Βιταμίνη D και καρκίνος Αντώνης Πολυμέρης Ενδοκρινολόγος Επιμελητής Α Β Ενδοκρινολογικό Τμήμα ΓΝΑ «Αλεξάνδρα»
Ιστορικό Αυξημένη επίπτωση καρκίνου παχέος εντέρου στον Βορρά σε σχέση με τον Νότο στις ΗΠΑ 1980 συσχέτιση με ηλιοφάνεια και σύνθεση Vit D Garland CF, Garland FC Int J Epidemiol 1980;l9:227-231
1981 anti-proliferative effect of 1,25(OH)2D3 σε κύτταρα από κακόηθες μελάνωμα Colston K et al Endocrinology 1981;108(3):1083-6 pro-differentiating effects of 1,25(OH)2D3 σε κύτταρα μυελογενούς λευχαιμίας Abe E et al Proc Natl Acad Sci USA 1981;78(8):4990-4
πληθυσμιακές μελέτες: συσχέτιση 25ΟΗD3 με CA μαστού, προστάτη, ενδομητρίου, ωοθηκών, χοληδόχου, νεφρών, πνευμόνων, παγκρέατος και αιματολογικές κακοήθειες.
Μελέτες σε πειραματόζωα Αύξηση του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου σε σοβαρή υποβιταμίνωση D Cancer Res 1991;51:5608-13 σε απάλοιψη του VDR Int J Cancer 2012 Jan 1;130(1):10-9 χορήγηση αναλόγων βιταμίνης D έδειξε: μείωση του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου ή του μεγέθους του όγκου Cancer 2010;116:5535-43
Αναδρομικές μελέτες Association does not mean causality Προοπτικές μελέτες και κυρίως μελέτες παρέμβασης ανάλογα vit D χωρίς ασβεστιαιμική δράση
Ερωτήματα Vit D deficiency as a result of poor health Αντινεοπλασματική δράση? Δόση, τοξικότητα? Αντίσταση στη Vit D σε προχωρημένα στάδια νόσου? Ρόλος PTH? / PTHrP Πολυμορφισμοί VDR? Επιδημιολογικές μελέτες: Επίπεδα 25ΟΗD3 >40 ng/ml (>100nmol/l): μείωση κινδύνου CA μαστού και παχέος εντέρου 2000-4000 IU/day Arch Biochem Biophys 2012;523:107-14
Η 25ΟΗD3 και όχι η 1,25(OH)2D3 συσχετίζονται με τον κίνδυνο καρκίνου 1α υδροξυλάση (κυττόχρωμα p450 27B1) δέρμα, λεμφαδένες, παχύ έντερο, μυελός επινεφριδίων, εγκέφαλος, πλακούς, προστάτης, μαστός, κύτταρα του αίματος, διάφοροι καρκίνοι κ.α block 1α υδροξυλάσης in vitro: απώλεια αντιμιτωτικής και δράσης στη διαφοροποίηση της Vit D Mol Cancer Res 2002;1:56-67 VDR κυτταρόπλασμα/ κυρίως πυρήνα πολλών ιστών
Μηχανισμοί αντινεοπλασματικών δράσεων 25ΟΗD3
Αντιμιτωτική: cell cycle arrest (G0/G1) G0 G1 S G2 M
Αντιμιτωτική: cell cycle arrest (G0/G1) G1-S (phosphorylation of pocket proteins retinoblastoma-rb by cyclin dependent kinase complexes-cdks) 25(OH)D3/VDR/1,25(OH)2D3-decreases cyclins, CDKs and increase CDK inhibitors -υπο/αποφωσφορυλιωμένες Rb-G0/G1 J Steroid Biochem Mol Biol 2006;102(1-5):156-62 promotes binding of FoxO (forkhead box O) proteins (tumor supressors) to DNA regulatory regions Oncogene 2008;27:2258-62 1,25(OH)2D3- inhibits EGFR signaling J Biol Chem 2002;277(41):38965-71 1,25(OH)2D3- down regulation IGFs, up regulation IGFBPs (1,3,5) Eur J Cancer 1999;35(12):1717-23 IGFBPs inhibit cancer growth/promote apoptosis/increase CDK inhibitors J Nutr 2003;133(Suppl 7):2461S-69S 1,25(OH)2D3- increases TGFβ, TGFβR, GDF15 (growth differentiation factor) J Biol Chem 1998;273(13):7749-56 and 2002;280:35458-68 1,25(OH)2D3- blocks β-catenin, DKK 4 and increases DKK1 (μαστός, παχύ έντερο) ΠΟΛΥΜΕΡΗΣ Biochem Α. J 2012;441:61-76
Απόπτωση: καρκίνος μαστού, κόλου, προστάτη Μείωση αντιαποπτωτικών παραγόντων (Bcl-2, Bcl-XL) Aύξηση προαποπτωτικών παραγόντων (Bax, Bak) Ευαισθητοποιεί τα καρκινικά κύτταρα στη δράση κυτταροτοξικών παραγόντων (ROS) ή ακτινοβολίας Βλάβη στη μεμβράνη των μιτοχονδρίων και απελευθέρωση κυττοχρώματος c Αύξηση TNFα Αύξηση ενδοκυτταρίου Ca σε κύτταρα από CA μαστού που δεν διαθέτουν buffer (calbindin D) Ενεργοποίηση MAPK pathways Αύξηση PTEN με συνέπεια εξασθένηση PI3 pathway Down regulation of mitogenic pathways (IGFRs, IGFBPs) Autophagy (Ca/Ca-calmodulin dependent kinase β/amp activated kinase /mtorc1 inhibition Ann Hematol 2009;89(1):1-7/ Free Radic Biol Med 2005;39(2):266-78/ Ann NY Acad Sci 2003;1010:437-40 Steroids 2010;75(13-14):1082-88/ Endoc Rev 2009;30(5):417-437/ Trends Mol Med 2010;16(7):295-302
Αγγειογένεση in vitro: αναστέλλει πολ/μό ενδοθηλιακών κυττάρων και μειώνει δραστικότητα VEGF in vivo (mice) Molecular level: μειώνει Hypoxia Inducible Factor 1/ μείωση VEGF Circ Res 2000;87(3):214-20 Mol Cancer Ther 2007;6(4):1433-39
Mεταστάσεις Έμμεσα: Μείωση αγγειοβρίθειας/πιθανότητας αγγειακής διήθησης και αιματογενούς μετάστασης Μείωση οστικής απορρόφησης (CA μαστού, CA προστάτη) Άμεσα: Μείωση laminin/ integrins α6, β4 (extracellular matrix) Μείωση πρωτεασών (MMP-9, cathepsins) και αύξηση αναστολέων (TIMP1, CIs) Αύξηση E-cadherin (vascular endothelial cells) Μείωση CEA related cell adhesion molecule 1 (CEACAM1) Blocks Stat 3 (transcription factor-lamellopodia, cell clustering) Mol Cell Endocrinol 2000;164(1-2):133-43 Am J Pathol 2011;178(2):872-80 Lab Invest 2011;91(1):147-56 Eur J Cell Biol 1997;74(2):111-12 Neoplasma 1989;36(2):185-9 Am J Pathol 2008;172(6):1717-28
Οξειδωτικό stress Βλάβες DNA και μηχανισμών επιδιόρθωσης => καρκινογένεση Η 1,25(ΟΗ)2D3 μειώνει το οξειδωτικό stress και ρυθμίζει γονίδια που εμπλέκονται στους μηχανισμούς επιδιόρθωσης του DNA Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2010;19:280-91
Non genomic actions of 1,25(OH)2D3 MAPKs activation/phosphorylation of TF (διαφοροποίηση, πολ/μό, απόπτωση) stimulates VDR expression/growth inhibition in BCa cells VDR null mice is highly sensitive to skin tumorigenesis (chemical carcinogens or UV rays) Steroids 2010;75(13-14):1082-88 J Biol Chem 2002;277(29):25884-92 J Invest Dermatol 2009;129:1367-1378
Αντιφλεγμονώδεις δράσεις 1,25(OH)2D3
Regulation of prostaglandin metabolism and signaling PGs: προάγουν καρκινογένεση κυττ πολ/μό και αύξηση του όγκου αναστέλλουν απόπτωση προάγουν αγγειογένεση J Natl Cancer Inst 2002;94(8):545-46 COX-2 / PGs synthesis (Ογκογόνο-CA προστάτη, μαστού, παχέος εντέρου ) NEJM 2007 ;356(21):2195-98 15HPGDH=>PGs=>15 keto derivatives (tumor supressor) Cancer Res 2006;66(15):7818-23 1,25(OH)2D3: decreases COX-2 and increases 15HPGDH decreases PG receptors Συνεργιστική δράση με NSAIDs Cancer Res 2005;65(17):7917-25 Endocrinology 2010;151(1):32-42
Breast cancer PGs stimulate aromatase expression 1,25(OH)2D3: -decreases PGs and PG receptors -decreases aromatase expression in BCa cells but increases it in osteoblasts (selective aromatase modulator) -down-regulates ERα Endocrinology 2010;151(1):32-42 Clin Cancer Res 2000;6(8):3371-79
Καρκίνος προστάτη MAP kinase phosphatase 5 (MKP5)/dephosphorylates and inactivates MAPKs resulting in decreased production of pro-inflammatory cytokines (IL6) 1,25(OH)2D3 increases MKP5 expression Οι μεταστάσεις μάλλον δεν εκφράζουν MKP5 Cancer Res 2006;66(8):4516-24
Inhibition of NFκB activation and signaling NFκB: ανοσοαπάντηση και φλεγμονή αυξημένος σε κακοήθη κύτταρα Nat Immunol 2002;3(3):221-27 1,25(OH)2D3: -down regulates NFκB and inhibits its signaling -up regulates IGFBP3 (inhibits signaling) -via NFκB sensitize PCa cells to radiation therapy Endocr Rev 2009;30(5):417-37 Mol Cancer Ther 2007;6(7):2048-56
Biochem J 2012;441:61-76
Η 1,25(OH)2D3 δεν φαίνεται να δρά το ίδιο σε όλους τους καρκίνους ή στα διάφορα στάδια του ίδιου καρκίνου
Biochem J 2012;441:61-76