Μεταφραστική έρευνα στα ΙΦΝΕ Πως η πρόοδος στην βιολογία συστημάτων οδηγεί σε νέες θεραπείες

Μεταφραστική έρευνα στα ΙΦΝΕ Πως η πρόοδος στην βιολογία συστημάτων οδηγεί σε νέες θεραπείες Γεώργιος Κολιός MD PhD, Γαστρεντερολόγος Καθηγητής Φαρμακολογίας Δ.Π.Θ

Βιολογία Συστημάτων Πρόκειται για μία υπολογιστική και η μαθηματική μοντελοποίηση σύνθετων βιολογικών συστημάτων. Είναι ένα διεπιστημονικό πεδίο μελέτης βασισμένο στη βιολογία, που εξετάζει τις πολύπλοκες αλληλεπιδράσεις εντός των βιολογικών συστημάτων. Βασίζεται σε μια ολιστική προσέγγιση της βιολογικής έρευνας με τη βοήθεια της πληροφορικής και βιοπληροφορικής.

Βιολογία Συστημάτων Μόρια Η μελέτη κάθε συστήματος που αποτελείται από περισσότερα του ενός βιολογικά μέρη Κύτταρα Όργανα/Ιστοί Πρόκειται για πολύπλοκα και δυναμικά συστήματα

Life s Complexity Pyramid Με κάθε όροφο της πυραμίδας των βιολογικών δεδομένων η πολυπλοκότητα αυξάνεται Λύση: Δημιουργία και ανάλυση δικτύων (Oltvai & Barabasi. Science 2002)

Για την μελέτη τους απαιτούνται διαφορετικές μεθοδολογίες που εξελίσσονται διαρκώς με την βοήθεια πολλαπλών κλάδων της επιστήμης και τεχνολογίας Μέσω ποσοτικών και ποιοτικών προσεγγίσεων προσπαθούμε να κατανοήσουμε και να προβλέψουμε την συμπεριφορά τους μέσω των αλληλεπιδράσεων τους Αλληλεπιδράσεις γονιδίων Γονιδιακής έκφρασης -πρωτεϊνών Βιοχημικές αλληλεπιδράσεις Αλληλεπίδραση μικροχλωρίδαςξενιστή.

Δεδομένα Γονιδίωμα Πρωτέωμα Μεταβόλωμα Μικροβίωμα Μεταφραστική Έρευνα Παθογένεια Φαινότυπος Δείκτες Θεραπεία

Βιολογικά Δίκτυα Ενδοκυτταρικά και διακυτταρικά δίκτυα Γονίδιο Γονίδιο Γονίδιο Πρωτεΐνη Μεταβολικά και Σηματοδοτικά Μονοπάτια Αλληλεπιδράσεις μικροβιακών πληθυσμών Οργανικά Δίκτυα Νευρώνες Δίκτυα παθήσεων Αλληλεπιδράσεις γονιδίων, πρωτεϊνών με παθήσεις Αλληλεπιδράσεις οργανικών συστημάτων με παθήσεις Δίκτυα θεραπειών Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων Αλληλεπιδράσεις φαρμάκου - γονιδίων

Βιολογικά Δίκτυα (de Souza et al, Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017)

Example of interaction network Gray-colored nodes are the most connected molecules of the network. The intensity of gray is proportion to the degree of the nodes. Degree (L) = 16, degree (D) = 10, and degree (N) = 8. Light gray edges represent activating interactions between nodes (genes, RNAs, metabolites, etc.), Dark-gray edges represent inhibiting interactions. (Palmieri et al OMICS 2016)

EMBO Rep 2013 Dec;14(12):1039-42 Ravi Iyengar Drugs, by and large, work at a molecular level, just as diseases originate from molecular malfunctions. Complex diseases cannot be treated effectively by modulating a single target. Malfunctions differ from person to person owing to variations and changes in the person s genome and environment. Current approaches might have reached their limits and we need new thinking to drive drug discovery and use. Systems biology based approaches are likely to be of increasing value in therapeutics because most diseases undergo multiple molecular changes as they progress.

IBD as a complex disease: the IBD interactome a molecular network of positive and negative interactions (Polytarchou et al Curr Opin Gastroenterol 2014; Fiocchi C. Dig Dis 2014)

Νέες διεπιστημονικές προσεγγίσεις των ΙΦΝΕ BIG (data) and COMPLEX (-omics): IBD precision medicine IBD Rx4 IBD Rx1 IBD Rx3 IBD Rx2 (Ananthakrishnan et al Nature Rev GH 2017; Fiocchi JGH 2015; Stern AD et al Science 2017)

Systems Biology Classical Biology (de Souza et al, Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017)

Unifying immunology with informatics and multiscale biology -omics assessment Multiple samples from multiple sources at several time points Computational analysis (Kidd B et al. Nat Immunol 2014) Regulatory network (interactome)

IBD -omics: how can I study them? (Fiocchi C. Dig Dis 2014)

IBD -omics: how can I study them? (Fiocchi C. Dig Dis 2014)

Μεταγράφωμα και ΙΦΝΕ (μέσω δικτύων) IL1 R1/R2 IL12R B2 TNFRS F1A IFNG R1/R2 IL4 R IL13 RA1/RA2 IL17R A IL22R A1 IL23 R IL10 RA/RB TGFB R1/R2 IL-1α - - - - - - - TNF-α - - - - - - 2C - - - - Collagen Type I & III mrna Th1 Th2 Th17 Treg Collagen protein No effect Fibronectin mrna No effect No effect Fibronectin protein α-sma mrna TF mrna (IFN-γ) (TNF-α+IFN-γ) MMP-1 mrna (TNF-α) (IL-4, IL-4+IL-13) (IL-17, IL-23, 3C) (IL-10, IL- 10+TGF-β) MMP-9 mrna ( TNF-α+IFN-γ) (IL-4, IL-13) No effect No effect TIMP-1 mrna No effect No effect (IL-23, 3C) (TGF-β, IL- 10+TGF-β) TIMP-2 mrna No effect No effect No effect No effect Wound healing (IL-17, -22, 3C) (IL-23) (IL-10) (TGF-β) (Filidou et al, Inflammatory Bowel Diseases 2018)

Μικροβίωμα και ΙΦΝΕ (μέσω δικτύων) Το Μικροβίωμα και οι Διαφορετικοί Φαινότυποι Της Νόσου Crohn: Μια Βιοπληροφορικη Προσέγγιση

Μικροβίωμα και ΙΦΝΕ (μέσω δικτύων) Το Μικροβίωμα και οι Διαφορετικοί Φαινότυποι Της Νόσου Crohn: Μια Βιοπληροφορικη Προσέγγιση

Γονιδίωμα και ΙΦΝΕ (μέσω δικτύων) SNPs που εντοπίστηκαν σε δείγματα ελληνικού πληθυσμού με ΙΦΝΕ U10 10 rs10761659 C 0.4141 0.495 T 11.59 0.0006623 0.7212 HOM STX8 17 rs9895062 A 0.04151 0.07775 G 11.18 0.0008267 0.5136 ΗΟΜ C6orf85 6 rs17309827 G 0.3048 0.3781 T 10.63 0.001115 0.7211 ΗΟΜ SLC22A4 5 rs1050152 C 0.4202 0.3447 T 10.53 0.001172 1.378 ΗΕΤ 5025133 5 rs2522057 C 0.4054 0.338 G 8.415 0.003721 1.336 ΗΕΤ 5p13.1 5 rs17234657 C 0.09879 0.06444 T 7.038 0.007979 1.592 ΗΕΤ IBD RSHL1 19 rs8111071 A 0.1426 0.1005 G 7.017 0.008073 1.488 ΗΕΤ TLR4 9 rs4986790 A 0.0351 0.05926 G 6.14 0.01321 0.5776 ΗΟΜ NFATC2 20 rs880324 A 0.2 0.245 G 5.27 0.0217 0.7704 ΗΟΜ U1 1 rs17419032 A 0.1943 0.2375 T 4.76 0.02913 0.7745 ΗΟΜ STAT3 17 rs744166 C 0.3423 0.3918 T 4.629 0.03143 0.808 ΗΟΜ LYRM4 6 rs12529198 A 0.08333 0.05811 G 4.361 0.03676 1.473 ΗΕΤ NKX2-3 10 rs10883365 A 0.4442 0.4921 G 3.902 0.04824 0.8248 ΗΟΜ (Maria Gazouli, unpublished data)

Γονιδίωμα και ΙΦΝΕ (μέσω δικτύων) Network Analysis of GWAS Reveals Functional Networks of Inflammatory Bowel Disease-Greek Specific Associated Genes Crohn s disease Ulcerative Colitis (Maria Gazouli et al, unpublished data)

The concept of the IBD interactome as a novel approach to drug development in IBD (Danese et al. Gut 2016)

Systems Biology and Principles of Personalized Medicine (Nielsen J. Cell Metabolism 2017)

Building and therapeutic targeting of the IBD interactome Κλινικές μελέτες Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017)

Σαν συμπέρασμα Οι παραδοσιακοί παθογενετικοί παράγοντες των ΙΦΝΕ, δηλαδή το περιβάλλον, η γενετική σύνθεση, η μικροβιοτική του εντέρου και η ανοσοαπόκριση, μέσα από τα βιολογικά συστήματα, αντιστοίχως μετονομάζονται σε exposome, genome, microbiome and immunome, για να δείξουν το σύνολο των δομών τους. Οι «κατευθύνσεις των βέλων» μεταξύ των -omes στα interaction networks υποδηλώνουν την αντίστοιχη επίδρασή μεταξύ τους, με αποκορύφωμα και ολιστική θεώρηση το IBD interactome, που αντιπροσωπεύει το άθροισμα των βιολογικών οδών στις ΙΦΝΕ.

Σαν συμπέρασμα Η ανάλυση των Omics με την συνδρομή της βιοπληροφορικής επιτρέπει μια περιεκτική αξιολόγηση βασισμένη στη βιολογία συστημάτων κάθε -ome. Η ενσωμάτωση όλων των Omics δημιουργεί πληροφορίες πολλαπλών στοιχείων που καθορίζονται από την αλληλεπιδραση των βιολογικών δικτύων των ΙΦΝΕ και επιτρέπουν τον εντοπισμό βασικών μοριακών στόχων στους οποίους θα στοχεύσουμε για την εξατομικευμένη θεραπεία.

EMBO Rep 2013 Dec;14(12):1039-42 Ravi Iyengar Drugs, by and large, work at a molecular level, just as diseases originate from molecular malfunctions. Complex diseases cannot be treated effectively by modulating a single target. Malfunctions differ from person to person owing to variations and changes in the person s genome and environment. Current approaches might have reached their limits and we need new thinking to drive drug discovery and use. Systems biology based approaches are likely to be of increasing value in therapeutics because most diseases undergo multiple molecular changes as they progress.