Ελληνική Νεφρολογία 2018; 30 (3): 199-209 Ανασκόπηση Η νεφρική προσβολή στην Ηπατίτιδα C Μ. Στάγκου Περίληψη H ηπατίτιδα C θεωρείται και αντιμετωπίζεται ως συστηματική νόσος, καθώς εμφανίζει εξωηπατικές εκδηλώσεις από όλα σχεδόν τα συστήματα του οργανισμού, ενεργοποιεί ανοσολογικούς μηχανισμούς και σχετίζεται άμεσα με τη θνητότητα των ασθενών. Η νεφρική προσβολή στην ηπατίτιδα C οφείλεται συνήθως σε εναπόθεση ανοσοσυμπλεγμάτων ή/και σε κρυοσφαιριναιμία, και εκδηλώνεται με μεβρανοπαραγωγική σπειραματονεφρίτιδα τύπου Ι με συνοδό κρυοσφαιριναιμία τύπου ΙΙ. Ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο υπό αιμοκάθαρση εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο μόλυνσης από τον ιό, ενώ υπάρχουν και διαγνωστικά προβλήματα, λόγω της ελαττωμένης ανοσιακής απάντησης. Μέχρι πρόσφατα τα θεραπευτικά σχήματα ήταν βασισμένα στην ιντερφερόνη με αποτέλεσμα αιμοκαθαιρόμενοι και μεταμοσχευμένοι ασθενείς με λοίμωξη να υποθεραπεύονται, κυρίως εξαιτίας των παρενεργειών της ιντερφερόνης. Η χορήγηση των νεότερων αντιικών φαρμάκων στην ηπατίτιδα C έχει μεταβάλλει την πορεία της νόσου τόσο σε ασθενείς με δευτεροπαθή, λόγω της HCV λοίμωξης, σπειραματονεφρίτιδα, όσο και σε αιμοκαθαιρόμενους και μεταμοσχευμένους ασθενείς. Συγχρόνως, η αποτελεσματική θεραπευτική αγωγή έχει ευνοϊκή επίδραση και στις μεταμοσχεύσεις, καθώς επιτρέπει την ένταξη HCV θετικών νεφροπαθών σε λίστα μεταμόσχευσης νεφρού, αλλά και την αξιοποίηση HCV θετικών μοσχευμάτων που μέχρι πρόσφατα δεν χρησιμοποιούνταν. Λέξεις κλειδιά: Ηπατίτιδα C, μεταμόσχευση νεφρού, νεώτερα αντιικά φάρμακα, σπειραματονεφρίτιδες, χρόνια νεφρική νόσος. Η Ηπατίτιδα C ως συστηματική νόσος Εξω - ηπατικές εκδηλώσεις Νεφρολογική Κλινική Α.Π.Θ., Γενικό Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης «Ιπποκράτειο» Η λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας C (HCV λοίμωξη) θεωρείται συστηματική νόσος, καθώς εμφανίζει εξωηπατικές εκδηλώσεις σχεδόν από όλα τα όργανα και συστήματα, συνηθέστερες από τις οποίες είναι λεμφοϋπερπλαστικά νοσήματα, κρυοσφαιριναιμία, νεφρική προσβολή, δερματικές εκδηλώσεις (porphyria cutanea tarda, lichen planus), οροαρνητική αρθρίτιδα, σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ και καρδιαγγειακά νοσήματα. Υπολογίζεται ότι το ποσοστό των ασθενών με HCV λοίμωξη που αναπτύσσουν τουλάχιστον μία εξωηπατική εκδήλωση κυμαίνεται από 40 έως 74%. Το ποσοστό αυτό σε συνδυασμό με το γεγονός ότι περίπου 2,35% του πληθυσμού παγκοσμίως, δηλαδή 170.000.000 άνθρωποι είναι θετικοί σε HCV υποδηλώνει το μέγεθος του προβλήματος των συστηματικών εκδηλώσεων 1-5.
Μ. Σταγκoυ Ελληνική Νεφρολογία, 30, 2018 Νεφρική προσβολή σε HCV λοίμωξη Η νεφρική προσβολή λόγω της HCV λοίμωξης είναι γνωστή από το 1993, μόνο 4 χρόνια μετά την ανακάλυψη του ιού. Oι πρώτες αναφορές έγιναν από τρεις ανεξάρτητες ομάδες σε Ιταλία, Ιαπωνία και Αμερική, οι οποίες συσχέτισαν τη λοίμωξη με την ύπαρξη Μεμβρανοπαραγωγικής Σπειραματο - νεφρίτιδας τύπου Ι (ΜΠΣΝ). Στους μισούς από τους ασθενείς αυτούς βρέθηκε κρυοσφαιριναιμία, ενώ λίγα χρόνια αργότερα διαπιστώθηκε ότι η μικτή κρυοσφαιριναιμία τύπου ΙΙ οφείλεται στην πλειοψηφία των περιπτώσεων σε λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας C 6,7. Η συχνότητα της νεφρικής προσβολής στη HCV λοίμωξη δεν είναι εύκολο να προσδιοριστεί με ακρίβεια, καθώς υπάρχουν υποκλινικές περιπτώσεις με άτυπη ή καθόλου συμπτωματολογία. Μια ομάδα ερευνητών προσπάθησε να αξιολογήσει τη συχνότητα νεφρικής προσβολής στηριζόμενη σε στοιχεία βιοψιών νεφρού που πάρθηκαν κατά τη διάρκεια νεκροτομής από HCV (+) ασθενείς. Μελετήθηκαν 188 αυτοψίες, στο 54,8% των οποίων διαπιστώθηκε η ύπαρξη σπειραματικών αλλοιώσεων ενώ τα ιστολογικά ευρήματα αφορούσαν κυρίως μεμβρανοπαραγωγική, μεσαγγειοϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα ή μεμβρανώδη νεφροπάθεια. Πολύ ενδιαφέρον ήταν ότι οι περισσότεροι από τους ασθενείς αυτούς δεν εμφάνιζαν κλινική σημειολογία, ούτε παρατηρήθηκε συσχέτιση μεταξύ βαρύτητας της νεφρικής και της ηπατικής προσβολής. Είναι επομένως πιθανό ότι η συχνότητα της νεφρικής προσβολής σε HCV λοίμωξη υποεκτιμάται και ότι ιστολογικές αλλοιώσεις υπάρχουν, χωρίς πάντα να δίνουν κλινική συμπτωματολογία 8. Παθογενετικοί μηχανισμοί νεφρικής προσβολής σε HCV λοίμωξη Oι παθογενετικοί μηχανισμοί οι οποίοι εμπλέκονται στην εμφάνιση της νεφρικής προσβολής σε HCV λοίμωξη φαίνονται στον πίνακα 1. Πίνακας 1. Παθογενετικοί μηχανισμοί νεφρικής προσβολής σε ασθενείς με ηπατίτιδα C. 1. Άμεση εναπόθεση του ιού στο νεφρικό παρέγχυμα 2. Εναπόθεση ανοσοσυμπλεγμάτων στα σπειράματα 3. Κρυοσφαιριναιμία 4. Μη-ανοσολογικής αιτιολογίας 5. Νεφρική προσβολή ως επιπλοκή φαρμακευτικής αγωγής Η κρυοσφαιριναιμία και η εναπόθεση ανοσοσυμπλεγμάτων στο νεφρικό σπείραμα αποτελούν τις συνηθέστερες αιτίες της νεφρικής προσβολής, ωστόσο, δεν μπορούν να εξηγήσουν όλες τις μορφές ιστολογικών αλλοιώσεων 9,10. Η έρευνα για την ανίχνευση εναποθέσεων τμημάτων γονιδιακού υλικού ή πρωτεϊνών του ιού στα σπειράματα ξεκίνησε πολύ νωρίς και οι πρώτες αναφορές εμφανίζονται στη βιβλιογραφία το 1997. Τα αποτελέσματα ήταν ποικίλα και αλληλοσυγκρουόμενα, κάποιοι ερευνητές περιέγραψαν την εναπόθεση πρωτεϊνικών τμημάτων του ιού, της C22-3, envelope glycoprotein2 (E2)/NS1, C33, NS5, στα σπειράματα ασθενών με HCV λοίμωξη και ποικίλες μορφές σπειραματονεφρίτιδων, χωρίς αυτά τα ευρήματα να επιβεβαιώνονται από μεταγενέστερες ερευνητικές μελέτες. Η ύπαρξη των πρωτεϊνικών τμημάτων του ιού στο νεφρικό ιστό δεν συνεπάγεται και αιτιολογική συσχέτιση με τη νεφρική προσβολή, καθώς τα τμήματα αυτά μπορεί απλά να εγκλωβίζονται στο σπείραμα χωρίς να διεγείρουν περαιτέρω αντιδράσεις 11,12. Η ανίχνευση ωστόσο του HCV-NS3 με τη χρήση ανοσοηλεκτρονικού μικροσκοπίου, σε ανοσοεναποθέσεις στα σπειράματα, η γραμμοειδής ή κοκκώδης μορφή των εναποθέσεων, η σύγχρονη εναπόθεση IgG, IgM και C3, αλλά και η αυξημένη συχνότητα συνύπαρξης με υπερπλαστικές μορφές σπειραματονεφρίτιδων, συνηγορούν για την παθογενετική δράση της εναπόθεσης τμημάτων του ιού στο νεφρικό ιστό. Το νεφρικό παρέγχυμα αποτελεί ιδανικό στόχο του ιού, καθώς υποδοχείς CD81, SR- B1 του ιού εκφράζονται σε μεσαγγειακά κύτταρα και σε επιθηλιακά κύτταρα των ουροφόρων σωληναρίων 11-15. Εκτός από τους παραπάνω υποδοχείς, σε μεγάλο ποσοστό ασθενών με ΜΠΣΝ δευτεροπαθή σε λοίμωξη από HCV, ανιχνεύτηκαν και οι Toll Like Receptors (TLRs). Για την ανίχνευση των υποδοχέων αυτών εφαρμόστηκε ανοσοϊστοχημεία σε τομές κρυοστάτη, και η έκφρασή τους βρέθηκε αυξημένη σε σπειραματικά, λεία μυικά κύτταρα και επιθηλιακά κύτταρα των αθροιστικών ουροφόρων σωληναρίων. Η συσχέτιση της ύπαρξης των υποδοχέων αυτών με τον ιό της ηπατίτιδας C από κάποιους ερευνητές αμφισβητείται, καθώς οι υποδοχείς αναγνωρίζουν dsrna, και όχι ssrna όπως είναι ο HCV. Ωστόσο, η αυξημένη έκφραση των TLRs μόνο σε περιπτώσεις ΜΠΣΝ δευτεροπαθούς στη λοίμωξη 200
Ελληνική Νεφρολογία, 30, 2018 και όχι σε άλλες αιτίες ΜΠΣΝ και η συσχέτιση με τη βαρύτητα λευκωματουρίας υποδηλώνουν τη συμμετοχή τους στην παθογένεια της νεφρικής βλάβης σε ηπατίτιδα C. Πιστεύεται ότι η ενεργοποίηση των TLRs στα μεσαγγειακά κύτταρα οδηγεί σε υπερπλαστικές σπειραματικές αλλοιώσεις, ενώ ενεργοποίηση των ίδιων υποδοχέων στα λεία μυικά κύτταρα των αγγείων επιφέρει αθηρωματικές βλάβες 14,15. Η ηπατίτιδα C συνοδεύεται στο 36-54% των περιπτώσεων από κρυοσφαιριναιμία. Κρυοσφαιρίνες είναι πρωτεΐνες του ορού, οι οποίες καθιζάνουν όταν ελαττωθεί η θερμοκρασία έως 4 C και επαναδιαλύονται με την αύξηση της θερμοκρασίας. Oι κρυοσφαιρίνες είναι IgM ανοσοσφαιρίνες που στρέφονται εναντίον IgG ανοσοσφαιρίνης (anti- IgG), την οποία αναγνωρίζουν ως αντιγόνο. Μπορεί να πρόκειται για μονοκλωνική (type II cryoglobulinemia) ή πολυκλωνική IgM (type ΙII cryoglobulinemia). Η μονοκλωνική τύπου ΙΙ κρυοσφαιριναιμία απαντάται συνήθως στη HCV λοίμωξη και είναι συνήθως IgMκ, ενώ η πολυκλωνική τύπου ΙΙΙ σε νοσήματα του συνδετικού ιστού, λοιμώξεις, λεμφοϋπερπλαστικά ή ηπατικά νοσήματα. Το μεγαλύτερο ποσοστό των κρυοσφαιριναιμιών 80-90% σχετίζονται με HCV λοίμωξη, περιπτώσεις οι οποίες πριν την ανακάλυψη του ιού της ηπατίτιδας C περιγράφονταν ως ιδιοπαθής κρυοσφαιριναιμία 16,17. O μηχανισμός παραγωγής των ανοσοσφαιρινών στην ηπατίτιδα C ξεκινά από την παρουσίαση του ιού μέσω των δενδριτικών αντιγονοπαρουσιαστικών κυττάρων στα Β λεμφοκύτταρα. Συγκε - κριμένα αναγνωρίζονται τα Ε2 τμήματα της πρωτεΐνης του ιού από τους CD81 υποδοχείς των Β λεμφοκυττάρων, με αποτέλεσμα την ενεγοποίηση αυτών, τον πολλαπλασιασμό τους και παραγωγή IgM ανοσοσφαιρίνης που αποτελεί τον ρευματοειδή παράγοντα (RF). Η ενεργοποίηση των Β λεμφοκυττάρων ευθύνεται για την ανάπτυξη λεμφώματος αλλά και για την ανάπτυξη μικτής κρυοσφαιριναιμίας. Τα ανοσυμπλέγματα που δημιουργούνται από πρωτεϊνικά ή νουκλεοτιδικά τμήματα του ιού, IgG, IgM/RF ανοσοσφαιρίνες ενεργοποιούν την κλασσική οδό του συμπληρώματος, οδηγώντας στην κρυοσφαιριναιμική αγγειίτιδα, δηλαδή ανοσοσυμπλεγματική νεκρωτική αγγειίτιδα που προκαλεί βλάβες μικρών αγγείων, σε δέρμα, πνεύμονες, νεφρούς και χαρακτηρίζεται από νεκρωτικές αλλοιώσεις, θετικό ανοσοφθορισμό και ελάττωση του C3 και C4 κλάσματος του συμπληρώματος 13,16,17. Η ΝεφρικΗ ΠρoΣβoλΗ ΣτΗΝ ΗΠατιτιδα C Εκτός από την ενεργοποίηση ανοσολογικών οδών, νεφρική βλάβη σε HCV λοίμωξη μπορεί να προκληθεί και με μη-ανοσολογικούς μηχανισμούς. Πρωτεϊνικά μόρια του ιού της ηπατίτιδας C ελαττώνουν την έκφραση των υποδοχέων της ινσουλίνης [Insulin receptor substrate proteins (IRS) 1 και 2] που σχετίζονται με τις μεταβολικές δράσεις της ινσουλίνης και επάγουν την έκφραση του TNF-α στα ηπατικά κύτταρα. Επομένως, ασθενείς με HCV λοίμωξη, με ή χωρίς ηπατική ανεπάρκεια, εμφανίζουν αντίσταση στην ινσουλίνη, η οποία οδηγεί σε υψηλά επίπεδα ινσουλίνης ορού και αυξημένη επίπτωση σακχαρώδους διαβήτη. Συγχρόνως η αντίσταση στην ινσουλίνη οδηγεί σε αυξημένη ενδονεφρική παραγωγή του ινσουλινόμορφου αυξητικού παράγοντα (Ιnsulin like growth factor-1, IGF-1) και του μεταμορφωτικού αυξητικού παράγοντα (Trans - forming growth factor, TGF), ουσίες οι οποίες διεγείρουν τον πολλαπλασιασμό των νεφρικών κυττάρων και αυξάνουν την έκφραση των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης στα μεσαγγειακά κύτταρα, με επακόλουθα την αύξηση της παραγωγής της ενδοθηλίνης-1, την ελάττωση της σύνθεσης νιτρικού οξειδίου και την αύξηση του οξειδωτικού stress 18,19. Τέλος, η χορήγηση ιντερφερόνης, που αποτελούσε για μεγάλο χρονικό διάστημα τη μοναδική θεραπευτική επιλογή σε HCV λοίμωξη μπορεί να οδηγήσει σε Θρομβωτική Μικροαγγειοπάθεια μέσω βλάβης του ενδοθηλίου. Επίσης η ιντερφερόνη έχει άμεση επίδραση στα ποδοκύτταρα, προκαλώντας συχνά, σε ποσοστό περίπου 20% λευκωματουρία. Τέλος, διαταράσσει την ισορροπία μεταξύ Th1 και Th2 κυττάρων, αυξάνοντας την παραγωγή των Th1 προκαλώντας σπειραματονεφρίτιδες που σχετίζονται με ενεργοποίηση αυτών 19,20. Η εφαρμογή θεραπευτικών σχημάτων με τα νεώτερα αντιικά φάρμακα, εκτός από την αποτελεσματικότητα στην αντιμετώπιση της λοίμωξης, έχει και ως αποτέλεσμα την αποφυγή των παρενεργειών της ιντερφερόνης. Ωστόσο, η χορήγηση κάποιων σκευασμάτων συσχετίστηκε με εμφάνιση οξείας νεφρικής ανεπάρκειας, σε ποσοστό που έφθανε το 11%. Παράγοντες που φάνηκε να επιδρούν στην εμφάνισή της ήταν η ύπαρξη αρτηριακής υπέρτασης, η χρήση μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων, η ύπαρξη ασκίτη και η προϋπάρχουσα χρόνια νεφρική νόσος, ενώ η οξεία νεφρική βλάβη ήταν αναστρέψιμη μετά τη διακοπή της αγωγής 21. 201
Μ. Σταγκoυ Ελληνική Νεφρολογία, 30, 2018 Εικόνα 1. Μεμβρανοπαραγωγική σπειραματονεφρίτιδα τύπου Ι σε ασθενή με ηπατίτιδα C. (Α) Λοβώδης εικόνα σπειράματος, διπλή παρυφή στη σπειραματική μεμβράνη, (Β) Μεσαγγειακή και ενδοθηλιακή υπερπλασία, (Γ) διάχυτες εναποθέσεις IgG, (Δ) εναποθέσεις C3. Ιστολογικά ευρήματα Στον πίνακα 2 φαίνονται οι πιθανές μορφές σπειραματικών νοσημάτων που προκαλεί η HCV λοίμωξη. Η συχνότερη μορφή είναι η ΜΠΣΝ τύπου Ι με κρυοσφαιριναιμία τύπου ΙΙ 22. Oι ιστολογικές αλλοιώσεις κρυοσφαιριναιμικής αγγειίτιδας συνίστανται σε μεσαγγειακή υπερπλασία, διόγκωση των ενδοθηλιακών κυττάρων, έντονες μεσαγγειακές εναποθέσεις IgM, που οφείλονται στην ελκτική δράση που ασκείται μεταξύ IgM-RF και της ινικής στη μεσαγγειακή ουσία, και υπενδοθηλιακές εναποθέσεις κρυοσφαιρινών και συμπληρώματος. Oι εναποθέσεις αυτές φαίνονται ως εωσινόφιλο υλικό και μπορεί να οδηγήσουν σε ενδοθηλίτιδα και θρομβώσεις των αγγείων του σπειράματος (intraluminal thrombi) και δίνουν τη χαρακτηριστική λοβώδη εικόνα, όπως και την εικόνα διπλής παρυφής στη σπειραματική μεμβράνη που οφείλεται στην υπενδοθηλιακή εναπόθεση μονοκυττάρων. Oι εναποθέσεις αυτές είναι χαρακτηριστικά ορατές στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο, και Πίνακας 2. Σπειραματικές αλλοιώσεις σε αυτόχθονες και μεταμοσχευμένους νεφρούς δευτεροπαθείς σε HCV λοίμωξη. Αυτόχθονες νεφροί Πρώιμες επιπλοκές Θρομβωτική μικροαγγειο- πάθεια Oξεία σπειραματοπάθεια μοσχεύματος Όψιμες επιπλοκές Μεμβρανοπαραγωγική ΣΝ Μεμβρανώδης ΣΝ Μεσαγγειοϋπερπλαστική ΣΝ Εστιακή τμηματική σπειρα- ματοσκλήρυνση Συσχέτιση με την ιντερφε- ρόνη Oξεία απόρριψη μοσχεύματος Μηνοειδική σπειραματονεφρίτιδα Μεμβρανοπαραγωγική ΣΝ Εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση Μεσαγγειοϋπερπλαστική ΣΝ Μεμβρανώδης ΣΝ Ινιδώδης ΣΝ Ανοσοτακτοειδής ΣΝ IgA νεφροπάθεια Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια Αγγειϊτιδα με νεφρική συμμετοχή Μεταμοσχευμένοι νεφροί 202
Ελληνική Νεφρολογία, 30, 2018 Η ΝεφρικΗ ΠρoΣβoλΗ ΣτΗΝ ΗΠατιτιδα C Εικόνα 2. (Α) Ευρήματα Μεμβρανοπαραγωγικής σπειραματονεφρίτιδας τύπου Ι σε ασθενή με ηπατίτιδα C πριν την αγωγή (Β) Ιστολογική εικόνα στον ίδιο ασθενή μετά την αντιική και ανοσοκατασταλτική αγωγή. πρόκειται για IgM, IgG ανοσοσφαιρίνες και C3 (Εικ. 1, 2). Υπάρχει έντονη φλεγμονώδης διήθηση των σπειραμάτων από μακροφάγα και ουδετερόφιλα, ενώ στο 30% των περιπτώσεων παρατηρείται ινιδοειδής νέκρωση και εικόνα αγγειίτιδας των αρτηριολίων 22,23. Είναι επίσης σύνηθες να εμφανίζεται ιστολογική εικόνα ΜΠΣΝ τύπου Ι χωρίς συνοδό κρυοσφαιριναιμία. Στην περίπτωση αυτή η εικόνα είναι πανομοιότυπη με την εικόνα της πρωτοπαθούς ΜΠΣΝ και δεν υπάρχουν στοιχεία αγγειίτιδας 24,25. Άλλες αιτίες που προκαλούν ιστολογικές αλλοιώσεις Μεμβρανοπαραγωγικής σπειραματονεφρίτιδας και θα πρέπει να ληφθούν υπόψη στη διαφορική διάγνωση, είναι άλλες λοιμώξεις (ηπατίτιδα Β, λοιμώδης ενδοκαρδίτιδα, λοίμωξη από μυκόπλασμα), συστηματικά νοσήματα (συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, σκληρόδερμα, σύνδρομο Sjögren, μικτή κρυοσφαιριναιμία), κακοήθειες (καρκίνωμα, λέμφωμα, λευχαιμία) και κληρονομικές διαταραχές του συμπληρώματος. Σύμφωνα με την παλιότερη ταξινόμηση η ΜΠΣΝ διαχωρίζονταν σε τύπου Ι, ΙΙ, και ΙΙΙ, ενώ σύμφωνα με τα νεότερα δεδομένα η ΜΠΣΝ τύπου ΙΙ χαρακτηρίζεται πλέον ως C3 σπειραματοπάθεια. Η ΜΠΣΝ τύπου Ι χαρακτηρίζεται από μεσαγγειακή υπερπλασία, αύξηση της μεσαγγειακής ουσίας, διπλή παρυφή της βασικής μεμβράνης, και μεσαγγειακές και υπενδοθηλιακές εναποθέσεις IgG, IgM, C3, C1. Στη C3 σπειραματοπάθεια (ΜΠΣΝ τύπου ΙΙ) οι ιστολογικές αλλοιώσεις ακολουθούν το πρότυπο της ΜΠΣΝ, αλλά αυτό που τη χαρακτηρίζει είναι οι πυκνές μεσαγγειακές, ενδομεμβρανικές, υπενδοθηλιακές και υποεπιθηλιακές εναποθέσεις C3 κλάσματος του συμπληρώματος και η έλλειψη ανοσοσφαιρινών. Τέλος η ύπαρξη πρότυπου ΜΠΣΝ με πάχυνση βασικής μεμβράνης και μεσαγγειακές, ενδομεμβρανικές, υπενδοθηλιακές και υποεπιθηλιακές εναποθέσεις IgG, IgM, C3, C1 είναι τα ιστολογικά ευρήματα της ΜΠΣΝ τύπου ΙΙΙ 26-28. Κλινική εικόνα Στους περισσότερους ασθενείς, (περίπου 80%), η νεφρική προσβολή εκδηλώνεται με λευκωματουρία και μικροσκοπική αιματουρία, νεφριτιδικό σύνδρομο εμφανίζεται σε 25% των περιπτώσεων, νεφρωσικό σύνδρομο σε 20%, αρτηριακή υπέρταση στο 80%, ενώ περίπου 50% των ασθενών εμφανίζουν επηρεασμένη νεφρική λειτουργία και 5% οξεία νεφρική βλάβη (OΝΒ). Η OΝΒ συνήθως οφείλεται σε κρυοσφαιριναιμία, η οποία μπορεί να εκδηλώνεται και με αρθραλγίες, αρθρίτιδες, πορφυρικό εξάνθημα, περιφερική νευροπάθεια, ενδοκυψελιδική αιμορραγία. Συστήνεται λοιπόν, κατά την παρακολούθηση ασθενών με HCV λοίμωξη να γίνεται ετήσιος έλεγχος για μικρολευκωματουρία, μικροσκοπική αιματουρία, κρυοσφαιριναιμία, RF και παράγοντες συμπληρώματος. Ενδείξεις βιοψίας νεφρού αποτελούν η λευκωματουρία, η επιδείνωση νεφρικής λειτουργίας και η κρυοσφαιριναιμία. Επίσης, ο έλεγχος ύπαρξης αντισωμάτων για τον ιό της ηπατίτιδας C πρέπει να περιλαμβάνεται στη διερεύνηση ρουτίνας σε ασθενείς που υποβάλλονται σε βιοψία νεφρού 22,23. 203
Μ. Σταγκoυ Ελληνική Νεφρολογία, 30, 2018 Ηπατίτιδα C σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση Το πρόβλημα της λοίμωξης αιμοκαθαιρόμενων ασθενών από τον ιό της ηπατίτιδας C είναι πολύπλευρο. Αφορά τις δυσκολίες στη διάγνωση της λοίμωξης όσο και την εφαρμογή μέτρων για την αποφυγή, τη θεραπεία αλλά και την επίπτωση στη νοσηρότητα και θνητότητα των ασθενών. Η επίπτωση της HCV (+) λοίμωξης είναι μεγαλύτερη στους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς σε σχέση με το γενικό πληθυσμό και μάλιστα η συχνότητά της αυξάνει με τα χρόνια αιμοκάθαρσης. Πρέπει βέβαια να τονιστεί ότι η επίπτωση ήταν ιδιαίτερα αυξημένη σε παλαιότερες μελέτες, φθάνοντας σε ποσοστά 20-22% σε χώρες όπως η Ιαπω - νία, η Ιταλία και η Ισπανία και αποδόθηκε τόσο στη μη τήρηση των μέτρων προφύλαξης όσο και στη μη επαρκή θεραπευτική αντιμετώπιση των ασθενών αυτών. Χαρακτηριστικά στη μεγάλη πολυκεντρική μελέτη DOPPS με 8615 ασθενείς από Αμερική, Ευρώπη και Ασία διαπιστώθηκε ότι από τους 4735 HCV (+) ασθενείς μόνο οι 42 (0,88%) πήραν θεραπεία 29. Η μέση επίπτωση της νόσου πιστεύεται ότι θα μειωθεί σταδιακά στα επόμενα χρόνια λόγω της ευρείας ενημέρωσης και τήρησης των προφυλακτικών μέτρων αλλά και λόγω της ευρείας χρήσης των νεότερων αντιικών φαρμάκων 30. Έλεγχος για λοίμωξη από τον ιό πρέπει να γίνεται αρχικά κατά την ένταξη του ασθενούς στη μέθοδο ή κατά τη μεταφορά του από άλλη μονάδα και στη συνέχεια κάθε 6μήνες. Συστήνεται η εφαρμογή της ELISA για την ανίχνευση αντισωμάτων, ενώ έλεγχος με PCR εφαρμόζεται μόνο σε συγκεκριμένες περιπτώσεις όπως σε περίπτωση ύπαρξης αντισωμάτων anti-hcv (+) που ανιχνεύονται με ELISA, σε ασθενείς που προέρχονται από ενδημικές περιοχές και σε ασθενείς που εμφανίζουν ανεξήγητη αύξηση ηπατικών ενζύμων. Ωστόσο, οι δυσκολίες στη διάγνωση της λοίμωξης στους αιμοκαθαιρόμενους είναι πολλές, καθώς τα ηπατικά ένζυμα είναι σε χαμηλά επίπεδα στους ασθενείς αυτούς, επομένως η λοίμωξη μπορεί να διαλάθει της προσοχής, η εξέταση για αντισώματα μπορεί να είναι ψευδώς αρνητική λόγω ελαττωμένης αντισωματικής απάντησης, και τέλος το φορτίο του ιού να είναι χαμηλό μετά την αιμοκάθαρση, και η PCR να είναι ψευδώς αρνητική. Για το λόγο αυτό συστήνεται ο έλεγχος με PCR να γίνεται πάντα πριν από τη συνεδρία της αιμοκάθαρσης, χωρίς ωστόσο να έχει διευκρινιστεί ο λόγος της ελάττωσης του ιικού φορτίου, καθώς ο ιός δεν βρέθηκε να διαπερνά το φίλτρο αιμοκάθαρσης, ούτε να προσκολλάται σε αυτό και ως μοναδικός παράγοντας που μπορεί να επιδρά είναι η πιθανή αντι-ιική δράση κυτταροκινών όπως η ιντερλευκίκη-6 (Intleukin-6, IL-6), παράγοντας νέκρωσης των όγκων (Tumor Necrosis factor, TNF-α), ιντερφερόνη-α (INF-α), και ο αυξητικός παράγοντας των ηπατοκυττάρων (Hepatocyte Growth factor, HGF) που παράγονται κατά τη διαδικασία της αιμοκάθαρσης 29-31. Φαινόμενο το οποίο επίσης περιγράφεται μεταξύ των αιμοκαθαιρόμενων ασθενών είναι η «καλυμμένη» HCV λοίμωξη (occult hepatitis C). Με τον όρο αυτό περιγράφεται η κατάσταση στην οποία ο έλεγχος για αντισώματα και για γενετικό υλικό (RNA) του ιού είναι αρνητικός στο αίμα, ενώ ο ιός ανιχνεύεται μόνο στα περιφερικά μονοκύτταρα (peripheral blood mononuclear cells, PBMC). Έλεγχος σε 109 ασθενείς υπό αιμοκάθαρση, οι οποίοι εμφάνιζαν σταθερά αύξηση ηπατικών ενζύμων χωρίς εμφανή αιτία, με αρνητικά anti-hcv και HCV-RNA (PCR) έδειξε ότι ο ιός απομονώθηκε στα PBMC σε ποσοστό που έφτανε το 45% 32. Πρόσφατη μελέτη που αφορούσε όλους τους ασθενείς μια μονάδας, χωρίς συμπτωματολογία, προσδιόρισε το ποσοστό της occult hepatitis σε 3%, το οποίο εξακολουθεί να είναι υψηλό σε σχέση με τα δεδομένα στο γενικό πληθυσμό 33. Η μετάδοση του ιού στις μονάδες αιμοκάθαρσης πιστεύεται ότι ακολουθεί οριζόντια και όχι κάθετη διαδρομή, καθώς όπως προαναφέρθηκε, ο ιός, το μέγεθος του οποίου είναι περίπου 30-40 nm, δεν διαπερνά τους πόρους των φίλτρων αιμοκάθαρσης (διάμετρος 10-20 nm) 31. Στις τελευταίες κατευθυντήριες οδηγίες των KDIGO συστήνεται η τήρηση των γενικών κανόνων υγιεινής και των μέτρων πρόληψης λοιμώξεων που μεταδίδονται με την αιματική οδό (1A). Σε περίπτωση διάγνωσης νέου περιστατικού συνιστάται η λήψη κάθε δυνατού μέτρου βελτίωσης της τακτικής που ακολουθείται αναφορικά με την υγιεινή των χεριών, την ασφαλή χρήση βελόνων και αιχμηρών αντικειμένων, την καθαριότητα και απολύμανση του χώρου (1Α), όπως επίσης και ο έλεγχος για HCV-RNA σε ασθενείς της ίδιας βάρδιας αιμοκάθαρσης 34. Δεν συστήνεται η χρήση ξεχωριστών μηχανημάτων αιμοκάθαρσης για HCV (+) ασθενείς (1D), ούτε η απομόνωσή τους (2C). Τέλος συστήνεται ο 204
Ελληνική Νεφρολογία, 30, 2018 τακτικός έλεγχος των ασθενών της μονάδας για πιθανή λοίμωξη από τον ιό 34. Η λοίμωξη από τον ιό αυξάνει τη θνητότητα των ασθενών με ΧΝΝ-ΤΣ και αυτό αποδίδεται κυρίως στην αύξηση του καρδιαγγειακού κινδύνου, που οφείλεται στην υπολευκωματιναιμία, στο μεταβολικό σύνδρομο και τη δυσλιπιδαιμία, όπως και στη διαταραχή της «ανοσοεπιτήρησης» (reduced immunosurveillance) που παρατηρείται στους ασθενείς αυτούς και οδηγεί σε αυξημένη συχνότητα λοιμώξεων και σε χρόνια φλεγμονή. Η ηπατική νόσος αντίθετα ακολουθεί ήπια πορεία και δεν ευθύνεται συνήθως για την αυξημένη θνητότητα των ασθενών, ιδιαίτερα σε πρώιμα στάδια 35. Θεραπεία Η θεραπευτική προσέγγιση ασθενών με HCV λοίμωξη και νεφρική προσβολή βασίζεται στις τελευταίες κατευθυντήριες οδηγίες KDIGO 34 και διαχωρίζεται στις παρακάτω επιμέρους περιπτώσεις: 1. Ασθενείς με σπειραματοπάθεια δευτεροπαθή στη HCV λοίμωξη, με ή χωρίς κρυοσφαιριναιμία Η ΝεφρικΗ ΠρoΣβoλΗ ΣτΗΝ ΗΠατιτιδα C Σύμφωνα με τις οδηγίες KDIGO, ασθενείς οι οποίοι πάσχουν από HCV λοίμωξη και εμφανίζουν κλινική σημειολογία σπειραματοπάθειας θα πρέπει να υποβάλλονται σε βιοψία νεφρού (1Β). Εφόσον αποδειχτεί ότι εμφανίζουν σπειραματική νόσο δευτεροπαθή στη λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας C συνιστάται η άμεση έναρξη θεραπείας με τα νεότερα αντιικά φάρμακα (Direct acting antibiotics, DAA) (1Β) 34,36. Σύγχρονη χορήγηση DAA και ανοσοκατασταλτικών με ή χωρίς πλασμαφαίρεση συστήνεται σε ασθενείς με στοιχεία ενεργότητας στη βιοψία νεφρού, στους οποίους η νεφρική λειτουργία δεν βελτιώθηκε με την αντιική αγωγή, ιδιαίτερα όταν συνυπάρχει και κρυοσφαιριναιμία (1Α) και σε ασθενείς με νεφρωσικό σύνδρομο ή επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας (1Β). Ως πρώτης γραμμής ανοσοκατασταλτική αγωγή συστήνεται η χορήγηση Rituximab (1B). Τα κλινικά αποτελέσματα της θεραπευτικής αγωγής είναι ευνοϊκά, τόσο για τη νεφρική προσβολή, με ύφεση της λευκωματουρίας, της μικροσκοπικής αιματουρίας και βελτίωση της νεφρικής λειτουργίας, όσο και για τις εξωνεφρικές εκδηλώσεις. Ωστόσο δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για την έκβαση των ιστολογικών αλλοιώσεων. Σε περιορισμένο αριθμό ασθενών της κλινικής μας με HCV λοίμωξη, ΜΠΣΝ τύπου Ι και κρυοσφαιριναιμία οι οποίοι αντιμετωπίστηκαν με χορήγηση DAA, κορτικοειδών και κυκλοφωσφαμίδης, έγινε επαναληπτική βιοψία ένα χρόνο μετά τη διάγνωση και ενώ ο ιός είχε εξαλειφθεί (Sustained virologic response, SVR) και οι ασθενείς ήταν σε πλήρη ύφεση των εξωηπατικών εκδηλώσεων. Διαπιστώ - θηκε ύφεση των φλεγμονωδών ευρημάτων και των στοιχείων ενεργότητας, με ελάττωση της κυτταρικής διήθησης και της υπερπλασίας και ελάττωση των ανοσοεναποθέσεων, με σύγχρονη όμως αύξηση των σκληρυντικών στοιχείων. Είναι πιθανό ότι η σκληρυντικές αλλοιώσεις αποτελούν την εξέλιξη φλεγμονωδών διεργασιών που συνέβησαν πριν την έναρξη της θεραπευτικής αγωγής, ή άλλων οδών που δεν έχουν ακόμη διευκρινιστεί πλήρως και ίσως δεν περιλαμβάνονται στη θεραπευτική εμβέλεια των χρησιμοποιούμενων φαρμάκων. 2. HCV λοίμωξη σε ασθενείς ΧΝΝ σταδίου 3-5 Σύμφωνα με τις πρόσφατες οδηγίες KDIGO για την αντιμετώπιση της HCV λοίμωξης σε ασθενείς με ΧΝΝ, συστήνεται αρχικά όλοι οι ασθενείς με ΧΝΝ που εμφανίζουν HCV λοίμωξη να θεωρούνται υποψήφιοι για θεραπεία, να αποφεύγονται σχήματα που περιέχουν ιντερφερόνη και η θεραπευτική αντιμετώπιση να βασίζεται στο γονότυπο του ιού, στο ιικό φορτίο, στην κάθαρση κρεατινίνης, στη βαρύτητα της ηπατικής ίνωσης, στην πιθανότητα μεταμόσχευσης νεφρού ή ήπατος και στη συνοσηρότητα του ασθενούς (1Α). Δεν χρειάζεται προσαρμογή της δοσολογίας των DAA σε ασθενείς με egfr>30 ml/min/1.73 m 2 ενώ για egfr 30 ml/min/1.73 m 2 συστήνεται η χορήγηση grazoprevir/elbasvir (1Α) ή συνδυασμός ritonavir-boosted paritaprevir, ombitasvir και dasabuvir (PROD regimen) (1B) για τους γονότυπους 1Α και 1Β, και grazoprevir/elbasvir ή συνδυασμός ritonavir-boosted paritaprevir, ombitasvir (2D regimen) για το γονότυπο 4 (2D) για 12 εβδομάδες. Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για τους γονότυπους 2, 3, 5 και 6 και συστήνεται η αντιμετώπιση να βασίζεται στην κρίση του θεράποντα 34,36. 205
Μ. Σταγκoυ Ελληνική Νεφρολογία, 30, 2018 Anti-HCV(+) ασθενής Έλεγχος με PCR HCV RNA(-) Ένταξη σε λίστα μεταμόσχευσης HCV RNA(+) Εκτίμηση ηπατικής βλάβης Ύπαρξη ζώντα δότη Ηπατική ίνωση στάδιο 0-2 Χωρίς ζώντα δότη Ηπατική ίνωση στάδιο 3-4 ΗVPG 12 Συνθετική δυσλειτουργία Κιρσοί οισοφάγου DAAs: G1-4 και χρόνος>24 εβδ. Μεταμόσχευση: Νοn G1-4 ή χρόνος<24 εβδ. Πιθανότητα άμεσης μεταμόσχευσης με ΗCV (+) ή (-) μόσχευμα Xωρίς πιθανότητα άμεσης μεταμόσχευσης Συνδυασμένη μεταμόσχευση ήπατος-νεφρού(?) Μεταμόσχευση DΑΑs DΑΑs Γονότυπος G1-4 Γονότυπος Non G1-4 DAAS πριν τη μεταμόσχευση DAAs πριν ή μετά τη μεταμόσχευση Εικόνα 3. Αλγόριθμος διαγνωστικής προσέγγισης και αντιμετώπισης ασθενούς με ΧΝΝ-ΤΣ και HCV λοίμωξη, πριν από την ένταξη σε λίστα μεταμόσχευσης. HVPG (Hepatic Venous Pressure Gradient). 3. HCV λοίμωξη στη μεταμόσχευση νεφρού Σε μεταμοσχευμένους ασθενείς που εμφανίζουν ηπατίτιδα C συστήνεται αποφυγή ιντερφερόνης, χορήγηση θεραπευτικής αγωγής βασισμένης σε DAAs ανάλογα με το γονότυπο και προσαρμογή της δοσολογίας στην κάθαρση κρεατινίνης (1A). Απαιτείται αξιολόγηση της πιθανότητας αλληλεπιδράσεων μεταξύ αντιικών και ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων και συστήνεται συχνή μέτρηση των επιπέδων των αναστολέων της καλσινευρίνης κατά τη διάρκεια θεραπείας (1B). Αιμοκαθαιρόμενοι ασθενείς σε λίστα μεταμόσχευσης νεφρού Πρόσφατη μελέτη, στηριζόμενη σε στοιχεία του εθνικού συστήματος υγείας των ΗΠΑ έδειξε ότι μέσα στη δεκαετία 2005-2014 υπήρξαν 3273 HCV (+) πτωματικοί δότες. Δυστυχώς από τα 6546 νεφρά που θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν μεταμοσχεύτηκαν μόνο τα 2402, ποσοστό που αντιστοιχεί σε 37%. Κύριες αιτίες της αποφυγής μεταμόσχευσης θετικών μοσχευμάτων ήταν η αυξημένη πιθανότητα μετάδοσης του ιού στον λήπτη (υπολογιζόμενη στο 91%), η οποία συνοδεύεται από ηπατικές (κίρρωση ήπατος) και εξωηπατικές εκδηλώσεις, αλλά και οι επιπλοκές από τη χορήγηση της ιντερφερόνης. Συγχρόνως, τα στατιστικά στοιχεία δείχνουν ότι σε ορισμένες περιοχές των ΗΠΑ η αναμονή στη λίστα μεταμόσχευσης ξεπερνά τα 5 χρόνια, ιδιαίτερα στους ασθενείς με ομάδα αίματος O ή Β και έτσι η λίστα υποψηφίων για πτωματική μεταμόσχευση φτάνει τους 100000 νεφροπαθείς, ενώ η θνησιμότητα μεταξύ των ληπτών υπολογίζεται στο 4% ανά έτος. Επίσης σε διάφορες μελέτες έχει υπολογιστεί ότι ενώ ο μέσος χρόνος αναμονής για HCV ( ) μόσχευμα είναι 750-850 ημέρες, ο αντίστοιχος χρόνος για HCV (+) μόσχευμα είναι 300-450 ημέρες. Επομένως μετά την ευρεία εφαρμογή θεραπευτικά των DAA φαίνεται ότι πολλά από αυτά τα προβλήματα θα ξεπεραστούν. Ήδη υπάρχει έγκριση για μεταμόσχευση HCV (+) μοσχευμάτων με τη σύσταση αυτά να χρησιμοποιούνται σε HCV (+) λήπτες, σε ασθενείς υψηλού κινδύνου, μεγάλης ηλικίας και πιθανά σε ασθενείς ομάδας αίματος O ή Β 37-40. Υπάρχουν πολλά ερωτήματα που προκύπτουν αναφορικά με τη διερεύνηση και διευθέτηση της μεταμόσχευσης σε HCV (+) αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς, για παράδειγμα αν θα πρέπει να λαμβά- 206
Ελληνική Νεφρολογία, 30, 2018 νουν θεραπευτική αγωγή πριν ή μετά τη μεταμόσχευση, αν θα πρέπει να βρίσκονται σε διαφορετική λίστα για HCV (+) μόσχευμα ή αν και πότε θα πρέπει να προχωρήσουν σε συνδυασμένη μεταμόσχευση ήπατος-νεφρού. Σύμφωνα με τις νέες οδηγίες, που συνοψίζονται στον αλγόριθμο της εικόνας 3 φαίνεται ότι η διευθέτηση των HCV (+) αιμοκαθαιρόμενων ασθενών σε σχέση με τη μεταμόσχευση βασίζεται σε τρεις σημαντικές παραμέτρους: την ύπαρξη ή όχι μη-αντιρροπούμενης κίρρωσης του ήπατος, την ύπαρξη ζώντα δότη νεφρού και το γονότυπο του ιού της ηπατίτιδας C. Ασθενείς με ηπατική ίνωση σταδίου 3-4 θα πρέπει να εκτιμώνται για πιθανότητα μη αντιρροπούμενης κίρρωσης ήπατος, η διάγνωση της οποίας θα στηριχτεί στην ύπαρξη κιρσών οισοφάγου, στη διαταραχή της συνθετικής λειτουργίας του ήπατος, και στην ύπαρξη σοβαρής πυλαίας υπέρτασης. Η παρουσία της τελευταίας σύμφωνα με την ομάδα εργασίας στην Πυλαία Υπέρταση (Portal Hyper - tension Collabo rative Group), ορίζεται από τα επίπεδα της διαφοράς μεταξύ της πίεσης ενσφήνωσης και της ελεύθερης πίεσης στην ηπατική φλέβα (Hepatic Venous Pressure Gradient HVPG). Επίπεδα HVPG 10 mmhg υποδηλώνουν σοβαρή πυλαία υπέρταση. Αιμοκαθαιρόμενοι ασθενείς με μη-αντιρροπούμενη κίρρωση ήπατος, παρά την αγωγή με DAA θα πρέπει να ελέγχονται για πιθανή συνδυασμένη μεταμόσχευση νεφρού-ήπατος (1B) 34,41-44. Σε ασθενείς με αντιρροπούμενη κίρρωση ή ηπατική ίνωση σταδίου 0-2 θα πρέπει να ελεγχθεί η πιθανότητα ύπαρξης ή όχι ζώντα δότη (1B). Αν υπάρχει υποψήφιος ζώντας δότης νεφρού συστήνεται η χορήγηση DAA πριν τη μεταμόσχευση, όταν ο γονότυπος του ιού είναι G1,2,3,4 και η μεταμόσχευση υπολογίζεται να γίνει μετά από 24 εβδομάδες. Όταν η μεταμόσχευση πρέπει να γίνει σε μικρότερο χρονικό διάστημα ή όταν ο γονότυπος του ιού είναι non-g1-4, συστήνεται να προηγηθεί η μεταμόσχευση νεφρού της αγωγής (2D). Η ίδια αντιμετώπιση προτείνεται σε περίπτωση που δεν υπάρχει υποψήφιος ζώντας δότης, αλλά εκτιμάται αυξημένη πιθανότητα άμεσης μεταμόσχευσης ή/και όταν ο γονότυπος του ιού είναι non- G1-4. Στις περιπτώσεις που η πιθανότητα μεταμόσχευσης δεν είναι άμεση και ο γονότυπος είναι G1-4, τότε συστήνεται χορήγηση DAA και μεταμόσχευση αφού επιτευχθεί SVR. Abstract Η ΝεφρικΗ ΠρoΣβoλΗ ΣτΗΝ ΗΠατιτιδα C Renal hepatitis C. M. Stangou. Department of Nephro logy, Aristotle University of Thessaloniki, Hippo kration Hospital, Thessaloniki, Greece. Hel - lenic Nephro logy 2018; 30 (3): 199-209. Hepatitis C should be regarded a systemic disease, as it affects multiple organs, indicated by various extrahepatic manifestations from almost all systems, and also, activates immunological pathways and is directly related to patient mortality. Kidney involvement in hepatitis C is usually due to immune complex deposition in the glomeruli associated or not with cryoglobinemia. Common histologic findings are consistent with type I Membranoprolipherative glome - rulonephritis, usually followed by type II cryoglo - bulinemia. The risk of HCV infection is more pro - minent between patients on chronic hemodialysis, com - pared to healthy population. Nevertheless, diagnostic difficulties have been described among dialysis patients and this was attributed mainly to restrictions and changes in the immune response. Until recently, dialysis and transplanted patients were hardly treated for HCV infection, as interferon based regimens were ineffective while having multiple side effects. Wide use of the recently discovered Direct Acting Antiviral drugs has dramatically changed the outcome of renal involvement in HCV, as they alter the course of the disease in all aspects of kidney-hcv connection, namely in secon - dary glomerulonephritis due to HCV infection, or infection occurring among dialysed or transplanted patients. At the same time, improvement in treatment had beneficial impact on renal transplantation, allowing HCV positive patients to be enlisted for kidney transplantation and also grafts from HCV positive donors to be used. Key words: chronic kidney disease, direct acting antiviral drugs, glomerulonephritis, Hepatitis C, kidney transplant. Δήλωση σύγκρουσης συμφερόντων Δεν αναφέρεται σύγκρουση συμφερόντων Conflict of interest statement None declared Βιβλιογραφία 1. Ferri C, Giuggioli D, Colaci M. Renal Manifestations of Hepatitis C Virus. Clin Liver Dis 2017; 21: 487-497. 2. Cacoub P, Desbois AC, Isnard-Bagnis C, Rocatello D, Ferri C. Hepatitis C virus infection and chronic kidney disease: Time for reappraisal. J Hepatol 2016; 65: S82- S94. 207
Μ. Σταγκoυ Ελληνική Νεφρολογία, 30, 2018 3. Ahmad J. Hepatitis C. BMJ 2017 Jul 6; 358: j2861. 4. AASLD/IDSA HCV Guidance Panel. Hepatitis C guidance: AASLD-IDSA recommendations for testing, managing, and treating adults infected with hepatitis C virus. Hepatology 2015; 62: 932-954. 5. Puchades Renau L, Berenguer M. Introduction to hepatitis C virus infection: Overview and history of hepatitis C virus therapies. Hemodial Int 2018; 22: S8-S21. 6. Johnson RJ, Gretch DR, Couser WG, et al. Hepatitis C virus associated glomerulonephritis. Effect of alpha-interferon therapy. Kidney Int 1994; 46: 1700-1704. 7. Sabry A, El-Agroudy A, Sheashaa H, et al. Histological characterization of HCV-associated glomerulopathy in Egyptian patients. Int Urol Nephrol 2005; 37: 355-361. 8. Arase Y, Ikeda K, Murashima N, et al. Glomerulonephritis in autopsy cases with hepatitis C virus infection. Intern Med 1998; 37: 836-840. 9. Barsoum RS, William EA, Khalil SS. Hepatitis C and kidney disease: A narrative review. J Adv Res. 2017; 8: 113-130 10. Ragab G, Hussein MA. Vasculitic syndromes in hepatitis C virus: A review. J Adv Res. 2017; 8: 99-111. 11. Cao Υ, Zhang Y, Wang S, Zou W. Detection of the hepatitis C virus antigen in kidney tissue from infected patients with various glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant 2009; 24: 2745-2751. 12. Fabrizi F, Plaisier E, Saadoun D, Martin P, Messa P, Cacoub P. Hepatitis C virus infection, mixed cryoglobulinemia, and kidney disease. Am J Kidney Dis 2013; 61: 623-637. 13. Zhang Y, Wang S, Zou W. Detection of the hepatitis C virus antigen in kidney tissue from infected patients with various glomerulonephritis. Nephrol Dial Trans - plant 2009; 24: 2745-2751 F. 14. Sabry AA, Sobh MA, Irving WL, Grabowska A, Wagner BE, Fox S, Kudesia G, El Nahas AM. A comprehensive study of the association between hepatitis C virus and glomerulopathy. Nephrol Dial Transplant. 2002; 17: 239-45. 15. Abou-Zeid AA, El-Sayegh HK. Toll-like receptor 3 gene expression in Egyptian patients with glomerulonephritis and hepatitis C virus infection. Scand J Clin Lab Invest 2011; 71: 456-461. 16. Merkle M, Ribeiro A, Wörnle M. TLR3-dependent regulation of cytokines in human mesangial cells: a novel role for IP-10 and TNF-alpha in hepatitis C-associated glomerulonephritis. Am J Physiol Renal Physiol 2011; 301: F57-69. 17. Cacoub P, Comarmond C, Desbois AC, Saadoun D. Rheumatologic Manifestations of Hepatitis C Virus Infection. Clin Liver Dis 2017; 21: 455-464. 18. Sansonno D, Dammacco F. Hepatitis C virus, cryoglobulinaemia, and vasculitis: immune complex relations. Lancet Infect Dis 2005; 5: 227-36. 19. Ratziu V, Heurtier A, Bonyhay L, Poynard T, Giral P. Review article: an unexpected virus-host interaction-- the hepatitis C virus-diabetes link. Aliment Pharmacol Ther 2005; 22 Suppl 2: 56-60. 20. Jia H, Thelwell C, Dilger P, Bird C, Daniels S, Wadhwa M. Endothelial cell functions impaired by interferon in vitro: Insights into the molecular mechanism of thrombotic microangiopathy associated with interferon therapy. Thromb Res 2018; 163: 105-116. 21. Maan R, Al Marzooqi SH, Klair JS. The frequency of acute kidney injury in patients with chronic hepatitis C virus infection treated with sofosbuvir-based regimens. Aliment Pharmacol Ther. 2017; 46: 46-55. 22. Ozkok A, Yildiz A. Hepatitis C virus associated glomerulopathies. World J Gastroenterol 2014 Jun 28; 20: 7544-7554. 23. Fabrizi F, Messa P, Martin P. Novel evidence on hepatitis C virus-associated glomerular disease. Kidney Int. 2014; 86: 466-469. 24. Gupta A, Quigg RJ. Glomerular Diseases Associated With Hepatitis B and C. Adv Chronic Kidney Dis. 2015; 22: 343-351. 25. Barsoum RS. Hepatitis C virus: from entry to renal injury--facts and potentials. Nephrol Dial Transplant 2007; 22: 1840-1848. 26. D'Amico G. Renal involvement in hepatitis C infection: cryoglobulinemic glomerulonephritis. Kidney Int 1998; 54: 650-671. 27. Cook HT, Pickering MC. Histopathology of MPGN and C3 glomerulopathies. Nat Rev Nephrol. 2015; 11: 14-22. 28. Masani N, Jhaveri KD, Fishbane S. Update on membranoproliferative GN. Clin J Am Soc Nephrol. 2014; 9: 600-608. 29. Fissell RB, Bragg-Gresham JL, Woods JD, et al. Patterns of hepatitis C prevalence and seroconversion in hemodialysis units from three continents: the DOPPS. Kidney Int 2004; 65: 2335-2342. 30. Saune K, Kamar N, Miedouge M, et al. Decreased prevalence and incidence of HCV markers in haemodialysis units: a multicentric French survey. Nephrol Dial Transplant 2011; 26: 2309-2316. 31. Marinaki S, Boletis J, Sakellariou S, Delladetsima I. Hepatitis C in hemodialysis patients. World J Hepatol 2015; 7: 548-558. 32. Barril G, Castillo I, Arenas Μ, et al. Occult Hepatitis C Virus Infection among Hemodialysis Patients. J AM Soc Nephrol 2008; 18: 2288-2292. 33. Naghdi R, Ranjbar M, Bokharaei-Salim F, et al. Occult hepatits C infection among hemodialysis patients: a prevalence study. Ann of Hepatl 2017; 16: 510-513. 34. KDIGO 2017 Clinical Practice Guideine on the prevention, diagnosis, evaluation and treatment of Hepatitis C in CKD. 35. Petta S. Hepatitis C virus and cardiovascular: A review. J Adv Res. 2017; 8: 161-168. 36. European Association for the Study of the Liver. Electronic address: easloffice@easloffice.eu. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016. J Hepatol. 2017; 66: 153-194. 37. Abbott KC, Lentine KL, Bucci JR, et al. The impact of transplantation with deceased donor hepatitis C-positive kidneys on survival in wait-listed long term dialysis 208
Ελληνική Νεφρολογία, 30, 2018 patients. Am J Transplant 2004; 4: 2032-2037. 38. Maluf DG, Archer KJ, Mas VR. Kidney grafts from HCVpositive donors: advantages and disadvantages. Trans - plant Proc 2010: 42: 2436-2446. 39. Cohen JB, Eddinger KC, Shelton B, Locke JE, Forde KA, Sawinski D. Effect of kidney donor hepatitis C virus serostatus on renal transplant recipient and allograft outcomes. Clin Kidney J. 2017; 10: 564-572. 40. Reese PP, Abt PL, Blumberg EA, Goldberg DS. Trans - planting Hepatitis C-Positive Kidneys. N Engl J Med 2015; 373: 303-305. 41. Eason JD, Gonwa TA, Davis CL, et al. Proceedings of Consensus Conference on simultaneous Liver Kidney Transplantation (SLK). Am J Transplant 2008; 8: 2243-2251. 42. Ripoll C, Groszmann R, Garcia-Tsao G, et al. Hepatic venous pressure gradient predicts clinical decompensation in patients with compensated cirrhosis. Gastro - enterology 2007; 133: 481-488. 43. Kamar N, Toupance O, Buchler M, et al. Evidence that clearance of hepatitis C virus RNA after alpha interferon therapy in dialysis patients is sustained after renal transplantation. J Am Soc Nephrol 2003;14: 2092-2098. Η ΝεφρικΗ ΠρoΣβoλΗ ΣτΗΝ ΗΠατιτιδα C 44. Nicot F, Kamar N, Mariame B, et al. No evidence of occult hepatitis C virus (HCV) infection in serum of HCV antibody-positive HCV RNA-negative kidneytransplant patients. Transpl Int 2010; 23: 594-601. *Παρελήφθη στις 23/5/2018 Έγινε αποδεκτή μετά από τροποποιήσεις στις 18/6/2018 * Received for publication 23/5/2018 Accepted in revised form 18/6/2018 Αλληλογραφία Μ. Στάγκου Νεφρολογική Κλινική Α.Π.Θ., Γενικό Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης «Ιπποκράτειο» Κωνσταντινουπόλεως 49 546 42 Θεσσαλονίκη Τηλ.: 2310 892603, 2310 992788 Fax.: 2310 892382 209