Μοριακή βάση του καρκίνου της ουροδόχου κύστεως

HTML
DOWNLOAD

Μέγεθος: px

Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "Μοριακή βάση του καρκίνου της ουροδόχου κύστεως"

Θεόκλεια Κορομηλάς
8 χρόνια πριν
Προβολές:

Πανεπιστημιόπολη, Αθήνα Μετεκπαιδευτικά multidisciplinary μαθήματα ουρογεννητικού καρκίνου του τμήματος Ουρογεννητικής

1 Πανεπιστήμιο Αθηνών Τμήμα Βιολογίας Τομέας Βιοχημείας & Μοριακής Βιολογίας Μοριακή βάση του καρκίνου της ουροδόχου κύστεως Μαργαρίτης Αυγέρης, Ανδρέας Σκορίλας Τομέας Βιοχημείας και Μοριακής Βιολογίας, Τμήμα Βιολογίας, Πανεπιστήμιο Αθηνών, Πανεπιστημιόπολη, Αθήνα Μετεκπαιδευτικά multidisciplinary μαθήματα ουρογεννητικού καρκίνου του τμήματος Ουρογεννητικής Ογκολογίας της ΕΟΕ και της εταιρίας Παθολόγων Ογκολόγων Ελλάδας ΕΟΠΕ Ημερίδα καρκίνου ουροδόχου κύστης Σάββατο, 28 Φεβρουαρίου 2015

2 Ο καρκίνος της ουροδόχου κύστεως Κατά την διάγνωση οι ασθενείς εμφανίζουν: ~70% μη διηθητικούς όγκους (Ta, T1) ~30% διηθητικούς όγκους (Τ2-Τ4) Οι επιφανειακοί όγκοι (TaT1): συχνές υποτροπές (~50-70%) σπανιότερη εξέλιξη σε διηθητική νόσο (~15%) καλή 5ετή επιβίωση (~90%) Οι διηθητικοί όγκοι (Τ2-Τ4): εξέλιξη σε μεταστατική νόσο 5ετη επιβίωση (<50%) Οικονομικό επίπεδο (USA): 1 η θέση σε κόστος/ασθενή 5 η θέση σε συνολικό κόστος στο σύστημα υγείας

Χρωμοσωμικές αστάθειες Η πιο συχνή χρωμοσωμική ανωμαλία: Ελλείψεις τμημάτων του chr. 9 (>50%) τόσο στους TaT1 όσο και σε Τ2-Τ4 όγκους Goebell PJ and Knowles MA.

3 Χρωμοσωμικές αστάθειες Η πιο συχνή χρωμοσωμική ανωμαλία: Ελλείψεις τμημάτων του chr. 9 (>50%) τόσο στους TaT1 όσο και σε Τ2-Τ4 όγκους Goebell PJ and Knowles MA. Urol Oncol 2010 Σημαντικότητα: Στο χρωμ. 9 εδράζονται ένας μεγάλος αριθμός ογκοκατασταλτικών γονιδίων Cyclin-dependent kinase inhibitor 2A (CDKN2A; κωδικοποιεί p16 and p14 ARF ) CDKN2B (κωδικοποιεί p15) στο 9p21 Patched 1 (PTCH1) στο 9q22; Deleted in bladder cancer 1 (DBC1) στο 9q32 33; Τuberous sclerosis 1 (TSC1) στο 9q34. Kruger S. et al. Eur Urol 2005

4 Γονιδιακές μεταλλάξεις Σημαντικό επίπεδο διάκρισης των επιφανειακών (ΤaΤ1) από του διηθητικούς (Τ2-Τ4) όγκους Επιφανειακοί όγκοι (NMIBC; TaT1) Μεταλλάξεις ενεργοποίησης ογκογονιδίων: FGFR3 PI3KCA HRAS Διηθητικοί όγκοι (MIBC; Τ2-Τ4) Μεταλλάξεις απενενεργοποίησης ογκοκατασταλτικών γονιδίων TP53 (p53) RB1 PTEN CDKN2A

5 FGFR3 & PI3KCA στον καρκίνος της κύστεως FGFR3 mutations Κnowles MA and Hurst CD Nat Rev Cancer 2015 Μεταλλάξεις ενεργοποίησης του ογκογονιδίου FGFR3 (Fibroblast Growth Factor Receptor 3) εμφανίζονται στο: 80% των Ta όγκων Λιγότερο συχνά σε Τ1 Μόλις στο 10% των διηθητικών όγκων (Τ2-Τ4) Μεταλλάξεις ενεργοποίησης του ογκογονιδίου PI3KCA (phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase) εμφανίζονται στο: ~25% των TaT1 όγκων Λιγότερο συχνά στους Τ2-Τ4

Ενεργοποίηση ογκογονιδίων στους ΤαΤ1 όγκους Οι μεταλλάξεις ενεργοποίησης ογκογονιδίων στους επιφανειακούς όγκους (ΤaΤ1) οδηγεί σε: Ενεργοποίηση του Ras-MAPK

6 Ενεργοποίηση ογκογονιδίων στους ΤαΤ1 όγκους Οι μεταλλάξεις ενεργοποίησης ογκογονιδίων στους επιφανειακούς όγκους (ΤaΤ1) οδηγεί σε: Ενεργοποίηση του Ras-MAPK ενδοκυτταρικού μονοπατιού Ενεργοποίηση του PI3K-Akt ενδοκυτταρικού μονοπατιού Κnowles MA and Hurst CD Nat Rev Cancer 2015 Ενίσχυση της επιβίωσης και του κυτταρικού πολλαπλασιασμού

7 Απενεργοποίηση ογκοκατασταλτικών γονιδίων σε Τ2-Τ4 όγκους Σχεδόν κάθε ένας διηθητικός όγκος φέρει μεταλλάξεις απενεργοποίησης σε ένα από τα ακόλουθα ογκοκατασταλτικά γονίδια: TP53 (p53) 76% (παράλληλα με την γονιδιακή ενίσχυση ή/και υπερέκφραση του MDM2 σε επίπεδο) RB1 (retinoblastoma 1) PTEN (phosphatase and tensin homolog) CDKN2A (cyclin-dependent kinase inhibitor 2A) κωδικοποιεί τα p16 INK4A και p14 ARF Διαταραχή του κυτταρικού κύκλου Αναστολή της απόπτωσης

Μοντέλλο διπλού μονοπατιού ογκογένεσης στον καρκίνο της κύστεως Κnowles MA and Hurst CD Nat Rev Cancer 2015 Οι επιφανειακοί όγκοι (NMIBC) εμφανίζονται στην βάση

8 Μοντέλλο διπλού μονοπατιού ογκογένεσης στον καρκίνο της κύστεως Κnowles MA and Hurst CD Nat Rev Cancer 2015 Οι επιφανειακοί όγκοι (NMIBC) εμφανίζονται στην βάση επιθηλιακής υπερπλασίας του ουροθηλίου Οι διηθητικοί όγκοι (MIBC) εμφανίζονται στην βάση carcinoma in situ του ουροθηλίου Εμφανίζουν σημαντικά διαφορετικό υπόβαθρο σε μοριακό επίπεδο

9 Σε κυτταρικό επίπεδο Οι επιφανειακοί όγκοι (NMIBC) αναπτύσσονται από τα «intermediate» κυτταρα του ουροθηλίου Οι διηθητικοί όγκοι (MIBC) αναπτύσσονται από τα «basal-like» κύτταρα του ουροθηλίου τα οποία υπερεκφράζουν την κερατίνη 5 (KRT5) Batavia JV et al Nat Cell Biol 2014

10 NOTCH signaling και καρκίνος της κύστεως Η απενεργοποίηση του Notch signaling οδήγησε στην φωσφορυλίωση και ενεργοποίηση των ERK1 & ERK2 Η επιμόλυνση καρκινικών σειρών κύστεως (T24, HTB9, RT4, TCCSUP, RT112, SVHUC-1) με wtn1ic οδήγησε σε αναστολή της κυτταρικής ανάπτυξης Σε πειραματικά μοντέλα ποντικών η in vivo απενεργοποίηση του Notch signaling οδήγησε σε καρκινογένεση Rampias et al Nat Med 2014

11 NOTCH signaling και καρκίνος της κύστεως

NOTCH signaling και καρκίνος της κύστεως Αλληλούχιση των (NOTCH1, N2, N3, MAML1, NCSTN, PSEN1, APH1A, APH1B και PSENEN) Μεταλλάξεις απενεργοποίησης Notch pathway components σε ποσοστό > 40%

12 NOTCH signaling και καρκίνος της κύστεως Αλληλούχιση των (NOTCH1, N2, N3, MAML1, NCSTN, PSEN1, APH1A, APH1B και PSENEN) Μεταλλάξεις απενεργοποίησης Notch pathway components σε ποσοστό > 40% Εμφάνιση των μεταλλάξεων ανεξάρτητα του σταδίου και της διαφοροποίησης των όγκων Rampias et al Nat Med 2014 Σημαντικά χειρότερη ολική επιβίωση σε σχέση με τους ασθενείς που δεν έφεραν μεταλλάξεις

13 Μοριακή ταξινόμηση των όγκων της κύστεως Η πρώτη προσπάθεια μοριακής ταξινόμησης δημοσιεύθηκε από Sjodahl, G. et al Clin Cancer Res 2012 Χρησιμοποίησε δεδομένα: γονιδιακής έκφρασης γονιδιακών μεταλλάξεων ιστολογικών χαρακτήρων Διέκρινε τους όγκους της κύστεως σε 5 διαφορετικούς τύπους με σημαντικά διαφορετικό μοριακό υπόβαθρο αλλά και κλινική σημασία για τους ασθενείς

συσχέτιση με κακή πρόγνωση Luminal-like (KRT20, UPK3, FGFR3

14 Μοριακή ταξινόμηση των όγκων της κύστεως Damrauer et al PNAS 2014 Διάκριση των όγκων σε: Basal-like (KRT5, KRT14, KRT6) συσχέτιση με κακή πρόγνωση Luminal-like (KRT20, UPK3, FGFR3 mutations) - συσχέτιση με κακή πρόγνωση Choi et al Cancer Cell 2014

The Cancer Genome Atlas study Χρησιμοποίησε δεδομένα: γονιδιακής έκφρασης γονιδιακών μεταλλάξεων ιστολογικών χαρακτήρων mirna έκφρασης The Cancer Genome Atlas Research Network.

15 The Cancer Genome Atlas study Χρησιμοποίησε δεδομένα: γονιδιακής έκφρασης γονιδιακών μεταλλάξεων ιστολογικών χαρακτήρων mirna έκφρασης The Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of urothelial bladder carcinoma. Nature 2014 Διέκρινε τους όγκους της κύστεως σε 4 διαφορετικούς τύπους με σημαντικά διαφορετικό μοριακό υπόβαθρο αλλά και κλινική σημασία για τους ασθενείς

16 mirnas και καρκίνος της κύστεως Τα micrornas (mirnas) είναι μικρά (~22 nt) μη-κωδικά RNA μόρια Ρυθμίζουν τα επίπεδα έκφρασης των γονιδίων: α. αναστέλλοντας την μετάφραση των mrna β. εποικοδομώντας τα mrna μόρια Esquela-Kerscher Α and Slack FJ Nat Rev Cancer 2006 Απορρύθμισή των επιπέδων τους έχει παρατηρηθεί σε όλους τους ανθρώπινους όγκους

17 mir-143/145 cluster και καρκίνος της κύστης Σημαντική διαφοροδιαγνωστική αξία Avgeris et al Carcinogenesis 2015 (Recised status) Μειωμένη έκφραση των mir-143/145 παρατηρήθηκε στο 80% των όγκων σε σχέση με παρακείμενο φυσιολογικό ιστό

18 mir-143/145 cluster και καρκίνος της κύστης Κλινική αξία για: Ολική επιβίωση των ασθενών με διηθητικούς όγκους Εξέλιξη (progression) ασθενών με επιφανειακούς όγκους (ΤαΤ1) Avgeris et al Carcinogenesis 2015 (Recised status) Βελτίωση της πρόγνωση των TaT1 ασθενών με βάση EORTC risk guidelines Recurrence at first follow-up cystoscopy

Σχετικά έγγραφα

Μοριακή βιολογία καρκίνου του πνεύμονα Ενότητα 1: Ογκολογία πνεύμονα. Κυριάκος Καρκούλιας, Επίκουρος Καθηγητής Σχολή Επιστημών Υγείας Τμήμα Ιατρικής

Μοριακή βιολογία καρκίνου του πνεύμονα Ενότητα 1: Ογκολογία πνεύμονα Κυριάκος Καρκούλιας, Επίκουρος Καθηγητής Σχολή Επιστημών Υγείας Τμήμα Ιατρικής Εισαγωγή Ο καρκίνος του πνεύμονα παρουσιάζει άφθονες