GREEK EDITION VOLUME 18 - NUMBER 3 ΙΑΝΟΥΑΡΙΟΣ-ΦΕΒΡΟΥΑΡΙΟΣ 2011

GREEK EDITION VOLUME 18 - NUMBER 3 ΙΑΝΟΥΑΡΙΟΣ-ΦΕΒΡΟΥΑΡΙΟΣ 2011 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΔΙΠΟΛΙΚH ΚΑΤAΘΛΙΨΗ: ΣΥΝΟΛΙΚH ΑΝΑΣΚOΠΗΣΗ ΚΑΙ ΣΧΟΛΙΑΣΜOΣ Ross J. Baldessarini, MD, Eduard Vieta, MD, PhD, Joseph R. Calabrese, MD, Mauricio Tohen, MD, DrPH, MBA, and Charles L. Bowden, MD Η ΑΝAΓΚΗ ΓΙΑ ΑΣΦAΛΕΙΑ ΚΑΙ Η ΧΡHΣΗ ΑΝΤΙΨΥΧΩΣΙΚΩΝ ΣΤΟΥΣ ΗΛΙΚΙΩΜΕΝΟΥΣ Lama M. Chahine, MD, Diler Acar, MD, and Zeina Chemali, MD, MPH ΕΛΛΕΙΜΜΑΤΑ ΤΩΝ ΤΑΛΑΝΤΩΣΕΩΝ ΓΑΜΜΑ ΚΑΙ Η ΕΝΑΡΞΗ ΚΑΙ ΠΡΩΙΜΗ ΕΞΕΛΙΞΗ ΤΗΣ ΣΧΙΖΟΦΡΕΝΕΙΑΣ Tsung-Ung W. Woo, MD, PhD, Kevin Spencer, PhD, and Robert W. McCarley, MD ΑΘΕΪΣΜΟΣ ΚΑΙ ΨΥΧΙΚΗ ΥΓΕΙΑ Rob Whitley, PhD ΕΠΙΘΕΤΙΚΟΤΗΤΑ, ΘΛΙΨΗ ΚΑΙ ΣΥΓΚΡΟΥΣΗ ΣΕ ΑΣΘΕΝΗ ΜΕ ΨΥΧΩΣΗ: ΕΝΟΠΟΙΗΣΗ ΤΗΣ ΨΥΧΟΔΥΝΑΜΙΚΗΣ ΚΑΙ ΤΗΣ ΓΝΩΣΙΑΚΗΣ-ΣΥΜΠΕΡΙΦΟΡΙΚΗΣ ΠΡΟΟΠΤΙΚΗΣ Munyi Shea, PhD, Robert M. Goisman, MD, and Ramon Greenberg, MD Παρόραμα informa healthcare H Μ. ΠΙΤΣΙΛΙΔΗΣ Α.Ε. ΕΙΝΑΙ Ο ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΙΚΟΣ ΑΝΤΙΠΡΟΣΩΠΟΣ ΤΗΣ ΠΑΡΟΥΣΑΣ ΕΚΔΟΣΗΣ ΜΕ ΤΗΝ ΑΔΕΙΑ ΤΗΣ INFORMA HEALTHCARE ΕΚ ΜΕΡΟΥΣ ΤΟΥ ΠΡΟΕΔΡΟΥ & ΤΩΝ ΣΥΝΑΔΕΛΦΩΝ ΤΟΥ HARVARD COLLEGE ΠΛΗΡΩΜΕΝΟ ΤΕΛΟΣ Ταχ. Γραφείο KEMΠA Αριθμός Άδειας 385/1989 (X+7) EKΔOTΩN EΦHMEPIΔEΣ ΠEPIOΔIKA EKΔOTHΣ: M. ΠITΣIΛIΔHΣ Α.Ε. ΑΓ. ΝΙΚΟΛΑΟΥ 102, 166 74 ΓΛΥΦΑΔΑ AΔ. ΣYΣK. 400/1991 KΔA ISSN 1107-3764

Harvard Review of Psychiatry EDITORIAL OFFICE EDITOR IN CHIEF SENIOR EDITOR DEPUTY EDITOR Shelly F. Greenfield, MD, MPH Stephen Scher, PhD, JD David H. Brendel, MD, PhD COMMYNICATIONS EDITOR ASSISTANT EDITORS William B. Jaffee, PhD Daniel Ebert, MD, PhD Mireya Nadal-Vicens, MD, PhD Lucy A. Epstein, MD Sandrine Pirard, MD FOUNDING EDITORS Tamara E. Gersh, MD Roberto B. Sassi, MD, PhD Joseph T. Coyle, MD Julieta Holman, MD Jason B. Strauss, MD Steven M. Mirin, MD Eric M. Morrow, MD, PhD ASSOCIATE EDITORS Dost Öngür, MD, PhD Hadine Joffe, MD David S. Jones, MD, PhD Roy H. Perlis, MD Hilary Smith Connery, MD, PhD EDITORIAL BOARD Miriam C. Tepper, MD FIELD EDITORS James A. Chu, MD Tana Grady-Weliky, MD Carl Salzman, MD Felton Earls, MD John G. Gunderson, MD Robert J. Waldinger, MD Richard Frank, PhD Stuart T. Hauser, MD, PhD Roger D. Weiss, MD Jean Frazier, MD Michael A. Jenike, MD Donald C. Goff, MD Robert W. McCarley, MD COLUMN EDITORS William R. Beardslee, MD Arthur Kleinman, MD Joshua L. Roffman, MD Anne Becker, MD, PhD Elizabeth Lunbeck, PhD Ronald Schouten, MD, JD Jonathan F. Borus, MD Malkah T. Notman, MD Jordan W. Smoller, MD, ScD Richard C. Hermann, MD Katharine A. Phillips, MD Ming T. Tsuang, MD, PhD, DSc CLINICAL CHALLENGES EDITORS Robert M. Goisman, MD Jacqueline Olds, MD Richard S. Schwartz, MD Derri Shtasel, MD, MPH GENERAL EDITORIAL BOARD Nancy C. Andreasen, MD, PhD Mary Anne Badaracco, MD Ross J. Baldessarini, MD Arthur J. Barsky, MD Francine M. Benes, MD, PhD Joseph Biederman, MD Jack D. Burke, Jr., MD, MPH Bruce M. Cohen, MD, PhD Kenneth L. Davis, MD David R. DeMaso, MD Leon Eisenberg, MD Marshal F. Folstein, MD Thomas G. Gutheil, MD Leston Havens, MD J. Allan Hobson, MD Steven E. Hyman, MD Jerome Kagan, PhD Herbert E. Kleber, MD Don R. Lipsitt, MD Nancy K. Mello, PhD Jack H. Mendelson, MD Michael Miller, MD Carol Nadelson, MD Charles B. Nemeroff, MD, PhD John C. Nemiah, MD David L. Pauls, PhD Judith L. Rapoport, MD Julius B. Richmond, MD Jerrold F. Rosenbaum, MD Alan F. Schatzberg, MD Scott A. Rauch, MD Robert L. Selman, PhD Miles F. Shore, MD David Spiegel, MD George E. Vaillant, MD Myrna M. Weissman, PhD Joel Yager, MD

ΠEPIEXOMENA Harvard Review of Psychiatry Ιανουάριος-Φεβρουάριος 2011 Volume 18 - Number 3 For any references/citations from this selection of articles, the source must be given as the original English article with full bibliographic details as given at the top of the first page of each article. Για oπoιεσδήπoτε αναφoρές/παραπoμπές από αυτή την επιλoγή θεμάτων, η πηγή πρέπει να δίνεται ως τo πρωτότυπo αγγλικό άρθρo με πλήρη βιβλιoγραφικά στoιχεία όπως αυτά δίνoνται στην κoρυφή της πρώτης σελίδας κάθε άρθρoυ. ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ Διπολική κατάθλιψη: Συνολική ανασκόπηση και σχολιασμός Ross J. Baldessarini, MD, Eduard Vieta, MD, PhD, Joseph R. Calabrese, MD, Mauricio Tohen, MD, DrPH, MBA, and Charles L. Bowden, MD...11 Η ανάγκη για ασφάλεια και η χρήση αντιψυχωσικών στους ηλικιωμένους Lama M. Chahine, MD, Diler Acar, MD, and Zeina Chemali, MD, MPH...27 ΠΡΟΟΠΤΙΚΕΣ Ελλείμματα των ταλαντώσεων γάμμα και η έναρξη και πρώιμη εξέλιξη της σχιζοφρένειας Tsung-Ung W. Woo, MD, PhD, Kevin Spencer, PhD, and Robert W. McCarley, MD...43 Αθεϊσμός και ψυχική υγεία Rob Whitley, PhD...61 ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΟΚΛΗΣΗ Επιθετικότητα, θλίψη και σύγκρουση σε ασθενή με ψύχωση: Ενοποίηση της ψυχοδυναμικής και της γνωσιακής-συμπεριφορικής προοπτικής Munyi Shea, PhD, Robert M. Goisman, MD, and Ramon Greenberg, MD...66 Παρόραμα...79 IΔIOKTHΣIA: M. ΠITΣIΛIΔHΣ Α.E., Αγ. Νικολάου 102, 166 74 Γλυφάδα Tηλ.: 210.89.47.002, Fax: 89.41.551, www.pitsilidis.gr, e-mail: info@pitsilidis.gr ΚΩΔΙΚΟΣ: 3224 EKΔOTHΣ - ΔIEYΘYNTHΣ: Mιχάλης Πιτσιλίδης, Λ. Πορφύρα 11, Βούλα 166 73 EΠIMEΛEIA EKΔOΣHΣ: Γιώργoς N. Παπαδημητρίoυ, Καρυατίδων 8, Αθήνα 117 42 MΕΤΑΦΡΑΣΗ, HΛΕΚΤΡOΝΙΚΗ ΣΕΛΙΔOΠOΙΗΣΗ, ΔΙΑΧΩΡΙΣΜOΙ, EΚΤΥΠΩΣΗ: M. ΠITΣIΛIΔHΣ Α.E. H Μ. ΠΙΤΣΙΛΙΔΗΣ Α.Ε. ΕΙΝΑΙ Ο ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΙΚΟΣ ΑΝΤΙΠΡΟΣΩΠΟΣ ΤΗΣ ΠΑΡΟΥΣΑΣ ΕΚΔΟΣΗΣ ΜΕ ΤΗΝ ΑΔΕΙΑ ΤΗΣ INFORMA HEALTHCARE ΕΚ ΜΕΡΟΥΣ ΤΟΥ ΠΡΟΕΔΡΟΥ & ΤΩΝ ΣΥΝΑΔΕΛΦΩΝ ΤΟΥ HARVARD COLLEGE Authorised translation of the original English language edition, Harvard Review of Psychiatry, Volume 18, Number 3, copyright 2010/2011 Presidents and Fellows of Harvard College and licensed by Informa Healthcare. This work is subject to copyright. All rights are reserved, whether the whole or part of the material is concerned, specifically the rights for translation, reprinting, reuse of illustrations, broadcasting, reproduction on microfilm or in any other way, and storage in data banks. The use of registered names trademarks etc. in this publication does not imply, even in the absence of a specific statement, that such names are exempt from the relevant laws and regulations and therefore free for general use. Product liability: the publishers cannot guarantee the accuracy of any information about the application of medications contained in this publication. Μετάφραση κατόπιν αδείας από την πρωτότυπη Αγγλική έκδοση, Harvard Review of Psychiatry, τόμος 18, αριθμός 3, copyright 2010/2011 από τον Πρόεδρο και τα Μέλη του Harvard College και με την άδεια της Oxford University Press. Αυτή η εργασία υπόκειται σε δικαιώματα πνευματικής ιδιοκτησίας. Όλα τα δικαιώματα επιφυλάσσονται, όσον αφορά το όλο ή μέρος του υλικού, ιδιαίτερα τα δικαιώματα μετάφρασης, ανατύπωσης, επαναχρησιμοποίησης των εικόνων, εκπομπής, αναπαραγωγής σε μικροφίλμ ή με οποιοδήποτε άλλο τρόπο και αποθήκευσης σε τράπεζες δεδομένων. Η χρήση κατατεθημένων ονομάτων, εμπορικών σημάτων κ.λ.π. σε αυτό το έντυπο δεν συνεπάγεται, ακόμα και απουσία ειδικής δήλωσης, ότι αυτά τα ονόματα εξαιρούνται από τους σχετικούς νόμους και κανονισμούς και επομένως ότι είναι ελεύθερα για γενική χρήση. Ευθύνη για προϊόντα: οι εκδότες δεν μπορούν να εγγυηθούν την ακρίβεια οποιασδήποτε πληροφορίας για τη χρήση φαρμάκων που περιέχεται σε αυτό το έ- ντυπο. The publication of an advertisement neither constitutes nor implies a guarantee or endorsement of the product or service advertised or of the claims made for the product or service by the Editor, Editorial Board, Copyright Owner, or Publisher of Harvard Review of Psychiatry.

EDITORIAL Tο πρώτο άρθρο στο παρόν τεύχος ταυτοποιεί τις αναδυόμενες τάσεις όσον αφορά την κατανόηση της διπολικής διαταραχής και ρίχνει φως στις προκλήσεις που εξακολουθούν να υπάρχουν, όσον αφορά την επαρκή διάγνωση και θεραπεία της. Οι καταθλιπτικές φάσεις είναι το επικρατέστερο συστατικό των διπολικών διαταραχών, ακόμα και με τη σύγχρονη θεραπεία. Συχνά γίνεται εσφαλμένη διάγνωση της νοσηρότητας των διπολικών διαταραχών, η απάντηση των οποίων στις διαθέσιμες θεραπείες είναι περιορισμένη. Οι παθήσεις αυτές είναι ιδιαίτερα εξασθενητικές και συνδέονται με ψυχιατρική συννόσηση, κατάχρηση ουσιών, λειτουργική αναπηρία και αυξημένη θνησιμότητα, λόγω πρώιμης αυτοκτονίας και ατυχημάτων και μεταγενέστερων ιατρικών νοσημάτων. Γίνεται πλέον ολοένα ευρύτερα αντιληπτό ότι, η διπολική διαταραχή αποτελεί μία από τις μεγαλύτερες προκλήσεις στη σύγχρονη ψυχιατρική. Οι συγγραφείς καταλήγουν, μεταξύ άλλων, στο συμπέρασμα ότι, η διπολική κατάθλιψη είναι πολύ συνηθισμένη, συχνά γίνεται εσφαλμένη διάγνωσή της και, γενικά, ανταποκρίνεται πτωχά στις διαθέσιμες θεραπείες. Επιπλέον, αποτελεί το συστατικό της διπολικής διαταραχής, που οι περισσότεροι ασθενείς βρίσκουν ιδιαίτερα ανησυχητικό και τρομακτικό. Ψυχωσικά συμπτώματα όπως οι ψευδαισθήσεις, οι παραληρητικές ιδέες και οι ιδέες αναφοράς με ή χωρίς σύγχυση εμφανίζονται συχνά σε ηλικιωμένους ασθενείς. Συνηθισμένη είναι η συνδεόμενη με αυτά επιθετικότητα και διέγερση. Τα συμπτώματα αυτά είναι ιδιαίτερα πιθανά σε ηλικιωμένους με άνοια (συνηθέστερα νόσο του Alzheimer), σχιζοφρένεια, συναισθηματικές διαταραχές με ψύχωση (είτε μανία είτε την επικρατέστερη κατάθλιψη με ψύχωση), παραλήρημα, παραληρητικές διαταραχές, ψύχωση στη νόσο του Parkinson και ψύχωση οφειλόμενη στη χρήση αλκοόλ και ουσιών. Η επόμενη ανασκόπηση, εξετάζει τη χρήση αντιψυχωσικών στους ενήλικες μεγαλύτερης ηλικίας, με έμφαση στους κινδύνους και τις ανεπιθύμητες ενέργειες, ιδιαίτερα σε πάσχοντες από άνοια ασθενείς με συμπεριφορικά και ψυχωσικά συμπτώματα. Οι συγγραφείς καταλήγουν στο συμπέρασμα ότι, η χρήση αντιψυχωσικών στους ηλικιωμένους συνεπάγεται σημαντικούς κινδύνους, που περιλαμβάνουν αυξημένη θνησιμότητα και αυξήσεις των καρδιακών και αγγειακών συμβαμάτων. Τονίζουν δε ότι, τα φάρμακα αυτά πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή και με σαφώς καθορισμένο πλάνο θεραπείας. Ενδιαφέρον παρουσιάζει και το άρθρο που εξετάζει την επίδραση του αθεϊσμού στην ψυχική υγεία. Η διερεύνηση της επίδρασης της θρησκευτικότητας στην ψυχική υγεία είναι μια διαρκής, αν και κάπως αθόρυβη, παράδοση, η οποία έχει διαιωνιστεί, κυρίως, από τους κοινωνικούς επιστήμονες παρά από τους ψυχιάτρους. Ωστόσο, δεν έχει διερευνηθεί σχεδόν καθόλου η επίδραση του αθεϊσμού στην ψυχική υγεία. Αν και δεν είναι «θρησκεία», ο αθεϊσμός μπορεί να αποτελεί μια προσανατολιστική κοσμοθεωρία (orienting worldview) που συχνά επιλέγεται συνειδητά από τους υποστηρικτές της, οι οποίοι πιστεύουν ακράδαντα στην «αλήθεια» του αθεϊσμού ένα φαινόμενο γνωστό ως «θετικός αθεϊσμός». Ο αθεϊσμός και ιδιαίτερα ο θετικός αθεϊσμός, γνωρίζει σήμερα ένα είδος αναγέννησης στις δυτικές φιλελεύθερες δημοκρατίες μια τάση που συχνά ονομάζεται «νέος αθεϊσμός». Ο συγγραφέας υποστηρίζει ότι, όταν έρχεται στο προσκήνιο της δημόσιας ζωής κάποια νέα κοσμοθεωρία, όπως είναι ο «νέος αθεϊσμός», διαμορφώνει νέες ταυτότητες και συζητήσεις. Καθήκον των θεωρητικών της ψυχιατρικής και των συναφών κοινωνικών επιστημών είναι να ανταποκρίνονται κατάλληλα, για να εκτιμούν, πώς επηρεάζει αυτή η κοσμοθεωρία τους πάσχοντες από ψυχικά νοσήματα, τους ανθρώπους που διατρέχουν κίνδυνο ψυχικών νοσημάτων και το θεσμό της ψυχιατρικής ως όλο. 6

CELADV03-09 Μ. ΠΙΤΣΤΙΛΙΔΗΣ A.E. Π Η Γ Η Ζ Ω Η Σ Π.Ν.Γ. ΓΕΡΟΛΥΜΑΤΟΣ MEDICAL A.E. Αθήνα: Ασκληπιού 13, 145 68 Κρυονέρι Αττικής, τηλ.: 210 8194200 Θεσ/νίκη: Ι. Κωλέτη 25Δ & Δημοκρατίας, τηλ.: 2310 534510 Web Site: www.gerolymatos.gr email: pharmaceuticals@gerolymatos.gr

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ ΔΙΠΟΛΙΚΗ ΚΑΤΑΘΛΙΨΗ: ΣΥΝΟΛΙΚΗ ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ ΚΑΙ ΣΧΟΛΙΑΣΜΟΣ Bipolar Depression: Overview and Commentary Harvard Rev Psychiatry 2010, Vol. 18, No. 3, 143-157 Ross J. Baldessarini, MD, Eduard Vieta, MD, PhD, Joseph R. Calabrese, MD, Mauricio Tohen, MD, DrPH, MBA, and Charles L. Bowden, MD Harvard Medical School and Psychopharmacology Program & International Consortium for Bipolar Disorder Research, McLean Hospital, Belmont, MA (Drs. Baldessarini, Vieta, and Tohen), Bipolar Disorder Program, Department of Psychiatry, Hospital Clinic, University of Barcelona, IDIBAPS, CIBERSAM, Spain (Dr. Vieta), Department of Psychiatry, University Hospitals-Case Medical Center, Case Western Reserve University School of Medicine, Cleveland, OH (Dr. Calabrese), Department of Psychiatry, University of Texas Health Science Center at San Antonio (Drs. Tohen and Bowden) Υποστηρίχθηκε, εν μέρει, με επιχορήγηση από το Bruce J. Anderson Foundation και το McLean Private Donors Research Fund (προς τον RJB) και από το Ισπανικό Υπουργείο Επιστημών και Καινοτομιών (PR 2007-0358), Centro de Investigacion Biomedica en Red en Salud Mental (προς τον EV). Οι καταθλιπτικές φάσεις είναι το επικρατέστερο συστατικό των διπολικών διαταραχών, ακόμα και με τη σύγχρονη θεραπεία. Συχνά γίνεται εσφαλμένη διάγνωση της νοσηρότητας (morbidity) των διπολικών διαταραχών, η απάντηση (response) των οποίων στις διαθέσιμες θεραπείες είναι περιορισμένη. Οι παθήσεις αυτές είναι ιδιαίτερα εξασθενητικές και συνδέονται με ψυχιατρική συννόσηση (psychiatric comorbidity), κατάχρηση ουσιών (substance abuse), λειτουργική αναπηρία (functional disability) και αυξημένη θνησιμότητα (mortality) λόγω πρώιμης αυτοκτονίας και ατυχημάτων και μεταγενέστερων ιατρικών νοσημάτων. Γίνεται πλέον ολοένα ευρύτερα αντιληπτό ότι η διπολική διαταραχή αποτελεί μια από τις μεγαλύτερες προκλήσεις στη σύγχρονη ψυχιατρική. Είναι απαραίτητο να διαφοροποιούνται οι ποικίλες μορφές κατάθλιψης, δυσθυμίας (dysthymia) και δυσφορικών μικτών καταστάσεων (dysphoric mixed states) διπολικών διαταραχών από τα κλινικά χαρακτηριστικά των συνηθέστερων, μονοπολικών καταθλιπτικών διαταραχών. Στη διπολική διαταραχή, οι απαντήσεις στα αντικαταθλιπτικά συχνά δεν είναι ικανοποιητικές και πιθανώς γίνεται υπέρμετρη χρήση των εν λόγω φαρμάκων. Οι νεοεμφανιζόμενες θεραπείες, όπως αρκετά αντισπασμικά (anticonvulsants) και σύγχρονα αντιψυχωσικά φάρμακα (antipsychotic drugs), καθώς επίσης και το λίθιο μεμονωμένα ή σε επιλεγμένους συνδυασμούς είναι εν μέρει αποτελεσματικές για τη διπολική κατάθλιψη. Αυξάνονται έτσι διαρκώς τόσο το ενδιαφέρον για την αναγνώριση της διπολικής κατάθλιψης όσο και οι προσπάθειες αναζήτησης αποτελεσματικότερων, πιο ειδικών και ασφαλέστερων θεραπειών για την αντιμετώπισή της. (HARV REV PSYCHIATRY 2010, 18:143-157.) Λέξεις-κλειδιά: αντισπασμικά, αντικαταθλιπτικά, αντιψυχωσικά, διπολική διαταραχή, δυσφορία, δυσθυμία, μείζων κατάθλιψη, μικτές καταστάσεις, σταθεροποιητικά της διάθεσης Το παρόν άρθρο ταυτοποιεί τις αναδυόμενες τάσεις όσον αφορά την κατανόηση της διπολικής διαταραχής και ρίχνει φως στις 2010/2011 President and Fellows of Harvard College προκλήσεις που εξακολουθούν να υπάρχουν όσον αφορά την επαρκή διάγνωση και θεραπεία της. Περιλαμβάνει ευρήματα προερχόμενα από τις έρευνες των γραφόντων, παράλληλα με αντιπροσωπευτικές, αλλά όχι συστηματικές μνείες σε σχετικές ερευνητικές αναφορές και ανασκοπήσεις. Η βιβλιογραφία ταυ- 11

12 Baldessarini et al. Harvard Rev Psychiatry May/June 2010 τοποιήθηκε στη βάση δεδομένων της PubMed-MEDLINE μέχρι τον Αύγουστο του 2009 (όροι αναζήτησης: διπολική διαταραχή [bipolar disorder], κατάθλιψη [depression] και ειδικές θεραπείες [specific treatments]). Ο βασικός συλλογισμός στον οποίο στηρίζονται η παρούσα γενική ανασκόπηση και ο σχολιασμός είναι ότι η κατάθλιψη στους ασθενείς στους οποίους γίνεται διάγνωση διπολικής διαταραχής διαφέρει από τις κοινές (μονοπολικές) μείζονες καταθλιπτικές διαταραχές στα κλινικά και επιδημιολογικά (epidemiological) χαρακτηριστικά και στις απαντήσεις στη θεραπεία (1-4). Θεωρούμε ότι η διπολική κατάθλιψη αποτελεί κορυφαία ανεπίλυτη κλινική και συνδεόμενη με τη δημόσια υγεία πρόκληση για τη σύγχρονη ψυχιατρική (2, 3). ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΚΑΙ ΑΝΑΓΝΩΡΙΣΗ ΤΗΣ ΔΙΠΟΛΙΚΗΣ ΚΑΤΑΘΛΙΨΗΣ Οι αρχικές διαγνώσεις της διπολικής Ι διαταραχής, ιδιαίτερα σε ασθενείς που παρουσιάζουν μανία ή μικτές μανιοκαταθλιπτικές (manic-depressive) καταστάσεις, όπως ορίζονται από το Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4η έκδοση, DSM-IV [Διαγνωστικό και Στατιστικό Εγχειρίδιο των Ψυχικών Διαταραχών]) (5) ή από την International Classification of Diseases (10η έκδοση, ICD [Διεθνή Ταξινόμηση των Νόσων]) (6), συγκαταλέγονται στις σταθερότερες από όλες τις ψυχιατρικές διαγνώσεις σε βάθος χρόνου (7, 8). Η διάγνωση της διπολικής διαταραχής που παρουσιάζεται ως καταθλιπτικό επεισόδιο, δυσθυμία ή δυσφορία απαιτεί την εξακρίβωση ιστορικού μανίας (για τον τύπο Ι κατά το DSM-IV) ή μόνο υπομανίας (για τον τύπο ΙΙ), κάτι που συχνά παραβλέπεται. Η διπολική κατάθλιψη αρχικά εκλαμβάνεται ως μονοπολική μείζων καταθλιπτική διαταραχή ή γίνεται εσφαλμένα η παραπάνω διάγνωσή της σε ποικίλα ποσοστά του συνόλου των περιπτώσεων κατάθλιψης, που κυμαίνονται από 10% έως 40% (2, 9-14). Η εσφαλμένη διάγνωση είναι ιδιαίτερα πιθανή νωρίς στη διάρκεια της πορείας της νόσου και αν ένας ασθενής αξιολογείται χωρίς επιβεβαιωτικές (corroborating) πληροφορίες. Οι ασθενείς που πάσχουν από διπολική κατάθλιψη κατά κανόνα ανησυχούν πολύ για τις καταθλιπτικές φάσεις της νόσου και προσπαθούν να τις αποφύγουν. Είναι δυνατό να μην αναγνωρίζουν τα σχετιζόμενα με υπομανία ή μανία επεισόδια ασυνήθιστα υψηλής διάθεσης ή ασυνήθιστα αυξημένης ενέργειας, δραστηριότητας ή libido ως μη φυσιολογικές καταστάσεις και μπορεί μάλιστα να προτιμούν τις καταστάσεις αυτές. Επειδή τα μέλη της οικογένειας και οι στενοί φίλοι είναι δυνατό να αντιλαμβάνονται περισσότερο από ό,τι ο ασθενής τους κύκλους διάθεσης, και ιδιαίτερα τις περιόδους υπομανίας, η επιβεβαίωση από αυτούς μπορεί να βοηθήσει (2, 3). Αυτό που περιπλέκει ακόμα περισσότερο την κατάσταση είναι το ότι, ακόμα και σε επεισόδια που θεωρούνται με βάση τη συνήθη κλινική εκτίμηση ότι αποτελούν αμιγή κατάθλιψη, περισσότεροι από τα δυο τρίτα των καταθλιπτικών διπολικών ασθενών έχουν τουλάχιστον ανεπαίσθητα (subtle) χαρακτηριστικά τύπου μανίας (15). Είναι ιδιαίτερα πιθανό να γίνεται υποδιάγνωση των ήπιων-μέτριων μικτών μανιοκαταθλιπτικών καταστάσεων υπερεγρήγορσης (overarousal) με δυσφορία ή να θεωρούνται καταθλιπτικές καταστάσεις, εν μέρει λόγω του στενού ορισμού του DSM-IV για τις μικτές διπολικές καταστάσεις ο οποίος απαιτεί τη διάγνωση ταυτόχρονης μανίας και μείζονος κατάθλιψης (5). Οι μικτές καταστάσεις, με συμπτώματα τόσο κατάθλιψης όσο και μανίας ποικίλης βαρύτητας (severity) και χρονικής διάρκειας, είναι κοινές και στους δυο τύπους διπολικών Ι και ΙΙ διαταραχών (16, 20). Η θεραπεία τους δεν έχει μελετηθεί επαρκώς, αλλά φαίνεται ότι και στις μεν και στις δε προβλέπονται κατώτερες απαντήσεις στις πρότυπες θεραπείες και αυξημένος κίνδυνος συναισθηματικής αποσταθεροποίησης (emotional destabilization) με αντικαταθλιπτικά. Η αποσταθεροποίηση μπορεί να περιλαμβάνει αυξημένη διέγερση (agitation) ή αλλαγή (switching) σε μανία ή ψύχωση, μερικές φορές με ταχείες διακυμάνσεις ή ταχεία εναλλαγή (cycling) επεισοδίων διάθεσης και δραστηριότητας. Ορισμένες θεραπευτικές μελέτες περιλαμβάνουν ασθενείς σε μικτές καταστάσεις μαζί με ασθενείς ευρισκόμενους σε οξεία μανία, αλλά οι μικτές καταστάσεις φαίνεται ότι συνδέονται πολύ στενότερα με μετέπειτα κατάθλιψη ή πρόσθετες μικτές καταστάσεις από ό,τι η μανία ή η ψύχωση (21). Οι αβέβαιες διαγνώσεις μεταξύ των διπολικών και μονοπολικών μορφών της μείζονος κατάθλιψης αποτελούν αντικείμενο συζητήσεων τουλάχιστον από την εποχή του Emil Kraepelin (22). Ο Kraepelin ήταν κατά της διάκρισης μεταξύ των επανεμφανιζόμενων μονοπολικών μορφών μελαγχολίας και των περιπτώσεων με μανιακές, υπομανιακές ή ακόμα και κυκλοθυμικές φάσεις και προτιμούσε να τις περιλαμβάνει όλες στην κατηγορία του της μανιοκαταθλιπτικής νόσου (manic-depressive illness). Μετά την ταυτοποίηση ενός διπολικού τύπου εντός της ευρείας αυτής κατηγορίας στα μέσα της δεκαετίας του 1900 (22), ο διαχωρισμός της μείζονος κατάθλιψης και της διπολικής διαταραχής εξελίχθηκε και, μέχρι τη δεκαετία του 1980, είχε λάβει υπόσταση (was reified) στα πρότυπα διεθνή διαγνωστικά συστήματα (5, 6). Σήμερα, υπάρχει μεγάλη αβεβαιότητα σχετικά με το πόσο πρέπει να διευρυνθεί η διάγνωση της διπολικής διαταραχής και πώς πρέπει να υποδιαιρεθεί η μονοπολική μείζων κατάθλιψη σε κατηγορίες που ίσως υποστηρίζουν καλύτερα την πρόγνωση (prognosis) και τη θεραπεία. Στις εκδηλώσεις αυτής της αβεβαιότητας περιλαμβάνονται οι σημερινές προσπάθειες που καταβάλλονται να οριστεί καλύτερα η κατάσταση (status) όλων των μειζόνων διαταραχών της διάθεσης (mood disorders) στα παιδιά (23-26) και να καθοριστεί και να οριοθετηθεί ένα πιθανό φάσμα (spectrum) παθήσεων διπολικού τύπου με ακόμα λιγότερο έντονες υπομανιακές τάσεις οι οποίες σήμερα αρκούν για τη διάγνωση διπολικής ΙΙ διαταραχής ή κυκλοθυμίας (3, 17, 20). Αρκετά δημογραφικά και κλινικά χαρακτηριστικά έχουν προταθεί για να βοηθήσουν στη διάκριση της διπολικής κατάθλιψης από τη μονοπολική (1, 2, 27, 28). Η αναλογία φύλου του κινδύνου (sex ratio of risk) είναι σχεδόν 1,0 στη διπολική διαταραχή πολύ χαμηλότερη από ό,τι η αναλογία κινδύνου ανδρών:γυναικών στη μονοπολική κατάθλιψη (3). Πρέπει να υποπτευόμαστε διπολική διαταραχή με έναρξη κατά την εφηβεία ή κατά τα πρώτα έτη της ενήλικης ζωής, ιδιαίτερα μετά από ισχυρό οικογενειακό ιστορικό διαταραχών της διάθεσης, «νευρικών καταρρεύσεων» ( nervous breakdowns ), ψυχιατρικών νοσηλειών, διαταραχών οφειλόμενων στη χρήση ουσιών, επιλόχειων (postpartum) ψυχιατρικών νοσημάτων ή άλλων ψυχιατρικών παθήσεων (2, 3). Επίσης, η μέση ηλικία κατά την έναρξη είναι μικρότερη στους ασθενείς με διπολική διαταραχή και ταξινομείται ως εξής: διπολική Ι < διπολική ΙΙ < μονοπολική (29). Οι διπολικές διαταραχές έχουν σχετικά υψηλά ποσοστά επανεμφάνισης, συχνά με επεισόδια ή σημαντικές μεταπτώ-

Harvard Rev Psychiatry Volume 18, Number 3 Διπολική Κατάθλιψη 13 σεις της διάθεσης περίπου μια ή δυο φορές το χρόνο (3, 30), και ακόμα πιο συχνά με «ταχεία εναλλαγή επεισοδίων» (rapid cycling) ( 4 επεισόδια το χρόνο) (31, 32). Επίσης, συγκεκριμένες μορφές κατάθλιψης είναι τυπικές της διπολικής κατάθλιψης. Τα χαρακτηριστικά της διπολικής κατάθλιψης περιλαμβάνουν ψυχοκινητική επιβράδυνση (psychomotor retardation) (μειωμένη κινητικότητα, ομιλία και συνειρμούς σκέψης [thought associations]) ή «παράλυση εξ αδρανείας» ( leaden paralysis ), καθώς επίσης και πρόσθετα ψυχοβιολογικά (psychobiological) συμπτώματα που θεωρούνται «άτυπα» ( atypical ) στη μονοπολική κατάθλιψη, όπως υπερυπνία (hypersomnia) και υπερφαγία (hyperphagia) (28). Μερικές φορές, διαπιστώνονται ψυχωσικά χαρακτηριστικά (συνήθως «σύντονα προς τη διάθεση» [ mood-congruent ]). Επιπλέον, οι αγχώδεις διαταραχές (anxiety disorders), στις οποίες περιλαμβάνονται η διαταραχή πανικού (panic disorder) και η ψυχαναγκαστική-καταναγκαστική διαταραχή (obsessive-compulsive disorder), (33, 34) και η κατάχρηση ουσιών (35, 36) έχουν υψηλό επιπολασμό μεταξύ των ασθενών με διπολική διαταραχή και πιθανώς είναι χαρακτηριστικές των πρώιμων πρόδρομων καταστάσεών της (37, 38). Η μονοπολική μείζων κατάθλιψη στους ενήλικες μπορεί επίσης να περιλαμβάνει έντονα συμπτώματα άγχους (2, 3). Βλέπε κείμενο εντός πλαισίου στην επόμενη σελίδα. Επειδή δεν υπάρχουν σε κάθε περίπτωση ή επανεμφάνιση συγκεκριμένα χαρακτηριστικά της διπολικής κατάθλιψης, μερικές φορές είναι κλινικά δύσκολο να διαφοροποιούνται οι μονοπολικές καταθλιπτικές νόσοι από τη διπολική κατάθλιψη, ιδιαίτερα με βάση τα στενά διαγνωστικά κριτήρια του DSM-IV για τις διαταραχές τύπου ΙΙ ή τη συγχρονική (cross-sectional) εκτίμηση χωρίς επιβεβαίωση (7). Οι διαγνωστικές ασάφειες, μαζί με την πρώιμη έναρξη, μπορούν να καθυστερήσουν τη διάγνωση και την έναρξη σταθερής θεραπείας. Σημαντικό είναι, ωστόσο, το γεγονός ότι η καθυστέρηση της διάγνωσης ή τα επανειλημμένα πρότερα επεισόδια μπορεί να μη μειώνουν την απάντηση στις θεραπείες σταθεροποίησης της διάθεσης, παρά τις πιθανώς σοβαρές τους επιπτώσεις στη ζωή ενός ασθενούς (39, 40). Τη διάγνωση μπορεί να περιπλέξουν περαιτέρω δευτεροπαθείς διαταραχές της διάθεσης συνδεόμενες με φάρμακα που αλλάζουν τη διάθεση, τοξίνες ή ποικίλες νευροϊατρικές (neuromedical) διαταραχές χαρακτηριστικό των οποίων είναι δυνατό να αποτελεί η κατάθλιψη ή η μανία (62). Γενικά, η κατάθλιψη στη μείζονα, υποσυνδρομική-δυσθυμική (subsyndromal-dysthymic) ή δυσφορική-μικτή μορφή της, παραμένει η κορυφαία, ανεπίλυτη, μακροπρόθεσμη αιτία νοσηρότητας στους ασθενείς με διπολική κατάθλιψη τόσο τύπου Ι όσο και τύπου ΙΙ, στο μέσο της πορείας (in midcourse) ή από την έναρξη της νόσου και ακόμα και κατά τη διάρκεια της θεραπείας (21, 41-48). Η κατάθλιψη είναι επίσης η επικρατέστερη μορφή νοσηρότητας λόγω διπολικής διαταραχής που συνδέεται με την εγκυμοσύνη, και ιδιαίτερα την πρώιμη εγκυμοσύνη και την επιλόχεια περίοδο (63, 64). Γενικά, μεταξύ των πασχόντων από διπολική διαταραχή ασθενών, ακόμα και με θεραπείες σταθεροποίησης της διάθεσης, η κατάθλιψη και η δυσθυμία ευθύνονται περίπου για τα τρία τέταρτα του τυπικού 40%-50% των εβδομάδων/του έτους σε μείζονες ή ελάσσονες νοσηρές καταστάσεις (47). Οι θεραπείες αυτές είναι εμφανώς πολύ λιγότερο αποτελεσματικές κατά της νοσηρότητας της κατάθλιψης από ό,τι κατά της νοσηρότητας της μανίας (1, 3). Επιπλέον, Χαρακτηριστικά διπολικής διαταραχής Η διαφοροποίηση από την επανεμφανιζόμενη μονοπολική μείζονα κατάθλιψη απαιτεί ταυτοποίηση μανιακών (τύπου Ι) ή υπομανιακών (τύπου Ι ή ΙΙ) φάσεων. Η ταυτοποίηση της υπομανίας μπορεί να διευκολυνθεί με τη βοήθεια πληροφοριών από πρόσωπα του στενού περιβάλλοντος του ασθενούς (9-14). Η διπολική διαταραχή υποδεικνύεται από ένα ισχυρό οικογενειακό ιστορικό (ψυχιατρικών νοσημάτων ή κατάχρησης ουσιών), την πρώιμη ηλικία κατά την έναρξη, επιλόχειο ψυχιατρικό νόσημα ή ψυχωσικά χαρακτηριστικά (3, 27, 28). Τα χαρακτηριστικά που θεωρούνται «άτυπα» στη μονοπολική κατάθλιψη (υπερυπνία, αυξημένη όρεξη, ανεργία [anergy], ψυχοκινητική επιβράδυνση ή «παράλυση εξ αδρανείας»), καθώς επίσης και τα ψυχωσικά συμπτώματα, είναι πιο συνηθισμένα στη διπολική κατάθλιψη από ό,τι στη μονοπολική (27, 28). Ο επιπολασμός είναι πολύ πιο όμοιος μεταξύ των γυναικών και των ανδρών από ό,τι στη μονοπολική μείζονα κατάθλιψη (3). Η ηλικία κατά την έναρξη ταξινομείται ως εξής: διπολική Ι < διπολική ΙΙ < μονοπολική κατάθλιψη (29). Ορισμένες διαταραχές της διάθεσης εμφανίζονται κατά την παιδική ή εφηβική ηλικία (23-25, 37, 38). Η λανθάνουσα περίοδος (latency) από την έναρξη μέχρι τη διάγνωση και την κατάλληλη θεραπεία κυμαίνεται κατά μέσον όρο από 5 έως 10 έτη (39, 40). Τα ποσοστά επανεμφάνισης υπερβαίνουν τα αντίστοιχα ποσοστά της μείζονος καταθλιπτικής διαταραχής ενηλίκων και μπορούν να περιλαμβάνουν ταχεία εναλλαγή επεισοδίων ( 4 επεισόδια το χρόνο) (3, 30-32). Οι περισσότερες περιπτώσεις διπολικής κατάθλιψης περιλαμβάνουν τουλάχιστον ήπια στοιχεία τύπου μανίας (15) ή μικτές καταστάσεις (16-21). Διαδεδομένη είναι η συννόσηση από αγχώδεις διαταραχές, ψυχαναγκαστική-καταναγκαστική διαταραχή και διαταραχές οφειλόμενες στη χρήση ουσιών (33-36). Η καταθλιπτική διάθεση (που περιλαμβάνει μείζονα κατάθλιψη, δυσθυμία και δυσφορικές μικτές καταστάσεις) είναι το μεγαλύτερο συστατικό των διπολικών διαταραχών τύπου Ι και ΙΙ και ευθύνεται περίπου για το 40%-50% των εβδομάδων/του έτους που οι πάσχοντες από διπολικές διαταραχές δεν είναι καλά, ακόμα και με θεραπεία και από την έναρξη (21, 42-47). Τόσο τα νοητικά ελλείμματα όσο και η λειτουργική αναπηρία είναι συνηθισμένα στους ασθενείς με διπολική διαταραχή (48-56). Η θνησιμότητα είναι αυξημένη στις διπολικές διαταραχές τύπου Ι και ΙΙ, ιδιαίτερα με σοβαρή και εξαιρετικά συχνά επανεμφανιζόμενη κατάθλιψη. Τα υψηλά ποσοστά αυτοκτονίας και ατυχημάτων συνδέονται με τη νεαρή ηλικία και η μέτρια πλεονάζουσα θνησιμότητα με τη συννόσηση από ιατρικές παθήσεις (ιδίως καρδιαγγειακές και πνευμονικές) στα μετέπειτα χρόνια, αλλά με παρόμοιους συνολικούς αριθμούς πλεοναζόντων θανάτων έναντι της ηλικίας (57-61).

14 Baldessarini et al. Harvard Rev Psychiatry May/June 2010 αυτή η μη εξαλειφόμενη κατάθλιψη και η νοητική έκπτωση (cognitive impairment) που συχνά τη συνοδεύει φαίνεται ότι συμβάλλουν σημαντικά σε μακροπρόθεσμη δυσλειτουργία και αναπηρία στους πάσχοντες από διπολική διαταραχή (50-55). Τα αυξημένα ποσοστά θανάτου στη διπολική διαταραχή αντικατοπτρίζουν πολύ υψηλούς κινδύνους αυτοκτονίας και ατυχημάτων, οι οποίοι μπορεί να είναι 20 φορές υψηλότεροι από τα ποσοστά στο γενικό πληθυσμό (50-61). Ο κίνδυνος αυτοκτονίας συνδέεται στενά με την κατάθλιψη και στη διπολική ΙΙ διαταραχή είναι τουλάχιστον εξίσου υψηλός με της διπολικής Ι διαταραχής (61). Επιπρόσθετα, οι ασθενείς μεγαλύτερης ηλικίας εμφανίζουν μετρίως αυξημένη θνησιμότητα (2-3 φορές υψηλότερη από του γενικού πληθυσμού) η οποία οφείλεται σε καρδιαγγειακές, πνευμονικές και άλλες εξαιρετικά επικρατείς γενικές ιατρικές παθήσεις (58). Λόγω του σχετικού επιπολασμού (prevalence), καθώς επίσης και των ενεχόμενων κινδύνων, οι πραγματικοί αριθμοί των πλεοναζόντων θανάτων στους νεότερους έναντι των μεγαλύτερης ηλικίας ασθενών με διπολική διαταραχή είναι εντυπωσιακά όμοιοι με βία στους νέους και πλεονάζουσα ιατρική θνησιμότητα στους μεγαλύτερης ηλικίας ασθενείς (58). ΧΡΗΣΗ ΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΩΝ ΓΙΑ ΤΗ ΔΙΠΟΛΙΚΗ ΚΑΤΑΘΛΙΨΗ Δεδομένης της μεγάλης προθυμίας των περισσότερων ασθενών με διπολική διαταραχή να αποφύγουν ή να αναζητήσουν θεραπεία για την κατάθλιψη, ίσως δεν είναι περίεργο το γεγονός ότι τα αντικαταθλιπτικά συνεχίζουν να είναι μακράν τα συχνότερα χορηγούμενα φάρμακα στους ασθενείς αυτούς στις Ηνωμένες Πολιτείες, τόσο αρχικά όσο και πολλές φορές μακροπρόθεσμα, με ελάχιστη εμφανή σχέση με την κλινική κατάσταση ή την απάντηση (65, 66). Οι διεθνείς πρακτικές ποικίλλουν ευρέως όσον αφορά τη χρήση των αντικαταθλιπτικών για τους ασθενείς αυτούς, αντικατοπτρίζοντας προφανώς τις αντιλήψεις για το πόσο παρόμοιες μπορεί να είναι ποικίλες μορφές κλινικής κατάθλιψης και πώς θα μπορούσαν να ανταποκρίνονται στα φάρμακα αυτού του είδους. Παρότι η αναλογία ωφελειών/κινδύνων (benefit/risk ratio) μπορεί να είναι ευνοϊκότερη για τη διπολική διαταραχή τύπου ΙΙ (67-70), τα αντικαταθλιπτικά φαίνεται ότι έχουν περιορισμένη αποτελεσματικότητα, ιδιαίτερα μακροπρόθεσμα, για τους ασθενείς με διπολική διαταραχή, καθώς επίσης και ότι δεν είναι καλά ανεκτά από πολλούς ασθενείς, και ιδιαίτερα του τύπου Ι (71-82). Οι αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης (monoamine oxidase inhibitors, MAOI) ίσως είναι πιο αποτελεσματικοί από τα άλλα αντικαταθλιπτικά για τη διπολική κατάθλιψη, αλλά σπάνια χρησιμοποιούνται σήμερα, λόγω του κινδύνου του ανεπιθύμητων αντιδράσεων και της πιθανής θανατηφόρου δράσης τους (lethality) και των αλληλεπιδράσεών τους με άλλες φαρμακευτικές ουσίες (83). Επίσης, εκτός από τη φλουοξετίνη σε συνδυασμό με την ολανζαπίνη (83-88), κανένα άλλο αντικαταθλιπτικό ή συνδυασμός αντικαταθλιπτικών φαρμάκων δεν έχει εγκριθεί ρητά από την αμερικανική Food and Drug Administration (FDA [Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων]) για τη θεραπεία της κατάθλιψης σε ασθενείς με διπολική διαταραχή. Τα αντικαταθλιπτικά δεν έχουν ομοιόμορφη απόδοση στην οξεία διπολική κατάθλιψη. Συχνά αποτυγχάνουν στην αρχή ή εντός μερικών μηνών και τα μακροπρόθεσμα οφέλη τους όσον αφορά την προστασία από επανεμφανίσεις της διπολικής κατάθλιψης, της δυσθυμίας ή των μικτών καταστάσεων δεν είναι μόνο περιορισμένα, αλλά και ανεπαρκώς μελετημένα (77-82). Παρ όλ αυτά, ποικίλα σύγχρονα αντικαταθλιπτικά προτιμώνται σήμερα για χρήση στη θεραπεία της διπολικής κατάθλιψης. Σε αυτά περιλαμβάνονται οι αναστολείς επαναπρόσληψης της σεροτονίνης (serotonin reuptake inhibitors, SRI) και οι μικτοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης-νορεπινεφρίνης, καθώς επίσης και φάρμακα όπως η βουπροπιόνη και η μιρταζαπίνη. Παρά τις περιορισμένες ενδείξεις της αποτελεσματικότητάς τους στη διπολική διαταραχή (71-82), τα φάρμακα αυτά φαίνεται ότι προτιμώνται σε μεγάλο βαθμό χάρη στην ασφάλειά τους, ιδιαίτερα σε άμεσες υπερβολικές δόσεις (acute overdoses) σε ασθενείς που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο να αποπειραθούν να αυτοκτονήσουν (61, 89, 90). Πέρα από τα ερωτήματα σχετικά με την αποτελεσματικότητά τους για τη διπολική κατάθλιψη, σχεδόν όλα τα φάρμακα που ανεβάζουν τη διάθεση (αντικαταθλιπτικά ή διεγερτικά) συνεπάγονται ποικίλους, αλλά δοσοεξαρτώμενους, κινδύνους πρόκλησης διεγερμένων, υπομανιακών, μανιακών, μικτών ή ψυχωσικών καταστάσεων που συχνά ονομάζονται μεταβαλλόμενοι ή μεταστρεφόμενοι (switching) (91-98). Μια πρόσφατη, περιεκτική ανασκόπηση αναφορών μεταβαλλόμενου κινδύνου διαπίστωσε ότι τα ποσοστά αυτόματης (spontaneous) μανίας ή υπομανίας χωρίς έκθεση σε κάποιο αντικαταθλιπτικό ανέρχονταν κατά μέσον όρο περίπου σε 6% έναντι των μη καθοριζόμενων χρόνων έκθεσης και ότι το ποσοστό με αντικαταθλιπτικά ήταν διπλάσιο, υποδηλώνοντας ειδικό ως προς τα αντικαταθλιπτικά κίνδυνο περίπου 6% (98). Αν και αποτελεί κοινή κλινική πρακτική, η ταυτόχρονη θεραπεία με σταθεροποιητικό της διάθεσης αποφέρει μη σταθερές επιδράσεις, παρά την προσδοκία ότι μπορούν να περιορίσουν την έξαρση της διάθεσης (mood elevation) (75, 77, 98). Η μεταβολή ή μεταστροφή ποικίλλει ανάλογα με τα συγκεκριμένα φάρμακα και είναι πιθανώς δοσοεξαρτώμενη. Οι υψηλότεροι κίνδυνοι συνδέονται με παλαιότερα, λιγότερο συχνά χρησιμοποιούμενα, τρικυκλικού τύπου αντικαταθλιπτικά όπως η αμιτριπτυλίνη, η δεσιπραμίνη, η ιμιπραμίνη και η νορτριπτυλίνη (98). Τα παλαιότερα αυτά αντικαταθλιπτικά είναι ιδιαίτερα πιθανό να προκαλέσουν μεταβολή στους ενήλικες, αλλά ίσως λιγότερο στη νεανική διπολική κατάθλιψη (juvenile bipolar depression) (93, 98). Επειδή τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά ενισχύουν τη νευρομεταβίβαση (neurotransmission) τόσο με τη σεροτονίνη όσο και με τη νορεπινεφρίνη, ορισμένα σύγχρονα φάρμακα με παρόμοιες δράσεις, και ιδιαίτερα η βενλαφαξίνη, είναι επίσης δυνατό να συνεπάγονται τέτοιους κινδύνους (72, 75). Οι κίνδυνοι μεταβολής κατά τη διάρκεια της θεραπείας με άλλα φάρμακα που ενδυναμώνουν και τους δυο νευροδιαβιβαστές, όπως η βικιφαδίνη, η δεσβενλαφαξίνη, η δουλοξετίνη, η μιλνασιπράνη, η νεφαζοδόνη και η σιβουτραμίνη, παραμένουν ασαφείς (89). Ο κίνδυνος μεταβολής ή αποσταθεροποίησης της διάθεσης μπορεί να είναι μικρότερος με τους εκλεκτικούς αναστολείς επαναπρόσληψης της σεροτονίνης (όπως η σιταλοπράμη ή η S-σιταλοπράμη, η φλουοξετίνη, η παροξετίνη και η σερτραλίνη) και πιθανώς με τη βουπροπιόνη (98), η οποία χορηγείται σε μέτριες δόσεις και έχει ήπιες επιδράσεις τύπου διεγερτικών.

Harvard Rev Psychiatry Volume 18, Number 3 Διπολική Κατάθλιψη 15 Αβέβαιο παραμένει επίσης το αν τα φάρμακα που ανεβάζουν τη διάθεση μπορούν να προκαλέσουν μανία ή ανησυχία σε κατά τα άλλα μη διπολικούς καταθλιπτικούς ασθενείς (που μερικές φορές προσδιορίζονται ως πάσχοντες από διπολική διαταραχή «τύπου ΙΙΙ» ή «μη προσδιοριζόμενη [NOS]» ή από «δευτεροπαθή», οφειλόμενη στα φάρμακα μανία) (62, 98). Άλλοι προτεινόμενοι παράγοντες κινδύνου μεταβολής είναι η κατάχρηση ουσιών (91) και η παρουσία ήπιων υπομανιακών συμπτωμάτων ή σχετικά σοβαρής διπολικής νόσου (97). Επιπλέον, η κλινική σύνεση υποδεικνύει ότι η παρουσία γνωστής ή πιθανολογούμενης διπολικής διαταραχής είναι ένδειξη για επιπλέον προσοχή στη χρησιμοποίηση οποιουδήποτε φαρμάκου που ανεβάζει τη διάθεση. Η προσοχή αυτή απαιτείται ιδιαίτερα μεταξύ ασθενών νεαρής ηλικίας με εμφανείς καταθλιπτικές διαταραχές ή διαταραχές της προσοχής (attention disorders), στους οποίους συχνά χορηγούνται αντικαταθλιπτικά ή διεγερτικά (92, 93). Ο κίνδυνος μεταβολής σε μανία ή άλλες διεγερμένες καταστάσεις από την κατάθλιψη ίσως είναι μεγαλύτερος στα καταθλιπτικά νεαρά άτομα από ό,τι στους ενήλικες, εν μέρει επειδή η διπολική διαταραχή συχνά δεν αναγνωρίζεται στους νεαρούς ασθενείς (23-26, 92, 93). Αυτός ο υψηλός κίνδυνος φαίνεται παράδοξος αφού τα αντικαταθλιπτικά όλων των τύπων, περιλαμβανομένων των αναστολέων επαναπρόσληψης της σεροτονίνης, έχουν επιδείξει κατώτερη αποτελεσματικότητα σε ελεγχόμενες μελέτες για τη νεανική κατάθλιψη σε σύγκριση με την κατάθλιψη ενηλίκων (100). Αξίζει να σημειωθεί ότι ο κίνδυνος μεταβολής της διάθεσης με έναν αναστολέα επαναπρόσληψης της σεροτονίνης μπορεί να υπερβαίνει τον αντίστοιχο κίνδυνο με κάποιο τρικυκλικό αντικαταθλιπτικό στους νεαρής ηλικίας καταθλιπτικούς ασθενείς κάτω των 14 ετών, γεγονός που δείχνει σημαντικές, αλλά ακαθόριστες αναπτυξιακές αλλαγές της φαρμακοδυναμικής (pharmacodynamics) ή της επιρρέπειας (susceptibility) (93, 94). Αναπτυξιακές αλλαγές είναι επίσης δυνατό να αντικατοπτρίζονται στην περιορισμένη αποτελεσματικότητα των αντικαταθλιπτικών στην παιδιατρική κατάθλιψη (99) και στον εμφανώς αυξημένο κίνδυνο των αυτοτραυματικών (self-injurious) συμπεριφορών, καθώς επίσης και των αυτοκτονικών σκέψεων (suicidal thoughts) που αναφέρονται σε καταθλιπτικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 25 ετών κατά τη διάρκεια θεραπείας με σύγχρονα αντικαταθλιπτικά, σε αντίθεση με το μειωμένο αυτοκτονικό κίνδυνο σε μεγαλύτερης ηλικίας καταθλιπτικούς ασθενείς υποβαλλόμενους σε θεραπεία με αντικαταθλιπτικά, ιδιαίτερα άνω των 60 ετών (100, 101). ΜΗ ΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ ΓΙΑ ΤΗ ΔΙΠΟΛΙΚΗ ΚΑΤΑΘΛΙΨΗ Για τις καταθλιπτικές φάσεις των διπολικών διαταραχών, υπάρχει ολοένα μεγαλύτερο ενδιαφέρον για εναλλακτικές λύσεις αντί της θεραπείας με αντικαταθλιπτικά. Το ενδιαφέρον αυτό αντικατοπτρίζει ποικίλους παράγοντες: τα περιορισμένα βραχυπρόθεσμα οφέλη των πρότυπων παλαιότερων και σύγχρονων αντικαταθλιπτικών, την ανεπαρκώς αποδεδειγμένη μακροπρόθεσμη προφυλακτική τους αξία, τους μη ασήμαντους κινδύνους μεταβολής και αποσταθεροποίησης της διάθεσης και την αβέβαιη ή μεταβλητή ανάλογα με την ηλικία αντιαυτοκτονική τους αποτελεσματικότητα (71-101). Ολοένα ευρύτερα χρησιμοποιούνται τα επονομαζόμενα σταθεροποιητικά της διάθεσης όλων των τύπων, συχνά χωρίς αντικαταθλιπτικά, και σε ποικίλους συνδυασμούς. Στα φάρμακα αυτά κατά κανόνα περιλαμβάνονται ορισμένα αντισπασμικά, τα αντιψυχωσικά δεύτερης γενιάς και τα άλατα λιθίου (102-116). Άλατα λιθίου Το λίθιο σήμερα δεν προτιμάται ως θεραπεία σταθεροποίησης της διάθεσης στις Ηνωμένες Πολιτείες, πιθανώς λόγω της ανάγκης για ιατρική παρακολούθηση προς αποφυγή των δυνητικών ανεπιθύμητων ενεργειών, καθώς επίσης και λόγω της έλλειψης της εμπορικής προώθησης αυτού του μη καλυπτόμενου από πατέντα μετάλλου. Παρ όλ αυτά, το ανθρακικό λίθιο (lithium carbonate) συνεχίζει να χρησιμοποιείται ευρέως σε όλο τον κόσμο και παραμένει πρότυπη θεραπεία, περιλαμβανομένης της χρήσης του σε μέτριες, καλά ανεκτές δόσεις για συμπλήρωση των εναλλακτικών θεραπειών. Το λίθιο φαίνεται ότι έχει σημαντικά οφέλη στην προστασία κατά των επανεμφανίσεων πολλών συστατικών των διπολικών διαταραχών κατά τη διάρκεια πολυετούς θεραπείας (89, 117-123). Ωστόσο, όπως συμβαίνει σχεδόν με όλες τις διαθέσιμες θεραπείες για τη διπολική κατάθλιψη, η αποτελεσματικότητά του στα καταθλιπτικά, δυσθυμικά ή δυσφορικά-μικτά συστατικά της νόσου είναι σαφώς λιγότερο σαφής από ό,τι κατά της μανίας ή της υπομανίας. Ελεγχόμενες μελέτες έναντι placebo και δραστικών φαρμάκων παρέχουν νέα υποστήριξη της μακροπρόθεσμης αποτελεσματικότητας του λιθίου, περιλαμβανομένης της αποτελεσματικότητάς του για τη μείωση του κινδύνου των επανεμφανίσεων της διπολικής κατάθλιψης (118, 120, 121, 123, 124). Επιπλέον, καμία θεραπεία δεν έχει αποδειχθεί ανώτερη από το λίθιο στις διπολικές διαταραχές με ταχεία εναλλαγή επεισοδίων, μείζον συστατικό των οποίων αποτελεί η κατάθλιψη (125). Αντισπασμικά Αρκετά φάρμακα που έχουν αναπτυχθεί για τη θεραπεία της επιληψίας έχει διαπιστωθεί ότι είναι χρήσιμα στη θεραπεία των ασθενών με διπολική διαταραχή (126, 127). Ως κατηγορία, τα αντισπασμικά ποικίλλουν ευρέως ως προς τις ψυχοτρόπους (psychotropic) επιδράσεις τους. Λίγα μόνο έχει αποδειχθεί ότι έχουν σημαντικές επιδράσεις κατά της μανίας ή σταθεροποιητικές της διάθεσης και σε αυτές περιλαμβάνονται μερικές φορές προστατευτικές επιδράσεις κατά των επανεμφανίσεων της διπολικής κατάθλιψης. Στοιχεία από ελεγχόμενες μελέτες έχουν δημιουργήσει αβεβαιότητα γύρω από το μέλλον τους στη θεραπεία της διπολικής κατάθλιψης και τον υψηλό τους κίνδυνο αυτοκτονίας καθώς δείχνουν ότι μερικά αντισπασμικά είναι δυνατό να αυξάνουν τους κινδύνους αυτοκτονικών σκέψεων ή συμπεριφορών, τουλάχιστον μεταξύ των επιληπτικών ασθενών (128). Η καρβαμαζεπίνη (Tegretol, Carbatrol και άλλα) χρησιμοποιείται εδώ και πολύ καιρό για τη θεραπεία της μανίας και την πρόληψη των επανεμφανίσεων των οξέων επεισοδίων διπολικής διαταραχής. Η μακροπρόθεσμη χρήση της καρβαμαζεπίνης συνεχίζεται, τόσο σε διεθνές επίπεδο όσο και (εμπειρικά) στις Ηνωμένες Πολιτείες, παρά τις περιορισμένες και

16 Baldessarini et al. Harvard Rev Psychiatry May/June 2010 ανομοιογενείς ενδείξεις των μακροπρόθεσμων προφυλακτικών ωφελειών της, και ιδιαίτερα της αβέβαιης αποτελεσματικότητάς της κατά των επανεμφανίσεων της διπολικής κατάθλιψης (129-131). Η καρβαμαζεπίνη μόλις πρόσφατα εγκρίθηκε από την FDA για χρήση στη θεραπεία των οξειών μανιακών ή μικτών καταστάσεων, αλλά όχι για μακροπρόθεσμη προφύλαξη. Προκαλεί αρκετές ανεπιθύμητες ενέργειες, στις οποίες περιλαμβάνονται πολύπλοκοι κίνδυνοι τερατογένεσης. Η καρβαμαζεπίνη είναι επίσης ισχυρός επαγωγός των ηπατικών μικροσωμικών οξειδασών και η ιδιότητά της αυτή οδηγεί σε γρήγορη κάθαρση πολλών φαρμακευτικών ουσιών, περιλαμβανομένης της ίδιας της καρβαμαζεπίνης (9). Το 10-κετο-ανάλογό της, η οξκαρβαζεπίνη (Trileptal ), που έχει εγκριθεί για τη θεραπεία της επιληψίας, είναι κάπως λιγότερο πιθανό να επάγει κάθαρση των φαρμακευτικών ουσιών και η κλινική χρήση της είναι απλούστερη. Η οξκαρβαζεπίνη χρησιμοποιείται μερικές φορές πέραν των επίσημα αναγνωρισμένων ενδείξεων (off-label) για τη θεραπεία της διπολικής διαταραχής, αλλά τα ερευνητικά στοιχεία που υποστηρίζουν τη χρήση της, ιδιαίτερα για τη διπολική κατάθλιψη, παραμένουν πολύ περιορισμένα (132, 133). Ο δραστικός μεταβολίτης της, η S-λικαρβαζεπίνη, παραμένει επίσης πειραματικό φάρμακο για τη διπολική διαταραχή. Κατά τη δεκαετία του 1990, το βαλπροϊκό οξύ (Depakene ), και ιδιαίτερα το νατριούχο σύμπλοκό του, το sodium divalproex (Depakote ), αναδείχθηκε στο κορυφαίο αντιμανιακό και θεωρούμενο (putative) σταθεροποιητικό της διάθεσης φάρμακο στις Ηνωμένες Πολιτείες. Η έναρξη της κυκλοφορίας του έδωσε ισχυρή ώθηση στις έρευνες με αντικείμενο την τάξη των αντιεπιληπτικών φαρμάκων ως προς τις πιθανές ψυχοτρόπους ιδιότητές τους (126, 127). Είναι ένα εξαιρετικά αποτελεσματικό αντιμανιακό φάρμακο με γρήγορη δράση, ιδιαίτερα σε υψηλές δόσεις ( 10 mg/kg/24 ώρες βάσει σωματικού βάρους). Έχει χρησιμοποιηθεί επίσης για τη μακροπρόθεσμη θεραπεία της διπολικής διαταραχής, εμπειρικά και πέραν των επίσημα αναγνωρισμένων ενδείξεων, ιδιαίτερα στις Ηνωμένες Πολιτείες, όπου θεωρείται ευρέως μια σχετικά καλά ανεκτή και εύχρηστη εναλλακτική λύση αντί του λιθίου. Παρ όλ αυτά, υπάρχουν ελάχιστα στοιχεία για το βαλπροϊκό από ελεγχόμενες μελέτες σχετικά με οποιαδήποτε ένδειξη στη διπολική διαταραχή και ειδικότερα δεν έχει εγκριθεί από την FDA για μακροπρόθεσμη, προφυλακτική χρήση στις διπολικές διαταραχές. Υπάρχουν κάποια στοιχεία, ωστόσο, που δείχνουν ότι διαθέτει τουλάχιστον μέτρια προφυλακτική αποτελεσματικότητα, και για τη διπολική διαταραχή (134-138). Είναι εξαιρετικά τερατογόνο και έχει συσχετιστεί με αρρενοποίηση (masculinization) των νεαρών γυναικών (136, 137). Η αποτελεσματικότητα της λαμοτριγίνης (Lamictal ) ως θεραπείας συντήρησης (maintenance treatment) για τη διπολική διαταραχή και ειδικότερα για την καθυστέρηση των καταθλιπτικών επεισοδίων έχει γίνει αποδεκτή και έχει εγκριθεί από την FDA (139-143). Η λαμοτριγίνη είναι το μόνο φάρμακο που έχει εγκριθεί από την FDA για χρήση στη διπολική διαταραχή χωρίς να λάβει αρχική άδεια για χρήση στην οξεία μανία. Μάλιστα δεν υπάρχουν στοιχεία υπέρ της αντιμανιακής της αποτελεσματικότητας, αλλά φαίνεται ότι έχει μακροπρόθεσμες προστατευτικές επιδράσεις κατά των επανεμφανίσεων της μανίας (142). Οι μελέτες της αποτελεσματικότητας της λαμοτριγίνης ως μονοθεραπείας για την οξεία διπολική διαταραχή έχουν αποφέρει μη σταθερά ευρήματα (142), αλλά ίσως είναι χρήσιμη επικουρικά (adjunctively) στη διπολική κατάθλιψη τύπου Ι και ΙΙ (143). Οι ειδικές της επιδράσεις σε άλλα, κοινά, σχετιζόμενα με την κατάθλιψη συμπτώματα σε ασθενείς με διπολική διαταραχή, περιλαμβανομένης της δυσθυμίας και του δυσφορικού συστατικού των μικτών καταστάσεων, δεν έχουν μελετηθεί επαρκώς. Αξίζει να σημειωθεί ότι η κυκλοφορία του φαρμάκου αυτού ως ειδικής θεραπείας για τη διπολική κατάθλιψη παραμένει μοναδική και ιστορική ενθαρρύνοντας ιδιαίτερα την έρευνα και για άλλες θεραπείες για τη διπολική κατάθλιψη. Αντιψυχωσικά Τα αντιψυχωσικά φάρμακα, ως τάξη, είναι ισχυρά και γρήγορα αποτελεσματικά αντιμανιακά φάρμακα και χρησιμοποιούνται, τουλάχιστον επικουρικά, για τη γενική αντιμετώπιση των διπολικών διαταραχών, εδώ και δεκαετίες (89). Όλα τα αντιψυχωσικά δεύτερης γενιάς, με εξαίρεση την ασεναπίνη και την κλοζαπίνη, έχουν τύχει ρυθμιστικής έγκρισης για τη θεραπεία της μανίας (115, 144-146). Αντίθετα, ορισμένα παλαιότερα νευροληπτικά είχαν την κλινική φήμη ότι προκαλούσαν ή επιδείνωναν την κατάθλιψη σε ασθενείς με διπολική διαταραχή (89, 147) και η αξία ακόμα και των σύγχρονων αντιψυχωσικών στη θεραπεία της διπολικής κατάθλιψης ως μονοθεραπείας είναι ανομοιόμορφη και μη σταθερή, γεγονός που δείχνει ότι δεν διαθέτουν «επίδραση τάξης φαρμάκων» ( drugclass effect ) στο σύνδρομο αυτό (116, 145, 146). Ένα από τα εκτενέστερα μελετημένα αντιψυχωσικά δεύτερης γενιάς είναι η κουετιαπίνη (Seroquel ) (116, 148-158). Η κουετιαπίνη, μοναδική μεταξύ των αντιψυχωσικών φαρμάκων, έχει πλέον εγκριθεί από την FDA όχι μόνο για την οξεία μανία και τις μικτές καταστάσεις, αλλά και ως μονοθεραπεία επίσης στην οξεία διπολική κατάθλιψη και ως επικουρικό φάρμακο στη μακροπρόθεσμη θεραπεία συντήρησης με λίθιο ή βαλπροϊκό (155, 156). Η αποτελεσματικότητά της στη διπολική κατάθλιψη έχει υποστηριχθεί σταθερά σε αρκετές ελεγχόμενες με placebo, βραχυπρόθεσμες και μακροπρόθεσμες μελέτες (148, 149, 153, 158), με ορισμένες ενδείξεις ευεργετικών επιδράσεων στη διπολική Ι διαταραχή (151, 156), αλλά όχι στη νεανική διπολική κατάθλιψη (154). Από τα άλλα σύγχρονα αντιψυχωσικά, η ολανζαπίνη (Zyprexa ) έχει περιορισμένες ενδείξεις αποτελεσματικότητας για βραχυπρόθεσμη και μακροπρόθεσμη θεραπεία της διπολικής κατάθλιψης, αν και θεωρείται αποτελεσματική στην επανεμφανιζόμενη μανία (116, 159, 160) και μπορεί να είναι αποτελεσματική στην πρόληψη των επανεμφανίσεων των μικτών μανιοκαταθλιπτικών επεισοδίων (161). Έχει επιδείξει ανώτερη απόδοση από του placebo για την οξεία διπολική κατάθλιψη σε μια από δυο βραχυπρόθεσμες μελέτες, αλλά δεν υπάρχει ερευνητική υποστήριξη για τα μακροπρόθεσμα οφέλη της στις επανεμφανίσεις της νόσου (159-162). Επιπρόσθετα, υπάρχουν στοιχεία που δείχνουν ότι ο συνδυασμός (Symbyax ) της ολανζαπίνης με το αντικαταθλιπτικό φλουοξετίνη έχει βραχυπρόθεσμες αντικαταθλιπτικές επιδράσεις στην οξεία διπολική κατάθλιψη, όπως σημειώθηκε παραπάνω (84-88). Όσον αφορά τα άλλα, συνήθως χρησιμοποιούμενα αντι-

Harvard Rev Psychiatry Volume 18, Number 3 Διπολική Κατάθλιψη 17 ψυχωσικά δεύτερης γενιάς, στα οποία περιλαμβάνονται η αριπιπραζόλη (116, 163-167), η ρισπεριδόνη (168) και η ζιπρασιδόνη (169-171), υπάρχουν ελάχιστες και γενικά απογοητευτικές πληροφορίες σχετικά με τη μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητά τους για τη θεραπεία της διπολικής κατάθλιψης. Δεν βρήκαμε καμία αναφορά ελεγχόμενων μελετών της ασεναπίνης, της κλοζαπίνης, της ιλοπεριδόνης ή της παλιπεριδόνης για τη θεραπεία είτε της οξείας είτε της επανεμφανιζόμενης κατάθλιψης. Συνδυασμοί φαρμάκων Λόγω της δυσκολίας της πρόληψης των επανεμφανίσεων της διπολικής διαταραχής, και ιδιαίτερα των καταθλιπτικών της φάσεων, έχει γίνει κοινή κλινική πρακτική να χρησιμοποιούνται συνδυασμοί θεραπειών ή πολυθεραπεία (polytherapy) εμπειρικά. Ωστόσο, πέρα από το συνδυασμό της φλουοξετίνης με την ολανζαπίνη (84-88), ελάχιστοι τέτοιοι συνδυασμοί έχουν εγκριθεί από την FDA ή έχουν καν ελεγχθεί ως προς την πρόσθετη αποτελεσματικότητα ή ασφάλειά τους (129, 130, 172-176). Επιπλέον, οι πολύπλοκες θεραπευτικές αγωγές, ιδιαίτερα αν χρησιμοποιούνται μακροπρόθεσμα, αυξάνουν τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών και φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων και συνεπάγονται αυξημένα κόστη. Όλα αυτά περιπλέκονται περαιτέρω από τις άγνωστες επιδράσεις των περιοδικά μεταβαλλόμενων θεραπειών στην πορεία των διπολικών διαταραχών (3, 66). Πρόσθετες πειραματικές και μη φαρμακολογικές θεραπείες Μια σύγχρονη δημοφιλής θεραπεία γα τη διπολική διαταραχή είναι να προστίθεται το αντιναρκοληπτικό (anti-narcoleptic), ηπίως διεγερτικό φάρμακο μοδαφινίλη (Provigil ) σε αγωγές σταθεροποίησης της διάθεσης, παρότι η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια αυτής της πέραν των επίσημα αναγνωρισμένων ενδείξεων (off-label) προσέγγισης δεν είναι σαφείς (177). Υπάρχουν επίσης μη σταθερές ενδείξεις ότι η προσθήκη ελαίων εμπλουτισμένων με ωμέγα-3 λιπαρά οξέα (και ιδιαίτερα εικοσαπεντανοϊκού οξέος και εικοσιδυεξανοϊκού οξέος) στις πρότυπες θεραπείες σταθεροποίησης της διάθεσης μπορεί να είναι ευεργετική, ιδιαίτερα για τη διπολική διαταραχή (178-180). Επιπρόσθετα στα ψυχοτρόπα φάρμακα, η ηλεκτροσπασμοθεραπεία (electroconvulsive therapy, ECT), μεμονωμένα ή με κάποιο αντικαταθλιπτικό, έχει χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία ποικίλων φάσεων των διπολικών διαταραχών. Η αποτελεσματικότητα της ECT στη διπολική διαταραχή μπορεί να είναι κάπως κατώτερη από ό,τι στη μονοπολική κατάθλιψη, ιδιαίτερα όσον αφορά τα μανιακά και ψυχωσικά συστατικά που συνδέονται μερικές φορές με τη διπολική κατάθλιψη (181-183). Ορισμένα ψυχοτρόπα φάρμακα αλληλεπιδρούν με την ECT: τα αντισπασμικά μπορούν να εμποδίσουν τις οφειλόμενες στην ECT επιληπτικές κρίσεις και η ECT μπορεί να προκαλέσει εγκεφαλική τοξίκωση (cerebral intoxication) όταν υπάρχει λίθιο (89,181). Μια άλλη μέθοδος που δεν έχει τύχει ρυθμιστικής έγκρισης και διαθέτει περιορισμένη ερευνητική υποστήριξη, είναι η στέρηση ύπνου (sleep deprivation) ως μέσο έναρξης των πρώιμων επιδράσεων ανακούφισης της κατάθλιψης (184). Οι μελέτες των ψυχοκοινωνικών (psychosocial) προσπαθειών και των προσπαθειών αποκατάστασης (rehabilitative) με στόχο ειδικά τη διπολική κατάθλιψη παραμένουν εντυπωσιακά σπάνιες (185, 186). Οι θεραπείες που χρησιμοποιούνται ή προτείνονται για τη διπολική κατάθλιψη παρουσιάζονται συνοπτικά στο κείμενο εντός πλαισίου στην επόμενη σελίδα. Διακοπή φαρμάκων Ένας σημαντικός κίνδυνος της μακροπρόθεσμης θεραπείας σχεδόν με όλα τα ψυχοτρόπα φάρμακα είναι ο κίνδυνος των συνδεόμενων με τη διακοπή υποτροπών (relapses) ή επανεμφανίσεων των υπό θεραπεία ασθενειών. Η επανεμφάνιση του άγχους (anxiety) είναι ευρέως γνωστό ότι έπεται της διακοπής των βενζοδιαζεπινών και πολλών άλλων κατασταλτικών-υπνωτικών (sedative-hypnotics), όπως επίσης και ο αυξημένος κίνδυνος επιληπτικών κρίσεων (seizures) όταν διακόπτονται τα αντισπασμικά σε επιληπτικούς ασθενείς (90). Πολύ πρωιμότερα από το αναμενόμενο και πιθανώς πιο σοβαρά νέα επεισόδια νόσου έχουν τεκμηριωθεί μετά από διακοπή του λιθίου (187-190), των αντιψυχωσικών (191) και των αντικαταθλιπτικών (192). Μετά τη γρήγορη διακοπή των αντικαταθλιπτικών σε ασθενείς με διπολική διαταραχή μερικές φορές ακολουθεί μανία (193). Η πρώιμη επανεμφάνιση είναι πολύ πιο πιθανή όταν η διακοπή των φαρμάκων είναι απότομη ή γρήγορη, όπως είναι επίσης πιθανό να λάβει χώρα πριν την εγκυμοσύνη ή νωρίς στη διάρκειά της (63, 189, 191). ΜΕΘΟΔΟΙ ΕΛΕΓΧΟΥ ΝΕΩΝ ΘΕΡΑΠΕΙΩΝ Οι ασθενείς με διάγνωση διπολικών διαταραχών παρουσιάζουν συγκεκριμένες προκλήσεις όσον αφορά τη συμμετοχή τους σε μελέτες θεραπείας προκλήσεις που είναι λιγότερο συνηθισμένες στους ασθενείς με μονοπολική μείζονα κατάθλιψη. Οι ασθενείς με διπολικές διαταραχές κατά κανόνα χαρακτηρίζονται από κλινική πολυπλοκότητα, γρήγορες συναισθηματικές (affective) και συμπεριφορικές αλλαγές, υψηλό κίνδυνο υποτροπών και επανεμφανίσεων και τη δυνατότητα κλινικής επιδείνωσης σε απάντηση σε μερικές θεραπείες, περιλαμβανομένων των αντικαταθλιπτικών (2, 3). Επιπρόσθετα, τα υψηλά επίπεδα συννόσησης (comorbidity), αναπηρίας, χρόνιων συμπτωμάτων και του κινδύνου θνησιμότητας μεταξύ των ασθενών με διπολικές διαταραχές επιτείνουν την πολυπλοκότητα των μελετών της θεραπείας τους (194-197). Όλοι αυτοί οι παράγοντες πρέπει να λαμβάνονται υπόψη στον ορθολογικό σχεδιασμό και στην ασφαλή διεξαγωγή των μελετών πειραματικών θεραπειών περιλαμβανομένης της ανάγκης για σταθερή ονοματολογία (nomenclature) για τις εκβάσεις (outcomes) στις μελέτες των πειραματικών θεραπειών (198). Πρέπει επίσης να θυμόμαστε ότι οι θεραπείες που είναι αποτελεσματικές στην αντιμετώπιση της οξείας μανίας ή της κατάθλιψης ή που χορηγούνται μακροπρόθεσμα για να προστατεύουν από επανεμφανίσεις μπορεί να αυξάνουν τον κίνδυνο των πρωιμότερων και πιθανώς σοβαρότερων νέων επεισοδίων νόσου λίγο μετά τη διακοπή τους, ιδιαίτερα αν διακοπούν απότομα ή γρήγορα. Επιπρόσθετα στις κλινικές επιπτώσεις μιας τέτοιας οφειλόμενης στη διακοπή υποτροπής, το φαινόμενο αυτό πιθανώς επηρεάζει τις σύγχρονες μελέτες που περιλαμβάνουν τη

18 Baldessarini et al. Harvard Rev Psychiatry May/June 2010 Θεραπείες για τη διπολική κατάθλιψη Θεραπείες Άλατα λιθίου Βαλπροϊκό Καρβαμαζεπίνη Λαμοτριγίνη Ολανζαπίνη + φλουοξετίνη Κουετιαπίνη Αντικαταθλιπτικά Παρούσα κατάσταση Ενδείξεις εγκεκριμένες από την FDA Μακροπρόθεσμα: «επανεμφανίσεις» διπολικής Ι διαταραχής (με έμφαση στη μανία η κατάθλιψη δεν προσδιορίζεται). Μπορεί να είναι αποτελεσματικά στην επανεμφανιζόμενη και οξεία διπολική διαταραχή τύπου Ι και ΙΙ (117-124). Αντιμανιακό μόνο (βραχυπρόθεσμα), αν και συχνά χρησιμοποιείται χωρίς ρυθμιστική έγκριση ( off-label ) για θεραπεία συντήρησης (134-138). Αντιμανιακό μόνο (βραχυπρόθεσμα μπορεί να είναι λιγότερο αποτελεσματική από τις άλλες επιλογές) (129-133). Μακροπρόθεσμα μόνο (ελάχιστα αντιμανιακό), με καλύτερες ενδείξεις για προστασία κατά των επανεμφανίσεων της κατάθλιψης (139-143). Για βραχυπρόθεσμη χρήση στην οξεία διπολική κατάθλιψη. Η χρήση της συνεπάγεται χαμηλό κίνδυνο μανίας (84-88). Βραχυπρόθεσμα και επικουρικά μακροπρόθεσμα (με λίθιο ή βαλπροϊκό): για τη διπολική κατάθλιψη (καθώς επίσης και για την οξεία μανία ή τις μικτές καταστάσεις), με νεοεμφανιζόμενες ενδείξεις πιθανής χρησιμότητας στη μονοπολική κατάθλιψη (148-157). Εμπειρικές προεκτάσεις των ενδείξεων στη μονοπολική μείζονα κατάθλιψη Δεν είναι ειδικά εγκεκριμένα για τη διπολική κατάθλιψη (μονοπολική κατάθλιψη μόνο), αλλά είχαν χρησιμοποιηθεί εμπειρικά στις διπολικές διαταραχές παρά τον πολύ αυξημένο κίνδυνο μεταβολής (switching), ιδιαίτερα μετά την ηλικία των 14 ετών (66-101). Πειραματικές θεραπείες Άλλα αντιψυχωσικά Όλα φαίνεται ότι δρουν κατά της μανίας. Τα παλαιότερα φάρμακα είναι δυνατό να προκαλούν διπολική διαταραχή ή να την επιδεινώνουν. Τα περισσότερα έχουν ελεγχθεί ανεπαρκώς στη διπολική κατάθλιψη (116, 159-171). Ωμέγα-3 λιπαρά οξέα Είναι δυνατό να είναι αποτελεσματικά (επικουρικά) στη διπολική κατάθλιψη (178-180). Μοδαφινίλη Περιορισμένες ενδείξεις, αλλά μερικές εμπειρικές, για επικουρική χρήση (177). Ηλεκτροσπασμοθεραπεία Δεν είναι ειδικά εγκεκριμένη από την FDA για οποιαδήποτε ένδειξη, αλλά χρησιμοποιείται συχνά στην κατά τα άλλα ανθεκτική στη θεραπεία κατάθλιψη, με εκτεταμένες εμπειρικές ενδείξεις αποτελεσματικότητας στη διπολική κατάθλιψη και στη μανία (181-183). Στέρηση ύπνου Είναι δυνατό να αυξάνει την αρχική απάντηση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αντικαταθλιπτικά (184). Ψυχοκοινωνικές Περιορισμένη επίσημη μελέτη (185, 186). διακοπή ενός placebo, όπως στον έλεγχο της συνεχιζόμενης αποτελεσματικότητας μιας αρχικά αποτελεσματικής θεραπείας (168). Οι επιδράσεις της διακοπής της θεραπείας στη διπολική διαταραχή ειδικά, καθώς επίσης και τα πιθανά μέσα περιορισμού της επίδρασής της στον κίνδυνο πρώιμης υποτροπής ή επανεμφάνισης, εξακολουθούν να χρήζουν ελέγχου. Ωστόσο, η λογική λέει ότι η γρήγορη διακοπή οποιασδήποτε εμφανώς επιτυχημένης θεραπείας παρουσιάζει τον κίνδυνο πρόκλησης υποτροπής, ιδιαίτερα μεταξύ των ασθενών με διπολική διαταραχή που αναρρώνουν (κατά κανόνα) αργά. Η διακοπή της θεραπείας αν οι άλλοι παράγοντες είναι ίσοι πρέπει να αποφεύγεται και είναι δυνατό να αποτελεί ηθική πρόκληση με την προσθήκη κλινικού κινδύνου. Η σύγκρουση περιπλέκεται ακόμα περισσότερο από την απροθυμία πολλών ασθενών με διπολική διαταραχή να σταματήσουν μια αντικαταθλιπτική θεραπεία ή να δεχτούν ένα placebo από φόβο πιθανής καταθλιπτικής νόσου (3). Παρά τις πολυπλοκότητες αυτές, τα περισσότερα σύγχρονα αντιμανιακά και αποδεδειγμένα ή προτεινόμενα σταθεροποιητικά της διάθεσης έχουν καθιερωθεί ως φάρμακα γενικά και αποδεκτά ασφαλή και αποτελεσματικά σε μεγάλες, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες πειραματικής θεραπείας με ποικίλους σχεδιασμούς. Παρ όλ αυτά, είναι αβέβαιο αν οι ισχύοντες σήμερα πρότυποι σχεδιασμοί των μελετών μπορούν να προσαρμοστούν εύκολα για να αποφέρουν επαρκείς εκτιμήσεις θεραπειών για τη διπολική κατάθλιψη. Τα χαρακτηριστικά των ασθενών με διπολική διαταραχή απαιτούν καινοτόμους σχεδιασμούς μελετών που (1) μπορούν να εκτιμήσουν το βαθμό και τη χρονική στιγμή της βελτίωσης ή ανάρρωσης από ένα οξύ διπολικό-καταθλιπτικό επεισόδιο, (2) λαμβάνουν υπόψη τους κινδύνους της αυτόματης ή συνδεόμενης με φάρμακα αλλαγής σε διεγερμένες καταστάσεις και (3) αξιολογούν τις επιδράσεις της συνεχιζόμενης μακροπρόθεσμης θεραπείας για την προστασία από τις επανεμφανίσεις της μείζονος κατάθλιψης ή της δυσθυμίας, άλλων συναισθηματικών καταστάσεων ή αυτοτραυματικών συμπεριφορών (190). Επιπλέον, θα ήταν χρήσιμο αν περιλαμβάνονταν πολύπλοκοι ασθενείς που συναντάμε συχνά σε κλινικά περιβάλλοντα, όπως οι πάσχοντες από συννοσηρές παθήσεις (2), για να προκύπτουν πιο γενικεύσιμα ευρήματα. Ίσως είναι χρήσιμο επίσης να εξεταστεί το ενδεχόμενο χρήσης περισσότερων από μια θεραπεία τη φορά στις μελέτες, όπως συμβαίνει ολοένα συχνότερα στην κλινική πρακτική (172, 195). Τέλος, παραμένει δύσκολη η επιλογή πρότυπης θεραπείας για σύγκριση, αφού καμία θεραπεία δεν έχει καθιερωθεί σταθερά για τη διπολική κατάθλιψη.

Harvard Rev Psychiatry Volume 18, Number 3 Διπολική Κατάθλιψη 19 Πρόσθετοι παράγοντες που περιπλέκουν το σχεδιασμό των πειραματικών θεραπευτικών μελετών είναι η περιορισμένη ικανότητα των πρότυπων θεραπευτικών σχημάτων να διακρίνουν κλινικά σημαντικές επιμέρους ομάδες ασθενών με διπολική διαταραχή (5). Επιπρόσθετα, οι κοινές αντιλήψεις για τη νεανική διπολική διαταραχή είναι δυνατό να διαμορφώνονται σε υπερβολικό βαθμό με βάση το μοντέλο της τυπικής εικόνας που παρουσιάζουν οι ενήλικες ασθενείς (24-26, 92). Οι πρότυπες κλίμακες εκτίμησης, οι οποίες έχουν αναπτυχθεί κυρίως για τη βαθμολόγηση των συμπτωμάτων της μονοπολικής μείζονος κατάθλιψης, μπορεί να μην είναι και τόσο κατάλληλες για μελέτες των διπολικών καταθλιπτικών ασθενών, και ιδιαίτερα εκείνων που έχουν ελάσσονα χαρακτηριστικά τύπου μανίας ή ανεπαίσθητες (subtle) μικτές καταστάσεις. Δεν υπάρχουν επίσης μέθοδοι εκτίμησης ευαίσθητες σε συμπτώματα όπως η ανεργία, η υπερυπνία ή η υπερφαγία, τα οποία είναι συνηθισμένα στη διπολική κατάθλιψη αλλά θεωρούνται άτυπα στη μονοπολική κατάθλιψη (28, 199). Οι μακροπρόθεσμες μελέτες που διαρκούν περισσότερο από ένα χρόνο και ελέγχουν ως προς την προφυλακτική αποτελεσματικότητα για τις επανεμφανίσεις της διπολικής μείζονος κατάθλιψης, της δυσθυμίας ή των δυσφορικών μικτών καταστάσεων είναι σπάνιες στη σύγχρονη βιβλιογραφία της πειραματικής θεραπευτικής (109, 142). Επίσης, οι σχεδιασμοί τους είναι δυνατό να μην παρέχουν επαρκή καθοδήγηση για τη θεραπεία των τυπικών ασθενών με διπολική διαταραχή σε ποικίλες φάσεις των νόσων τους. Πολλές αναφερόμενες μελέτες περιλαμβάνουν αρχικό «εμπλουτισμό» ( enrichment ): συνήθως απαιτούν αρχική βραχυπρόθεσμη απάντηση της οξείας νόσου σε μια συγκεκριμένη θεραπεία πριν τη μελέτη της συνεχιζόμενης θεραπείας έναντι της διακοπής της, συχνά προτού εξασφαλιστεί η κλινική ανάρρωση, και για σχετικά σύντομα χρονικά διαστήματα παρακολούθησης αποθεραπείας (followup) που σπάνια έχουν διάρκεια μεγαλύτερη των λίγων μηνών (137, 141, 142). Η «αποτελεσματικότητα» ( effectiveness ) της θεραπείας κατά κανόνα θεωρείται ότι αντικατοπτρίζεται στη λανθάνουσα περίοδο μέχρι ένα τελικό σημείο για παράδειγμα, μέχρι την πρώτη υποτροπή ή επανεμφάνιση της νόσου ή μέχρι μια κλινική παρέμβαση. Τέτοιου είδους τελικά σημεία είναι βολικά, αλλά βασίζονται στη στατιστική μέθοδο της ανάλυσης επιβίωσης (survival analysis), η οποία δεν έχει ελεγχθεί ειδικά για να υποστηρίζει το χρόνο μέχρι το τελικό σημείο (time-to-endpoint) ως επαρκή υποκατάστατη (surrogate) μέτρηση της μακροπρόθεσμης νοσηρότητας (200). Αντίθετα, οι επαρκείς εκτιμήσεις της μακροπρόθεσμης νοσηρότητας στους ασθενείς με διπολική διαταραχή είναι δυνατό να απαιτήσουν πολλούς μήνες, αν όχι χρόνια (3, 47, 200). Οι νεοεμφανιζόμενες θεραπείες και ειδικότερα εκείνες που περιλαμβάνουν ορισμένα σταθεροποιητικά της διάθεσης (ιδίως τη λαμοτριγίνη, το λίθιο και ίσως το βαλπροϊκό) και κάποια αντιψυχωσικά δεύτερης γενιάς (ιδιαίτερα την κουετιαπίνη), μεμονωμένα ή σε επιλεγμένους συνδυασμούς μπορούν να είναι τουλάχιστον εν μέρει αποτελεσματικές στη θεραπεία ή την πρόληψη της επανεμφανιζόμενης διπολικής κατάθλιψης. Λιγότερα είναι γνωστά σχετικά με τις μακροπρόθεσμες επιδράσεις τους στη δυσθυμία ή στη δυσφορία των μικτών καταστάσεων. Οι θεραπείες αυτές είναι σχεδόν σίγουρα πιο χρήσιμες και ασφαλέστερες από ό,τι τα παραδοσιακά αντικαταθλιπτικά, τα οποία φαίνεται ότι χρησιμοποιούνται υπέρμετρα για τους ασθενείς με διπολική διαταραχή, ιδιαίτερα στις Ηνωμένες Πολιτείες (65, 66, 77). Παρά την αυξανόμενη λίστα των μερικώς αποτελεσματικών θεραπευτικών επιλογών για τη διπολική διαταραχή (βλέπε το προαναφερθέν κείμενο εντός πλαισίου σχετικά με τη θεραπεία), το σύνδρομο αυτό συχνά είναι ανθεκτικό στις ικανοποιητικές απαντήσεις στις διαθέσιμες θεραπείες αλλαγής ή σταθεροποίησης της διάθεσης. Δεν είναι περίεργο λοιπόν που οι πάσχοντες από διπολική διαταραχή ασθενείς με έντονη και ανθεκτική στη θεραπεία κατάθλιψη συχνά καταλήγουν να λαμβάνουν μη ελεγμένους, πολύπλοκους συνδυασμούς θεραπειών, που κατά κανόνα περιλαμβάνουν σταθεροποιητικά της διάθεσης, αντιψυχωσικά, αντικαταθλιπτικά, διεγερτικά ή κατασταλτικά (172-176). Οι πολυθεραπείες αυτές είναι σχετικά δαπανηρές και συνδέονται με τον κίνδυνο απρόβλεπτων φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων και ανεπιθύμητων ενεργειών. Παρ όλ αυτά, είναι κοινή κλινική πρακτική για τις δυσκολότερα θεραπεύσιμες διαταραχές να χορηγούνται πιο πολύπλοκες θεραπευτικές αγωγές, παρά την έλλειψη ενδείξεων υπέρ της αποτελεσματικότητας ή της ασφάλειάς τους. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Ως γενικό συμπέρασμα, υπογραμμίζουμε τα εξής σημεία: η διπολική κατάθλιψη είναι πολύ συνηθισμένη, συχνά γίνεται εσφαλμένη διάγνωσή της και γενικά ανταποκρίνεται πτωχά στις διαθέσιμες θεραπείες. Επιπλέον, αποτελεί το συστατικό της διπολικής διαταραχής που οι περισσότεροι ασθενείς βρίσκουν ιδιαίτερα ανησυχητικό και τρομακτικό. Η διπολική κατάθλιψη συνδέεται επίσης στενά με συννόσηση, αναπηρία και πρόωρη θνησιμότητα. Είναι καθησυχαστικό το γεγονός ότι πρόσφατα αναζωπυρώθηκε το ενδιαφέρον για αυτή τη σημαντική, ανεπίλυτη πρόκληση για τη σύγχρονη ψυχιατρική θεραπευτική. Τέλος, είναι σημαντικό να αγωνιζόμαστε να κάνουμε τις κατάλληλες διακρίσεις ανάμεσα στις ποικίλες μορφές κατάθλιψης, δυσθυμίας ή δυσφορικών μικτών καταστάσεων στη διπολική διαταραχή και να τις διαφοροποιούμε διαγνωστικά, προγνωστικά και θεραπευτικά από τη συνηθισμένη μονοπολική μείζονα καταθλιπτική διαταραχή. Σημαντική δήλωση: Ο Dr. Baldessarini παρείχε πρόσφατα συμβουλές στις παρακάτω εταιρίες ή συνεργάστηκε με αυτές σε μελέτες ερευνητών-χορηγών (investigator-initiated research): Alkermes, AstraZeneca, Auritec, Biotrofix, Eli Lilly, IFI, Janssen, JDS-Noven, Luitpold, Merck, Neuro-Healing, Novartis, Pfizer και Solvay. Δεν είναι μέλος επιτροπής ομιλητών καμίας εταιρίας και ούτε ο ίδιος ούτε μέλη του άμεσου οικογενειακού του περιβάλλοντος έχουν μετοχές και επακόλουθες οικονομικές σχέσεις με φαρμακευτικές εταιρίες ή εταιρίες βιοτεχνολογίας. Ο Dr. Vieta έχει λάβει επιχορηγήσεις από τις παρακάτω εταιρίες και έχει διατελέσει σύμβουλος ή ομιλητής τους: AstraZeneca, BristolMyers-Squibb, Eli Lilly, Forest, GlaxoSmithKline, Janssen- Cilag, Jazz, Lundbeck, Novartis, Organon, Otsuka, Pfizer, Sanofi- Aventis, Schering-Plough. Servier, UBC και Wyeth. Ο Dr. Calabrese έχει λάβει ερευνητική υποστήριξη από τις παρακάτω εταιρίες, έχει παράσχει συμβουλές ή έχει συμμετάσχει σε δραστηριότητες συνεχιζόμενης ιατρικής εκπαίδευσης σε αυτές: Abbott, AstraZeneca, BristolMyers-Squibb, Cephalon, Dainippon-Sumitomo,