ΦΥΜΑΤΙΩΔΗΣ ΥΠΕΖΩΚΟΤΙΚΗ ΣΥΛΛΟΓΗ

ΦΥΜΑΤΙΩΔΗΣ ΥΠΕΖΩΚΟΤΙΚΗ ΣΥΛΛΟΓΗ Χαράλαμπος Μόσχος Πνευμονολόγος Επιμελητής Β ΝΝΘΑ Η ΣΩΤΗΡΙΑ Κέντρο Αναπνευστικής Ανεπάρκειας

Επιδημιολογία Στις Δυτ χώρες: 3-5% των ασθενών με ΤΒ <1% ασθενών με ΥΣ το 1/3 σε ασθενείς > 60 ετών δεύτερη σε συχνότητα εξωπνευμονική εντόπιση φυματίωσης ( 20%) Στις αναπτυσσόμενες: 30% των ασθενών με ΤΒ 30-86% ασθενών με ΥΣ HIV (+) με TB ~ 38% έχει ΥΣ

Παθογένεση Πρωτοπαθής ή μετα-πρωτοπαθής Ρήξη περιφερικής πνευμονικής εστίας Αιματογενής ή λεμφογενής Αντίδραση υπερευαισθησίας τύπου IV στις πρωτεΐνες του μυκοβακτηριδίου Φλεγμονή, διαπερατότητας, λεμφικής παροχέτευσης Συχνότερη σε ασθενείς με ΤΒ και AIDS παρά σε HIV(-) ασθενείς με ΤΒ

Κλινική εικόνα Συχνότερη η οξεία εμφάνιση 1/3 έχει συμπτώματα < 1 εβδομάδα και τα 2/3 < 1 μήνα Μέση ηλικία: 28 έτη (1968) - 56 έτη (1987) Οξεία μορφή: πυρετός (~ 85%), ξηρός βήχας (~70%), θωρακαλγία πλευριτικού τύπου (~75%), δύσπνοια Χρόνια μορφή: καταβολή, απώλεια βάρους, δεκατική πυρετική κίνηση συχνότερη σε ηλικιωμένους και HIV(+)

Ακτινολογική Εικόνα Συνήθως μονόπλευρη 10% αμφοτερόπλευρη, συχνότερα σε HIV (+) Το μέγεθος ποικίλει Σπάνια καταλαμβάνει > ¾ ημιθωρακίου α/α θώρακα: 20-67% και παρεγχυματικές εστίες CT θώρακα:40-86% έχουν παρεγχυματικές βλάβες 77% μικρά οζίδια κυρίως υπο-υπεζωκοτικά 75% εικόνα λεμφαγειακής προσβολής 44% Πυκνώσεις 18% σπήλαια 64% σε άνω λοβό ~40% πυλαία ή μεσοθωρακική λεμφαδενοπάθεια Ko JM et al. Chest 2014

Τα χαρακτηριστικά του υγρού Ορώδες υγρό, αλλά και 11-12% αιματηρό Εξίδρωμα με υπεροχή λεμφοκυττάρων (95% T- λεμφοκύτταρα) Σπάνια, σε αρχικά στάδια (1-2 εβδομάδες) υπερέχουν τα πολυμορφοπύρηνα Αριθμός κυττάρων: μέχρι και 24.000 /μl Τάση για υψηλή τιμή λευκώματος (μέση τιμή 5g/dL) Μεγάλη διακύμανση ph, γλυκόζης, LDH ph< 7.30 στο 20% και γλυκόζη < 30 mg/dl στο 15% >5% μεσοθηλιακά ή > 10% ηωσινόφιλα σπάνια ευρήματα CRP, RF, ANA

Πολλά μικρά λεμφοκύτταρα

Τα λεμφοκύτταρα Διάμεσο ποσοστό λεμφοκυττάρων 84% (IQR 64-95%) στο 17% λεμφο<50% Ποσοστό λεμφοκυττάρων συσχετίζεται αρνητικά με την πιθανότητα θετικής κ/ας Ruan SY et al. Thorax 2012; 67:822-7

Τα ουδετερόφιλα; 39/354 (11%) βεβαιωμένη ΤΒ ΥΣ είχαν poly>50% Απώλεια βάρους, WBC < 11.000/μL και φτωχή ανταπόκριση στην αντι-μικροβιακή αγωγή ήταν ανεξάρτητοι προβλεπτικοί παράγοντες ΤΒ αιτίας ανάμεσα στις πολυμορφοπυρηνικές ΥΣ Σε 1 εβδομάδα το 79% έγινε λεμφο-μονοκυτταρική (μόνο το 26% αυτών με πολυμορφοπυρηνική άλλης αιτιολογίας) Lin M-T et al. Respir Med 2009; 103:820-26 Συχνότερα είχαν (+) καλλιέργεια του υγρού (50% vs. 10%, P < 0.01) και υψηλότερη ADA (80 vs. 62 U/l, P = 0.02) από ότι οι λεμφοκυτταρικές Περισσότερες από τις μισές έγιναν λεμφοκυτταρικές σε 2 η παρακέντηση Bielsa S et al. In J Tubec Lung Dis 2013;17:85-9

Ουδετεροφιλία και υψηλή ADA 24/353 (6,8%) των ΤΒ ήταν ουδετεροφιλικές με ADA > 40IU/L Σύγκριση με 28 ασθενείς με παραπνευμονικές που είχαν τα ίδια χαρακτηριστικά του υγρού ADA>58 IU/L και οζώδεις βλάβες παρεγχύματος στην CT συνδεόταν ανεξάρτητα με ΤΒ αιτιολογία Παρουσία εγκυστώσεων συνδεόταν ανεξάρτητα με παραπνευμονική Lee J et al. Infection 2014

Δερμοαντίδραση Mantoux Αρνητική στο 1/2-1/3 ανασταλτικός πληθυσμός μονοκυττάρων περιχαράκωση των λεμφοκυττάρων στην υπεζ κοιλότητα, λανθάνουσα περίοδος υποθρεψία Θετική σχεδόν πάντα σε 6-8 εβδομάδες από την έναρξη των συμπτωμάτων

Διάγνωση 1. Αναζήτηση του μυκοβακτηριδίου σε Υπεζωκοτικό Υγρό και πτύελα 2. ADA 3. IFN-γ 4. Βιοψία υπεζωκότα

Υπεζωκοτικό Υγρό για Β-Koch Το άμεσο (+) σε <10%. Η καλλιέργεια (+) σε 10-70% (συχνότερα <30%). Αν γίνει αμέσως ενοφθαλμισμός του υγρού σε ζωμό BACTEC, η ΕΥ από 30% 50% Η αύξηση του όγκου του υγρού επιταχύνει την θετικοποίηση της κ/α αλλά δεν αυξάνει την ευαισθησία von Groote-Bidlingmaier F et al. Thorax 2013; 68:290-1 Τρεις φορές συχνότερα (+) κ/α σε HIV(+) ασθενείς Luzze et al. Int J Tuberc Lung Dis 2001;5:746-53

Πτύελα για Β-Koch Η κ/α (+) σε 4-7% (με ακτινολογικά κφ παρέγχυμα) Προκλητά πτύελα: η κ/α (+) σε 45% όταν υπήρχε εμφανής παρεγχυματική νόσος και 55% όταν δεν υπήρχε. Το 11% αυτών χωρίς παρεγχυματική νόσο είχε (+) άμεσο Conde et al. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: 723.

Βιοψία υπεζωκότα 95% των κοκκιωματωδών νόσων του υπεζωκότα είναι ΤΒ Άλλες: σαρκοείδωση, ρευματοειδής, μυκητιάσεις, τουλαραιμία Η παρουσία κοκκιώματος, έστω και χωρίς νέκρωση είναι διαγνωστική

Βιοψία υπεζωκότα Ευαισθησία: Με βελόνη μέση 69 % (εύρος 28% - 88%) - κοκκίωμα: 50-97% - κ/α (+): 39-80% (στο 10% των θετικών κ/ων η ιστολογική είναι αρνητική) Θωρακοσκοπική: περίπου 100% Το δείγμα θα πρέπει να υποβάλλεται τόσο για ιστολογική εξέταση όσο και για μικροβιολογική μελέτη (B-Koch)

Βιοψία υπεζωκότα MODS EY: 51% σε LJ vs 81% σε MODS Μέσος χρόνος θετικοποίησης: 24 vs 11 μέρες Tovar M et al. Clin Infectt Dis 2008; 46:909-12

Καθοδηγούμενη υπό U/S βιοψία 89 ασθενείς με υποψία ΤΒ πλευρίτιδας U/S έλεγχος και μετά τυχαιοποίηση για βιοψία με Abrams ή Tru-cut λαβίδα 66 τελικά είχαν ΤΒ Abrams: υπεζωκοτικός ιστός 91% και ευαισθησία 82% Tru-cut: υπεζωκοτικός ιστός 79% και ευαισθησία 65% Koegelenberg CF et al. Thorax 2010; 65:857-62

Διάγνωση 382 περιπτώσεις - Ταϊβάν Ruan SY et al. Thorax 2012; 67:822-7

ADA Όριο 35-50 U/L. ΕΥ: 88-100 % και ΕΙΔ: 81-98% Eιδικότητα > 95% αν εξεταστούν οι ΥΣ με Λεμφοκύτταρα/ΠΜΠ>0,75 Burgess et al. Chest 1996; 19:414 Σε πολυμορφοπυρηνικές ΤΒ τα επίπεδα της ADA πολύ ψηλότερα από αυτά των λεμφοκυτταρικών ΤΒ

ADA Gopi A et al. Chest 2007; 131:880-9

ADA και αριθμός CD4 72 ασθενείς με TB πλευρίτιδα Σε 54 υπήρχε αριθμός CD4 CD4 > 50/μL, μέση τιμή ADA υγρού: 70 IU/L CD4 < 50/μL, μέση τιμή ADA υγρού: 81 IU/L Καμία συσχέτιση μεταξύ τιμών ADA υγρού και αριθμού CD4 Baba K et al PLOSone 2008;3:e2788

Προβλήματα ειδικότητας Παραπνευμονικές (10-40%) Εμπύημα (μέχρι 70%) Τα ψευδώς (+) Λεμφώματα (50-60%) - Λεμφοκυτταρικές Λευχαιμίες Πολλαπλό μυέλωμα Ρευματοειδής πλευρίτιδα Πυρετός Q, βρουκέλωση, τουλαραιμία, μυκοπλασματική και κρυπτοκοκκική λοίμωξη Βρογχογενής καρκίνος (<10%) Άλλες μεταστατικές κακοήθεις (10%) Μεσοθηλίωμα (>25%)

Πως ενισχύω την ειδικότητα της ADA; Χρησιμοποιώ συμπληρωματικές πληροφορίες Κλινικές ή σχετιζόμενες με τις ιδιότητες του υγρού

ADA και λεμφοκύτταρα Ισπανία 218 ασθενείς με ΥΣ 165 ΤΒ < 40 ετών Λεμφοκύτταρα >31,5% και ADA>35 IU/L ΕΥ 99,4% και ΕΙΔ 94,3% Valdes L et al. Respir Med 2010; 104;1211-7 Ινδία 96 ασθενείς με λεμφοκυτταρική ΥΣ 56ΤΒ ADA> 40 IU/L ΕΥ 100% και ΕΙΔ 97,5% Gupta BK et al. J Clin Med Res 2010;2:79-84

ADA και λεμφοκύτταρα Ισπανία, αναδρομική 472 ασθενείς 15,4% ΤΒ αιτιολογίας ADA > 40 IU/L ΕΥ 89% ΕΙΔ 92,7% ΘΠΑ 69,2% ΑΠΑ 97,8% ADA > 40 IU/L και λεμφοκύτταρα >50% ΕΥ 86,3% ΕΙΔ 98,3% ΘΠΑ 90 % ΑΠΑ 97,5% Garcia-Zamalloa A, Taboada-Gomez J.PLoSOne 2012;7:e38729.

Αναδρομική 548 ΤΒ 158 κακοήθεις, 113 παραπνευμονικές, 37 άλλα εξιδρώματα, 115 διιδρώματα Λέυκωμα >5, λεμφοκύτταρα > 80% και ADA > 45 IU/L ΕΙΔ 100% - ΕΥ 35% Shan SA et al Int J Tuberc Lung Dis 2013;17: 787-93 88 ασθενείς με λεμφοκυτταρικό εξίδρωμα 31 ΤΒ ADA>40 IU/L + IFN-γ>75 pg/ml ΕΙΔ 100% για ΤΒ Keng LT et al. J Infect 2013;67:294-302

ADA: ΤΒ ή κακοήθης; Αναδρομική 64 ασθενείς με ΤΒ 174 ασθενείς με Ca Ηλικία <35 ADA>38 U/L, πυρετός (>37,8 o C) LDH >320 IU/L ΕΥ 92,2% και ΕΙΔ 98,3% Porcel JM et al. Respir Med 2008; 102:1159-64

ADA ψευδώς (+) σε λεμφοκυτταρικές συλλογές Τρεις μελέτες με 809 συνολικά ασθενείς ADA > 40 μόνο 18 (2.2%) 6 λεμφώματα, 5 παραπνευμονικές, 3 βρογχογενή νεοπλάσματα, 1 μεσοθηλίωμα, 1μεταστατικό από παχύ έντερο, 1 ΟΛΛ, 1 «ιδιοπαθής» ADA > 70 μόνο 2 Lee et al. Chest 2001; 120: 356 Porcel & Vines Vhest 2002; 121: 1379 Jimenez Castro et al. Eur Respir J 2003; 21: 220

Προβλήματα ευαισθησίας Τα ψευδώς (-) Ιαπωνία, αναδρομική 50 ασθενείς με ADA<50 IU/L που υποβλήθηκαν σε θωρακοσκόπηση 6 (12%) είχαν ΤΒ πλευρίτιδα Οι 3 από αυτούς είχαν ADA<35 IU/L Sakuraba M et al Ann Thor Cardiovasc Surg 2009; 15:294-6 Μεγάλη ηλικία και κάπνισμα συνδέονται με ADA < 40 IU/L Lee SJ et al. Am J Med Sci 2014;348:362-5

Πως επιδρά η επιδημιολογία της ΤΒ πλευρίτιδας στην διαγνωστική ακρίβεια της ADA;

Θεώρημα του Bayes Η πιθανότητα της παρουσίας της νόσου σε έναν ασθενή πριν την εφαρμογή μίας διαγνωστικής δοκιμασίας (pretest probability = συχνότητα της νόσου στον πληθυσμό) επηρεάζει σημαντικά την πιθανότητα (post-test probability) η νόσος να είναι πραγματικά παρούσα (αν η δοκιμασία αποβεί θετική) ή απούσα (αν η δοκιμασία αποβεί αρνητική)

ADA σε διαφορετικούς πληθυσμούς Εξιδρώματα και Διδρώματα Συχνότητα ΤΒ (% συνόλου ΥΣ) 5% 85% ΘΠΑ 41% 99% ΑΠΑ 99,6% 86% Greco S et al Int J Toberc Lung Dis 2003 ;7:777-86.

ADA σε διαφορετικούς πληθυσμούς Ισπανία (μέτρια επίπτωση ΤΒ) Αναδρομική, 2104 ασθενείς 221 (10,5%) με ΤΒ Στα εξιδρώματα η συχνότητα της ΤΒ είναι 14% Στα εξιδρώματα η ADA έχει ΘΠΑ: 55,5% και ΑΠΑ:99,2% > 40% των παραπνευμονικών είχαν (+) ADA Εξιδρώματα Σε περιοχές με πολύ χαμηλή επίπτωση της ΤΒ πλευρίτιδας η ADA έχει υψηλή ΑΠΑ αλλά κατακρημνίζεται η ΘΠΑ Porcel JM et al. Eur J Intern Med. 2010; 21:419-23

ADA σε λεμφοκυτταρικές ΥΣ Garcia-Zamalloa A et al. PLoS One 2012;7:e38729

Αν θέλουμε την ευαισθησία του στελέχους......η κ/α δείγμα από θωρακοσκόπηση είναι πιο αποτελεσματική από κλειστή βιοψία

Ανθεκτικότητα στην ΤΒ πλευρίτιδα στις ΗΠΑ Baumman et al. CHEST 2007; 131:1125 1132

Ανθεκτικότητα στην Ελλάδα ΕΚΑΜ 2003-11 100 περιπτώσεις επιβεβαιωμένης με θετική καλλιέργεια φυματιώδους πλευρίτιδας. Ανθεκτικότητα σε τουλάχιστον ένα πρωτεύον φάρμακο: 17% MDR 3% XDR 1%

ADA ή βιοψία υπεζωκότα; ADA > 50 IU/L σε λεμφοκυτταρικές υψηλή ευαισθησία που ενισχύεται πολύ λόγο με την προσθήκη κλειστής βιοψίας Η θωρακοσκόπηση έχει ευαισθησία 100% Diacon AH et al. Eur Respir J 2003; 22: 589 591 Η βιοψία παρέχει το πλεονέκτημα της κ/ας ευαισθησίας. Αλλά η ανθεκτικότητα των στελεχών της ΤΒ πλευρίτιδας είναι πολύ χαμηλή Baumman et al. CHEST 2007; 131:1125 1132

Ισοένζυμα ADA - 103 ΥΣ ADA > 40 ΕΥ: 89%, ΕΙΔ: 91% ADA1/ADA <0.42 ΕΥ: 100%, ΕΙΔ 99% Perez-Rodriguez et al. Respir Med 1999; 93:816-21 - 350 ΥΣ ADA > 47 ΕΥ: 100%, ΕΙΔ: 91% ADA2 > 40 ΕΥ: 100%, ΕΙΔ 96% Ψευδώς (+) --- ADΑ: 11/89 Ca, 13/69 παραπνευμονικές --- ADA2: 8/89 Ca, 4/69 παραπνευμονικές Valdes et al. ERJ 1996; 9: 747-51

.με την ADA2 είναι οι παραπνευμονικές που φεύγουν από την μέση Valdes L et al. ERJ 2009;33:816-20

PCR Στο υγρό ΕΥ 20-90% (μέση 62%) και ΕΙΔ 78-100% (μέση 97%) Στον ιστό ΕΥ 90% και ΕΙΔ 100% Gopi A et al. Chest 2007; 131:880-9

PCR στο υγρό Μετανάλυση (20 μελέτες) ΕΥ 97% - 91% ΕΙΔ 62% - 76,5% Για εμπορικά και in house τεστ Dinnes J et al Health Technol Assess 2007; 11:1-196 Κανένα τεστ δεν έχει έγκριση από τον FDA για διάγνωση εξωπνευμονικής ΤΒ

PCR στο υγρό EY: 17,5% και ΕΙΔ: 98% Smear (+) EY: 100% Smear (-) culture (+) EY: 33% Smear (-) culture (-)* EY: 3,7% * biopsy (+) Moon JW et al. Clin Infect Dis 2005;41:660-6

PCR σύγκριση με ADA Querol et al. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152: 1977. PCR ΕΥ=81% ΕΙΔ=100%. ADA (όριο 45) ΕΥ= 86% ΕΙΔ 98%. Villegas et al. Chest 2000;118:1355 PCR ΕΥ=74% ΕΙΔ=90%, ADA (όριο 45.5) ΕΥ= 88% ΕΙΔ 86%. Lima DM et al. Chest 2003;124:909 PCR ΕΥ=31% ΕΙΔ= 97%, ADA (όριο 40) ΕΥ= 67% ΕΙΔ =72%.

IGRAs Μετα-ανάλυση 366 ασθενείς με υγρό και 318 με αίμα Ευαισθησία Ειδικότητα ΑΙΜΑ 0,8 (0,71-0,9) 0,72 (0,56-1) ΥΓΡΟ 0,75 (0,44-1) 0,82 (0,53-0,98) ΘΠΑ 0,78 0,85 ΑΠΑ 0,74 0,7 Zhou et al Respirology 2011; 16:473-80

Συμπεράσματα: IGRAs Χαμηλή ειδικότητα ενδημικές περιοχές (δυσκολία διάκρισης μεταξύ ενεργούς και λανθάνουσας λοίμωξης) Στο υγρό δυσκολίες ερμηνείας λόγω υψηλών επιπέδων διαλυμένης IFNγ. Δεν υπερέχει του αίματος. Περισσότερα αμφίβολα αποτελέσματα σε HIV(+) ασθενείς με χαμηλό αριθμό CD4 Υστερούν έναντι των επιπέδων ADA, IFNγ

Θεραπεία Συμβατική αντι-τβ αγωγή Στεροειδή; Παροχέτευση του υγρού;

Στεροειδή Τυχαιοποιημένες μελέτες (6 μελέτες, N=633) Δόση: συνήθως αρχίζοντας από 0,75-1 mg/kg Αποτέλεσμα: ταχύτερη υποχώρηση των συμπτωμάτων και ταχύτερη απορρόφηση της συλλογής, λιγότερη υπολειμματική παχυπλευρίτιδα Δύο μελέτες (Galerza, Wyser) αρνητικές Bang JS et al. Tuberculosis Respir Dis 1997;44:52-8, Lee C et al. Chest 1988;94:1256-9 Lee BH et al. Tuberculosis Respir Dis 1999;46:481-8, Galarza I et al. Thorax 1995; 50:1305-7, Wyser C et al. Chest 1996; 110:333-8, Elliott AM et al J Infect Dis 2004;190:869-78 Σε HIV(+) ασθενείς, συνοδεύεται από ανάπτυξη σ Kaposi Elliott AM et al J Infect Dis 2004;190:869-78 Ανεπαρκή δεδομένα που υποστηρίζουν την γενικευμένη χρήση του Engel ME et al Cohranne Databese Syst Rev 2007; 17:CD001867

Πρέπει να παροχετεύουμε τις ΤΒ υπεζωκοτικές συλλογές; Τρεις τυχαιοποιημένες μελέτες

Παρακολούθηση παχυπλευρίτιδας στο 6μηνο

Η παροχέτευση του υγρού παρουσία έντονων συμπτωμάτων ανακουφίζει την δύσπνοια? μειώνει την πιθανότητα υπολειμματικής παχυπλευρίτιδας? Ίσως ναι στις εγκυστωμένες ΥΣ αν επιπλέον χορηγείται ενδοπεζωκοτικά στρεπτοκινάση αλλά το λειτουργικό όφελος σε αυτήν την περίπτωση είναι αμεληταίο

Κλινική πορεία Χωρίς αγωγή υποχώρηση σε 1-4 μήνες ~2/3 θα αναπτύξουν πνευμονική ΤΒ την επόμενη 5ετία, ποσοστό που μειώνεται δραματικά με την αγωγή Με αγωγή ο πυρετός υποχωρεί συνήθως μέσα σε 2 εβδομάδες αλλά μπορεί να επιμένει και 2 μήνες απορρόφηση του ΥΥ κατά μέσο όρο σε 6 εβδομάδες Με INH/RIF/PZ, στο 25% υπάρχει ακόμη υγρό μετά 6 μήνες Ormerod LP et al. Tuberc Lung Diseases 1995;76:25-7

Κλινική πορεία 50% έχει κάποιου βαθμού παχυπλευρίτιδα 6-12 μήνες από την έναρξη της αγωγής, συνήθως χωρίς σημαντικά λειτουργικά προβλήματα (FVC>70%) Χαμηλή γλυκόζη, (+) άμεσο παρακεύασμα του υγρού, υψηλή χοληστερόλη, υψηλή LDH και εγκυστώσεις μεγαλύτερος κίνδυνος για παχυπλευρίτιδα

Προοπτική, 87 ασθενείς με ΤΒ ΥΣ 12 μήνες από την έναρξη της αγωγής Ακτινολογικό πάχος υπεζωκότα > 10 mm < 10 mm FVC 75,4% 83,2% Lai YF et al. Thorax 2009; 64: 806-9 Αναδρομική, 81 ασθενείς με ΤΒ ΥΣ Μετά 23 μήνες διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 10% είχαν περιοριστικό σύνδρομο με FVC 65,4±12,5% Candela A et al. Chest 2003;123:1996-2000

Συμπεράσματα Η φυματιώδης ΥΣ είναι ένα αυτοϊώμενο κλινικό φαινόμενο, η σημασία του οποίου έγκειται στο ότι συχνότατα σηματοδοτεί την έλευση πνευμονικής φυματίωσης αν δεν χορηγηθεί αντι-τβ αγωγή Ο αριθμός των βακίλων στον υπεζωκότα είναι μικρός γι αυτό η μικροβιολογική διάγνωση δεν είναι συχνή Η διάγνωση είναι εύκολη σε ασθενείς με συμβατή κλινική εικόνα, λεμφοκυτταρική ΥΣ με υψηλά επίπεδα ADA Σπάνια θα χρειαστεί βιοψία υπεζωκότα