ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ PegIntron 50 μικρογραμμάρια κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα 2. ΠΟΙΟΤΙΚH ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε φιαλίδιο του PegIntron, κόνις για ενέσιμο διάλυμα περιέχει 50 μικρογραμμάρια της πεγκιντερφερόνης άλφα-2b (ένωση της ανασυνδυασμένης ιντερφερόνης άλφα-2b με μονομεθόξυ πολυαιθυλενογλυκόλη). Κάθε φιαλίδιο παρέχει 50 μικρογραμμάρια/0,5 ml πεγκιντερφερόνης άλφα-2b όταν ανασυσταθεί όπως συνιστάται. Για τα έκδοχα, βλ. 6.1. 3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το PegIntron ενδείκνυται ως μονοθεραπεία σε περίπτωση δυσανεξίας ή αντένδειξης στη ριμπαβιρίνη, για την θεραπεία ενήλικων ασθενών με ιστολογικά τεκμηριωμένη χρόνια ηπατίτιδα C, που έχουν ορολογικούς δείκτες αναδίπλωσης του ιού C, π.χ. εκείνους που έχουν αυξημένες τρανσαμινάσες χωρίς άρση της ηπατικής αντιρρόπησης και που είναι θετικοί για HCV-RNA ορού ή αντι-hcv. Η βέλτιστη αγωγή για χρόνια ηπατίτιδα C θεωρείται οτι είναι η χορήγηση του συνδυασμού της ιντερφερόνης άλφα-2b με ριμπαβιρίνη. 2

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού του PegIntron και της ριμπαβιρίνης δεν έχει ακόμα τεκμηριωθεί. 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Η θεραπεία με PegIntron θα πρέπει να ξεκινά μόνο από έναν γιατρό έμπειρο στη θεραπεία ασθενών με χρόνια ηπατίτιδα C. Η μονοθεραπεία με PegIntron χορηγείται υποδόρια σε μία δόση του 0,5 ή 1,0 μικρογραμμαρίου/kg μία φορά την εβδομάδα για τουλάχιστον 6 μήνες. Η δόση θα πρέπει να επιλέγεται σύμφωνα με την αναμενόμενη αποτελεσματικότητα και ασφάλεια (βλ. 4.8 και 5.1). Σε ασθενείς που εμφανίζουν απώλεια του HCV-RNA στους 6 μήνες, η θεραπεία συνεχίζεται για επιπλέον 6 μήνες, δηλαδή 1 έτους θεραπεία. Εάν εμφανισθούν ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη διάρκεια της θεραπείας, συνιστάται η τροποποίηση της δόσης του PegIntron στο μισό της αρχικής δόσης μία φορά την εβδομάδα. Εάν μετά την προσαρμογή της δόσης, αναπτυχθεί επίμονη ή υποτροπιάζουσα έλλειψη ανοχής, διακόψτε τη θεραπεία με το PegIntron. Συνιστάται μείωση της δόσης εάν ο αριθμός των ουδετερόφιλων είναι < 0,75 x 10 9 /l ή εάν ο αριθμός των αιμοπεταλίων είναι < 50.000 x 10 9 /l. Συνιστάται η διακοπή της θεραπείας εάν ο αριθμός των ουδετερόφιλων είναι < 0,50 x 10 9 /l ή εάν ο αριθμός των αιμοπεταλίων είναι < 25.000 x 10 9 /l. Χρήση σε έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας: H κάθαρση του PegIntron είναι μειωμένη σε ασθενείς με σημαντική νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης 50 ml/λεπτό) (βλ. 5.2). Συνιστάται αυτοί οι ασθενείς να παρακολουθούνται στενά και να μειώνεται η εβδομαδιαία δόση τους του PegIntron εφόσον είναι σωστό ιατρικά. Χρήση σε έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας: Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του PegIntron δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, επομένως το PegIntron δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε αυτούς του ασθενείς. Χρήση σε ηλικιωμένους ασθενείς ( ηλικίας των 65 ετών): Δεν υπάρχουν εμφανείς επιδράσεις εξαρτώμενες από την ηλικία στη φαρμακοκινητική του PegIntron. Στοιχεία από ηλικιωμένους ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν θεραπευτικά με μία μεμονωμένη δόση PegIntron συνιστούν ότι δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης του PegIntron με βάση την ηλικία (βλ. 5.2). 3

Χρήση σε ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 18 ετών: Το PegIntron δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά ή ενήλικες ηλικίας μικρότερης των 18, καθόσον δεν υπάρχει εμπειρία σε αυτή την ομάδα. 4.3 Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στην δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα, Υπερευαισθησία σε οποιαδήποτε ιντερφερόνη, Αυτοάνοση ηπατίτιδα ή ιστορικό αυτοάνοσης νόσου, Προϋπάρχουσα σοβαρή ψυχιατρική κατάσταση ή ιστορικό σοβαρής ψυχιατρικής διαταραχής, Προϋπάρχουσες ανωμαλίες του θυρεοειδούς για τις οποίες η λειτουργία του θυρεοειδούς δεν μπορεί να ρυθμιστεί εντός φυσιολογικών πλαισίων με φαρμακευτική αγωγή, Σοβαρή νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία Επιληψία ή/και διαταραγμένη λειτουργία του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) Εγκυμοσύνη 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση Καρδιοαγγειακό σύστημα: Όπως με την ιντερφερόνη άλφα-2b, με ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας, εμφράγματος μυοκαρδίου και/ή προηγούμενες ή παρούσες αρρυθμίες οι ασθενείς που λαμβάνουν PegIntron, χρειάζονται στενή παρακολούθηση. Συνιστάται η λήψη ηλεκτροκαρδιογραφημάτων πριν και κατά την διάρκεια της αγωγής σε ασθενείς με προϋπάρχουσες καρδιακές ανωμαλίες. Καρδιακές αρρυθμίες (κυρίως υπερκοιλιακές) συνήθως ανταποκρίνονται στη συμβατική θεραπεία αλλά μπορεί να χρειαστεί η διακοπή της θεραπείας με PegIntron. Οξεία Υπερευαισθησία: Οξείες αντιδράσεις υπερευαισθησίας (π.χ. κνίδωση, αγγειακό οίδημα, βρογχόσπασμος, αναφυλαξία) σε ιντερφερόνη άλφα-2b έχουν παρατηρηθεί σπάνια κατά τη διάρκεια θεραπείας με ιντερφερόνη άλφα-2b. Εάν παρουσιαστεί τέτοια αντίδραση κατά την διάρκεια της θεραπείας με PegIntron, διακόψτε τη θεραπεία και εφαρμόστε την κατάλληλη ιατρική θεραπεία αμέσως. Παροδικά εξανθήματα δεν απαιτούν την διακοπή της θεραπείας. Ηπατική λειτουργία: Διακόψτε τη θεραπεία με PegIntron σε ασθενείς που εμφανίζουν επιμήκυνση των δεικτών της πήξης που μπορεί να είναι ενδεικτική άρσης της ηπατικής αντιρρόπησης. 4

Πυρετός: Αν και πυρετός μπορεί να συσχετισθεί με το γριππώδες σύνδρομο που αναφέρεται συχνά κατά τη διάρκεια θεραπείας με ιντερφερόνη, άλλες αιτίες επιμένοντος πυρετού πρέπει να αποκλειστούν. Ενυδάτωση: Πρέπει να διατηρείται επαρκής ενυδάτωση των ασθενών οι οποίοι λαμβάνουν θεραπεία με PegIntron, εφόσον σε ορισμένους ασθενείς παρατηρήθηκε υπόταση συνδεόμενη με μείωση υγρών. Μπορεί να κριθεί αναγκαία η υποκατάσταση υγρών. Νόσοι που προκαλούν εξασθένηση: Το PegIntron πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή στους ασθενείς με ιατρικές καταστάσεις, που προκαλούν εξασθένηση όπως εκείνοι με ιστορικό πνευμονικής νόσου (π.χ. χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια) ή σακχαρώδη διαβήτη με τάση ανάπτυξης κετοξέωσης. Πρέπει επίσης να δίδεται προσοχή στην παρακολούθηση ασθενών με διαταραχές της πήξης του αίματος (π.χ. θρομβοφλεβίτιδα, πνευμονική εμβολή) ή σοβαρή μυελοκαταστολή. Πνευμονικές μεταβολές: Σπανίως παρατηρήθηκαν πνευμονικές διηθήσεις, πνευμονίτιδα και πνευμονία που περιστασιακά κατέληξαν σε θάνατο σε ασθενείς που ελάμβαναν θεραπεία με ιντερφερόνη άλφα. Η αιτιολογία δεν έχει καθοριστεί. Αυτά τα συμπτώματα επίσης, αναφέρθηκαν συχνότερα σε ασθενείς που ελάμβαναν ταυτόχρονα θεραπεία με το Κινέζικο φάρμακο φυτικής προέλευσης, shosakoto. Κάθε ασθενής ο οποίος αναπτύσει πυρετό, βήχα, δύσπνοια ή άλλα συμπτώματα από το αναπνευστικό πρέπει να υποβάλλεται σε ακτινογραφία θώρακα. Εάν σε αυτή την ακτινογραφία αποκαλυφθούν πνευμονικές διηθήσεις ή ενδείξεις διαταραχής της πνευμονικής λειτουργίας, ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται στενά και, εάν κριθεί κατάλληλο να διακόπτει τη θεραπεία με ιντερφερόνη άλφα. Ενώ, αυτό αναφέρθηκε συχνότερα στους ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C, οι οποίοι ελάμβαναν θεραπεία με ιντερφερόνη άλφα, έχει αναφερθεί επίσης σε ασθενείς με ογκολογικά νοσήματα υπό θεραπεία με ιντερφερόνη άλφα. Ενωρίς διακοπή της θεραπείας με ιντερφερόνη άλφα και έναρξη της θεραπείας με κορτικοστεροειδή φαίνεται να σχετίζονται με την λύση του προβλήματος των ανεπιθύμητων ενεργειών από το αναπνευστικό σύστημα. Αυτοάνοσα νοσήματα: Αναφέρθηκε ανάπτυξη αυτοαντισωμάτων κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ιντερφερόνη άλφα. Οι κλινικές εκδηλώσεις της αυτοάνοσης νόσου κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ιντερφερόνη μπορεί να παρατηρηθούν συχνότερα σε ασθενείς οι οποίοι έχουν προδιάθεση για ανάπτυξη αυτοάνοσων διαταραχών. Οφθαλμικές αλλαγές: Οφθαλμολογικές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένων αιμορραγιών αμφιβληστροειδούς, βαμβακοειδών κηλίδων οπτικού πεδίου και απόφραξης αρτηρίας ή φλέβας του αμφιβληστροειδούς έχουν αναφερθεί σε σπάνιες περιπτώσεις μετά τη θεραπεία με ιντερφερόνες. Οποιοσδήποτε ασθενής παραπονείται για απώλεια της οπτικής οξύτητας ή του οπτικού πεδίου πρέπει να υποβάλλεται σε οφθαλμολογική εξέταση. Επειδή αυτά τα οφθαλμικά γεγονότα μπορούν να συμβούν σε συνδυασμό με άλλες παθολογικές καταστάσεις, συνιστάται μία οφθαλμολογική εξέταση πριν την έναρξη της αγωγής με PegIntron σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή υπέρταση. Ψυχιατρική και Κεντρικό Νευρικό Σύστημα (ΚΝΣ): Σοβαρές επιδράσεις στο ΚΝΣ, ειδικά κατάθλιψη, αυτοκτονικός ιδεασμός και απόπειρα αυτοκτονίας έχουν παρατηρηθεί σε μερικούς ασθενείς κατά τη διάρκεια της θεραπείας με PegIntron. Άλλες επιδράσεις στο ΚΝΣ που εκδηλώθηκαν 5

με σύγχυση, και άλλες αλλοιώσεις της νοητικής κατάστασης έχουν παρατηρηθεί με άλφα ιντερφερόνη. Εάν ασθενείς αναπτύσουν ψυχιατρικά ή προβλήματα στο ΚΝΣ, συμπεριλαμβανομένης κλινικής κατάθλιψης, συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση του ασθενούς λόγω της ενδεχόμενης σοβαρότητας αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών. Εάν τα συμπτώματα επιμένουν ή επιδεινώνονται, διακόψτε την αγωγή με PegIntron. Μεταβολές του θυρεοειδούς: Σπανίως, οι ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν θεραπεία για χρόνια ηπατίτιδα C με ιντερφερόνη άλφα-2b έχουν αναπτύξει διαταραχές του θυρεοειδούς αδένα, είτε υποθυρεοειδισμό ή υπερθυρεοειδισμό. Σε κλινικές μελέτες στις οποίες χρησιμοποιήθηκε η ιντερφερόνη άλφα-2b, το 2,8 % του συνόλου των ασθενών ανέπτυξαν διαταραχές του θυρεοειδούς. Αυτές, ελέγχοντο καλώς με τη συνήθη θεραπεία για τη δυσλειτουργία του θυρεοειδούς. Ο μηχανισμός με τον οποίο η ιντερφερόνη άλφα μπορεί να διαταράξει τη λειτουργία του θυρεοειδούς αδένα παραμένει άγνωστος. Πριν από την έναρξη της θεραπείας με PegIntron για τη θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας C, πρέπει να πραγματοποιηθεί καθορισμός των επιπέδων της θυρεοειδοτρόπου ορμόνης (TSH). Η οποιαδήποτε διαταραχή της λειτουργίας του θυρεοειδούς που ανιχνεύεται τότε, πρέπει να αντιμετωπιστεί με τη συνήθη θεραπεία. Η έναρξη της θεραπείας με PegIntron πρέπει να πραγματοποιηθεί εάν τα επίπεδα της ΤSH είναι δυνατόν να διατηρηθούν εντός των φυσιολογικών ορίων με τη φαρμακευτική αγωγή. Προσδιορίστε επίσης, τα επίπεδα της TSH εάν, κατά τη διάρκεια της θεραπείας ο ασθενής αναπτύξει συμπτώματα τα οποία είναι συμβατά με πιθανή δυσλειτουργία του θυρεοειδούς. Επί παρουσίας δυσλειτουργίας του θυρεοειδούς, η θεραπεία του PegIntron μπορεί να συνεχιστεί εάν τα επίπεδα της TSH είναι δυνατόν να διατηρηθούν εντός των φυσιολογικών ορίων με φαρμακευτική αγωγή. Άλλα: Λόγω αναφορών ότι η ιντερφερόνη άλφα-2b επιδεινώνει προϋπάρχουσα ψωριασική νόσο, η χρήση του PegIntron σε αθενείς με ψωρίαση συνιστάται μόνο εφόσον το πιθανό όφελος δικαιολογεί τον δυνητικό κίνδυνο. Εργαστηριακές εξετάσεις: Κλασικές αιματολογικές εξετάσεις και μία εξέταση της λειτουργίας του θυρεοειδούς συνιστώνται σε όλους τους ασθενείς πριν την έναρξη και περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με PegIntron. Αποδεκτές τιμές έναρξης οι οποίες μπορούν να θεωρηθούν σαν οδηγός είναι: Αιμοπετάλια 100.000/mm³ Αριθμός ουδετερόφιλων 1.500/mm³ Επίπεδο Θυρεοειδοτρόπου Ορμόνης πρέπει να είναι εντός φυσιολογικών ορίων (TSH) 4.5 Αλληλεπίδραση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αληλεπίδρασης Αποτελέσματα μίας μελέτης με PegIntron δεν έδειξαν καμία επίδραση στην δραστικότητα του κυτοχρώματος (CY) ΡΙΑ2, CYP2C8/9, CYP2D6, καθώς και του ηπατικού CYP3A4 ή της Ν-ακετυλτρανσφεράσης. Θα πρέπει να συνιστάται προσοχή στην ερμηνεία αυτών των αποτελεσμάτων, καθώς η 6

χρήση άλλων μορφών ιντερφερόνης άλφα έχει ώς αποτέλεσμα μια μείωση 50 % στην κάθαρση και ως εκ τούτου διπλασιασμό των συγκεντρώσεων της θεοφυλλίνης στο πλάσμα, ενός υποστρώματος του CYP1A2. Δεν σημειώθηκαν φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ του PegIntron και της ριμπαβιρίνης σε μία φαρμακοκινητική μελέτη πολλαπλών δόσεων. 4.6 Κύηση και γαλουχία Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα στην χρήση ιντερφερόνης άλφα-2b σε έγκυες γυναίκες. Το PegIntron δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (βλ. 5.3). Το PegIntron συνιστάται για χρήση σε γυναίκες που βρίσκονται σε αναπαραγωγική ηλικία μόνο όταν χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της περιόδου της θεραπείας. Δεν είναι γνωστό εάν τα συστατικά αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος αποβάλλονται στο ανθρώπινο γάλα. Επομένως, θα πρέπει να ληφθεί μία απόφαση εάν θα διακοπεί η θεραπεία ή εάν θα διακοπεί ο θηλασμός, λαμβάνοντας υπ όψιν τη σημασία που έχει η θεραπεία για τη μητέρα. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών Ασθενείς που παρουσιάζουν κόπωση, υπνηλία ή σύγχυση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με PegIntron συνιστάται να αποφεύγουν να οδηγούν ή να χειρίζονται μηχανές. 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Με βάση μία βάση δεδομένων 940 ασθενών που έλαβαν θεραπεία με PegIntron από τους οποίους 754 έλαβαν 0,5 έως 1,0 μικρογραμμάριο/kg για ένα χρόνο, οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ήπιες ή μέτριες σε σοβαρότητα και δεν περιόρισαν την αγωγή. 7

Πίνακας 1 Ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανιζόμενες πολύ συχνά σε κλινικές μελέτες ( 10 % των ασθενών) PegIntron 0,5 μικρογραμμάριο/kg μία φορά την εβδομάδα Ν=315 PegIntron 1,0 μικρογραμμάριο/kg μία φορά την εβδομάδα Ν=297 Intron-A 3 MIU τρεις φορές την εβδομάδα Ν=303 Διαταραχές Τόπου Ενέσεως Ερυθρότητα 44 % 42 % 16 % Αντίδραση 7 % 10 % 5 % Γενική Δυσανεξία Σώματος Αδυναμία 12 % 12 % 11 % Ζάλη 8 % 12 % 10 % Κόπωση 43 % 51 % 50 % Πυρετός 31 % 45 % 30 % Πονοκέφαλος 61 % 64 % 58 % Συμπτώματα Γρίππης 18 % 22 % 19 % Ρίγη 34 % 40 % 33 % Μείωση του Βάρους 10 % 11 % 13 % Γαστρεντερικές Ανορεξία 10 % 20 % 17 % Ναυτία 21 % 26 % 20 % Διάρροια 16 % 18 % 16 % Κοιλιακό Αλγος 14 % 15 % 11 % Μυοσκελετικές Πόνος 19 % 28 % 22 % Μυαλγία 48 % 54% 53 % Αρθραλγία 26% 25 % 27 % 8

Ψυχιατρικές Κατάθλιψη 27 % 29 % 25 % Αγχος 10 % 9 % 10 % Μειωμένη Συγκέντρωση 10 % 10 % 8 % Αϋπνία 17 % 23 % 23 % Ευερεθιστότητα 19 % 18 % 24 % Αλωπεκία 20 % 22 % 22 % Φαρυγγίτιδα 12 % 10 % 7 % Συνήθως αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες ( 2 % των ασθενών) ήταν κνησμός, ξηρό δέρμα, καταβολή, αυξημένη εφίδρωση, πόνος δεξιού υποχονδρίου, ουδετεροπενία, εξάνθημα, έμετος, ξηροστομία, συναισθηματική αστάθεια, νευρικότητα, δύσπνοια, ιογενής λοίμωξη, υπνηλία, διαταραχές του θυρεοειδούς, θωρακικός πόνος, δυσπεψία, εξάψεις, παραισθησία, βήχας, ανησυχία, παραρινοκολπίτιδα, υπερτονία, υπεραισθησία, θολή όραση, σύγχυση, τυμπανισμός, μειωμένη libido, ερύθημα, οφθαλμικός πόνος, απάθεια, υπαισθησία, μαλακά κόπρανα, επιπεφυκίτιδα, ρινική συμφόρηση, δυσκοιλιότητα, ίλιγγος, μηνορραγία, διαταραχές του κύκλου. Σπάνια παρατηρήθηκαν επεισόδια που περιελάμβαναν αυτοκτονικό ιδεασμό και απόπειρα αυτοκτονίας, διαταραχές της ακοής και του αμφιβληστροειδούς, διαβήτη, ηπατοπάθεια και αρρυθμία. Εμφανίστηκε ακοκκιοκυτταραιμία (< 0,75 x 10 9 /l) σε 4 και 7 % και θρομβοκυτταροπενία (< 70 x 10 9 /l) σε 1 και 3 % αντιστοίχως σε ασθενείς που έλαβαν 0,5 ή 1,0 μικρογραμμάριο/kg PegIntron. 4.9 Υπερδοσολογία Σε κλινικές δοκιμές, αναφέρθηκαν περιπτώσεις τυχαίας υπερδοσολογίας, με ποτέ παραπάνω από τη διπλάσια από τη συνταγογραφηθείσα δόση. Δεν υπήρχαν σοβαρές αντιδράσεις. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες υποχωρούσαν κατά τη συνεχιζόμενη χορήγηση του PegIntron. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες 9

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοδιεγερτικά, Κυτταροκίνες και ανοσοτροποποιητές, Ιντερφερόνες, Πεγκιντερφερόνη άλφα-2b. Κωδικό ΑΤC: L03A B10. Το PegIntron είναι μία δίπολη ένωση της ανασυνδυασμένης ιντερφερόνης άλφα-2b με μονομεθόξυ πολυαιθυλενογλυκόλη. Το μέσο μοριακό βάρος του μορίου είναι περίπου 31.300 daltons. Ιντερφερόνη άλφα-2b Η ανασυνδυασμένη ιντερφερόνη άλφα-2b προέρχεται από ένα κλώνο του E. Coli, ο οποίος συμπεριλαμβάνει ένα πλασμιδικό υβρίδιο τροποποιημένο με γονιδιακή τεχνολογία που περιέχει ανθρώπινα λευκοκύτταρα με ιντερφερόνη άλφα-2b. In vitro και in vivo μελέτες δείχνουν ότι η βιολογική δραστηριότητα του PegIntron προέρχεται από την ιντερφερόνη άλφα-2b υπομονάδα. Οι ιντερφερόνες ασκούν τις κυτταρικές δραστηριότητες με δέσμευση στους ειδικούς πρωτεϊνικούς υποδοχείς των μεμβρανών στην επιφάνεια του κυττάρου. Μελέτες με άλλες ιντερφερόνες έχουν δείξει ειδικότητα κατά είδος. Αλλά, μερικά είδη πιθήκων, π.χ. Rhesus πίθηκοι, είναι ευαίσθητα στην φαρμακοδυναμική διέγερση σε περίπτωση έκθεσης σε ανθρώπινες ιντερφερόνες τύπου Ι. Mετά την δέσμευση στην κυτταρική μεμβράνη, η ιντερφερόνη ξεκινά μία πολύπλοκη σειρά ενδοκυτταρικών γεγονότων που περιλαμβάνουν την ενεργοποίηση συγκεκριμένων ενζύμων. Θεωρείται ότι αυτή η διαδικασία, τουλάχιστον μερικώς, είναι υπεύθυνη για ποικίλες κυτταρικές ανταποκρίσεις στην ιντερφερόνη, περιλαμβανομένης της αναστολής της αναδίπλωσης του ιού σε κύτταρα που έχουν μολυνθεί από τον ιό, καταστολή του κυτταρικού πολλαπλασιασμού και τέτοιες ανοσοτροποποιητικές δράσεις όπως ενίσχυση της φαγοκυτταρικής δράσης των μακροφάγων και ενίσχυση της ειδικής κυτταροτοξικότητας των λεμφοκυττάρων για κύτταρα στόχους. Κάποιες από αυτές ή όλες οι δράσεις μπορεί να συμβάλουν στα θεραπευτικά αποτελέσματα της ιντερφερόνης. Η ανασυνδυασμένη ιντερφερόνη άλφα-2b επίσης καταστέλλει τον πολλαπλασιασμό των ιών in vitro και in vivo. Αν και ο ακριβής μηχανισμός αντιϊικής δράσης της ανασυνδυασμένης ιντερφερόνης άλφα- 2b δεν είναι γνωστός, φαίνεται να μεταβάλει τον μεταβολισμό των κυττάρων του ξενιστή. Αυτή η δράση καταστέλλει τον πολλαπλασιασμό των ιών ή, εάν ο πολλαπλασιασμός γίνεται, οι απόγονοι ιοί αδυνατούν να αποχωρήσουν από το κύτταρο. PegIntron Η φαρμακοδυναμική του PegIntron μετρήθηκε σε μία κλινική δοκιμή με αυξανόμενες μεμονωμένες δόσεις σε υγιή άτομα παρακολουθώντας τις αλλαγές στην θερμοκρασία του στόματος, τις αλλαγές 10

των συγκεντρώσεων των εκτελεστικών πρωτεϊνών όπως νεοπτερίνη ορού και 2 5 -ολιγοαδενυλική συνθετάση (2 5 -ΟΑS), καθώς και τον αριθμό των λευκοκυττάρων και των ουδετερόφιλων. Άτομα που έκαναν θεραπεία με PegIntron έδειξαν ήπιες δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις στις θερμοκρασίες του σώματος. Μετά από μεμονωμένες δόσεις του PegIntron μεταξύ 0,25 και 2,0 μικρογραμμάρια/kg/εβδομάδα, η συγκέντρωση της νεοπτερίνης του ορού αυξήθηκε με έναν δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Οι μειώσεις σε αριθμό λευκοκυττάρων και ουδετερόφιλων στο τέλος της 4ης εβδομάδας σχετίζονταν με τη δόση PegIntron. Αποτελέσματα κλινικών δοκιμών με PegIntron H ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα 48 εβδομάδων αγωγής με 3 δοσολογίες του PegIntron (0,5, 1,0 και 1,5 μικρογραμμάρια/kg χορηγούμενα υποδορίως μία φορά την εβδομάδα) σε σύγκριση με Intron-A (3 εκατομμύρια ΔΜ χορηγούμενα υποδορίως 3 φορές την εβδομάδα) μελετήθηκαν σε 1.219 ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C, που δεν είχαν λάβει προηγούμενη αγωγή. Ο πίνακας 2 παρουσιάζει την παραμένουσα ιολογική ανταπόκριση (HCV-RNA) κάτω από το χαμηλότερο επίπεδο ανίχνευσης της θεραπείας. Πίνακας 2 Αναλογία ασθενών με παραμένουσα απώλεια του HCV (%) των ασθενών Α Β Γ Δ Τιμή p** Aνταπόκριση* PegIntron PegIntron PegIntron Intron-A 0,5 μικρογραμμάριο/kg N=315 1,0 μικρογραμμάριο/kg N=297 1,5 μικρο- γραμμάριο/kg N=304 3 MIU Ν=303 Α vs Δ Β vs Δ Γ vs Δ Παραμένουσα ανταπόκριση 6 μήνες μετά την αγωγή 57 (18 %) 73 (25 %) 71 (23 %) 37 (12 %) 0,042 < 0,001 < 0,001 * Το HCV-RNA ορού μετράται με ποσοτική αντίδραση αλύσου πολυμεράσης με το ελάχιστο όριο ανιχνεύσεως των 100 αντιγράφων/ml (National Genetics Institute, Culver City, CA) ** Δοκιμασία χ² Πίνακας 3 Παραμένουσα Ιολογική Ανταπόκριση ανά HCV Ιολογικό Επίπεδο (αντίγραφα/ml) και Γονότυπο Αριθμός (%) περιστατικών 11

PegIntron PegIntron PegIntron Intron-A 0,5 μg/kg 1,0 μg/kg 1,5 μg/kg 3 MIU Γονότυπος 1 2 εκατομμύρια 14/52 (27) 16/42 (38) 19/56 (34) 10/48 (21) > 2 εκατομμύρια 8/159 (5) 12/157 (8) 12/167 (7) 4/169 (2) Γονότυποι 2/3 2 εκατομμύρια 14/24 (58) 13/21 (62) 15/22 (68) 9/25 (36) > 2 εκατομμύρια 17/64 (27) 26/62 (42) 21/51 (41) 14/56 (25) Γενικά, οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν σχετιζόμενες με τη δόση και η Ποιότητα Ζωής επηρεάστηκε λιγότερο από 0,5 μικρογραμμάριο/kg του PegIntron παρά από 1,0 μικρογραμμάριο/kg PegIntron μια φορά την εβδομάδα ή 3 εκατομμύρια ΔΜ IntronA τρεις φορές την εβδομάδα (βλ. επίσης 4.8). 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Το PegIntron είναι ένα καλά χαρακτηρισμένο, τροποποιημένο με πολυαιθυλενογλυκόλη («πεγκυλιωμένο») παράγωγο της ιντερφερόνης άλφα-2b και αποτελείται κυρίως από μονοπεγκυλιωμένα είδη. Ο χρόνος ημισείας ζωής, στο πλάσμα έχει επιμυκηνθεί σε σύγκριση του PegIntron με τη μη πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα-2b. Το PegIntron έχει δυναμικό αποπεγκυλίωσης σε ελεύθερη ιντερφερόνη άλφα-2b. Η βιολογική δράση των πεγκυλιωμένων ισομερών είναι ποσοτικά όμοια, αλλά ασθενέστερη από αυτή της ελεύθερης ιντερφερόνης άλφα-2b. Μετά την υποδόρια χορήγηση, οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα παρατηρούνται σε 15-44 ώρες μετά τη δόση και παραμένουν για μέχρι 48-72 ώρες μετά τη δόση. Η C max και η AUC μετρήσεις του PegIntron αυξάνουν με δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Ο μέσος φαινομενικός όγκος κατανομής είναι 0,99 l/kg. Σε πολλαπλή δοσολογία, υπάρχει μία συσσώρευση των ανοσοαντιδραστικών ιντερφερονών. Βέβαια υπάρχει μόνο μία μέτρια αύξηση στη βιολογική δράση όπως μετράται με βιομέθοδο. Ο μέσος χρόνος ημισείας ζωής απομάκρυνσης του PegIntron είναι κατά προσέγγιση 30,7 ώρες (διάστημα 27-33 ώρες), με φαινομενική κάθαρση 22,0 ml/ώρα x kg. Οι μηχανισμοί που εμπλέκονται στην κάθαρση των ιντερφερονών στον άνθρωπο, δεν έχουν πλήρως διευκρινιστεί ακόμα. Βεβαίως, νεφρική απομάκρυνση μπορεί να είναι υπεύθυνη για μία μειονότητα (περίπου 30 %) της φαινομενικής κάθαρσης του PegIntron. 12

Νεφρική λειτουργία: Η νεφρική κάθαρση φαίνεται να είναι υπεύθυνη για το 30 % της συνολικής κάθαρσης του PegIntron. Σε μία μελέτη με μεμονωμένη δόση (1,0 μικρογραμμάριο/kg) σε ασθενείς με έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας, η C max, η AUC και ο χρόνος ημισείας ζωής αυξήθηκαν σχετικά με το βαθμό της νεφρικής έκπτωσης. Με βάση αυτά τα δεδομένα, δεν συνιστάται τροποποίηση της δόσης βασιζόμενη στην κάθαρση κρεατινίνης. Βεβαίως, λόγω της σημαντικής μεταβλητότητας στη φαρμακοκινητική της ιντερφερόνης μεταξύ των ασθενών συνιστάται να παρακολουθούνται οι ασθενείς στενά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με PegIntron (βλ. 4.2). Ηπατική λειτουργία: Η φαρμακοκινητική του PegIntron δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Ηλικιωμένοι ασθενείς 65 ετών: Η φαρμακοκινητική του PegIntron μετά μία μεμονωμένη υποδόρια δόση 1,0 μικρογραμμάριο/kg δεν επηρεάστηκε από την ηλικία. Τα δεδομένα δείχνουν ότι δεν χρειάζεται τροποποίηση της δόσης του PegIntron με την αύξηση της ηλικίας. Χρήση σε ασθενείς κάτω από 18 ετών: Δεν έχουν γίνει ειδικές φαρμακοκινητικές μελέτες σε αυτούς τους ασθενείς. Το PegIntron ενδείκνυται για τη θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας C μόνο σε ασθενείς 18 ετών ή μεγαλύτερους. Εξουδετερωτικοί παράγοντες της ιντερφερόνης: Στα πλαίσια μιας κλινικής μελέτης, πραγματοποιήθηκαν αναλύσεις για την ταυτοποίηση εξουδετερωτικών παραγόντων της ιντερφερόνης, σε ασθενείς οι οποίοι ελάμβαναν θεραπεία με PegIntron. Οι εξουδετερωτικοί παράγοντες της ιντερφερόνης είναι αντισώματα τα οποία εξουδετερώνουν την αντι-ιική δράση της ιντερφερόνης. Η κλινική συχνότητα εμφάνισης των εξουδετερωτικών παραγόντων σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με PegIntron 0,5 μικρογραμμάριο/kg είναι 1,1 %. 5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια Ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν παρατηρήθηκαν σε κλινικές δοκιμές δεν είχαν εμφανισθεί σε τοξικολογικές μελέτες σε πιθήκους. Αυτές οι μελέτες ήταν περιορισμένες στις 4 εβδομάδες λόγω της εμφάνισης αντισωμάτων αντι-ιντερφερόνης στους περισσότερους πιθήκους. Μελέτες αναπαραγωγής για το PegIntron δεν έχουν γίνει. Η ιντερφερόνη άλφα-2b έχει αποδειχθεί ότι προκαλεί αποβολές σε πρωτεύοντα θηλαστικά. Το PegIntron είναι πιθανό να προκαλεί επίσης αυτή την επίδραση. Επιδράσεις σε γονιμότητα δεν έχουν καθοριστεί. Το PegIntron δεν έδειξε γονοτοξικό δυναμικό. 13

Η σχετική μη-τοξικότητα της μονομεθολυ-πολυαιθυλενογλυκόλης (mpeg) που απελευθερώνεται από το PegIntron με μεταβολισμό έχει δειχθεί in vivo σε προκλινικές μελέτες οξείας και υποχρόνιας τοξικότητας σε τρωκτικά και πιθήκους, σε κλασικές μελέτες της εμβρυϊκής ανάπτυξης και σε in vitro δοκιμασίες μεταλλαξιογένεσης. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Κόνις για ενέσιμο διάλυμα: διβασικό φωσφορικό νάτριο, μονοβασικό φωσφορικό νάτριο, σακχαρόζη και πολυσορβικό 80. Διαλύτης για παρεντερική χρήση: νερό για ενέσεις. 6.2 Ασυμβατότητες Αυτό το φαρμακευτικο προϊόν πρέπει να ανασυστάται μόνο με το διαλύτη που παρέχεται και δεν πρέπει να αναμιγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα (βλ. επίσης 6.6). 6.3 Διάρκεια Ζωής 2 χρόνια Μετά την ανασύσταση: Κατά τη χρήση, έχει αποδειχθεί χημική και φυσική σταθερότητα για 24 ώρες στους 2 C - 8 C. Από μικροβιολογικής άποψης, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιηθεί αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, ο κατά τη χρήση χρόνος και οι συνθήκες φύλαξης πριν από τη χρήση είναι υπευθυνότητα του χρήστη και φυσιολογικά δεν θα πρέπει να είναι περισσότερο από 24 ώρες στους 2 C - 8 C. 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος 14

Φυλάσσεται σε θερμοκρασία 2 C - 8 C 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Η κόνις περιέχεται σε ένα φιαλίδιο των 2 ml, γυάλινο τύπου I flint, με ένα λαστιχένιο πώμα εισχώρησης από βουτύλιο σε μία κάψα αλουμινίου που ανοίγει και φέρει κάλυμμα από πολυπροπυλένιο. Το διάλυμα περιέχεται σε μία φύσιγγα των 2 ml, γυάλινη τύπου Ι flint. Το PegIntron 50 μικρογραμμάρια διατίθεται ως εξής: 1 φιαλίδιο κόνεως για ενέσιμο διάλυμα και 1 φύσιγγα διαλύτη για παρεντερική χρήση, 1 φιαλίδιο κόνεως για ενέσιμο διάλυμα, 1 φύσιγγα διαλύτη για παρεντερική χρήση, 1 σύριγγα ένεσης, 2 βελόνες σύριγγας και 1 επίθεμα καθαρισμού, 4 φιαλίδια κόνεως για ενέσιμο διάλυμα και 4 φύσιγγες διαλύτη για παρεντερική χρήση, 4 φιαλίδια κόνεως για ενέσιμο διάλυμα, 4 φύσιγγες διαλύτη για παρεντερική χρήση, 4 σύριγγες ένεσης, 8 βελόνες σύριγγας και 4 επιθέματα καθαρισμού, 6 φιαλίδια κόνεως για ενέσιμο διάλυμα και 6 φύσιγγες διαλύτη για παρεντερική χρήση. 6.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισμού, και απόρριψη Το PegIntron διατίθεται ως κόνις της πεγκιντερφερόνης άλφα-2b των 50 μικρογραμμαρίων για μεμονωμένη χρήση. Κάθε φιαλίδιο πρέπει να ανασυσταθεί με 0,7 ml νερού για ενέσεις για την χορήγηση μέχρι 0,5 ml διαλύματος. Το ανασυσταθέν διάλυμα έχει συγκέντρωση 50 μικρογραμμάρια/0,5 ml. Χρησιμοποιώντας μία αποστειρωμένη σύριγγα ένεσης και μία βελόνη σύριγγας ενέστε 0,7 ml νερό για ενέσεις μέσα στο φιαλίδιο του PegIntron. Ανακινήστε ήπια ώστε να επιτύχετε την πλήρη διάλυση της κόνεως. Η κατάλληλη δόση μπορεί να αναρροφηθεί με μία αποστειρωμένη σύριγγα ένεσης και να ενεθεί. Όπως για όλα τα παρεντερικά φαρμακευτικά προϊόντα, ελέγξτε οπτικά το ανασυσταθέν διάλυμα πριν από τη χορήγηση. Μην χρησιμοποιήσετε αν υπάρχει αποχρωματισμός. Απορρίψτε οποιοδήποτε μη χρησιμοποιηθέν υλικό. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 15

SP Europe 73 rue de Stalle B-1180 Βruxelles Βέλγιο 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΚΑΤΑΧΩΡΗΣΗΣ ΣΤΟ ΚΟΙΝΟΤΙΚΟ ΜΗΤΡΩΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 16

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ PegIntron 80 μικρογραμμάρια κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα 2. ΠΟΙΟΤΙΚH ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε φιαλίδιο του PegIntron, κόνις για ενέσιμο διάλυμα περιέχει 80 μικρογραμμάρια της πεγκιντερφερόνης άλφα-2b (ένωση της ανασυνδυασμένης ιντερφερόνης άλφα-2b με μονομεθόξυ πολυαιθυλενογλυκόλη). Κάθε φιαλίδιο παρέχει 80 μικρογραμμάρια/0,5 ml πεγκιντερφερόνης άλφα-2b όταν ανασυσταθεί όπως συνιστάται. Για τα έκδοχα, βλ. 6.1. 3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το PegIntron ενδείκνυται ως μονοθεραπεία σε περίπτωση δυσανεξίας ή αντένδειξης στη ριμπαβιρίνη, για την θεραπεία ενήλικων ασθενών με ιστολογικά τεκμηριωμένη χρόνια ηπατίτιδα C, που έχουν ορολογικούς δείκτες αναδίπλωσης του ιού C, π.χ. εκείνους που έχουν αυξημένες τρανσαμινάσες χωρίς άρση της ηπατικής αντιρρόπησης και που είναι θετικοί για HCV-RNA ορού ή αντι-hcv. Η βέλτιστη αγωγή για χρόνια ηπατίτιδα C θεωρείται οτι είναι η χορήγηση του συνδυασμού της ιντερφερόνης άλφα-2b με ριμπαβιρίνη. 17

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού του PegIntron και της ριμπαβιρίνης δεν έχει ακόμα τεκμηριωθεί. 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Η θεραπεία με PegIntron θα πρέπει να ξεκινά μόνο από έναν γιατρό έμπειρο στη θεραπεία ασθενών με χρόνια ηπατίτιδα C. Η μονοθεραπεία με PegIntron χορηγείται υποδόρια σε μία δόση του 0,5 ή 1,0 μικρογραμμαρίου/kg μία φορά την εβδομάδα για τουλάχιστον 6 μήνες. Η δόση θα πρέπει να επιλέγεται σύμφωνα με την αναμενόμενη αποτελεσματικότητα και ασφάλεια (βλ. 4.8 και 5.1). Σε ασθενείς που εμφανίζουν απώλεια του HCV-RNA στους 6 μήνες, η θεραπεία συνεχίζεται για επιπλέον 6 μήνες, δηλαδή 1 έτους θεραπεία. Εάν εμφανισθούν ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη διάρκεια της θεραπείας, συνιστάται η τροποποίηση της δόσης του PegIntron στο μισό της αρχικής δόσης μία φορά την εβδομάδα. Εάν μετά την προσαρμογή της δόσης, αναπτυχθεί επίμονη ή υποτροπιάζουσα έλλειψη ανοχής, διακόψτε τη θεραπεία με το PegIntron. Συνιστάται μείωση της δόσης εάν ο αριθμός των ουδετερόφιλων είναι < 0,75 x 10 9 /l ή εάν ο αριθμός των αιμοπεταλίων είναι < 50.000 x 10 9 /l. Συνιστάται η διακοπή της θεραπείας εάν ο αριθμός των ουδετερόφιλων είναι < 0,50 x 10 9 /l ή εάν ο αριθμός των αιμοπεταλίων είναι < 25.000 x 10 9 /l. Χρήση σε έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας: H κάθαρση του PegIntron είναι μειωμένη σε ασθενείς με σημαντική νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης 50 ml/λεπτό) (βλ. 5.2). Συνιστάται αυτοί οι ασθενείς να παρακολουθούνται στενά και να μειώνεται η εβδομαδιαία δόση τους του PegIntron εφόσον είναι σωστό ιατρικά. Χρήση σε έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας: Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του PegIntron δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, επομένως το PegIntron δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε αυτούς του ασθενείς. Χρήση σε ηλικιωμένους ασθενείς ( ηλικίας των 65 ετών): Δεν υπάρχουν εμφανείς επιδράσεις εξαρτώμενες από την ηλικία στη φαρμακοκινητική του PegIntron. Στοιχεία από ηλικιωμένους ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν θεραπευτικά με μία μεμονωμένη δόση PegIntron συνιστούν ότι δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης του PegIntron με βάση την ηλικία (βλ. 5.2). 18

Χρήση σε ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 18 ετών: Το PegIntron δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά ή ενήλικες ηλικίας μικρότερης των 18, καθόσον δεν υπάρχει εμπειρία σε αυτή την ομάδα. 4.3 Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στην δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα, Υπερευαισθησία σε οποιαδήποτε ιντερφερόνη, Αυτοάνοση ηπατίτιδα ή ιστορικό αυτοάνοσης νόσου, Προϋπάρχουσα σοβαρή ψυχιατρική κατάσταση ή ιστορικό σοβαρής ψυχιατρικής διαταραχής, Προϋπάρχουσες ανωμαλίες του θυρεοειδούς για τις οποίες η λειτουργία του θυρεοειδούς δεν μπορεί να ρυθμιστεί εντός φυσιολογικών πλαισίων με φαρμακευτική αγωγή, Σοβαρή νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία Επιληψία ή/και διαταραγμένη λειτουργία του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) Εγκυμοσύνη 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση Καρδιοαγγειακό σύστημα: Όπως με την ιντερφερόνη άλφα-2b, με ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας, εμφράγματος μυοκαρδίου και/ή προηγούμενες ή παρούσες αρρυθμίες οι ασθενείς που λαμβάνουν PegIntron, χρειάζονται στενή παρακολούθηση. Συνιστάται η λήψη ηλεκτροκαρδιογραφημάτων πριν και κατά την διάρκεια της αγωγής σε ασθενείς με προϋπάρχουσες καρδιακές ανωμαλίες. Καρδιακές αρρυθμίες (κυρίως υπερκοιλιακές) συνήθως ανταποκρίνονται στη συμβατική θεραπεία αλλά μπορεί να χρειαστεί η διακοπή της θεραπείας με PegIntron. Οξεία Υπερευαισθησία: Οξείες αντιδράσεις υπερευαισθησίας (π.χ. κνίδωση, αγγειακό οίδημα, βρογχόσπασμος, αναφυλαξία) σε ιντερφερόνη άλφα-2b έχουν παρατηρηθεί σπάνια κατά τη διάρκεια θεραπείας με ιντερφερόνη άλφα-2b. Εάν παρουσιαστεί τέτοια αντίδραση κατά την διάρκεια της θεραπείας με PegIntron, διακόψτε τη θεραπεία και εφαρμόστε την κατάλληλη ιατρική θεραπεία αμέσως. Παροδικά εξανθήματα δεν απαιτούν την διακοπή της θεραπείας. Ηπατική λειτουργία: Διακόψτε τη θεραπεία με PegIntron σε ασθενείς που εμφανίζουν επιμήκυνση των δεικτών της πήξης που μπορεί να είναι ενδεικτική άρσης της ηπατικής αντιρρόπησης. 19

Πυρετός: Αν και πυρετός μπορεί να συσχετισθεί με το γριππώδες σύνδρομο που αναφέρεται συχνά κατά τη διάρκεια θεραπείας με ιντερφερόνη, άλλες αιτίες επιμένοντος πυρετού πρέπει να αποκλειστούν. Ενυδάτωση: Πρέπει να διατηρείται επαρκής ενυδάτωση των ασθενών οι οποίοι λαμβάνουν θεραπεία με PegIntron, εφόσον σε ορισμένους ασθενείς παρατηρήθηκε υπόταση συνδεόμενη με μείωση υγρών. Μπορεί να κριθεί αναγκαία η υποκατάσταση υγρών. Νόσοι που προκαλούν εξασθένηση: Το PegIntron πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή στους ασθενείς με ιατρικές καταστάσεις, που προκαλούν εξασθένηση όπως εκείνοι με ιστορικό πνευμονικής νόσου (π.χ. χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια) ή σακχαρώδη διαβήτη με τάση ανάπτυξης κετοξέωσης. Πρέπει επίσης να δίδεται προσοχή στην παρακολούθηση ασθενών με διαταραχές της πήξης του αίματος (π.χ. θρομβοφλεβίτιδα, πνευμονική εμβολή) ή σοβαρή μυελοκαταστολή. Πνευμονικές μεταβολές: Σπανίως παρατηρήθηκαν πνευμονικές διηθήσεις, πνευμονίτιδα και πνευμονία που περιστασιακά κατέληξαν σε θάνατο σε ασθενείς που ελάμβαναν θεραπεία με ιντερφερόνη άλφα. Η αιτιολογία δεν έχει καθοριστεί. Αυτά τα συμπτώματα επίσης, αναφέρθηκαν συχνότερα σε ασθενείς που ελάμβαναν ταυτόχρονα θεραπεία με το Κινέζικο φάρμακο φυτικής προέλευσης, shosakoto. Κάθε ασθενής ο οποίος αναπτύσει πυρετό, βήχα, δύσπνοια ή άλλα συμπτώματα από το αναπνευστικό πρέπει να υποβάλλεται σε ακτινογραφία θώρακα. Εάν σε αυτή την ακτινογραφία αποκαλυφθούν πνευμονικές διηθήσεις ή ενδείξεις διαταραχής της πνευμονικής λειτουργίας, ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται στενά και, εάν κριθεί κατάλληλο να διακόπτει τη θεραπεία με ιντερφερόνη άλφα. Ενώ, αυτό αναφέρθηκε συχνότερα στους ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C, οι οποίοι ελάμβαναν θεραπεία με ιντερφερόνη άλφα, έχει αναφερθεί επίσης σε ασθενείς με ογκολογικά νοσήματα υπό θεραπεία με ιντερφερόνη άλφα. Ενωρίς διακοπή της θεραπείας με ιντερφερόνη άλφα και έναρξη της θεραπείας με κορτικοστεροειδή φαίνεται να σχετίζονται με την λύση του προβλήματος των ανεπιθύμητων ενεργειών από το αναπνευστικό σύστημα. Αυτοάνοσα νοσήματα: Αναφέρθηκε ανάπτυξη αυτοαντισωμάτων κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ιντερφερόνη άλφα. Οι κλινικές εκδηλώσεις της αυτοάνοσης νόσου κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ιντερφερόνη μπορεί να παρατηρηθούν συχνότερα σε ασθενείς οι οποίοι έχουν προδιάθεση για ανάπτυξη αυτοάνοσων διαταραχών. Οφθαλμικές αλλαγές: Οφθαλμολογικές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένων αιμορραγιών αμφιβληστροειδούς, βαμβακοειδών κηλίδων οπτικού πεδίου και απόφραξης αρτηρίας ή φλέβας του αμφιβληστροειδούς έχουν αναφερθεί σε σπάνιες περιπτώσεις μετά τη θεραπεία με ιντερφερόνες. Οποιοσδήποτε ασθενής παραπονείται για απώλεια της οπτικής οξύτητας ή του οπτικού πεδίου πρέπει να υποβάλλεται σε οφθαλμολογική εξέταση. Επειδή αυτά τα οφθαλμικά γεγονότα μπορούν να συμβούν σε συνδυασμό με άλλες παθολογικές καταστάσεις, συνιστάται μία οφθαλμολογική εξέταση πριν την έναρξη της αγωγής με PegIntron σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή υπέρταση. Ψυχιατρική και Κεντρικό Νευρικό Σύστημα (ΚΝΣ): Σοβαρές επιδράσεις στο ΚΝΣ, ειδικά κατάθλιψη, αυτοκτονικός ιδεασμός και απόπειρα αυτοκτονίας έχουν παρατηρηθεί σε μερικούς ασθενείς κατά τη διάρκεια της θεραπείας με PegIntron. Άλλες επιδράσεις στο ΚΝΣ που εκδηλώθηκαν 20

με σύγχυση, και άλλες αλλοιώσεις της νοητικής κατάστασης έχουν παρατηρηθεί με άλφα ιντερφερόνη. Εάν ασθενείς αναπτύσουν ψυχιατρικά ή προβλήματα στο ΚΝΣ, συμπεριλαμβανομένης κλινικής κατάθλιψης, συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση του ασθενούς λόγω της ενδεχόμενης σοβαρότητας αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών. Εάν τα συμπτώματα επιμένουν ή επιδεινώνονται, διακόψτε την αγωγή με PegIntron. Μεταβολές του θυρεοειδούς: Σπανίως, οι ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν θεραπεία για χρόνια ηπατίτιδα C με ιντερφερόνη άλφα-2b έχουν αναπτύξει διαταραχές του θυρεοειδούς αδένα, είτε υποθυρεοειδισμό ή υπερθυρεοειδισμό. Σε κλινικές μελέτες στις οποίες χρησιμοποιήθηκε η ιντερφερόνη άλφα-2b, το 2,8 % του συνόλου των ασθενών ανέπτυξαν διαταραχές του θυρεοειδούς. Αυτές, ελέγχοντο καλώς με τη συνήθη θεραπεία για τη δυσλειτουργία του θυρεοειδούς. Ο μηχανισμός με τον οποίο η ιντερφερόνη άλφα μπορεί να διαταράξει τη λειτουργία του θυρεοειδούς αδένα παραμένει άγνωστος. Πριν από την έναρξη της θεραπείας με PegIntron για τη θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας C, πρέπει να πραγματοποιηθεί καθορισμός των επιπέδων της θυρεοειδοτρόπου ορμόνης (TSH). Η οποιαδήποτε διαταραχή της λειτουργίας του θυρεοειδούς που ανιχνεύεται τότε, πρέπει να αντιμετωπιστεί με τη συνήθη θεραπεία. Η έναρξη της θεραπείας με PegIntron πρέπει να πραγματοποιηθεί εάν τα επίπεδα της ΤSH είναι δυνατόν να διατηρηθούν εντός των φυσιολογικών ορίων με τη φαρμακευτική αγωγή. Προσδιορίστε επίσης, τα επίπεδα της TSH εάν, κατά τη διάρκεια της θεραπείας ο ασθενής αναπτύξει συμπτώματα τα οποία είναι συμβατά με πιθανή δυσλειτουργία του θυρεοειδούς. Επί παρουσίας δυσλειτουργίας του θυρεοειδούς, η θεραπεία του PegIntron μπορεί να συνεχιστεί εάν τα επίπεδα της TSH είναι δυνατόν να διατηρηθούν εντός των φυσιολογικών ορίων με φαρμακευτική αγωγή. Άλλα: Λόγω αναφορών ότι η ιντερφερόνη άλφα-2b επιδεινώνει προϋπάρχουσα ψωριασική νόσο, η χρήση του PegIntron σε αθενείς με ψωρίαση συνιστάται μόνο εφόσον το πιθανό όφελος δικαιολογεί τον δυνητικό κίνδυνο. Εργαστηριακές εξετάσεις: Κλασικές αιματολογικές εξετάσεις και μία εξέταση της λειτουργίας του θυρεοειδούς συνιστώνται σε όλους τους ασθενείς πριν την έναρξη και περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με PegIntron. Αποδεκτές τιμές έναρξης οι οποίες μπορούν να θεωρηθούν σαν οδηγός είναι: Αιμοπετάλια 100.000/mm³ Αριθμός ουδετερόφιλων 1.500/mm³ Επίπεδο Θυρεοειδοτρόπου Ορμόνης πρέπει να είναι εντός φυσιολογικών ορίων (TSH) 4.5 Αλληλεπίδραση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αληλεπίδρασης Αποτελέσματα μίας μελέτης με PegIntron δεν έδειξαν καμία επίδραση στην δραστικότητα του κυτοχρώματος (CY) ΡΙΑ2, CYP2C8/9, CYP2D6, καθώς και του ηπατικού CYP3A4 ή της Ν-ακετυλτρανσφεράσης. Θα πρέπει να συνιστάται προσοχή στην ερμηνεία αυτών των αποτελεσμάτων, καθώς η 21

χρήση άλλων μορφών ιντερφερόνης άλφα έχει ώς αποτέλεσμα μια μείωση 50 % στην κάθαρση και ως εκ τούτου διπλασιασμό των συγκεντρώσεων της θεοφυλλίνης στο πλάσμα, ενός υποστρώματος του CYP1A2. Δεν σημειώθηκαν φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ του PegIntron και της ριμπαβιρίνης σε μία φαρμακοκινητική μελέτη πολλαπλών δόσεων. 4.6 Κύηση και γαλουχία Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα στην χρήση ιντερφερόνης άλφα-2b σε έγκυες γυναίκες. Το PegIntron δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (βλ. 5.3). Το PegIntron συνιστάται για χρήση σε γυναίκες που βρίσκονται σε αναπαραγωγική ηλικία μόνο όταν χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της περιόδου της θεραπείας. Δεν είναι γνωστό εάν τα συστατικά αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος αποβάλλονται στο ανθρώπινο γάλα. Επομένως, θα πρέπει να ληφθεί μία απόφαση εάν θα διακοπεί η θεραπεία ή εάν θα διακοπεί ο θηλασμός, λαμβάνοντας υπ όψιν τη σημασία που έχει η θεραπεία για τη μητέρα. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών Ασθενείς που παρουσιάζουν κόπωση, υπνηλία ή σύγχυση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με PegIntron συνιστάται να αποφεύγουν να οδηγούν ή να χειρίζονται μηχανές. 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Με βάση μία βάση δεδομένων 940 ασθενών που έλαβαν θεραπεία με PegIntron από τους οποίους 754 έλαβαν 0,5 έως 1,0 μικρογραμμάριο/kg για ένα χρόνο, οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ήπιες ή μέτριες σε σοβαρότητα και δεν περιόρισαν την αγωγή. 22

Πίνακας 1 Ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανιζόμενες πολύ συχνά σε κλινικές μελέτες ( 10 % των ασθενών) PegIntron 0,5 μικρογραμμάριο/kg μία φορά την εβδομάδα Ν=315 PegIntron 1,0 μικρογραμμάριο/kg μία φορά την εβδομάδα Ν=297 Intron-A 3 MIU τρεις φορές την εβδομάδα Ν=303 Διαταραχές Τόπου Ενέσεως Ερυθρότητα 44 % 42 % 16 % Αντίδραση 7 % 10 % 5 % Γενική Δυσανεξία Σώματος Αδυναμία 12 % 12 % 11 % Ζάλη 8 % 12 % 10 % Κόπωση 43 % 51 % 50 % Πυρετός 31 % 45 % 30 % Πονοκέφαλος 61 % 64 % 58 % Συμπτώματα Γρίππης 18 % 22 % 19 % Ρίγη 34 % 40 % 33 % Μείωση του Βάρους 10 % 11 % 13 % Γαστρεντερικές Ανορεξία 10 % 20 % 17 % Ναυτία 21 % 26 % 20 % Διάρροια 16 % 18 % 16 % Κοιλιακό Αλγος 14 % 15 % 11 % Μυοσκελετικές Πόνος 19 % 28 % 22 % Μυαλγία 48 % 54% 53 % Αρθραλγία 26% 25 % 27 % 23

Ψυχιατρικές Κατάθλιψη 27 % 29 % 25 % Αγχος 10 % 9 % 10 % Μειωμένη Συγκέντρωση 10 % 10 % 8 % Αϋπνία 17 % 23 % 23 % Ευερεθιστότητα 19 % 18 % 24 % Αλωπεκία 20 % 22 % 22 % Φαρυγγίτιδα 12 % 10 % 7 % Συνήθως αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες ( 2 % των ασθενών) ήταν κνησμός, ξηρό δέρμα, καταβολή, αυξημένη εφίδρωση, πόνος δεξιού υποχονδρίου, ουδετεροπενία, εξάνθημα, έμετος, ξηροστομία, συναισθηματική αστάθεια, νευρικότητα, δύσπνοια, ιογενής λοίμωξη, υπνηλία, διαταραχές του θυρεοειδούς, θωρακικός πόνος, δυσπεψία, εξάψεις, παραισθησία, βήχας, ανησυχία, παραρινοκολπίτιδα, υπερτονία, υπεραισθησία, θολή όραση, σύγχυση, τυμπανισμός, μειωμένη libido, ερύθημα, οφθαλμικός πόνος, απάθεια, υπαισθησία, μαλακά κόπρανα, επιπεφυκίτιδα, ρινική συμφόρηση, δυσκοιλιότητα, ίλιγγος, μηνορραγία, διαταραχές του κύκλου. Σπάνια παρατηρήθηκαν επεισόδια που περιελάμβαναν αυτοκτονικό ιδεασμό και απόπειρα αυτοκτονίας, διαταραχές της ακοής και του αμφιβληστροειδούς, διαβήτη, ηπατοπάθεια και αρρυθμία. Εμφανίστηκε ακοκκιοκυτταραιμία (< 0,75 x 10 9 /l) σε 4 και 7 % και θρομβοκυτταροπενία (< 70 x 10 9 /l) σε 1 και 3 % αντιστοίχως σε ασθενείς που έλαβαν 0,5 ή 1,0 μικρογραμμάριο/kg PegIntron. 4.9 Υπερδοσολογία Σε κλινικές δοκιμές, αναφέρθηκαν περιπτώσεις τυχαίας υπερδοσολογίας, με ποτέ παραπάνω από τη διπλάσια από τη συνταγογραφηθείσα δόση. Δεν υπήρχαν σοβαρές αντιδράσεις. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες υποχωρούσαν κατά τη συνεχιζόμενη χορήγηση του PegIntron. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες 24

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοδιεγερτικά, Κυτταροκίνες και ανοσοτροποποιητές, Ιντερφερόνες, Πεγκιντερφερόνη άλφα-2b. Κωδικό ΑΤC: L03A B10. Το PegIntron είναι μία δίπολη ένωση της ανασυνδυασμένης ιντερφερόνης άλφα-2b με μονομεθόξυ πολυαιθυλενογλυκόλη. Το μέσο μοριακό βάρος του μορίου είναι περίπου 31.300 daltons. Ιντερφερόνη άλφα-2b Η ανασυνδυασμένη ιντερφερόνη άλφα-2b προέρχεται από ένα κλώνο του E. Coli, ο οποίος συμπεριλαμβάνει ένα πλασμιδικό υβρίδιο τροποποιημένο με γονιδιακή τεχνολογία που περιέχει ανθρώπινα λευκοκύτταρα με ιντερφερόνη άλφα-2b. In vitro και in vivo μελέτες δείχνουν ότι η βιολογική δραστηριότητα του PegIntron προέρχεται από την ιντερφερόνη άλφα-2b υπομονάδα. Οι ιντερφερόνες ασκούν τις κυτταρικές δραστηριότητες με δέσμευση στους ειδικούς πρωτεϊνικούς υποδοχείς των μεμβρανών στην επιφάνεια του κυττάρου. Μελέτες με άλλες ιντερφερόνες έχουν δείξει ειδικότητα κατά είδος. Αλλά, μερικά είδη πιθήκων, π.χ. Rhesus πίθηκοι, είναι ευαίσθητα στην φαρμακοδυναμική διέγερση σε περίπτωση έκθεσης σε ανθρώπινες ιντερφερόνες τύπου Ι. Mετά την δέσμευση στην κυτταρική μεμβράνη, η ιντερφερόνη ξεκινά μία πολύπλοκη σειρά ενδοκυτταρικών γεγονότων που περιλαμβάνουν την ενεργοποίηση συγκεκριμένων ενζύμων. Θεωρείται ότι αυτή η διαδικασία, τουλάχιστον μερικώς, είναι υπεύθυνη για ποικίλες κυτταρικές ανταποκρίσεις στην ιντερφερόνη, περιλαμβανομένης της αναστολής της αναδίπλωσης του ιού σε κύτταρα που έχουν μολυνθεί από τον ιό, καταστολή του κυτταρικού πολλαπλασιασμού και τέτοιες ανοσοτροποποιητικές δράσεις όπως ενίσχυση της φαγοκυτταρικής δράσης των μακροφάγων και ενίσχυση της ειδικής κυτταροτοξικότητας των λεμφοκυττάρων για κύτταρα στόχους. Κάποιες από αυτές ή όλες οι δράσεις μπορεί να συμβάλουν στα θεραπευτικά αποτελέσματα της ιντερφερόνης. Η ανασυνδυασμένη ιντερφερόνη άλφα-2b επίσης καταστέλλει τον πολλαπλασιασμό των ιών in vitro και in vivo. Αν και ο ακριβής μηχανισμός αντιϊικής δράσης της ανασυνδυασμένης ιντερφερόνης άλφα- 2b δεν είναι γνωστός, φαίνεται να μεταβάλει τον μεταβολισμό των κυττάρων του ξενιστή. Αυτή η δράση καταστέλλει τον πολλαπλασιασμό των ιών ή, εάν ο πολλαπλασιασμός γίνεται, οι απόγονοι ιοί αδυνατούν να αποχωρήσουν από το κύτταρο. PegIntron Η φαρμακοδυναμική του PegIntron μετρήθηκε σε μία κλινική δοκιμή με αυξανόμενες μεμονωμένες δόσεις σε υγιή άτομα παρακολουθώντας τις αλλαγές στην θερμοκρασία του στόματος, τις αλλαγές 25

των συγκεντρώσεων των εκτελεστικών πρωτεϊνών όπως νεοπτερίνη ορού και 2 5 -ολιγοαδενυλική συνθετάση (2 5 -ΟΑS), καθώς και τον αριθμό των λευκοκυττάρων και των ουδετερόφιλων. Άτομα που έκαναν θεραπεία με PegIntron έδειξαν ήπιες δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις στις θερμοκρασίες του σώματος. Μετά από μεμονωμένες δόσεις του PegIntron μεταξύ 0,25 και 2,0 μικρογραμμάρια/kg/εβδομάδα, η συγκέντρωση της νεοπτερίνης του ορού αυξήθηκε με έναν δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Οι μειώσεις σε αριθμό λευκοκυττάρων και ουδετερόφιλων στο τέλος της 4ης εβδομάδας σχετίζονταν με τη δόση PegIntron. Αποτελέσματα κλινικών δοκιμών με PegIntron H ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα 48 εβδομάδων αγωγής με 3 δοσολογίες του PegIntron (0,5, 1,0 και 1,5 μικρογραμμάρια/kg χορηγούμενα υποδορίως μία φορά την εβδομάδα) σε σύγκριση με Intron-A (3 εκατομμύρια ΔΜ χορηγούμενα υποδορίως 3 φορές την εβδομάδα) μελετήθηκαν σε 1.219 ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C, που δεν είχαν λάβει προηγούμενη αγωγή. Ο πίνακας 2 παρουσιάζει την παραμένουσα ιολογική ανταπόκριση (HCV-RNA) κάτω από το χαμηλότερο επίπεδο ανίχνευσης της θεραπείας. Πίνακας 2 Αναλογία ασθενών με παραμένουσα απώλεια του HCV (%) των ασθενών Α Β Γ Δ Τιμή p** Aνταπόκριση* PegIntron PegIntron PegIntron Intron-A 0,5 μικρογραμμάριο/kg N=315 1,0 μικρογραμμάριο/kg N=297 1,5 μικρο- γραμμάριο/kg N=304 3 MIU Ν=303 Α vs Δ Β vs Δ Γ vs Δ Παραμένουσα ανταπόκριση 6 μήνες μετά την αγωγή 57 (18 %) 73 (25 %) 71 (23 %) 37 (12 %) 0,042 < 0,001 < 0,001 * Το HCV-RNA ορού μετράται με ποσοτική αντίδραση αλύσου πολυμεράσης με το ελάχιστο όριο ανιχνεύσεως των 100 αντιγράφων/ml (National Genetics Institute, Culver City, CA) ** Δοκιμασία χ² Πίνακας 3 Παραμένουσα Ιολογική Ανταπόκριση ανά HCV Ιολογικό Επίπεδο (αντίγραφα/ml) και Γονότυπο Αριθμός (%) περιστατικών 26

PegIntron PegIntron PegIntron Intron-A 0,5 μg/kg 1,0 μg/kg 1,5 μg/kg 3 MIU Γονότυπος 1 2 εκατομμύρια 14/52 (27) 16/42 (38) 19/56 (34) 10/48 (21) > 2 εκατομμύρια 8/159 (5) 12/157 (8) 12/167 (7) 4/169 (2) Γονότυποι 2/3 2 εκατομμύρια 14/24 (58) 13/21 (62) 15/22 (68) 9/25 (36) > 2 εκατομμύρια 17/64 (27) 26/62 (42) 21/51 (41) 14/56 (25) Γενικά, οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν σχετιζόμενες με τη δόση και η Ποιότητα Ζωής επηρεάστηκε λιγότερο από 0,5 μικρογραμμάριο/kg του PegIntron παρά από 1,0 μικρογραμμάριο/kg PegIntron μια φορά την εβδομάδα ή 3 εκατομμύρια ΔΜ IntronA τρεις φορές την εβδομάδα (βλ. επίσης 4.8). 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Το PegIntron είναι ένα καλά χαρακτηρισμένο, τροποποιημένο με πολυαιθυλενογλυκόλη («πεγκυλιωμένο») παράγωγο της ιντερφερόνης άλφα-2b και αποτελείται κυρίως από μονοπεγκυλιωμένα είδη. Ο χρόνος ημισείας ζωής, στο πλάσμα έχει επιμυκηνθεί σε σύγκριση του PegIntron με τη μη πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα-2b. Το PegIntron έχει δυναμικό αποπεγκυλίωσης σε ελεύθερη ιντερφερόνη άλφα-2b. Η βιολογική δράση των πεγκυλιωμένων ισομερών είναι ποσοτικά όμοια, αλλά ασθενέστερη από αυτή της ελεύθερης ιντερφερόνης άλφα-2b. Μετά την υποδόρια χορήγηση, οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα παρατηρούνται σε 15-44 ώρες μετά τη δόση και παραμένουν για μέχρι 48-72 ώρες μετά τη δόση. Η C max και η AUC μετρήσεις του PegIntron αυξάνουν με δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Ο μέσος φαινομενικός όγκος κατανομής είναι 0,99 l/kg. Σε πολλαπλή δοσολογία, υπάρχει μία συσσώρευση των ανοσοαντιδραστικών ιντερφερονών. Βέβαια υπάρχει μόνο μία μέτρια αύξηση στη βιολογική δράση όπως μετράται με βιομέθοδο. Ο μέσος χρόνος ημισείας ζωής απομάκρυνσης του PegIntron είναι κατά προσέγγιση 30,7 ώρες (διάστημα 27-33 ώρες), με φαινομενική κάθαρση 22,0 ml/ώρα x kg. Οι μηχανισμοί που εμπλέκονται στην κάθαρση των ιντερφερονών στον άνθρωπο, δεν έχουν πλήρως διευκρινιστεί ακόμα. Βεβαίως, νεφρική απομάκρυνση μπορεί να είναι υπεύθυνη για μία μειονότητα (περίπου 30 %) της φαινομενικής κάθαρσης του PegIntron. 27

Νεφρική λειτουργία: Η νεφρική κάθαρση φαίνεται να είναι υπεύθυνη για το 30 % της συνολικής κάθαρσης του PegIntron. Σε μία μελέτη με μεμονωμένη δόση (1,0 μικρογραμμάριο/kg) σε ασθενείς με έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας, η C max, η AUC και ο χρόνος ημισείας ζωής αυξήθηκαν σχετικά με το βαθμό της νεφρικής έκπτωσης. Με βάση αυτά τα δεδομένα, δεν συνιστάται τροποποίηση της δόσης βασιζόμενη στην κάθαρση κρεατινίνης. Βεβαίως, λόγω της σημαντικής μεταβλητότητας στη φαρμακοκινητική της ιντερφερόνης μεταξύ των ασθενών συνιστάται να παρακολουθούνται οι ασθενείς στενά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με PegIntron (βλ. 4.2). Ηπατική λειτουργία: Η φαρμακοκινητική του PegIntron δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Ηλικιωμένοι ασθενείς 65 ετών: Η φαρμακοκινητική του PegIntron μετά μία μεμονωμένη υποδόρια δόση 1,0 μικρογραμμάριο/kg δεν επηρεάστηκε από την ηλικία. Τα δεδομένα δείχνουν ότι δεν χρειάζεται τροποποίηση της δόσης του PegIntron με την αύξηση της ηλικίας. Χρήση σε ασθενείς κάτω από 18 ετών: Δεν έχουν γίνει ειδικές φαρμακοκινητικές μελέτες σε αυτούς τους ασθενείς. Το PegIntron ενδείκνυται για τη θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας C μόνο σε ασθενείς 18 ετών ή μεγαλύτερους. Εξουδετερωτικοί παράγοντες της ιντερφερόνης: Στα πλαίσια μιας κλινικής μελέτης, πραγματοποιήθηκαν αναλύσεις για την ταυτοποίηση εξουδετερωτικών παραγόντων της ιντερφερόνης, σε ασθενείς οι οποίοι ελάμβαναν θεραπεία με PegIntron. Οι εξουδετερωτικοί παράγοντες της ιντερφερόνης είναι αντισώματα τα οποία εξουδετερώνουν την αντι-ιική δράση της ιντερφερόνης. Η κλινική συχνότητα εμφάνισης των εξουδετερωτικών παραγόντων σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με PegIntron 0,5 μικρογραμμάριο/kg είναι 1,1 %. 5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια Ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν παρατηρήθηκαν σε κλινικές δοκιμές δεν είχαν εμφανισθεί σε τοξικολογικές μελέτες σε πιθήκους. Αυτές οι μελέτες ήταν περιορισμένες στις 4 εβδομάδες λόγω της εμφάνισης αντισωμάτων αντι-ιντερφερόνης στους περισσότερους πιθήκους. Μελέτες αναπαραγωγής για το PegIntron δεν έχουν γίνει. Η ιντερφερόνη άλφα-2b έχει αποδειχθεί ότι προκαλεί αποβολές σε πρωτεύοντα θηλαστικά. Το PegIntron είναι πιθανό να προκαλεί επίσης αυτή την επίδραση. Επιδράσεις σε γονιμότητα δεν έχουν καθοριστεί. Το PegIntron δεν έδειξε γονοτοξικό δυναμικό. 28

Η σχετική μη-τοξικότητα της μονομεθολυ-πολυαιθυλενογλυκόλης (mpeg) που απελευθερώνεται από το PegIntron με μεταβολισμό έχει δειχθεί in vivo σε προκλινικές μελέτες οξείας και υποχρόνιας τοξικότητας σε τρωκτικά και πιθήκους, σε κλασικές μελέτες της εμβρυϊκής ανάπτυξης και σε in vitro δοκιμασίες μεταλλαξιογένεσης. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Κόνις για ενέσιμο διάλυμα: διβασικό φωσφορικό νάτριο, μονοβασικό φωσφορικό νάτριο, σακχαρόζη και πολυσορβικό 80. Διαλύτης για παρεντερική χρήση: νερό για ενέσεις. 6.2 Ασυμβατότητες Αυτό το φαρμακευτικο προϊόν πρέπει να ανασυστάται μόνο με το διαλύτη που παρέχεται και δεν πρέπει να αναμιγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα (βλ. επίσης 6.6). 6.3 Διάρκεια Ζωής 2 χρόνια Μετά την ανασύσταση: Κατά τη χρήση, έχει αποδειχθεί χημική και φυσική σταθερότητα για 24 ώρες στους 2 C - 8 C. Από μικροβιολογικής άποψης, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιηθεί αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, ο κατά τη χρήση χρόνος και οι συνθήκες φύλαξης πριν από τη χρήση είναι υπευθυνότητα του χρήστη και φυσιολογικά δεν θα πρέπει να είναι περισσότερο από 24 ώρες στους 2 C - 8 C. 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος 29