Πανεπιστήμιο Θεσσαλίας Τμήμα Βιοχημείας-Βιοτεχνολογίας Μοριακή Βάση Γενετικών Ασθενειών Σύνδρομο Lesch-Nyhan Ντουντούμη Χρυσούλα Παπαδοπούλου Μαρία-Άννα Στεργίου Δήμητρα
Εισαγωγή Σπάνια (συνδεδεμένη με το Χ),μονογονιδιακή ασθένεια με συχνότητα 1:380.000 (Crawhall et al. 1972) Εμφανίζεται σε άτομα σε μικρή ηλικία (συνήθως αρσενικά άτομα)
Κλινική Εικόνα Υπερπαραγωγή ουρικού οξέος νεφρολιθίαση, ουρική αρθρίτιδα Διανοητική καθυστέρηση και νευροκινητική δυσκολία Διαταραχές στη συμπεριφορά Rosa J. Torres Juan G. Puig:Hypoxanthine-guanine phosophoribosyltransferase (HPRT) deficiency: Lesch-Nyhan syndrome. Orphanet Journal of Rare Diseases 2007, 2:48
Κατηγοριοποίηση Ασθενών 1. Φυσιολογική ανάπτυξη χωρίς νευρολογικά συμπτώματα 2. Ήπια νευρολογικά συμπτώματα 3. Σοβαρά νευρολογικά συμπτώματα 4. Κλασσική μορφή συνδρόμου Lesch-Nyhan Rosa J. Torres Juan G. Puig:Hypoxanthine-guanine phosophoribosyltransferase (HPRT) deficiency: Lesch-Nyhan syndrome. Orphanet Journal of Rare Diseases 2007, 2:48
Φυσιολογική Λειτουργία Ενζύμου Δομή ενζύμου hprt Rong Fu et al. :Genotype phenotype correlations in neurogenetics: Lesch-Nyhan disease as a model disorder. Brain 2014: 137; 1282 1303
Γονίδιο HPRT Θέση Xq 26.1 8 ιντρόνια- 9 εξώνια mrna 1,6kb 654 bp Ταυτοποίηση Χρήση 6-μερκαπτοπουρίνης Εξέταση δραστικότητας ΗPRT Πρότυπο κληρονόμησης www.omim.org/entry/300322 www.lesch-nyhan.org J.Edwin Seegmiller et al.:enzyme Defect Associated with a Sex-Linked Human Neurological Disorder and Excessive Purine Synthesis. Science 1967, Vol.155
Τύποι Μεταλλάξεων Ετερογένεια ~ 500 μεταλλάξεις 75% Lesch-Nyhan Disease (LND) 23% Lesch-Nyhan Variants (LNV) Μεγαλύτερο ποσοστό: σημειακές μεταλλάξεις (hot spots) Ενεργότητα του ενζύμου: <1,5% LND 1,5-8% LNV www.omim.org/entry/300322 www.lesch-nyhan.org M. Trigueros Genao R.J. Torres: From genotype to phenotype; clinical variability in Lesch-Nyhan disease. The role of epigenetics. Revista clinica espanola 2014 Sculley et al. : A review of the molecular basis of hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase (HPRT) deficiency. Human genetics 1992
Single Base Substitutions Mutation Type LND LNV Other Total Missense 131 107 5 243 Nonsense 47 1 1 49 Splice Error 76 12 1 89 TOTAL 254 120 7 381 Σημειακές μεταλλάξεις: επηρεάζουν κωδικές περιοχές ή θέσεις ματίσματος παρανοηματικές μερική απώλεια λειτουργίας HPRT μη νοηματικές ολική απώλεια λειτουργίας ΗPRT λάθη κατά το μάτισμα εσόνια στο ώριμο mrna έλλειψη ολόκληρων εξoνίων
Deletions Mutation Type Coding sequences LND LNV Other Total 137 5 6 148 Splice Error 8 0 1 9 TOTAL 145 5 7 57 Duplications Mutation Type Coding sequences LND LNV Other Total 35 3 0 38 Splice Error 2 0 0 2 TOTAL 137 3 0 40
Τρόπος Κληρονόμησης Θηλυκά Άτομα Φορείς της Νόσου www.lesch-nyhan.org www.color-blindness.com/2006/03/07/the-biology-behind/ ( εικόνες)
Παθογένεια Αυξημένος καταβολισμός πουρινών Αυξημένη συγκέντρωση ουρικού οξέος Δημιουργία κρυστάλλων ουρικού οξέος στους νεφρούς Νεφρολιθίαση Δυσλειτουργία βασικών γαγγλίων Νευρολογικές Διαταραχές Torres et al. : HPRT deficiency in Spain. What have we learned in the past 30 years. Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids, 33:223 232, 2014
Rong Fu et al. :Genotype phenotype correlations in neurogenetics: Lesch-Nyhan disease as a model disorder. Brain 2014: 137; 1282 1303 www.lesch-nyhan.org Rosa J. Torres Juan G. Puig:Hypoxanthine-guanine phosophoribosyltransferase (HPRT) deficiency: Lesch-Nyhan syndrome. Orphanet Journal of Rare Diseases 2007, 2:48 Διάγνωση Κλινική Διάγνωση - Παρατήρηση αναπτυξιακών διαταραχών - Ενδείξεις αυτοτραυματισμού - Υποψία αυξημένης συγκέντρωσης ουρικού οξέος Εξετάσεις ούρων Μοριακή Διάγνωση -Απομόνωση HPRT γονιδίου και PCR -Προγεννητικός Έλεγχος Έλεγχος ατόμων της οικογένειας
Οι βενζοδιαζεπίνες αποτελούν μια κατηγορία φαρμάκων με ηρεμιστικές,υπνοτικές,αγχολυτικές,αντισπασμωδικές, αναισθητικές Θεραπεία και μυοχαλαρωτικές ιδιότητες.οι βενζοδιαζεπίνες χρησιμοποιούνται συχνά για να προσφέρουν ανακούφιση σύντομης διάρκειας στις καταστάσεις σοβαρού άγχους ή αϋπνοίας Έλεγχος. Είναι αγωνιστές της αυξημένης του GABA παραγωγής (γ-αμινοβουτυρικό ουρικού οξύ) και επιδρούν στους υποδοχείς GABAα, των οποίων η ενεργοοξέος μέσω διατροφής και φαρμακευτικής ποίηση επιβραδύνει την πιο υψηλή δραστηριότητα των νευρώνων. αγωγής Έλεγχος νευρολογικών διαταραχών μέσω χορήγησης βενζοδιαζεπινών Περιορισμός των αυτοτραυματισμών www.lesch-nyhan.org Rosa J. Torres Juan G. Puig:Hypoxanthine-guanine phosophoribosyltransferase (HPRT) deficiency: Lesch-Nyhan syndrome. Orphanet Journal of Rare Diseases 2007, 2:48 http://el.wikipedia.org/wiki/
Καταλήγοντας... Το σύνδρομο Lesch-Nyhan, αποτελεί μία σπάνια αλλά σοβαρή μεταβολική ασθένεια με μικρό προσδόκιμο ζωής. Παρ όλα αυτά, με έγκαιρη διάγνωση και κατάλληλη θεραπεία είναι δυνατόν να βελτιωθεί η ποιότητα ζωής των ασθενών.
Ευχαριστούμε για την προσοχή σας!!!