ΑΝΤΩΝΗΣ ΚΟΛΟΚΟΥΡΗΣ ANAΠΛΗΡΩΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΦΑΡΜΑΚΟΧΗΜΕΙΑΣ. PDF created with pdffactory trial version

Transcript

1 ΑΝΤΩΝΗΣ ΚΟΛΟΚΟΥΡΗΣ ANAΠΛΗΡΩΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΦΑΡΜΑΚΟΧΗΜΕΙΑΣ

2 ΟΡΓΑΝΙΚΗ ΧΗΜΕΙΑ ΙΙ Γιατί χρειάζεται ηοργανική χημεία στη Φαρμακευτική; Θεραπευτική και Φαρμακευτική Επιστήμη γνώσεις ιατρικής επιστήμης (φυσιολογία, ανατομία, τοξικολογία, φαρμακολογία, βιοφαρμακευτική κλπ) γνώσεις της χημείας της θεραπευτικής (φαρμακευτική χημεία, χημική βάση της φαρμακολογίας, χημική βιολογία κλπ) γιατρός φαρμακοποιός

3 ΟΡΓΑΝΙΚΗ ΧΗΜΕΙΑ ΙΙ Γιατί χρειάζεται ηοργανική χημεία στη Φαρμακευτική; γνώσεις της χημείας της θεραπευτικής φαρμακευτική χημεία (4,5,6,7 εξάμηνο) φαρμακολογία (αλληλεπιδράσεις φαρμάκου-υποδοχέα) οργανική χημεία (σύνθεση φαρμάκων, αλληλεπιδράσεις φαρμάκου-υποδοχέα)

4 ΟΡΓΑΝΙΚΗ ΧΗΜΕΙΑ ΙΙ Γιατί χρειάζεται ηοργανική χημεία στη Φαρμακευτική; οργανική χημεία (σύνθεση φαρμάκων, αλληλεπιδράσεις φαρμάκου-υποδοχέα) εκμάθηση μιας πολύ προσεγγιστικής γλώσσας που προβλέπει εντούτοις τη φύση με καλή ακρίβεια και έχει οδηγήσει στα περισσότερα σημερινά φάρμακα

5 πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (1) ακυλαμινο υποκαταστάτης βενζυλοπενικιλίνη (πενικιλίνη G) N S 3 N 3 - Na + β-λακταμικός δακτύλιος

6 Παράγωγα καρβοξυλικών οξέων και aντιδράσεις πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (2) ΠΑΡΑΓΩΓΑ ΟΞΕΩΝ --Υ X ' καρβοξυλικό οξύ (Χ=F,l,Br,I) αλογονίδιο οξέος ανυδρίτης οξέος ' N 2 N εστέρας αμίδιο νιτρίλιο αντίδραση πυρηνόφιλης ακυλουποκατάστασης δ - δ + Y + Nu - (ή Nu-Η) Nu + Y - (ή Υ-Η)

7 Παράγωγα καρβοξυλικών οξέων και aντιδράσεις πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (3) AΛΟΓΟΝΙΔΙΑ ΟΞΕΩΝ --X (AKYΛΑΛΟΓΟΝΙΔΙΑ) -ικό οξύ fi -υλο -καρβοξυλικό οξύ fi -καρβονυλο 3 l Br AΝΥΔΡΙΤΕΣ ΟΞΕΩΝ --Ο-- -ικό οξύ fi -ικός aνυδρίτης 3 3 αιθανοϊκός ή οξικός ανυδρίτης ακετυλοχλωρίδιο, αιθανοϋλοχλωρίδιο (απότο οξικόοξύ, αιθανoϊκό οξύ) l κυκλοεξανοκαρβονυλο χλωρίδιο (από το κυκλοεξανο καρβοξυλικό οξύ) βενζοϋλοβρωμίδιο, βενζολοκαρβονυλοβρωμίδιο (απότο βενζοϊκόοξύ, βενζολοκαρβοξυλικό οξύ) 3 Br 3 2-μεθυλοπροπανοϋλοβρωμίδιο, ισοβουτυρυλοβρωμίδιο (απότο 2-μεθυλοπροπανοϊκό οξύ, ισοβουτυρικό οξύ) βενζοϊκός ανυδρίτης ηλεκτρικός ή σουκινικός ή βουτανοδιοϊκός ανυδρίτης

8 πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (4) AΜΙΔΙΑ --N 2 -ικό οξύ fi -αμίδιο -καρβοξυλικό οξύ fi -καρβοξαμίδιο 3 N 2 ακεταμίδιο, αιθαναμίδιο (από το οξικό οξύ, αιθανικό οξύ) 3 ( 2 ) 2 3 ( 2 ) 4 N 3 Ν-μεθυλοβουταναμίδιο N 2 εξαναμίδιο (από το εξανοϊκό οξύ) Ν,Ν-διαιθυλο κυκλοεξανοκαρβοξαμίδιο N 2 κυκλοπεντανοκαρβοξαμίδιο (από το κυκλοπεντανο καρβοξυλικό οξύ) N

9 πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (5) ΕΣΤΕΡΕΣ --Ο 3 -ικό fi -ικό αλκύλιο 2 3 οξικό αιθύλιο, αιθανοϊκό αιθύλιο (αιθυλεστέρας οξικού οξέος) 3 2 μηλονικό διμεθύλιο (διμεθυλεστέρας μηλονικού οξέος) 3 3 ( 2 ) βουτανοϊκό 1-μεθυλοαιθύλιο (βουτανικό ισοπροπύλιο) N( 3 ) 2 3 2,2-διμεθυλοπροπανοϊκό προπύλιο (πιβαλικό προπύλιο) 3 κυκλοεξανοκαρβοξυλικό 1,1-διμεθυλοαθύλιο (κυκλοεξανοκαρβοξυλικό tert-βουτύλιο) βενζοϊκό 2-διμεθυλαμινοαιθύλιο

10 πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (6) ΝΙΤΡΙΛΙΑ - Ν N βουτανονιτρίλιο ονομασία αλκανίου + νιτρίλιο N 4-μεθυλοπεντανονιτρίλιο άλλες περιπτώσεις + περίπλοκα νιτρίλια -ικό ή οϊκό οξύ fi -ονιτρίλιο -καρβοξυλικό οξύ fi -καρβονιτρίλιο N N 3 3 N αιθανονιτρίλιο ή ακετονιτρίλιο (από το αιθανοϊκό ή οξικό οξύ) βενζονιτρίλιο (από το βενζοϊκό οξύ) 3 2,2-διμεθυλοκυκλοεξανοκαρβονιτρίλιο (από το 2,2-διμεθυλο κυκλοεξανοκαρβοξυλικό οξύ)

11 πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (7) καρβοξυλικό οξύ Ονοματολογία παραγώγων καρβοξυλικών οξέων Λειτουργική ομάδα Δομή Κατάληξη ονομασίας αλογονίδιο οξέος ανυδρίτης οξέος αμίδιο εστέρας νιτρίλιο X N N ' ' -οϊκό (-ικό) οξύ (-καρβοξυλικό οξύ) -υλο αλογονίδιο ανυδρίτης οξέος -αμίδιο (-καρβοξαμίδιο) -οϊκό (-ικό) αλκύλιο (καρβοξυλικό αλκύλιο) -ονιτρίλιο (-καρβονιτρίλιο)

12 πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (8) ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΑΝΤΙΔΡΑΣΗΣ (πυρηνόφιλη προσθήκη - απόσπαση) αντίδραση πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης δ - δ + Y + Nu - (ή Nu-) προσθήκη πυρηνόφιλου (καθοριστικό στάδιο για την ταχύτητα) ηπροσθήκη ενός πυρηνόφιλου στην καρβονυλο-ομάδα οδηγεί στο σχηματισμό ενός τετραεδρικού ενδιαμέσου Y Y + Nu - Nu Nu απόσπαση αποχωρούσας ομάδας Nu ένα ζεύγος e από το οξυγόνο εκτοπίζει την αποχωρούσα ομάδα Y, δημιουργώντας μια νέα καρβονυλο-ένωση + Y - Υαποχωρούσα ομάδα -Ο,-N 2,-l + Y -

13 Παράγωγα καρβοξυλικών οξέων και αντιδράσεις πυρηνόφιλης ακυλουποκατάστασης ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΑΝΤΙΔΡΑΣΗΣ (πυρηνόφιλη προσθήκη - απόσπαση) (8β) Y δ - (-1/2) MK-1 Nu δ - (-1/2) Nu δ - (-1/2) MK-2 Y δ - (-1/2) δ - δ + Y + Nu - (ή Nu-) Nu Y σχηματισμός MK1 (προσθήκη πυρηνόφιλου) καθοριστικό στάδιο για την ταχύτητα ΔG 1 # >> ΔG 2 # Nu + Y -

14 πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (9) ταχύτητα (στερεοχημικοί, ηλεκτρονικοί παράγοντες, ισχύς πυρηνόφιλου) αντίδραση πυρηνόφιλης ακυλουποκατάστασης δ - δ + Y + Nu - (ή Nu-Η) συνήθως παρουσία Β Nu + Y - (ή Υ-Η) Ταχύτητα α) ισχύς πυρηνοφίλου όσο πιο ισχυρό είναι το πυρηνόφιλο τόσο ταχύτερη ηαντίδραση

15 πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (10) ταχύτητα (στερεοχημικοί, ηλεκτρονικοί παράγοντες, ισχύς πυρηνόφιλου) αντίδραση πυρηνόφιλης ακυλουποκατάστασης δ - δ + Y + Nu - (ή Nu-Η) συνήθως παρουσία Β Ταχύτητα β) στερεοχημικοί, ηλεκτρονικοί παράγοντες οποιοσδήποτε υποκαταστάτης καθιστά την καρβονυλο-ομάδα περισσότερο ευπρόσβλητη από τα πυρηνόφιλα ευνοεί την αντίδραση υποκατάστασης + Y - (ή Υ-Η) Nu στερεοχημικοί παράγοντες λιγότερο δραστικό δραστικότητα περισσότερο δραστικό

16 πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (11) ταχύτητα (στερεοχημικοί, ηλεκτρονικοί παράγοντες, ισχύς πυρηνόφιλου) επαγωγικό φαινόμενο αντίδραση πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης αμίδιο ηλεκτρονικοί παράγοντες επαγωγικό συζυγιακό φαινόμενο δ - δ + N 2 δ - δ + δ - δ - δ + δ + ' εστέρας, ανυδρίτης (ή Nu-Η) (ή Υ-Η) + Nu - Y + Y - Nu ' δ - δ + l χλωρίδιο οξέος ηλεκτραρνητικότητα -l > -Ο- >N 2 λιγότερο δραστικό δραστικότητα περισσότερο δραστικό

17 πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (12) ταχύτητα (στερεοχημικοί, ηλεκτρονικοί παράγοντες, ισχύς πυρηνόφιλου) συζυγιακό φαινόμενο αντίδραση πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης αμίδιο λιγότερο δραστικό ηλεκτρονικοί παράγοντες επαγωγικό συζυγιακό φαινόμενο N 2 Y εστέρας δ - δ + ' (ή Nu-Η) (ή Υ-Η) + Nu - Y + Y - Nu Y δραστικότητα -N 2 > - > --- > -l ανυδρίτης ' l χλωρίδιο οξέος περισσότερο δραστικό

18 πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (13) ταχύτητα (στερεοχημικοί, ηλεκτρονικοί παράγοντες, ισχύς πυρηνόφιλου) N 2 αμίδιο λιγότερο δραστικό χλωρίδιο οξέος ' εστέρας ανυδρίτης δραστικότητα ανυδρίτης εστέρας ' l χλωρίδιο οξέος Συνέπεια της σειράς δραστικότητας συνήθως είναι δυνατό να μετασχηματιστεί ένα δραστικότερο παράγωγο οξέος σε κάποιο λιγότερο δραστικό l ηλεκτρονικοί παράγοντες επαγωγικό,συζυγιακο φαινόμενο ' ' περισσότερο δραστικό N 2 αμίδιο

19 πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (14) ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ ΟΞΕΩΝ Y υδρόλυση 2 αλκοόλυση ( - ) ' ' (' - ) παράγωγο οξέος N 3 ή N ή N 2 αμινόλυση 'MgX N [ - ] ' aντίδραση Grignard αναγωγή 'MgX [ - ] περαιτέρω αντίδραση περαιτέρω αντίδραση

20 πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (15) ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΚΑΡΒΟΞΥΛΙΚΩΝ ΟΞΕΩΝ χλωρίδιο οξέος l καρβοξυλικό οξύ N 2 ή N αμίδιο ανυδρίτης οξέος ' ' εστέρας

21 πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (16) ΚΑΡΒΟΞΥΛΙΚΑ ΟΞΕΑ μετατροπή καρβοξυλικών οξέων σε χλωρίδια οξέων καρβοξυλικό οξύ δ - δ + δ - δ + + S l l S l -l l S l χλωροθειώδης ανυδρίτης l S l + -l χλωρίδιο οξέος + S + l - l l Sl S 2 3 2,4,6-τριμεθυλο βενζοϊκό οξύ l 2,4,6-τριμεθυλο βενζοϋλοχλωρίδιο (90%)

22 πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (17) ΚΑΡΒΟΞΥΛΙΚΑ ΟΞΕΑ σχηματισμός ανυδριτών δ - δ + + καρβοξυλικό οξύ καρβοξυλικό οξύ ανυδρίτης Δ P 2 5 ή ( 3 ) ηλεκτρικό οξύ (σουκινικό οξύ) ηλεκτρικός ανυδρίτης (σουκινικός ανυδρίτης)

23 πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (18) ΚΑΡΒΟΞΥΛΙΚΑ ΟΞΕΑ μετατροπή καρβοξυλικών οξέων σε εστέρες aντίδραση εστεροποίησης Fischer μαντελικό οξύ προπανόλη Ηl μαντελικό προπύλιο (86%) 2 2 αιθανόλη Ηl εξανοδιοϊκό οξύ (αδιπικό οξύ) εξανοδιοϊκό διαιθύλιο (95%)

24 Παράγωγα καρβοξυλικών οξέων και αντιδράσεις πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (19) ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΑΝΤΙΔΡΑΣΗΣ FISE ΠΥΡΗΝΟΦΙΛΗ ΑΚΥΛΟ-ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ πυρηνόφιλη προσθήκη - απόσπαση) δ - δ + l ηπρωτονίωση του ενεργοποιεί το =. ως προς την πυρηνόφιλη προσβολή από την,οπότε σχηματίζεται το τετραεδρικό ενδιάμεσο + σχηματισμός δευτέρου τετραεδρικού ενδιαμέσου όπου το ΟΗ γίνεται καλή αποχωρούσα ομάδα

25 πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (20) ΚΑΡΒΟΞΥΛΙΚΑ ΟΞΕΑ μετατροπή καρβοξυλικών οξέων σε εστέρες από άλατα καρβοξυλικών οξέων _ Na + δ + δ I βουτανοϊκό νάτριο βουτανοϊκό μεθύλιο (97%) 3 + Na-I

26 πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (21) ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΚΑΡΒΟΞΥΛΙΚΩΝ ΟΞΕΩΝ l χλωρίδιο οξέος ' aνυδρίτης οξέος καρβοξυλικό οξύ εστέρας ' ή N 2 αμίδιο N + N N 4 καρβοξυλικό οξύ καρβοξυλικό αμμώνιο

27 πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (22) ANTΙΔΡΑΣΕΙΣ AΛΟΓΟΝΙΔΙΩΝ ΟΞΕΩΝ (ΑΚΥΛΟΑΛΟΓΟΝΙΔΙΩΝ) l 2 ( - ) καρβοξυλικό οξύ ' (' - ) ' ανυδρίτης οξέος ' (' - ) ' εστέρας χλωρίδιο οξέος N 3 ή N ή N 2 αμίδιο N 'MgX [] αλδεΰδη [] ' κετόνη 'MgX ' ' 3 ο αλκοόλη 1 ο αλκοόλη

28 Παράγωγα καρβοξυλικών οξέων και αντιδράσεις πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (23) AΛΟΓΟΝΙΔΙΑ ΟΞΕΩΝ (ΑΚΥΛΟΑΛΟΓΟΝΙΔΙΑ) υδρόλυση δ - δ + χλωρίδιο οξέος + 2 l l B καρβοξυλικό οξύ N( 3 ) 2 B ( 3 2 ) 3 N τριαιθυλαμίνη N,N-διμεθυλο ανιλίνη Ṇ. πυριδίνη

29 πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (24) ΚΑΡΒΟΞΥΛΙΚΑ ΟΞΕΑ σχηματισμός ανυδριτών l προπανοϋλοχλωρίδιο Na + - φορμικό νάτριο αιθέρας Nal 3 2 προπανοϊκός φορμικός ανυδρίτης 3 + l ακετυλοχλωρίδιο + ( 2 5 ) 3 N τολουόλιο 80 0 τριαιθυλαμίνη 3 οξικός βενζοϊκός ανυδρίτης + ( 2 5 ) 3 N + l -

30 πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (25) AΛΟΓΟΝΙΔΙΑ ΟΞΕΩΝ (ΑΚΥΛΟΑΛΟΓΟΝΙΔΙΑ) υδρόλυση 3 ( 2 ) N( 2 5 ) 2 + l 3 ( 2 ) 3 πεντανοϋλοχλωρίδιο πεντανοϊκό οξύ N( 2 5 ) 2 l - 3 ( 2 ) 3 l 2 N( 2 5 ) 2 3 ( 2 ) 3

31 πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (26) AΛΟΓΟΝΙΔΙΑ ΟΞΕΩΝ (ΑΚΥΛΟΑΛΟΓΟΝΙΔΙΑ) αλκοόλυση (αντίδραση με, - ) αλκοόλυση α) αντίδραση με (μηχανισμός αντίστοιχος της υδρόλυσης) l κυκλοεξανόλη βενζοϋλοχλωρίδιο Ṇ. πυριδίνη βενζοϊκό κυκλοεξύλιο (97%) l tert-βουτανόλη ακετυλοχλωρίδιο N( 3 ) οξικό tert-βουτύλιο (68%) N,N-διμεθυλοανιλίνη

32 πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (27) AΛΟΓΟΝΙΔΙΑ ΟΞΕΩΝ (ΑΚΥΛΟΑΛΟΓΟΝΙΔΙΑ) αλκοόλυση (αντίδραση με, - ) αλκοόλυση α) αντίδραση με δευτεροταγής (περισσότερο παρεμποδισμένη, λιγότερο δραστική) πρωτοταγής (λιγότερο παρεμποδισμένη, περισσότερο δραστική) 2 l (1 eq) βενζοϋλοχλωρίδιο ( 3 2 )N τριαιθυλαμίνη 2 (80%)

33 Παράγωγα καρβοξυλικών οξέων και αντιδράσεις πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (28) AΛΟΓΟΝΙΔΙΑ ΟΞΕΩΝ (ΑΚΥΛΟΑΛΟΓΟΝΙΔΙΑ) αλκοόλυση (αντίδραση με, - ) αλκοόλυση β) αντίδραση με - δ - δ ' l ανιόν αλκοξειδίου ' l + l - ' l 3 - Na + 3 tert-βουτοξυνάτριο ,2-διμεθυλοπροπανοϋλοχλωρίδιο (πιβαλοϋλοχλωρίδιο) 3 3 2,2-διμεθυλοπροπανοϊκός tert-βουτυλεστέρας

34 πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (29) AΛΟΓΟΝΙΔΙΑ ΟΞΕΩΝ (ΑΚΥΛΟΑΛΟΓΟΝΙΔΙΑ) αμινόλυση (αντίδραση με ΝΗ 3, ΝΗ 2, ΝΗ) (μηχανισμός αντίστοιχος της υδρόλυσης) ( 3 ) 2 l 2-μεθυλοπροπανοϋλο χλωρίδιο + 2 N 3 ( 3 ) 2 N 2 2-μεθυλοπροπαναμίδιο (83%) + N 4 + l -

35 πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (30) AΛΟΓΟΝΙΔΙΑ ΟΞΕΩΝ (ΑΚΥΛΟΑΛΟΓΟΝΙΔΙΑ) αμινόλυση (αντίδραση με ΝΗ 3, ΝΗ 2, ΝΗ) 1-αδαμαντανοκαρβονυλο χλωρίδιο ,4,5-τριμεθοξυβενζοϋλοχλωρίδιο κυκλοεξυλαμίνη l ( 3 2 ) 3 N l N N μορφολίνη Na (1 eq)/ 2 N Ν-κυκλοεξυλο 1-αδαμαντανοκαρβοξαμίδιο N τριμετοζίνη

36 Παράγωγα καρβοξυλικών οξέων και αντιδράσεις πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (31) AΛΟΓΟΝΙΔΙΑ ΟΞΕΩΝ (ΑΚΥΛΟΑΛΟΓΟΝΙΔΙΑ) aναγωγή με LiAl 4 aναγωγή με LiAl 4 ηαντίδραση έχει μικρή συνθετική αξία γιατί οι αλκοόλες λαμβάνονται με αναγωγή των αρχικών οξέων ήτων εστέρων 1. LiAl4, αιθέρας l πυρηνόφιλη προσθήκη απόσπαση πυρηνόφιλη προσθήκη βενζοϋλοχλωρίδιο δ - δ + l ακυλοχλωρίδιο + LiAl 4 αιθέρας δ - + LiAl 4 αιθέρας δ + l βενζυλική αλκοόλη (96%) + l - αλδεΰδη (ΔΕΝ απομονώνεται) ο αλκοόλη

37 πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (32) AΛΟΓΟΝΙΔΙΑ ΟΞΕΩΝ (ΑΚΥΛΟΑΛΟΓΟΝΙΔΙΑ) aναγωγή μέχρι την αλδεΰδη αναγωγή απομόνωση ενδιάμεσης αλδεΰδης ελεγχόμενη αναγωγή με ογκώδη υδρίδια 3 ( 3 ) 3 + Li + Al 4 - Li + - Al[( 3 ) 3 ] λίθιο τρι-tert-βουτοξυαργίλιο υδρίδιο 2 N π-νιτροβενζοϋλο χλωρίδιο 1. LiAl[( 3 ) 3 ] 3, αιθέρας l N π-νιτροβενζαλδεΰδη (81%)

38 Παράγωγα καρβοξυλικών οξέων και αντιδράσεις πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (33) AΛΟΓΟΝΙΔΙΑ ΟΞΕΩΝ (ΑΚΥΛΟΑΛΟΓΟΝΙΔΙΑ) αντιδράσεις με οργανομεταλλικά αντιδραστήρια aντιδραστήρια Grignard MgX + 'MgX + 3 l αιθέρας ' ακυλοχλωρίδιο ' ' 3 ο αλκοόλη δ - + δ MgBr 3 MgBr δ Ph l αιθέρας Ph 3 Ph 3 αιθέρας βενζοϋλοχλωρίδιο l ακετοφαινόνη ΔΕΝ απομονώνεται 2-φαινυλο προπανόλη (92%) Ph 3 Ph ' δ -

39 πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (34) AΛΟΓΟΝΙΔΙΑ ΟΞΕΩΝ (ΑΚΥΛΟΑΛΟΓΟΝΙΔΙΑ) αντιδράσεις με οργανομεταλλικά αντιδραστήρια απομόνωση ενδιάμεσης κετόνης -aντιδραστήρια λιθίου-χαλκού 2 uli (αντιδραστήρια Gilman) -oργανοκαδμιακά αντιδραστήρια 2 d χλωρίδιο οξέος ' 2 uli αιθέρας, l κετόνη ' ,4-διμεθυλο-2-εξενοϋλο χλωρίδιο l ' 2 d βενζόλιο ( 3 2 ) 2 uli αιθέρας, (3 2 ) 2 d 3 βενζόλιο 3 μανικόνη (92%) φερομόνη αρσενικών μυρμηγκιών που εκκρίνεται για το ζευγάρωμα με τα θηλυκά

40 πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (35) ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ANYΔΡΙΤΩΝ ΟΞΕΩΝ ' 2 ( - ) καρβοξυλικό οξύ ' εστέρας ' (' - ) ανυδρίτης οξέος N 3 ή N ή N 2 αμίδιο N [ - ] αλδεΰδη [ - ] 1 ο αλκοόλη

41 πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (36) ANYΔΡΙΤΕΣ ΟΞΕΩΝ αλκοόλυση-αμινόλυση 3 2-υδροξυπροπανοϊκό (γαλακτικό) αιθύλιο N ακετοξυπροπανοϊκό αιθύλιο + σαλικυλικό οξύ (ο-υδροξυβενζοϊκό οξύ) ακετυλοσαλικυλικό οξύ-ασπιρίνη ΕΝΑΣ εστέρας)

42 πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (37) ANYΔΡΙΤΕΣ ΟΞΕΩΝ αλκοόλυση-αμινόλυση N 2 N 3 κυκλοεξυλαμίνη N + N Ν-κυκλοεξυλοακεταμίδιο (Ν-ακετυλοκυκλοεξυλαμίνη) - 3

43 πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (38) ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΕΣΤΕΡΩΝ καρβοξυλικό οξύ 2 ( - ) εστέρας '' (''- ) εστέρας ' N 3 ή N '' ή N 2 αμίδιο ''MgX [ - ] αλδεΰδη N [ - ] 1 ο αλκοόλη '' '' 3 ο αλκοόλη

44 πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (39) EΣΤΕΡΕΣ υδρόλυση υδρόλυση περιγραφική αναπαράσταση αλκαλική υδρόλυση (σαπωνοποίηση) όξινη υδρόλυση ' + - ' 2 Na ή Δ ' - άλας καρβοξυλικού οξέος (σάπων) καρβοξυλικό οξύ καρβοξυλικό οξύ + ' αλκοόλη + ' αλκοόλη + ' αλκοόλη

45 Παράγωγα καρβοξυλικών οξέων και αντιδράσεις πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (40) ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΟΞΙΝΗΣ ΥΔΡΟΛΥΣΗΣ ΕΣΤΕΡΑ (ΠΥΡΗΝΟΦΙΛΗ ΑΚΥΛΟ-ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ πυρηνόφιλη προσθήκη - απόσπαση) σχηματισμός δευτέρου τετραεδρικού ενδιαμέσου όπου το ΟΗ γίνεται καλή αποχωρούσα ομάδα δ - δ + ' ηπρωτονίωση του ενεργοποιεί το =. ' ως προς την πυρηνόφιλη προσβολή από την,οπότε σχηματίζεται το τετραεδρικό ενδιάμεσο + - ' + ' + -

46 Παράγωγα καρβοξυλικών οξέων και αντιδράσεις πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (41) ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΑΛΚΑΛΙΚΗΣ ΥΔΡΟΛΥΣΗΣ ΕΣΤΕΡΑ (ΠΥΡΗΝΟΦΙΛΗ ΑΚΥΛΟ-ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ πυρηνόφιλη προσθήκη - απόσπαση) ηπυρηνόφιλη προσθήκη ΟΗ - στην = οδηγεί στο σύνηθες με απόσπαση ΟΗ - τετραεδρικό ενδιάμεσο σχηματίζεται το οξύ το Ο - αποσπά πρωτόνιο από το οξύ οπότε σχηματίζεται το καρβοξυλικό ανιόν δ - δ + ' ' + ' πρωτονίωση του καρβοξυλικού ανιόντος με προσθήκη υδατικού διαλύματος ανόργανου οξέος οδηγεί στο ελεύθερο καρβοξυλικό οξύ

47 πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (42) EΣΤΕΡΕΣ αμινόλυση ( 3 ) 2 αιθέρας + N βρασμός 3 ( 3 ) 2 N 2 2-μεθυλοπροπανοϊκό μεθύλιο 2-μεθυλοπροπαναμίδιο 3 N 3 2 αιθέρας, βρασμός 5 N μ-μεθυλοβενζοϊκό αιθύλιο μ-μεθυλοβενζοϊκό πυρρολιδιναμίδιο

48 πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (43) EΣΤΕΡΕΣ μετεστεροποίηση (μηχανισμός βλ. εστεροποίηση Fischer ήυδρόλυση εστέρα) ( 3 ) (περ.) 2 5 βρασμός ( 3 ) ,2-διμεθυλοπροπανοϊκό αιθύλιο 2,2-διμεθυλοπροπανοϊκό προπύλιο

49 πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (44) EΣΤΕΡΕΣ μετεστεροποίηση Na + (περ.) βρασμός 3 κυκλοεξανοϊκό μεθύλιο κυκλοεξανοϊκό προπύλιο 3 κυκλοπεντανοϊκό μεθύλιο 3 N Na + (περ.) 3 2-(Ν,Ν-διμεθυλαμινο)αιθανολικό νάτριο N 3 3 κυκλοπεντανοϊκό 2-(Ν,Ν-διμεθυλαμινο)αιθύλιο

50 πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (45) EΣΤΕΡΕΣ aναγωγή με LiAl 4 (μηχανισμός βλ. αντιδράσεις με αλογονίδια) 1. LiAl 4, αιθέρας βενζοϊκό αιθύλιο βενζυλική αλκοόλη (90%) στοιχειομετρία Ph [ - ] Ph

51 πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (46) EΣΤΕΡΕΣ aναγωγή με LiAl 4 1. LiAl 4, αιθέρας πεντενοϊκό αιθύλιο 2-πεντεν-1-όλη (91%) 1. LiAl 4, αιθέρας ,4-πεντανοδιόλη 5-μεθυλοβουτυρολακτόνη

52 πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (47) EΣΤΕΡΕΣ απομόνωση ενδιάμεσης αλδεΰδης ελεγχόμενη αναγωγή με ογκώδη υδρίδια 3 ( 2 ) 10 ( 3 ) 2 2 Al 2 ( 3 ) 2 DIBA διισοβουτυλοαργίλιο υδρίδιο ένα ισοδύναμο 1. DIBA, τολουόλιο, ( 2 ) 10 δωδεκανάλη (88 %)

53 πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (48) EΣΤΕΡΕΣ αντιδράσεις με aντιδραστήρια Grignard (βλ. αντιδράσεις με αλογονίδια) 3 αιθέρας MgBr MgX βενζοϊκό μεθύλιο τριφαινυλομεθανόλη (96%) 1. 3 MgBr, αιθέρας Ο + 3 βαλερολακτόνη 5-μεθυλο-1,5-εξανοδιόλη

54 πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (49) AMIΔΙΑ συνήθεις παρασκευές - ιδιότητες συνήθης παρασκευή από χλωρίδια l () N 3 N 2 'N 2 ' 2 N 1 ο αμίδιο 3 ο αμίδιο 2 ο αμίδιο N' 2 N' συνήθεις αντιδράσεις καρβοξυλικό οξύ N αμίδιο 2 [ - - ] αμίνη N

55 Παράγωγα καρβοξυλικών οξέων και αντιδράσεις πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (50) AMIΔΙΑ αλκαλική υδρόλυση μηχανισμός αλκαλικής υδρόλυσης (ΠΥΡΗΝΟΦΙΛΗ ΑΚΥΛΟ-ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ πυρηνόφιλη προσθήκη - απόσπαση) δ - δ + N 2 2 N + N N 2 -

56 Παράγωγα καρβοξυλικών οξέων και αντιδράσεις πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (51) AMIΔΙΑ όξινη υδρόλυση μηχανισμός όξινης υδρόλυσης δ - δ + N 2 (ΠΥΡΗΝΟΦΙΛΗ ΑΚΥΛΟ-ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ πυρηνόφιλη προσθήκη - απόσπαση) N 2 2 N N + N + N 2 -

57 Παράγωγα καρβοξυλικών οξέων και αντιδράσεις πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (52) AMIΔΙΑ αναγωγή αναγωγή αμιδίων 2 N-(=)- fi 2 N- 2 - αναγωγή άλλων παραγώγων οξέων Y-(=)- fi LiAl 4, αιθέρας N 2 2 N ο αμίδιο 1 ο αμίνη ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ (βλ.31) δ - δ + + N 2 LiAl 4 αιθέρας 2 N Al 3 N + LiAl 4 αιθέρας N 2 κατιόν ιμινίου

58 πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (53) AMIΔΙΑ αναγωγή 1. LiAl 4, αιθέρας 2 ( 2 ) 10 N 3 2 ( 2 ) 10 2 N Ν-μεθυλοδωδεκαναμίδιο Ν-μεθυλοδωδεκαναμίνη (95%) N 1. LiAl 4, αιθέρας Ν,Ν-διμεθυλοπιβαλαμίδιο ( 3 ) N Ν,Ν-διμεθυλο-2,2- διμεθυλοπροπαναμίνη N μια λακτάμη 1. LiAl 4, αιθέρας N κυκλική αμίνη (80%)

59 Παράγωγα καρβοξυλικών οξέων και αντιδράσεις πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (54) ΝΙΤΡΙΛΙΑ σύγκριση δραστικότητας καρβονυλο-ενώσεων και νιτριλίων δ - δ + καρβονυλο-ένωση (καρβονυλική ένωση, παράγωγο οξέος) sp 2 - νιτρίλιο sp- Y Nu - Y Nu ανιόν αλκοξειδίου sp 3 - N δ + δ - Nu - N Nu ιμινικό ανιόν sp 2 - προϊόντα προϊόντα τετραεδρικό προϊόν από σταθερό ανιόν αλκοξειδίου (αλδεΰδες-κετόνες) τριγωνική ένωση από ασταθές ανιόν αλκοξειδίου (παράγωγα καρβοξυλικών οξέων) τριγωνική ένωση

60 πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (55) ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΝΙΤΡΙΛΙΩΝ N 2 [ - ] νιτρίλιο [ - ] 'MgX αμίδιο 2 N 2 αμίνη N 2 αλδεΰδη κετόνη ' καρβοξυλικό οξύ

61 πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (56) ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΝΙΤΡΙΛΙΩΝ υδρόλυση υδρόλυση - / 2 - / 2 N + N 3 νιτρίλιο ή 3 + N ή αμίδιο καρβοξυλικό οξύ αλκαλική υδρόλυση 1eq ΟΗ N Δ N 2 ΟΗ - N 2 N Δ 2eq + - Δ N N N 3 όξινη υδρόλυση 1eq Η 3 + N N 2 Δ 2eq + + N 4 N Δ + + N Δ + + N 4 N 2

62 Παράγωγα καρβοξυλικών οξέων και αντιδράσεις πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (57) ΝΙΤΡΙΛΙΑ υδρόλυση μηχανισμός αλκαλικής υδρόλυσης αμίδιο νιτρίλιο N 2 συσχέτιση με υδρόλυση αλκινίων 2 δ + δ - - N - / 2 αλκίνιο N - / 2 2 gs 4 N - / 2 N υδροξυ ιμίνη + N 3 ενόλη N 3 + ταυτομερείωση N 2 αμίδιο καρβοξυλικό οξύ κετόνη + + N 4 ταυτομερείωση + N 3

63 Παράγωγα καρβοξυλικών οξέων και αντιδράσεις πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (58) ΝΙΤΡΙΛΙΑ υδρόλυση όξινη υδρόλυση N 3 + N N 4 μηχανισμός όξινης υδρόλυσης N N N N N N

64 Παράγωγα καρβοξυλικών οξέων και αντιδράσεις πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (59) ΝΙΤΡΙΛΙΑ aναγωγή με LiAl 4 (μετατροπή νιτριλίων σε αμίνες και αλδεΰδες) 2eq - N δ + δ - Al 3 N - ανιόν ιμίνης δ - N δ + Al 3 1. LiAl 4, αιθέρας N 3 2 N 2 πρωτοταγής αμίνη αλδεΰδη

65 πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (60) ΝΙΤΡΙΛΙΑ aναγωγή με LiAl 4 (μετατροπή νιτριλίων σε αμίνες και αλδεΰδες) 3 N ο-μεθυλοβενζονιτρίλιο 1. LiAl 4, αιθέρας eq N 2 βενζυλαμίνη (88%) 2 N νιτρίλιο 1 eq - 1. DIBA, τολουόλιο, αλδεΰδη -96% 2 3

66 πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (61) ΝΙΤΡΙΛΙΑ aντιδραστήρια Grignard N δ + δ - ' N - MgX + MgX ' -N 3 νιτρίλιο ανιόν ιμίνης κετόνη ' N MgBr, αιθέρας βενζονιτρίλιο προπιοφαινόνη (89%)

67 πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (62) ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΠΥΡΗΝΟΦΙΛΗΣ ΑΚΥΛΟΫΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗΣ να συμπληρωθεί ο μηχανισμός να ονομαστούν αντιδρώντα και προϊόντα Ph δ - δ + + l + l δ - δ + + l tbu + l -

68 Παράγωγα καρβοξυλικών οξέων και αντιδράσεις πυρηνόφιλης ακυλο-υποκατάστασης (63) ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΠΥΡΗΝΟΦΙΛΗΣ ΑΚΥΛΟΫΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗΣ να συμπληρωθεί ο μηχανισμός να ονομαστούν αντιδρώντα και προϊόντα ( 3 ) 2 δ - δ Na ( 3 ) 3 δ - + N( 3 ) 2 δ Ph δ - δ (από MgBr) + 3

69