + ΠΘΑ + - Ca - Ca + ΟΣΤΑ ΓΕΣ - - ΓΕΣ 1,25(OH) 2 D 3

7 ΡΑΣΕΙΣ ΣΤΟΝ ΚΥΤΤΑΡΙΚΟ ΠΥΡΗΝΑ (Α) Υποδοχέας Vit. D (VDR) (πυρήνας/κυτ-πλασµα) Ενεργοποίηση γονιδίων Πρωτεϊνοσύνθεση 1,25(OH) 2 D 3 Βιολογικές ράσεις (Β) Μεµβρανικοί Υποδοχείς ιέγερση Ca 2+ διαύλων Αύξηση ενδοκυττάριου Ca 2+ ΡΑΣΕΙΣ ΣΤΗΝ ΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΜΕΜΒΡΑΝΗ

8 Σύστηµα Κατανοµή Υποδοχέων Vit. D (VDR) Ιστοί Αναπαραγωγικό Ανοσοποιητικό Όρχεις, ωοθήκες, πλακούντας, µήτρα, ενδοµήτριο, εµβρυϊκοί ιστοί Θυµός, Μυελός των οστών Αναπνευστικό Πνεύµονες Μυοσκελετικό έρµα Συνδετικό Οστά, χόνδροι, γραµµωτοί µυς Επιδερµίδα, µαστοί, θύλακες τριχών Ινοβλάστες ΚΝΣ Νευρώνες εγκεφάλου

9 Κατανοµή Υποδοχέων Vit. D (VDR) Σύστηµα Ιστοί ΓΕΣ Οισοφάγος, στοµάχι, λ. έντερο, π. έντερο, ορθό Ήπαρ Ηπατικά κύτταρα Νεφροί Νεφροί, ουρήθρα Καρδιαγγειακό Καρδιά Ενδοκρινικό Παραθυρεοειδείς, θυρεοειδείς, επινεφρίδια, υπόφυση Εξωκεντρικό Παρωτίδα, σµηγµατογόνοι αδένες

10 Ορµόνη D - (1,25(OH)2Vit D 3 ) Οστική δράση Βελτίωση της Ποιότητας οστού Βελτίωση της Αντοχής Ελάττωση της οστικής απορρόφησης (της εξαρτώµενης από PTH και TNF-α, IL-6 ) Ελάττωση της απόπτωσης των οστεοβλαστών µέσω καταστολής του TNF-α σε φλεγµονώδη νοσήµατα Προστασία της αρχιτεκτονικής Αύξηση της παραγωγής φλοιώδους οστού

11 Ορµόνη D-(1,25(OH)2Vit D 3 ) ράση στο µυϊκό σύστηµα Ρύθµιση του µεταβολισµού Ca 2+ (έλεγχος συσταλτικότητας) Επίδραση στην τελική διαφοροποίηση και µορφολογία των µυϊκών κυττάρων Επαγωγή σύνθεσης NGF (nerve growth factor) Κλινική σηµασία Βελτιώνεται η µυϊκή δύναµη και η νευροµυϊκή λειτουργία Ελαττώνεται το άλγος µαλακών µορίων (bone pain), Ελαττώνεται η προδιάθεση για πτώση και Ελαττώνεται ο συχνότητα των καταγµάτων του ισχίου

12 Αλφακαλσιδόλη: Ανάλογο της Βιταµίνης D Η αλφακαλσιδόλη είναι ανάλογο της βιταµίνης D, που ως προφάρµακο της Ορµόνης D µετατρέπεται απευθείας στο δραστικό µεταβολίτη στο ήπαρ και τα οστά CH 2 ΗΟ ΟΗ Αλφακαλσιδόλη ΗΠΑΡ / ΟΣΤΟΥΝ 25 ΗΠΑΡ 25 ΟΗ ΝΕΦΡΟΙ 25 ΟΗ CH 2 CH ΗΟ ΗΟ ΗΟ CH 2 ΟΗ Βιταµίνη D 25 (OH) D 3 1,25 (OH) 2 D 3 (Ορµόνη D)

13 Aνάλογα της Vit D Μεταβολές στις πλάγιες αλύσους της χηµικής δοµής Vit D Στερούνται υπερασβεστιαιµική δράση Έχουν ευνοϊκή δράση στη διαφοροποίηση των κυττάρων Αναστέλλουν τον πολλαπλασιασµό των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήµατος, δέρµατος, οστών και κακοηθών κυτταρικών σειρών. Αλφακαλσιδόλη Γρήγορη απορρόφηση από ΓΕΣ 25-Υδροξυλίωση στο ήπαρ και στα οστά (οστεοβλάστες) Peak 8-18 hrs Καλσιτριόλη Γρήγορη απορρόφηση από ΓΕΣ Peak 3-6 hrs, t ½ 4-6 hrs ιάρκεια φαρµ/κής δράσης µίας δόσης 3-5 ηµ.

14 Απορρόφηση Ασβεστίου Επίδραση της Αλφακαλσιδόλης στην απορρόφηση του ασβεστίου vs. Καλσιτριόλης Επίπεδα Ορµόνης D στο πλάσµα Χορήγηση Αλφακαλσιδόλης Χορήγηση Καλσιτριόλης Ώρες Η απευθείας χορήγηση Καλσιτριόλης έχει ως αποτέλεσµα την απότοµη άνοδο στο πλάσµα, που ενέχει τον κίνδυνο υπερασβεστιαιµίας, σε αντίθεσηα µε τη χορήγηση Αλφακαλσιδόλης, που µετατρέπεται σταδιακά σε Ορµόνη D. Ogata 1990

15 Απορρόφηση Ασβεστίου Επίδραση της Αλφακαλσιδόλης vs. Βιτ. D στα επίπεδα ασβεστίου Ασβέστιο Πλάσµατος ή Ούρων (% αρχικής τιµής) Χρόνος(µέρες) Βιταµίνη D Αλφακαλσιδόλη Η Αλφακαλσιδόλη δε συσσωρεύεται στον οργανισµό όπως η φυσική βιταµίνη D, που µπορεί να προκαλέσει παρατεταµένη υπερασβεστιαιµία Kanis, 1977

16 Μείωση Οστικής Απώλειας Αλφακαλσιδόλη Η αποτελεσµατική αύξηση των επιπέδων του ασβεστίου προκαλεί µείωση της έκκρισης PTH και εποµένως της οστικής απορρόφησης. Επίσης, υπάρχουν ενδείξεις άµεσης δράσης στη διαδικασία της οστικής ανακατασκευής. Ορµόνη D Απορρόφηση Ca Ca Ορού Οστική Απορρόφηση Έκκριση PTH Ενδείξεις άµεσης δράσης Αλφακαλσιδόλη

17 Orimo et al Alfacalcidol Effects of 1 alpha-hydroxyvitamin D3 on lumbar bone mineral density and vertebral fractures patients with postmenopausal osteoporosis. Cacif Tissue 1994 Orimo et al Reduced occurrence of vertebral crush fractures in senile osteoporosis treated with 1 alpha hydroxyvitamin D3. Bone Miner 1987 Orimo et al Clinical application of 1 alpha-hydroxyvitamin D3 in Japan. Akt Rheumatol 1994

18 Αντιµετώπιση Οστεοπόρωσης? VIT D Ανάλογα Vit D Calcitriol Alfacalcidiol

19 Vitamin D και Οστεοπόρωση Calcif Tissue 1999 K.H.W. LAU, D.J. BAYLINΚ: Vit D Therapy of osteoporosis: Plain Vit D versus active Vit D Analog (D-Hormone) Therapy

20 Figure 1. A,Prevalence (percentage) of low serum 25OHD (<25 nmol/l) in 7564 postmenopausal women according to region. B,Mean serum 25OHD concentration (±SD) in 7564 postmenopausal women according to region. A significant association between serum 25OHD and regions was observed (P < 0.01). A Global Study of Vitamin D Status and Parathyroid Function in Postmenopausal Women with Osteoporosis: Baseline Data from the Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation Clinical Trial Paul Lips, Tu Duong, Anna Oleksik, Dennis Black, Steven Cummings, David Cox, Thomas Nickelsen and for the Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation Study Group Department of Endocrinology,Academic Hospital Vrije Universiteit (P.L.,A.O.),1007 M.B. Amsterdam,The Netherlands; Preventive Sciences Group,University of California (T.D.,D.B.,S.C.),San Francisco, California 94105; and Lilly Research Laboratories (D.C.,T.N.), Indianapolis,Indiana 46285

21 Vit D και πρόληψη οστεοπόρωσης- ΟΠ καταγµάτων Calcif Tissue 1999, K.H.W. LAU, D.J. BAYLINK : Vit D Therapy of osteoporosis: Plain Vit D versus active Vit D Analog (D-Hormone) Therapy

22 K.H.W. LAU, D.J. BAYLINK Calcif Tissue 1999 Vit D Therapy of osteoporosis: Plain Vit D versus active Vit D Analog (D- Hormone) Therapy

23 Γεροντική οστεοπόρωση Ένδεια υποστρώµατος Vit D (διατροφή,σύνθεση στο δέρµα) Ένδεια 1,25(ΟΗ) 2 D 3 (ανεπάρκεια 1-α-υδροξυλάσης στα νεφρά και στα οστά) Αντίσταση στην δράση της 1,25(ΟΗ) 2 D 3 Ένδεια VDR (ΓΕΣ,οστά) Γεροντική Οστεοπόρωση Ca 2+, P ALP PTH 25(OH)D 3 ιαταραχή απορρόφησης Ca 2+ ευτεροπαθής Υπερπαραθυρεοειδισµός 1,25(OH) 2 D 3

24 Μετεµµηνοπαυσιακή Οστεοπόρωση (τύπος Ι) E 2 = bone turn over Ελάττωση ρυθµού σύνθεσης 1,25(ΟΗ) 2 D 3 (αυξάνεται η οστική απορρόφηση, αυξάνεται η PTH ) Ελαττωµένα επίπεδα 1,25(ΟΗ) 2 D 3= Αύξηση παραγωγής οσεοαπορροφητικών κυτοκινών Ελάττωση παραγωγής TGFβ από οστεοβλάστες µε αποτέλεσµα Ελάττωση του ρυθµού απόπτωσης οστεοκλαστών Αύξηση του ρυθµού οστικής αναδόµησης Ανεπάρκεια VDR,(ΓΕΣ, Οστά)

25 K.H.W. LAU, D.J. BAYLINK Calcif Tissue 1999 Vit D Therapy of osteoporosis: Plain Vit D versus active Vit D Analog (D-Hormone) Therapy

26 Σπονδυλικά κατάγµατα Endocrine Reviews 2002, Ε. Papadimitropoulos et al.: Meta-Analysis of the efficacy of Vitamin D Treatment in Preventing Osteoporosis in Postmenaupausal Women Figure 2. RR with 95% CI for vertebral fractures after treatment with vitamin D.

27 Μη σπονδυλικά κατάγµατα Endocrine Reviews 2002, Ε. Papadimitropoulos et al.: Meta-Analysis of the efficacy of Vitamin D Treatment in Preventing Osteoporosis in Postmenaupausal Women Figure 3. RR with 95% CI for nonvertebral fractures after treatment with vitamin D

28 Κατάγµατα κερκίδος Endocrine Reviews 2002, Ε. Papadimitropoulos et al.: Meta-Analysis of the efficacy of Vitamin D Treatment in Preventing Osteoporosis in Postmenaupausal Women Figure 4. Weighted mean difference of distal forearm after treatment with vitamin D.

29 Αύξηση Οστικής Πυκνότητας Endocrine Reviews 2002, Ε. Papadimitropoulos et al.: Meta-Analysis of the efficacy of Vitamin D Treatment in Preventing Osteoporosis in Postmenaupausal Women Η βιταµίνη D δεν έχει επίδραση στην οστική πυκνότητα Η αλφακαλσιδόλη δεν έχει επίδραση στην οστική πυκνότητα σε δόσεις <0,5 µg/ µ g/ηµ Η αλφακαλσιδόλη έχει επίδραση στην οστική πυκνότητα σε δόσεις 0,5-1 1 µg µ ηµερησίως

30 Συµπεράσµατα Endocrine Reviews 2002, Ε. Papadimitropoulos et al.: Meta-Analysis of the efficacy of Vitamin D Treatment in Preventing Osteoporosis in Postmenopausal Women Η Vit D και τα ανάλογά της ελαττώνουν την συχνότητα των σπονδυλικών καταγµάτων (κατά 37%) και ίσως και των µη σπονδυλικών καταγµάτων (κατά 23%) Aµφιλεγόµενη η επίδραση σκευασµάτων Vit D και αναλόγων στα κατάγµατα ισχίου Τα ανάλογα της Vit D υπερέχουν στην αύξηση της ΒMD Β στο σύνολο του σκελετού εν ύπαρχει τρόπος να ξέρουµε ποια βιταµίνη να διαλέξουµε και σε ποιους πληθυσµούς Η επίδραση των διαφορετικών σκευασµάτων Vit D και αναλόγων στα κατάγµατα και πως αυτή διαφέρει από πληθυσµό σε πληθυσµό είναι εξαιρετικά αβέβαιη Απαιτούντα περισσότερες τυχαιοποιηµένες τυφλές µελέτες συνυπολογίζοντας τα βασικά επίπεδα της βιταµίνης στον υπό µελέτη πληθυσµό ΕΝ ΥΠΑΡΧΟΥΝ ΑΡΚΕΤΕΣ ΚΑΙ ΚΑΛΕΣ ΣΥΓΚΡΙΤΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ ΜΕΤΑΞΥ VIT D ΚΑΙ ΑΝΑΛΟΓΩΝ ΤΗΣ

31 Αύξηση Οστικής Πυκνότητας Επίδραση της Αλφακαλσιδόλης στην Οστική Πυκνότητα vs. Βιτ. D σε Ασθενείς µε Κορτιζογενή Ο/Π (11 µg µ αλφακαλσιδόλης,, % µέση µεταβολή BMD) Ringe, 1999

32 Αύξηση Οστικής Πυκνότητας Επίδραση της Αλφακαλσιδόλης στην Οστική Πυκνότητα vs. Βιτ. D σε Ασθενείς µε Κορτιζογενή Ο/Π (11 µg µ αλφακαλσιδόλης,, % µέση µεταβολή BMD) Ringe, 2003

33 J.D. RINGE et al, 2003 Superiority of alfacalcidol over plain Vit D in the treatment of glucocorticoidinduced osteoporosis

34 Non vertebral RR 0.59 vs.0.41 RR 0.39 vs 0.61 J.D. RINGE et al, 2003 Superiority of alfacalcidol over plain Vit D in the treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis RR 0.48 vs 0.52

35 Βελτίωση Οστικής Αντοχής Τρισδιάστατη Αρχιτεκτονική οκιδωτής οµής Οσφυϊκού Σπονδύλου µετά από Χορήγηση Αλφακαλσιδόλης Shiraishi, 2000

36 Επίδραση της Αλφακαλσιδόλης στην µείωση του πόνου σε ασθενείς µε Κορτιζογενή Ο/Π Ringe, 2004

37 Οστεοπόρωση από κορτικοειδή Κορτικοειδή Ελαττώνουν τον αριθµό των υποδοχέων Vit D στα κύτταρα στόχους Υψηλά επίπεδα TNF-α, IL- 1,-6,12 στα φλεγµονώδη νοσήµατα ΤΝF-α αναστέλλει την 1α-υδροξυλάση, προάγει τη απόπτωση των οστεοβλαστών

38 ευτερογενής Οστεοπόρωση (πρόληψη και θεραπεία) Κορτιζογενής οστεοπόρωση Οστεοπόρωση από φλεγµονώδεις παθήσεις Οστεοπόρωση από µεταµόσχευση οργάνων Αποτελεσµατικότητα Αλφακαλσιδόλης Προστασία οστικής µάζας Βελτίωση ποιότητας οστών Αύξηση µυϊκής ισχύος Τροποποίηση νόσου (TNF-α, IL-12 ) Ελάττωση συµπτωµάτων (πόνος)

39 Άλλες ιδιότητες της Alfacalcidiol Αλφακαλσιδόλη έναντι Βιταµίνης D θετική στατιστικά σηµαντική Επίδραση στη µυϊκή ισχύ σε ασθενείς µε Ρευµατοειδή Αρθρίτιδα Θετκή επίδραση της Αλφακαλσιδόλης στην Κινητικότητα σε ηλικιωµένους ασθενείς ΠΡΟΣΤΑΣΙΑ ΑΠΟ ΠΤΩΣΗ?

40 Θεραπεία µε Αλφακαλσιδόλη (1µg ηµερησίως) Αλφακαλσιδόλη Ήπαρ / Οστά 1,25(ΟΗ) 2 D 3 (D-Ορµόνη) Αύξηση φαρµακολογικώς ενδογενούς µηχανισµού δραστικών επιπέδων λόγω παράκαµψης του Ενδείξεις: Μετεµµηνοπαυσιακή οστεοπόρωση Γεροντική οστεοπόρωση Κορτιζογενής οστεοπόρωση Εκτός από δράση στον οστικό µεταβολισµό, η αλφακαλσιδόλη επιδρά στον παραθυρεοειδή αδένα, το µεταβολισµό των µυών και των νεύρων και το ανοσοποιητικό σύστηµα. Dambacher, Schacht, Scharla, 1998

41 Πρόληψη Γεροντικής Οστεοπόρωσης Vit. D 3-800IU/ηµ. Ca 2+ 1,2gr/ηµ. Βελτίωση οστικής πυκνότητας Ελάττωση καταγµάτων Τοξική δόση Vit. D >2000IU/ηµ. Αµφιλεγόµενα αποτελέσµατα στην πρωτοπαθή, δευτεροπαθή οστεοπόρωση.

42 Θεραπεία Οστεοπόρωσης Καλσιτριόλη - >0,5µg/ηµ. Αλφακαλσιδιόλη -1µg/ηµ. Ca mg/ηµ. Kρ, Ca 2+ αιµ., Ca 2+ ούρων σε 1, 3, 6 µήνες και κάθε 6 µήνες στη συνέχεια (προσοχή διγοξίνη, διουρητικά, θειαζιδικά)