XS F u C 2 CA025 Introduction - Εισαγωγή eactivity - ραστικότητα Acyl Transfer xn - Αντίδραση µεταφοράς ακυλίου Common Συνηθισµένη u u sp 2 sp 3 u Dealkylation xn - Αντιδ. αφαλκυλίωσης Less Common Λιγότερο Συνηθισµένη u u S 1 ydrolysis - Υδρόλυση u u S 2 b a? Isotopic labelling! Ισοτοπική αστάθεια 2 18 acyl-oxygen fission ιάσπαση ακυλόξο-οµάδας 18 C 2 2 Bu t But C 18 2 18 Acid (A) or Base (B) catalysis possible Εφικτή κατάλυση µε οξύ (Α) ή βάση (Β) ACyl-oxygen (AC) or ALkyl-oxygen (AL) fission ιάσπαση ακυλόξο (AC) ή αλκυλόξο οµάδας (AL) Uni (1) or Bi (2) molecular rate determining steps Μόνο (1) ή δι (2) µοριακού ρυθµού ρυθµιστικά στάδια alkyl-oxygen fission ιάσπαση αλκυλόξο-οµάδας B AC 2, A AC 2, A AL 1, Most Common Πιο συνηθισµένη A AC 1 Less General Λιγότερο γενική Many others! Πολλές άλλες!
XS F u C 2 B AC 2 chanism Μηχανισµός rds or Ethyl esters ή Εθυλεστέρες Use aq. kali - Χρήση υδ. Αλκαλίου Irreverisble hydrolysis because C 2 is fully ionised Αναντιστρεπτή υδρόλυση επιδή το C 2 είναι πλήρως ιονισµένο 2 o cohols also work but mechanism is sensitive to steric effects Εφαρµόζεται και για 2 o Αλκοόλες αλλά ο µηχανισµός είναι ευαίσθητος σε στερικούς παράγοντες CA026 3 o cohols are inert to alkali and other ucleophiles Οι 3 o Αλκοόλες είναι αδρανείς σε αλκάλια και άλλα πυρηνόφιλα EWG help speed up formation of tetrahedral intermediate επιταχύνει το σχηµατισµό τετραεδρικού ενδιάµεσου rate constant for B AC 2 hydrolysis of ethyl benzoate increases 100 x if a 2 group is p on the aryl ring η σταθερά ισορροπίας για B AC 2 υδρόλυση αίθυλ βενζοϊκού εστέρα αυξάνεται 100 x αν η 2 οµάδα είναι στον αρυλικό δακτύλιο Et Et Same for k 2 100k Phenyl acetate Φαινυλικός ακετοεστέρας Eg, Saponification (soap production-action of alkali on oils and fats) πχ. Σαπουνοποίηση (παραγωγή σαπουνιού-δράση αλκαλίων σε λίπη και έλαια C 2 2C 2 C FAT - ΛΊΠΗ 3a = C 3 (C 2 ) 14 palmitic acid παλµιτικό οξύ = C 3 (C 2 ) 16 stearic acid στεαρικό οξύ = C 3 (C 2 ) 7 C=C(C 2 ) 7 oleic acid oλεϊκό οξύ 2 GLYCEL ΓΛΥΚΕΡΟΛΗ 3C 2 a SAP ΣΑΠΟΥΝΙ A AC 2 mechanism µηχανισµός Applies for thyl,ethyl esters but is EVESIBLE Εφαρµόζεται για µέθυλ, αίθυλ εστέρες αλλά είναι αντιστρέψιµος 2 rds pposite mechanism is ESTEIFICATI C 2 Drive rxn to left use excess 2 cat Οδηγείται η αντ. στα αριστερά µε περισσεια cat Drive rxn to right use excess cat and remove 2 as formed Οδηγείται η αντ. στα δεξιά µε περισσεια cat και αποµάκρυνση 2 Sensitive to steric effects but not electronic effects! Ευαίσθητος σε στερικούς παράγοντες αλλά όχι σε ηλεκτρονιακούς παράγοντες!
XS F u C 2 A AC 2 chanism Sensitive to steric effects but not electronic effects! Ευαίσθητη σε στερικούς παράγοντες αλλά όχι σε ηλεκτρονικούς παράγοντες! pposing electronic effects at different stages of mechanism cancel each other out Αντίθετοι ηλέκτρονιακού παράγοντες σε διαφορετικπό στάδιο του µηχανισµού αλληλοανερούνται reactivity of C= in protonated ester intermediate increased with EWG αξάνεται η δραστικότητα του C= σε πρωτονιοµένα ενδιάµεσα εστέρωνµε την παρουσία EWG CA027 But overall rate depends on concentration of the protonated ester intermediate and this depends on basicity of the ester functionality which decreases with EWG! Ο συνιλικός ρυθµός εξαρτάται από την συγκέντρωση του πρωτονιοµένου ενδιάµεσου εστέρα και αυτή εξαρτάται από τη βασικότητα του υποκαταστάτη η οποία µειώνεται µε EWG! A AL 1 chanism rds Esters of 3 o stable to alkali Εστέρες 3 o σταθεροί σε αλκάλια Bulky tetrahedral B AC 2 adduct! Ογκόδες τετραεδρικό B AC 2 προϊόν! so blocks A AC 2 pathway! Μπλοκάρει A AC 2 πορεία! kyl-oxygen fission feasible due to relative stability of (C 3 ) 3 C ion 2 C 2 Εφικτή διάσπαση αλκυλόξο οµάδας λόγο της δραστικότητας του ιόντος (C 3 ) 3 C Bu t t-butyl esters formed with t-bu Strong, or excess Isobutene ( 2 C=C 2 ) trace of strong t-βουτυλέστέρες σχηµατίζονται µε t-bu ισχυρό, ή περίσεια Ισοβουτυλενίου ( 2 C=C 2 ) ίχνη ισχυρού A AC 1 chanism less common Λιγότερο συνηθισµένη B AL 2 Eg for thyl mesitoate Steric hinderence blocks A AC 2 & B AC 2 pathways, 1 o alkyl ester blocks A AL 1 route. πχ. για µεθυλ µεσιτικό εστέρα Στερική παρεµπόδιση εµποδίζει τις πορείες A AC 2 & B AC 2, 1 αλκυλεστέρας εµποδίζει την A AL 1 πορεία. In theory B AL 2 poosible but in practice v. slow Στη θεωρία είναι πιθανή η B AL 2 αλλά στην πράξη είναι πολύ αργή Dissolve in conc 2 S 4 ester protonates and dissociates to less hindered linear acylium ion. ιάλυση σε π 2 S 4 πρωτονιώνεται ο εστέρας και µετατρέπεται σε λιγότερο παρεµποδισµένο ευθύγραµµο ιόν ακυλίου. Acylium ion although stable in acid can be quenched with water to give carboxylic acid Παρόλο που το ιόν ακυλίου είναι σταθερό σε οξύ µπορεί να ενυδατωθεί δίνοντας καρβοξυλικό οξύ. quench drives rxn towards ester! Ενυδάτωση οδηγεί σε εστέρα! 2
XS F u C 2 CA028 Transesterification - Τρανσεστεροποίηση C 2 xs Et or C 2 Et via B AC 2 or A AC 2 mechanisms µέσω B AC 2 ή A AC 2 µηχανισµού C 2 Bu t xs Et C 2 Et via A AL 1 cleavage then A AC 2 esterification µέσω διάσπασης A AL 1 µετά A AC 2 εστεροποίηση also A AC 1 esterification of methyl mesitoate επίσης A AC 1 εστεροποίηση του µεθυλοµεσιτικού εστέρα Ammonolysis - Αµµωνόλυση eutral or basic conditions allow B AC 2 and A AC 2 mechanisms to operate for simple esters Ουδέτερες ή βασικές συνθήκες επιτρέπουν στους µηχανισµούς B AC 2 και A AC 2 να λειτουργούνµε απλούς εστέρες 2 2,, and 2 all strong bases 2,, και 2 ισχυρές βάσεις Concentraions in aqueous or alcoholic media v. low, & non existant in Χαµηλές συγκεντρώσεις σε υδ. ή αλκοολικά µέσα & καθόλου ύπαρξη σε C 2 Et 3 C 2 Et Conditions: aq. 3 / days / 20 o C Συνθήκες kyl amines react even slower Οι ακλυλικές αµίνες δρουν πολύ πιο αργά Electron release of alkyl group countered by increased STEIC Ελευθέρωση ηλεκτρονίων από την αλκυλοµάδα επιφέρει στερική αύξηση EWG help rxn kinetics as expected! βοηθά την κινητική της αντ. όπως αναµενόταν! B! 2 & 2 2 less basic but more nucleophilic α-effect! λιγότερο βασικές αλλά πιο πυρηνόφιλες α-επίδραση! 2 ydroxlyamine ydroxamic acid T xime Υδροξυλαµίνη Υδροξαµικό οξύ Όχι Οξίµη 2 2 2 2 ydrazine ydrazide T ydrazone Υδραζίνη Υδραζίδη Όχι υδραζόνη
XS F u C 2 CA029 Li 4, ab 4 & DIBAL LA most reactive, reduces most esters BUT T those of 3 o. πιο δραστικό, ανάγει τους περισσότερους εστέρες αλλά όχι αυτούς των 3 o dehyde product more reactive, further reduced to alcohol Προϊόν Αλδεύδη πιο δραστική, επιπλέον αναγωγή σε αλκοόλες 3 Li Li i) LA ii) 3 C 2 Unlike with aldehydes & ketones simple esters D T react with ab 4 unless ACTIVATED with EWG's Αντίθετα µε τισ αλδεύδες και κετόνες οι απλοί εστέρες δεν αντιδρούν µε ab 4 εκτός αν ενεργοποιηθούν µε EWG's Li 4 LiB 4 ab 4 eactivity ραστικότητα Cation important! σηµαντικό κατιόν! LiB 4 reduces simple esters ανάγει απλούς εστέρες DIBAL Diisobutylaluminium hydride 2-stage T reduction of simple esters into 's Υδρίδιο ιϊσοβουτυλαλουµινίου 2-σταδιά T αναγωγή απλών εστέρων σε 's Bu i Bu i i) C 2 C 2 ii) i) DIBAL / 20 o C ii) 3 BUT 1st stage is slow! At -78 o C can be quenched to afford aldehyde! Αλλά το πρώτο στάδιο είναι αργό! Στους -78 C µπορεί να ενυδατωθεί δίνοντας αλδεύδη! Bu i 2 Gringard gnts i) C 2 C ii) i) DIBAL / -78 o C ii) 3 affected by typical steric & electronic effects (EWG speed rxn, & t-bu esters do not react) επιρεάζεται από στερικούς και ηλεκτρονιακούς παράγοντες ((EWG επιταχύνει την αντ. & t-bu εστέρες δεν αντιδρούν) i) 2PhMgBr PhC 2 Et Ph 3 C Et i) Et 2 as solvent, followed by 3 work up i) Et 2 διαλύτης, ακολουθεί επεξεργασία µε 3
XS F u C 2 X CA030 S 2 C 2 Incresing eactivity Αυξηµένη δραστικότητα Unreactive to Grignard: complex formed v. unreactive to u hydrolyses to SM on work up Αδρανής σε Grignard: σχηµατίζεται σύµπλοκο πολύ αδρανέσ σε uc υδρόλυση του SM κατά την επεξεργασία XMg ' ' MgX 3 rganolithium rgnts more reactive! Οργανολιθικά αντιδραστήρια πιο δραστικά! ' Li ' ' Li Li Li Li ' 3 ' eduction to 1 o Li 4 YES, ab 4 Αναγωγή σε 1 o Ph 2 CC 2 i) Li 4 / Et 2 / reflux ii) dil. 2 S 4 work up Ph 2 CC 2 C- bond formation? - Σχηµατισµός δεσµού C-? C 2 3 C 2 4 Problems solved by activation FGI (Functional Group Interconversion) Λύση προβλήµατος µε ενεργοποίηση FGI Μεταροπή Λειτουργικής Οµάδας S S S 2 Thionyl Chloride Θειονυλοχλωρίδιο 2
XS F u C 2 X CA031 Borane eduction of C 2 into C 2 Αναγωγή C 2 σε C 2 µε Βοράνια complex mechanism unclear αµφιλεγόµενος περίπλοκος µηχανισµός 2 B etc B (C 2 ) 3 B B 3 B B3 3 B B B 3 Amides C 2 Αµίδια C eactivity depends on Lewis basicity of C= oxygen T on elecrophilicity of C= carbon Η δραστικότητα εξαρτάται από τη βασικότητα Lewis του C= οξυγόνου ΟΧΙ στη ηλεκτρονιοφιλικότητα του C= άνθρακα Low δ at C= Μικρή Poor electrophilic reactivity at C= Φτωχή ηλεκτροφιλική δραστικότητα του C= strong preference for planarity ισχυρή προτίµηση για επίπεδη διαµόρφοση sp 2 hybridised & non-basic υβριδισµένο & όχι-βασικό Ketone like Όπως κετόνη C Distortion affects properties Η διαστρογή επιρεάζει τις ιδιότητες Amine like Όπως αµίνη no overlap orthogonal ydrolysis Υδρόλυση C 2 3 or A AC 2 & B AC 2 pathways πορείες C 2 vigorous conditions required, overnight reflux! απαιτούνται δραστικές συνθήκες, ολονύκτιο reflux! eduction Αναγωγή Li 4 ' ' low temp χαµηλή θερµ. hydrolysis υδρόλυση ' ' decomposition slow αργή διάσπαση ' ' dehydes Αλδεύδες C 2 ' 2
XS F u C 2 X CA032 Amides C 2 eduction Αναγωγή Li 4 ' ' Ph low temp. χαµηλή θερµ. hydrolysis υδρόλυση ' ' decomposition slow αργή διάσπαση ' ' dehydes Αλδεύδες Inhibition of electron release from helps this pathway Αναστολή της ελευθέρωσης ηλεκτρονίων από το Ν βοηθά αυτή την πορεία C 2 ' 2 Grignard Li 4 / Et 2 / 0 o C then 3 work up µετά επεξεργασία ' ' ''MgX '' MgX ' 2 3 '' ' =/= rgano lithium Li Οργανολιθικά relatively stable σχετικά σταθερό =, alkyl ect Similar to Grignard, except tetrahedral adduct less stable and collapses to ketones which react further! Όµοια µε Grignard, εκτός το τετραεδρικό προϊόν είναι λιγότερο σταθερό και διασπάται σε κετόνες οι οποίες συνεχίζουν να αντιδρούν Problem solved by chelation stabilisation cf. Weinreb amide procedure Λύση προβλήµατος µε δακτυλική σταθεροποίηση βλ. µέθοδος Weinreb αµίδιο i) / base ii) BuLi iii) 3 Weinreb Amide BuLi Bu Li 3 chelation stabilised δακτυλική σταθεροποίηση Bu
XS F u C 2 X Acid Anhydrides (C) 2 Οξικός Ανυδρίτης C 2 better leaving group than καλύτερη αποχωρούσα οµάδα από CA033 (C) 2 more reactive than C 2 πιο δραστικό από C 2 C 2 3 ydrolysis, alcoholysis work without acid or base catalysis, amines, Grignards and complex metal hydrides also react well Υδρόλυση, αλκοόλυση δουυλεύουν χωρίς κατάλυση µε αξύ ή βάση, Grignards και µεταλλικά σύµπλοκα υδριδίων αντιδρούν επίσης καλά Acyl Chlorides or acid chlorides C V. eactive to u!! Moist air results in fumes! Lachrymators! Ακυλοχλωρίδια ή χλωρίδια οξέων C Πολύ δραστικά µε u!! Η υγρασία δηµιουργεί αέρια! ακρυγόνα! 2 Increased electrophilicity Αυξηµένη ηλεκτροφιλικότητα δ δ- Decreased Lewis basicity Μειωµένη Βασικότητα Lewis Borane T reactive with acyl chlorides Βοράνια ΟΧΙ δραστικά µε ακυλοχλωρίδια 2 ' Li[(Bu t ) 3 ] ' Li 4 C 2 (a) ' 2 Cd ' 2 usuall in XS 'Mgal Schotten-Baumann Procedure ' ' ' ' maintain high p κυρίως ψηλά p 10 % aq a, rapid stirring, cooling 10 % υδ. a, γρήγορη ανάδευση, κατάψυξη
XS F u C 2 X CA034 Acyl Chlorides or acid chlorides C Friedel-Crafts eaction 3 /, then aq. a work up µετά υδ. a επεξεργασία 3 4 Br Br Br ELS & ELATES ΕΝΟΛΕΣ & ΕΝΟΛΙΚΑ ΙΟΝΤΑ B C 3 Keto tautomer Ταυτοµερές κετόνης Aq. Ketone complex system Υδ. σύµπλοκο κετόνης C 3 Enolate ion - Ενολικό ιόν eversible ydration & Keto-Enol forms Αµφίδροµη Υδρόλυση & σχηµατισµός Κετονη- Ενόλη C 3 C 3 3 C C 3 Keto tautomer Ταυτοµερές κετόνης B C 3 B C 3 Enol tautomer Ταυτοµερές ενόλης enol tautomer is high energy compared to keto form το ταυτοµερές ενόλης είναι υψηλής ενέργειας σε σύγκριση µε τη κετόνη With acetone pk a 20, [EL / ELATE] small Με ακετόνη pk a 20, [ΕΝΟΛΗ / ΕΝΟΛΙΚΟ ΙΟΝ] ΜΙΚΡΟ 2 / pk a 15-16 so conjugate base (enolate) exists only as a trace in aq. άρα συζυγής βάση (ενολικό ιόν) υπάρχει µόνο σε ίχνη σε υδ. Increased acidity results in greater [ELATE] in aq. or 2 Αυξηµένη οξύτητα προκαλεί µεγαλύτερες [ΕΝΟΛΙΚΟΥ ΙΟΝΤΟΣ] σε υδ. ή 2 3 C C 3 acetylacetone, pk a 9 ακετυλακετόνη 3 C C 3 3 C C 3 3 C C 3 3 C C 3 enolate stabilised by resonance ενολικό ιόν σταθεροποιηµένο µε δοµές συντονισµού enol stabilised by intramolecular -bonding & delocalisation σταθεροποίηση ενόλης µε ενδοµοριακό δεσµό-η & απεντοπισµό cf ethyl acetoacetate or acetoacetic ester. βλ. ακετοξικός αιθυλεστέρας ή ακετοξικός εστέρας