Κυτταρική γήρανση των οστών. Μηχανισμοί και προοπτικές

Μέγεθος: px

Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "Κυτταρική γήρανση των οστών. Μηχανισμοί και προοπτικές"

ÏΚάϊν Αβραμίδης
8 χρόνια πριν
Προβολές:

1 Κυτταρική γήρανση των οστών. Μηχανισμοί και προοπτικές Μαρία Π. Γιαβροπούλου Ενδοκρινολόγος Τμήμα κλινικής και Μοριακής Ενδοκρινολογίας ΠΓΝΘ ΑΧΕΠΑ

2 O ομιλητής (προσωπικά ή ως μέλος εργασιακής/ερευνητικής ομάδας) ή μέλος της οικογένειάς του δεν έχει οποιοδήποτε οικονομικό ή άλλου είδους όφελος από την εταιρία / επιχείρηση που διοργανώνει / χρηματοδοτεί την ως άνω εκδήλωση κατά τη διάρκεια των τελευταίων 4 ετών

είδους όφελος από την εταιρία / επιχείρηση που διοργανώνει /

3 ! Κύκλος οστικής ανακατασκευής poc pob Σκληροστίνη RANKL OCs OBs Οστεοκύτταρα ;

4 Ο σκελετός γερνάει..

5 Τα χαρακτηριστικά του γηράσκοντος σκελετού Μείωση της οστικής αντοχής Μείωση της οστικής πυκνότητας σε φλοιώδες και σπογγώδες οστούν Αύξηση της πόρωσης του φλοιώδους οστού ευθύνεται για το 76% της μείωσης της οστικής αντοχής του φλοιώδους οστού.

σπογγώδες οστούν Αύξηση της πόρωσης του φλοιώδους οστού

6 Μεταβολές στον οστίτη ιστό που συμβαίνουν λόγω ηλικίας Μορφολογικές μεταβολές Μείωση οστικής πυκνότητας φλοιώδους και σπογγώδους οστού Αύξηση της πόρωσης του φλοιώδους οστού Μείωση του wall width Κυτταρικές μεταβολές Μείωση οστικής ανακατασκευής στο σπογγώδες οστούν Αύξηση της οστικής ανακατασκευής στο φλοιώδες οστούν Αυξημένη απόπτωση οστεοβλαστών και οστεοκυττάρων Μείωση πυκνότητας οστεοκυττάρων Αύξηση λίπους στο μυελό των οστών οστεοκυττάρων Δυσλειτουργικά μεσεγχυματικά κύτταρα Μοριακές μεταβολές Αύξηση του οξειδωτικού στρες Μείωση της σηματοδοτικής οδού Wnt Αύξηση των επιπέδων του PPAR -γ Μείωση των αυξητικών παραγόντων Μεταβολές των επιπέδων RANKL Μεταβολές των επιπέδων της σκληροστίνης

οστεοβλαστών και οστεοκυττάρων Μείωση πυκνότητας οστεοκυττάρων Αύξηση λίπους στο μυελό των οστών οστεοκυττάρων Δυσλειτουργικά μεσεγχυματικά κύτταρα Μοριακές μεταβολές Αύξηση

7 Μεταβολές στον οστίτη ιστό που συμβαίνουν λόγω ηλικίας Μορφολογικές μεταβολές Μείωση οστικής πυκνότητας φλοιώδους και σπογγώδους οστού Αύξηση της πόρωσης του φλοιώδους οστού Μείωση του wall width Κυτταρικές μεταβολές Μείωση οστικής ανακατασκευής στο σπογγώδες οστούν Αύξηση της οστικής ανακατασκευής στο φλοιώδες οστούν Αυξημένη απόπτωση οστεοβλαστών και οστεοκυττάρων Μείωση πυκνότητας οστεοκυττάρων Αύξηση λίπους στο μυελό των οστών οστεοκυττάρων Δυσλειτουργικά μεσεγχυματικά κύτταρα Μοριακές μεταβολές Αύξηση του οξειδωτικού στρες Μείωση της σηματοδοτικής οδού Wnt Αύξηση των επιπέδων του PPAR -γ Μείωση των αυξητικών παραγόντων Μεταβολές των επιπέδων RANKL Μεταβολές των επιπέδων της σκληροστίνης

8 Μεταβολές στον οστίτη ιστό που συμβαίνουν λόγω ηλικίας Μορφολογικές μεταβολές Μείωση οστικής πυκνότητας φλοιώδους και σπογγώδους οστού Αύξηση της πόρωσης του φλοιώδους οστού Μείωση του wall width Κυτταρικές μεταβολές Μείωση οστικής ανακατασκευής στο σπογγώδες οστούν Αύξηση της οστικής ανακατασκευής στο φλοιώδες οστούν Αυξημένη απόπτωση οστεοβλαστών και οστεοκυττάρων Μείωση πυκνότητας οστεοκυττάρων Αύξηση λίπους στο μυελό των οστών οστεοκυττάρων Δυσλειτουργικά μεσεγχυματικά κύτταρα Μοριακές μεταβολές Αύξηση του οξειδωτικού στρες Μείωση της σηματοδοτικής οδού Wnt Αύξηση των επιπέδων του PPAR -γ Μείωση των αυξητικών παραγόντων Μεταβολές των επιπέδων RANKL Μεταβολές των επιπέδων της σκληροστίνης

9 Μεταβολές στον οστίτη ιστό που συμβαίνουν λόγω ηλικίας Μορφολογικές μεταβολές Μείωση οστικής πυκνότητας φλοιώδους και σπογγώδους οστού Αύξηση της πόρωσης του φλοιώδους οστού Μείωση του wall width Κυτταρικές μεταβολές Μείωση οστικής ανακατασκευής στο σπογγώδες οστούν Αύξηση της οστικής ανακατασκευής στο φλοιώδες οστούν Αυξημένη απόπτωση οστεοβλαστών και οστεοκυττάρων Μείωση πυκνότητας οστεοκυττάρων Αύξηση λίπους στο μυελό των οστών οστεοκυττάρων Δυσλειτουργικά μεσεγχυματικά κύτταρα Μοριακές μεταβολές Αύξηση του οξειδωτικού στρες Μείωση της σηματοδοτικής οδού Wnt Αύξηση των επιπέδων του PPAR -γ Μείωση των αυξητικών παραγόντων Μεταβολές των επιπέδων RANKL Μεταβολές των επιπέδων της σκληροστίνης

10 Κυτταρική γήρανση Ως κυτταρική γήρανση ορίζεται η μείωση της λειτουργικότητας των κυττάρων με την πάροδο της ηλικίας λόγω συσσώρευσης κατεστραμμένων λιπιδίων, πρωτεϊνών και DNA

11 Ποιά οστικά κύτταρα γηράσκουν Οστεοβλάστες Οστεοκλάστες Οστεοκύτταρα Μεσεγχυματικά κύτταρα

12 Μεσεγχυματικά κύτταρα Εντόπιση: μυελό των οστών και στον περιαγγειακό χώρο πολλών οργανικών συστημάτων. Ειδικοί δείκτες των μεσεγχυματικών κυττάρων: smooth muscle a-actin, mixovirus resistance 1

13 Η επίδραση της γήρανσης στα μεσεγχυματικά κύτταρα Απώλεια ικανότητας πολλαπλασιαμού και διαφοροποίησης Απώλεια ικανότητας για οστική κατασκευή in vivo

14 Οστεοκύτταρα H ηλικία των οστεοκυττάρων εξαρτάται από την ηλικία της θεμελίου ουσίας του οστίτη ιστού στην οποία είναι θαμμένα, η οποία με τη σειρά της εξαρτάται από το ρυθμό της οστικής ανακατασκευής σε εκάστοτε θέση. Manolagas et al, J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2013 October;68(10): Ανάλογα με τη σκελετική θέση η ηλικία των οστεοκυττάρων μπορεί να κυμαίνεται από μερικούς μήνες μέχρι δεκαετίες. Marotti G et al, Ann Anat. 1998;180:

Manolagas et al, J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2013 October;68(10): 1195 1196 Ανάλογα με τη σκελετική θέση η

15 Η επίδραση της γήρανσης στα οστεοκύτταρα Συσσώρευση της χρωστικής λιποφουσκίνης ενδοκυττάρια με την πάροδο της ηλικίας Μείωση της επιβίωσης και του αριθμού των οστεοκυττάρων Μείωση των επιπέδων RANKL και σκληροστίνης στο μυελό των οστών Tonna EA et al J Gerontol. 1975;30:3 8, Busse B, et al. Aging Cell. 2010;9: , Qiu S, et al Bone. 2002;31: , Shahnazari M, et al. Bone. 2012;50:

και σκληροστίνης στο μυελό των οστών Tonna EA et al J Gerontol. 1975;30:3 8, Busse B, et al.

16 Ενδοκυττάριοι μηχανισμοί σκελετικής γήρανσης Οξειδωτικό στρες Αυτοφαγία

17 Οξειδωτικό στρες

18 Οξειδωτικό στρες Μηχανισμοί παραγωγής ελευθέρων ριζών οξυγόνου Μηχανισμοί άμυνας Οξειδωτική φωσφορυλίωση από τα μιτοχόνδρια Αντι-οξειδωτικά ένζυμα Καταλάσες, Δισμουτάσες υπεροξειδίου Οξειδάσες (νικοτινάμινο-αδενινο δινουκλεοτιδικές φωσφορική οξειδάση) ως απάντηση σε κυτοκίνες και αυξητικούς παράγοντες Λιποοξυγενάσες Αντι-οξειδωτικά ολιγοπεπτίδια Γλουταθειόνη, Thioredoxin Μεταγραφκοί παράγοντες FOXOS, p53 Κυκλοοξυγενάσες

(νικοτινάμινο-αδενινο δινουκλεοτιδικές φωσφορική οξειδάση) ως απάντηση σε κυτοκίνες και αυξητικούς

19 O ρόλος του οξειδωτικού στρες στη σκελετική γήρανση-δεδομένα από γενετικές και φαρμακολογικές μελέτες

20 Φαρμακολογικές μελέτες Η χορήγηση ασκορβικού οξέως ώς αντι-οξειδωτικού παράγοντα αναστέλλει την οστική απώλεια που προκαλείται από την ωοθηκεκτομή Lean JM, Davies JT, Fuller K, et al. A crucial role for thiol antioxidants in estrogen-deficiency bone loss. J Clin Invest. 2003;112:

ωοθηκεκτομή Lean JM, Davies JT, Fuller K, et al.

21 Φαρμακολογικές μελέτες Η χορήγηση buthiomide sulfoximine ως προ-οξειδωτικού παράγοντα μιμείται την οστική απώλεια που προκαλείται από την ωοθηκεκτομή Jagger CJ, Lean JM, Davies JT, Chambers TJ. Tumor necrosis factor- alpha mediates osteopenia caused by depletion of antioxidants. Endocrinology. 2005;146:

22 Γενετικές μελέτες Η γενετική έλλειψη του υπεροξειδίου της δισμουτάσης (SOD-1) προκαλεί μείωση της οστικής μαζας τόσο στο σπογγώδες όσο και στο φλοιώδες οστούν Nojiri H, Saita Y, Morikawa D, et al. Cytoplasmic superoxide causes bone fragility owing to low-turnover osteoporosis and impaired collagen cross-linking. J Bone Miner Res. 2011;26:

23 Γενετικές μελέτες Η γενετική έλλειψη των FOXOS 1,2,3 προκαλεί αύξηση του οξειδωτικού στρες στα οστικά κύτταρα μείωση του αριθμού των οστεοβλαστών μείωση της οστική μάζας Ambrogini E, A Cell Metab. 2010;11: Rached MT, et al. Cell Metab2010;11:

24 Οξειδωτικό στρες-foxos

25 Οξειδωτικό στρες-αυτοφαγία

26 Αυτοφαγία Ορισμός: Αποδόμηση κυτταρικών οργανυλίων από τα λυσοσώματα με στόχο τη διατήρηση της λειτουργικής ακεραιότητας των κυττάρων Είδη αυτοφαγίας 1. Chaperone mediated 2. Microautophagy 3. Macroautophagy

27 Αυτοφαγία ΛΥΣΟΣΩΜΑ ΜΕΜΒΡΑΝΗ ΑΠΟΜΟΝΩΣΗΣ ΑΥΤΟΦΑΓΟΣΩΜΑ ΑΥΤΟΛΥΣΟΣΩΜΑ ΕΜΠΥΡΗΝΩΣΗ ΚΥΣΤΙΔΙΟΥ ΕΠΙΜΗΚΥΝΣΗ ΚΥΣΤΙΔΙΟΥ ΠΡΟΣΔΕΣΗ ΚΑΙ ΣΥΝΤΗΞΗ ΑΠΟΔΟΜΗΣΗ

28 O ρόλος της αυτοφαγίας στη σκελετική γήρανση

29 Η αναστολή της αυτοφαγίας στα οστεοκύταρα μιμείται την οστική απώλεια που προκαλείται λόγω γήρανσης Onal M, et al Suppression of Autophagy in Osteocytes Mimics Skeletal Aging. J Biol Chem doi: / jbc.m

30 Εξωκυττάριοι μηχανισμοί σκελετικοί γήρανσης

31 Κυτταρική γήρανση

32 Συμπεράσματα

33 ΝΕΑΡΟ ΟΣΤΟΥΝ ΕΝΔΟΓΕΝΕΙΣ ΚΥΤΤΑΡΙΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΝΑDPH Οξειδάσες λιποξυγενάσες Μιτοχόνδρια Αυτοφαγία Αντιοξειδωτικοί μηχανισμοί (GSH, SOD, FoxO) ΕΞΩΓΕΝΕΙΣ ΚΥΤΤΑΡΙΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΣΤΕΡΟΕΙΔΗ ΦΥΛΟΥ ΕΝΔΟΓΕΝΗ ΓΛΥΚΟΚΟΡΤ. ΟΞΕΙΔΩΣΗ ΛΙΠΙΔΙΩΝ ΑΥΞΗΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΟΣΤΕΟΒΛΑΣΤΕΣ ΜΕΣΕΓΧΥΜΑΤΙΚΑ ΒΛΑΣΤΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ ΛΙΠΟΚΥΤΤΑΡΑ ΠΡΟΔΡΟΜΟΙ ΟΣΤΕΟΒΛΑΣΤΩΝ ΝΕΟ ΟΣΤΟΥΝ ΟΣΤΙΚΗ ΜΑΖΑ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΗ Oξειδοαναγωγική Ισορροπία (π.χ MSCs & Oστεοκύτταρα) ΟΣΤΕΟΚΥΤΤΑΡΑ ΠΑΛΑΙΟ ΟΣΤΟΥΝ ΝΑDPH Οξειδάσες λιποξυγενάσες Μιτοχόνδρια Αυτοφαγία Αντιοξειδωτικοί μηχανισμοί ΣΤΕΡΟΕΙΔΗ ΦΥΛΟΥ ΕΝΔΟΓΕΝΗ ΓΛΥΚΟΚΟΡΤ. ΟΞΕΙΔΩΣΗ ΛΙΠΙΔΙΩΝ ΑΥΞΗΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΟΣΤΕΟΒΛΑΣΤΕΣ ΜΕΣΕΓΧΥΜΑΤΙΚΑ ΒΛΑΣΤΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ ΛΙΠΟΚΥΤΤΑΡΑ ΠΡΟΔΡΟΜΟΙ ΟΣΤΕΟΒΛΑΣΤΩΝ ΑΠΟΠΤΩΣΗ ΧΑΜΗΛΗ Οξειδωτικό Στρές (διαταραχή διακομιδής σήματος κυτταρική κάκωση, απόπτωση) ΟΣΤΕΟΚΥΤΤΑΡΑ

34 Το οξειδωτικό στρες εχει κεντρικό ρόλο στην κυτταρική γήρανση των οστικών κυττάρων και όχι μόνο Ο ρόλος των προ-και αντι-οξειδωτικών παραγοντων αποτελεί αντικείμενο εντατικής έρευνας

35 Η Οστεοπόρωση ως εκφυλιστική πάθηση κυτταρικής γήρανσης Η κατανόηση των υποκείμενων μοριακών μηχανισμών της γήρανσης του οστίτη ιστού αποτελεί αντικείμενο εντατικής έρευνας και αναμένεται να αποτελέσει αφετηρία για την ανάπτυξη νέων θεραπευτικών στόχων για την αντιμετώπιση όχι μόνο της οστεοπόρωσης αλλά και άλλων εκφυλιστικών παθήσεων που σχετίζονται με την αύξηση της ηλικίας.

Σχετικά έγγραφα

Οξειδωτικό Stress, άσκηση και υπερπροπόνηση

Οξειδωτικό Stress, άσκηση και υπερπροπόνηση Τζιαμούρτας Ζ. Αθανάσιος Επίκουρος Καθηγητής Βιοχημείας της Άσκησης, ΠΘ Ερευνητής, Ινστιτούτο Σωματικής Απόδοσης και Αποκατάστασης Οξειδωτικό στρες Γενικός όρος