Εισπνεόμενα αντιβιοτικά για τη θεραπεία της πνευμονίας που σχετίζεται με τον αναπνευστήρα: Μια νέα εποχή!

Ανασκόπηση Εισπνεόμενα αντιβιοτικά για τη θεραπεία της πνευμονίας που σχετίζεται με τον αναπνευστήρα: Μια νέα εποχή! Γιώργος Θ. Δημόπουλος, MD, PhD, 1 Marin Kollef, MD, PhD, 2 Δημήτριος K. Ματθαίου, MD, 1 Βruce Montgomery MD, PhD 3 1 Μονάδα Εντατικής Θεραπείας, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο "Αττικόν", Αθήνα, 2 Respiratory Intensive Care, St. Louis, Missouri, USA, 3 Cardeas Pharma Corp, Seattle, Washington, USA Λέξεις-κλειδιά: - εισπνεόμενα αντιβιοτικά - φαρμακοκινητική - πνευμονία από τον αναπνευστήρα ΠΕΡIΛΗΨΗ. Η αυξανόμενη επίπτωση της πνευμονίας που συνδέεται με τον αναπνευστήρα (VAP) στη Μονάδα Εντατικής Θεραπείας (ΜΕΘ) από πολυανθεκτικά στα αντιβιοτικά παθογόνα (MDR), δημιούργησε την ανάγκη νέων στρατηγικών θεραπείας που περιλαμβάνουν τη χορήγηση εισπνεόμενων αντιβιοτικών, με σκοπό την επίτευξη υψηλών τοπικά συγκεντρώσεων και ταχεία κάθαρση του φαρμάκου, μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα έναντι της λοίμωξης και μικρότερο κίνδυνο ανάπτυξης μικροβιακής αντοχής. Η χορήγηση εισπνεόμενων αντιβιοτικών επιτελείται με ειδικές συσκευές και οι μέχρι σήμερα μελέτες έχουν δείξει ότι η χορήγηση ορισμένων αντιβιοτικών υπό μορφή αερολύματος είναι αποτελεσματική και καλά ανεκτή από τους ασθενείς ενώ πρέπει πάντα να συνδυάζεται με ενδοφλέβια χορήγηση αντιβιοτικών. Παρόλα αυτά η ανάγκη για μεγάλες μελέτες είναι επιβεβλημένη αφού δεν υπάρχει ομοφωνία για το είδος της συσκευής που πρέπει να χρησιμοποιείται, τη δόση του αντιβιοτικού και τη διάρκεια θεραπείας. Πνεύμων 2014, 27(1):81-86. Αλληλογραφία Γιώργος Θ. Δημόπουλος MD, PhD, FCCP Πνευμονολόγος-Εντατικολόγος Επικ. Καθηγητής Εντατικής Θεραπείας Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Αθηνών Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο "Αττικόν" Ρίμινι 1, 12462, Χαιδάρι-Αθήνα GSM: +30.6944.756565 E-mail: gdimop@med.uoa.gr Αντικρουόμενα συμφέροντα για όλους τους συγγραφείς: ΚΑΝΕΝΑ Χρηματοδότηση της εργασίας: ΟΧΙ ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η πιο συχνή λοίμωξη στη Μονάδα Εντατικής Θεραπείας είναι η πνευμονία που σχετίζεται με τον αναπνευστήρα (VAP), μια λοίμωξη που χαρακτηρίζεται από αυξημένη νοσηρότητα και θνητότητα, ειδικά όταν δεν χορηγείται έγκαιρα η κατάλληλη θεραπεία (τα αντιβιοτικά να έχουν δράση έναντι του συγκεκριμένου παθογόνου και να χορηγείται η σωστή δόση) ή όταν προκαλείται από πολυανθεκτικούς στα αντιβιοτικά παθογόνους μικροοργανισμούς MDR (Multi-Drug Resistant). 1,2 Την τελευταία δεκαετία προτάθηκαν διάφορες μέθοδοι με σκοπό τη βέλτιστη συγκέντρωση-απόδοση του αντιβιοτικού στο σημείο της λοίμωξης. Συγκεκριμένα, τονίσθηκε ιδιαίτερα η σωστή και ακριβής εφαρμογή

82 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 27ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2014 των φαρμακοκινητικών-φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων των αντιβιοτικών, η χορήγηση τους με συνεχή έγχυση (β-λακταμικών αντιβιοτικών, carbapenems και piperacillin/ tazobactam) και η χορήγηση μεγίστων δόσεων για να υπερνικηθεί η αντοχή. Παρόλα αυτά, η έκβαση των ασθενών με VAP δεν βελτιώθηκε, ενώ σε περίπτωση VAP από MDR παθογόνο, η κλινική αποτυχία της θεραπείας είναι συχνό φαινόμενο λόγω της επιπρόσθετης πτωχής κατανομής του ενδοφλέβια χορηγούμενου αντιβιοτικού σε ατελεκτατικές περιοχές των πνευμόνων και της μη επίτευξης θεραπευτικών συγκεντρώσεων. Οι υποθεραπευτικές αυτές συγκεντρώσεις οδηγούν συχνά σε παρατεταμένη χορήγηση των αντιβιοτικών, γεγονός που έχει ως αποτέλεσμα την εμφάνιση «της πίεσης επιλογής αντοχής» και την ανάπτυξη ανθεκτικών στελεχών στα αντιβιοτικά. 3,4 Η θεραπεία με εισπνεόμενα αντιβιοτικά είναι δημοφιλής σε ασθενείς με κυστική ίνωση και βρογχεκτασίες ενώ την τελευταία δεκαετία αρχίζει και εφαρμόζεται όλο και περισσότερο σε ασθενείς που είναι υπό μηχανικό αερισμό. Τα πρωτόκολλα χορήγησης όμως διαφέρουν μεταξύ τους (ποικίλες μέθοδοι χορήγησης, χρήση διαφόρων συσκευών χορήγησης, διαφορετικές δόσεις και διάρκεια θεραπείας) και γι αυτό τα αποτελέσματα από την εφαρμογή της δεν κρίνονται ικανοποιητικά μέχρι σήμερα ούτως ώστε να προτείνεται ως θεραπεία ρουτίνας. 5 Στη παρούσα ανασκόπηση θα γίνει σφαιρική αναφορά στη «φιλοσοφία» της χορήγησης εισπνεόμενων αντιβιοτικών, στις μεθόδους με τις οποίες εφαρμόζεται και στις μελέτες που μέχρι σήμερα υποστηρίζουν την εφαρμογή της. Εισπνεόμενα αντιβιοτικά Σε ασθενείς με κυστική ίνωση και χρόνια λοίμωξη από Pseudomonas spp., η εμπειρία από τη χορήγηση εισπνεόμενων αντιβιοτικών είναι μεγάλη αφού φαίνεται ότι με τη μέθοδο αυτή επιτυγχάνονται υψηλές συγκεντρώσεις στην εστία της λοίμωξης χωρίς να επηρεάζεται η ασφάλεια του ασθενούς από τη χορήγηση του φαρμάκου και η επίπτωση των ανεπιθύμητων συμβάντων. 6 Στους ασθενείς της ΜΕΘ όμως καμιά μελέτη δεν έχει αποδείξει μέχρι στιγμής την αποτελεσματικότητα της εν λόγω θεραπείας ενώ αρκετοί παράγοντες (επιλογή αντιβιοτικού που θα χορηγηθεί ως αερόλυμα, συσκευή χορήγησης, διάμετρος σωματιδίων αερολύματος κλπ) διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην εφαρμογή της. 6,7 Αντιβιοτικά για εισπνεόμενη χρήση Το ιδανικό σκεύασμα εισπνεόμενου αντιβιοτικού πρέπει να μην έχει συντηρητικά, να μην είναι υπερωσμωτικό, να έχει σχεδόν ουδέτερο ph και να περιέχει τουλάχιστον 30 meq διεισδυτικών ή διαπερνόντων (permeant) την κυτταρική μεμβράνη ανιόντων (κυρίως χλωριούχων), για να μην προκαλείται βήχας ή βρογχόσπασμος (Πίνακας 1). 8 Σε περίπτωση που το αντιβιοτικό δεν περιέχει τα παραπάνω ανιόντα (όπως πχ η ceftazidime στη μελέτη των ασθενών με VAP), ο ασθενής πρέπει να καταστέλλεται με προποφόλη πριν από τη χορήγηση του για να αποφεύγονται ο βήχας και ο βρογχόσπασμος. Τα αντιβιοτικά που έχουν χρησιμοποιηθεί ως εισπνεόμενα είναι: 1. Η Colistin ή Colistimethate (colistin methanosulfate) που αποτελεί χημικό παράγωγο του αδρανούς προφαρμάκου colistin, ενεργοποιείται με αργή υδρόλυση και απελευθερώνει formaldehyde-bisulfite. Η colistin (γνωστή και ως polymyxin E) αποτελείται από στενά συνδεδεμένα μεταξύ τους κατιονικά πεπτίδια που δρουν ως «απολυμαντικά» στη κυτταρική μεμβράνη των Gram (-) βακτηρίων αλλά σε μεγάλες συγκεντρώ- Πίνακας 1. Τεχνικοί όροι που αφορούν τη χρήση εισπνεόμενων αντιβιοτικών Τεχνικοί όροι Ορισμοί Υγροσκοπική αύξηση Αύξηση του μεγέθους των εισπνεόμενων σωματιδίων λόγω της απορρόφησης νερού από το υγροποιημένο περιβάλλον Διαπερνόντα ανιόντα Ένα ανιόν που εύκολα μπορεί να διαπεράσει ελεύθερα την κυτταρική μεμβράνη (π.χ. Cl - ) Ανταγωνισμός πτυέλων Ενεργή πρόσδεση της βλεννίνης με ένα αντιβιοτικό, γεγονός που αναστέλλει τη βιολογική του δράση (πιο έντονη με aminoglycosides) Διαφορά ροής αέρα Η ροή αέρα στο κύκλωμα του αναπνευστήρα, που είναι συνεχής, βοηθά στο να αποφεύγεται η επανεισπνοή των εκπνεόμενων αερίων, «ξεπλένει» τους σωλήνες και ελαχιστοποιεί τη συμπύκνωση των σωματιδίων στον σωλήνα Προσαρμοσμένος από Marin H. Kollef et al Αerosolized antibiotics: do they add to the treatment of pneumonia? Curr Opin Infect Dis. 2013 December; 26(6): 538 544.

ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 27ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2014 83 σεις μπορεί να προκαλέσει βλάβες στους αεραγωγούς και τις κυψελίδες των θηλαστικών. 9,10 Οι δόσεις της colistin διαφέρουν από χώρα σε χώρα: στις ΗΠΑ το διαθέσιμο σκεύασμα περιέχει την ενεργό ουσία και όχι το προφάρμακο με αποτέλεσμα να χορηγούνται 150mg που ισοδυναμούν με 390mg στην Ευρωπαϊκή Ένωση. Η φαρμακοκινητική μελέτη του φαρμάκου παρουσιάζει ιδιαιτερότητες γιατί από τη στιγμή της λήψης του προς μελέτη δείγματος το φάρμακο συνεχίζει να μετατρέπεται σε ενεργή μορφή με αποτέλεσμα να μη καθίσταται δυνατός ο υπολογισμός των επιπέδων του in vivo. 11 2. Οι Aμινογλυκοσίδες που έχουν χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς με κυστική ίνωση για να αντιμετωπισθούν οι χρόνιες λοιμώξεις από Pseudomonas spp. και άλλα Gram (-) μικρόβια. Όταν χορηγούνται ως εισπνεόμενα αντιβιοτικά, η δράση τους (δοσο-εξαρτώμενη) είναι καλύτερη σε σχέση με τη δράση αντιβιοτικών που δρουν έναντι του κυτταρικού τοιχώματος (π.χ. cephalosporins) γιατί επιτυγχάνονται υψηλότερες ενδοβρογχικές συγκεντρώσεις που χαρακτηρίζονται όμως από βραχεία ημιπερίοδο ζωής. 12 Τα μειονεκτήματα από τη χρήση τους εστιάζονται στο ότι α) απαιτείται χορήγηση υψηλών δόσεων (>25 φορές από την ελάχιστη ανασταλτική πυκνότητα, MIC) για να επιτευχθούν βακτηριοκτόνες συγκεντρώσεις λόγω της ανταγωνιστικής δράσης με τα πτύελα (Πίνακας 1) και, β) δεν έχει ακόμα μελετηθεί επαρκώς η χορήγηση υψηλών δόσεων έναντι Gram (-) παθογόνων υψηλής αντοχής όταν χορηγούνται ως μονοθεραπεία. 13 3. Οι Kεφαλοσπορίνες που έχουν χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς με VAP και η μονομπακτάμη aztreonam που έχει χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς με κυστική ίνωση (και οι δύο πληθυσμοί ασθενών εμφάνιζαν λοιμώξεις από Gram αρνητικά παθογόνα). 14 H δραστικότητα των κεφαλοσπορινών που χορηγούνται ως εισπνεόμενα αντιβιοτικά εξαρτάται από το χρόνο που η συγκέντρωση τους είναι πάνω από την MIC (γι αυτό χορηγούνται > από 4 φορές ημερησίως, σε μια μελέτη η ceftazidime χορηγείτο κάθε 3 ώρες) και από το ρυθμό κάθαρσης από τους αεραγωγούς. 14 4. Οι Kαρβαπενέμες που προκαλούν αλλεργικές αντιδράσεις (η μελέτη με την εισπνεόμενη doripenem διεκόπη σε φάση ΙΙ). 15,16 5. Η Fosfomycin που είναι ένα φωσφονικό οξύ με δράση έναντι Gram (+) και Gram (-) μικροοργανισμών, χορηγείται πάντα σε συνδυασμό με άλλα αντιβιοτικά (η εμφάνιση μεταλλάξεων/αντοχής είναι ταχεία όταν χορηγείται μόνη της) και κυρίως με αμινογλυκοσίδες, έχει χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό με tobramycin για την αντιμετώπιση χρόνιων ενδοβρογχικών λοιμώξεων από Pseudomonas και methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) σε ασθενείς με κυστική ίνωση, ενώ πρόσφατα η συνδυασμένη χορήγηση της με amikacin έχει μελετηθεί σε μια μελέτη φάσης Ι σε ασθενείς με VAP. 17,18 Συσκευές χορήγησης εισπνεόμενων αντιβιοτικών Οι περισσότερες συσκευές νεφελοποιητών μεταφέρουν τα εισπνεόμενα φάρμακα στους αεραγωγούς και όχι στο πνευμονικό παρέγχυμα. Η θέση της εναπόθεσης του φαρμάκου εξαρτάται από το μέγεθος των σωματιδίων που αποστέλλονται και εκφράζεται ως Μέση Αεροδυναμική Διάμετρος Μάζας (ΜMAD=Mass Mean Aerodynamic Diameter) (Σχήμα 1). 19 Τα σωματίδια του φαρμάκου για να προωθηθούν στο πνευμονικό παρέγχυμα πρέπει να είναι διαμέτρου 3mm MMAD αλλά οι προωθητικοί νεφελοποιητές (jet nebulizers) αποστέλλουν σωματίδια διαμέτρου 5mm MMAD οπότε η εναπόθεση του αντιβιοτικού στο πνευμονικό παρέγχυμα είναι προβληματική και επηρεάζεται, επιπρόσθετα, και από την υγρασία που Κλάσμα εναπόθεσης Πνευμονική Τραχειοβρογχική Ρινο-φαρυγγική Μέση Αεροδυναμική Διάμετρος Μάζας (μm) Σχημα 1. Η εναπόθεση των σωματιδίων ως συνάρτηση της σωματιδιακής διαμέτρου σε διάφορες περιοχές του πνεύμονα. Η ρινο-φαρυγγική περιοχή αποτελείται από την ρίνα και τον φάρυγγα, η τραχειοβρογχική περιοχή αποτελείται από την τραχεία και τους μεγάλους αεραγωγούς και η πνευμονική περιοχή αποτελείται από τους μικρούς βρόγχους και τους κυψελιδικούς σάκους. (Πηγή: Task Group on Lung Dynamics (1996). Health Physics. 12: 173).

84 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 27ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2014 επικρατεί στο κύκλωμα του αναπνευστήρα και αυξάνει το υγροσκοπικό περιβάλλον του ενδοτραχειακού σωλήνα (σε διασωληνωμένους ασθενείς) (Πίνακας 1). 19 Ένα απλό παράδειγμα αφορά την τοποθέτηση ενός προωθητικού νεφελοποιητή στο εγγύς (proximal) σκέλος του αναπνευστήρα και τη χορήγηση 300 mg διαλύματος tobramycin: οι μέσες τραχειακές συγκεντρώσεις είναι 900 mg/g, γεγονός που καθιστά αδύνατη την αντιμετώπιση μιας λοίμωξης από ένα Gram (-) παθογόνο με MIC >32mg/ml όπου απαιτούνται συγκεντρώσεις 25 φορές πιο υψηλές για να υπερνικηθεί ο ανταγωνισμός με τα πτύελα. 20 Τα παραπάνω προβλήματα οδήγησαν στη κατασκευή δύο ειδικών συσκευών, της PDDS (Nektar Bayer Pulmonary Drug Delivery System) και της PARI (Investigational eflow Inline Nebulizer System). Η PDDS είναι συσκευή μίας χρήσης που τοποθετείται στο άνω τμήμα του «Ύψιλον» του κυκλώματος του αναπνευστήρα και αποτελείται από μια κεραμική δονούμενη πλάκα νεφελοποιητή που αποδίδει το χορηγούμενο φάρμακο κατά τη διάρκεια της εισπνοής. Ο νεφελοποιητής πυροδοτείται από μια ξεχωριστή συσκευή που ευαισθητοποιείται από την πίεση. Τα σωματίδια που αποστέλλονται προς το πνευμονικό παρέγχυμα είναι της τάξεως των 4.7mm MMAD χωρίς να λειτουργεί η ύγρανση του κυκλώματος. Σε μια μελέτη φαρμακοκινητικής που χορηγήθηκε εισπνεόμενη θειική amikacin δύο φορές την ημέρα σε δόση 400mg και χρησιμοποιήθηκε η PDDS, η αρχική μέση συγκέντρωση στα πτύελα ήταν 11.900 mg/ ml αλλά η συνολική μέση συγκέντρωση ήταν λιγότερο από 6400 mg/ml, γεγονός που καταδεικνύει τις μεταβολές που παρατηρούνται στις συγκεντρώσεις του αντιβιοτικού με τη χρήση αυτών των συσκευών. 12 Ο χρόνος απόδοσης του φαρμάκου ήταν 50min και ως ανεπιθύμητη ενέργεια καταγράφηκε η εμφάνιση βρογχόσπασμου γιατί το σκεύασμα του αντιβιοτικού που χορηγήθηκε δεν περιείχε διαπερνόντα ανιόντα. 12 Η συσκευή PARΙ είναι μια συσκευή πολλών χρήσεων για κάθε ασθενή, τοποθετείται στο εισπνευστικό σκέλος του κυκλώματος ενώ ένας δονούμενος εκτοξευτής από ανοξείδωτο χάλυβα τοποθετείται στον ίδιο άξονα με τη ροή του αέρα και λειτουργεί συνεχώς. Το εισπνευστικό άκρο του νεφελοποιητή χρησιμεύει ως αεροθάλαμος (spacer) όπου συγκεντρώνεται το αερόλυμα του αντιβιοτικού κατά την εκπνοή και αποστέλλεται κατά την εισπνοή. Η ύγρανση του κυκλώματος μπορεί να είναι σε λειτουργία (δηλαδή δεν επηρεάζεται έντονα το υγροσκοπικό περιβάλλον), παρόλο που η διάμετρος των σωματιδίων αυξάνεται από 2.8 mm σε 3.2 mm χωρίς όμως να εμποδίζει την προώθηση τους προς το πνευμονικό παρέγχυμα αφού παραμένει μικρή ( 3mm). Η συσκευή PARI χρησιμοποιήθηκε σε μια μελέτη φάσης Ι σε ασθενείς με VAP όπου χορηγήθηκε συνδυασμός υδροχλωρικής amikacin και fosfomycin (300mg και 120mg αντίστοιχα). Η χορήγηση αυτού του συνδυασμού απέδωσε αρχικές μέγιστες μέσες τραχειακές συγκεντρώσεις 12.390 mg/ ml με εύρος τιμών 6910 17.000 mg/ml, σε ολικό χρόνο νεφελοποίησης 12min και χωρίς καμία ανεπιθύμητη ενέργεια. 18 Εν κατακλείδι και οι δύο συσκευές έχουν τη δυνατότητα να προωθήσουν και να αποδώσουν στο πνευμονικό παρέγχυμα υψηλές συγκεντρώσεις αντιβιοτικών σε ασθενείς με VAP. Η συσκευή PARI μπορεί να χρησιμοποιηθεί πολλές φορές στον ίδιο ασθενή και δεν απαιτείται το άνοιγμα και κλείσιμο του κυκλώματος του αναπνευστήρα πριν και μετά από τη θεραπεία γεγονός που οδηγεί στην αποφυγή επιλοιμώξεων (superinfections). Κλινικές μελέτες χορήγησης εισπνεόμενων αντιβιοτικών σε ασθενείς με VAP Oι κλινικές μελέτες που αφορούν τη χορήγηση εισπνεόμενων αντιβιοτικών (όλες με σκοπό να αναδείξουν υπεροχή ή μη-κατωτερότητα) προέρχονται από μονήρη κέντρα χωρίς όμως καμιά να είναι σε θέση να υποδείξει ένα σαφές μήνυμα για τη χορήγηση ή όχι εισπνεόμενων αντιβιοτικών (δεν προτείνουν σταθερή μέθοδο νεφελοποίησης και σταθερή διάμετρο προωθούμενων σωματιδίων) αλλά και να αναδείξει σημαντικές διαφορές μεταξύ των υπό έλεγχο πληθυσμών λόγω προβλημάτων μεθοδολογίας ως προς την ομάδα ελέγχου. 12-14,21-25 Η ερευνητική τους υπόθεση βασίζεται: α) στο ότι δεν υπάρχει καμιά διαφορά μεταξύ των υπό έλεγχο ομάδων όταν η μελέτη προσπαθεί να αποδείξει υπεροχή της εισπνεόμενης θεραπείας (superiority design) ή β) στο ότι η πειραματική θεραπεία είναι υποδεέστερη της κλασικής (standard) όταν πρόκειται για μελέτη μη-κατωτερότητας (non-inferiority trial). Σε περίπτωση που αναδεικνύονται στατιστικές διαφορές, αυτές είναι πιο εμφανείς στις μελέτες που έχουν σχεδιασθεί να αποδείξουν υπεροχή της θεραπείας υπό έλεγχο, ειδικά εάν το δείγμα ασθενών είναι μικρό ενώ σε μελέτες που έχουν σχεδιασθεί να δείξουν μη-κατωτερότητα το τελικό συμπέρασμα αποτελεί αίτιο κριτικής επειδή τα διαστήματα εμπιστοσύνης (confidence intervals) είναι ευρέα. Σε γενικές γραμμές όλες οι μέχρι σήμερα μελέτες καταλήγουν στη διαπίστωση ότι η εισπνεόμενη χορήγηση αντιβιοτικών αποτελεί συμπληρωματική θεραπεία στη κλασσική συστηματική θεραπεία ειδικά σε ασθενείς με MDR παθογόνα ή σε ασθενείς με VAP που δεν απαντούν στη θεραπεία (Πίνακας 2 και 3). 21-25

ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 27ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2014 85 Πίνακας 2. Πρόσφατες κλινικές μελέτες με χορήγηση εισπνεόμενων αντιβιοτικών σε ασθενείς με VAP (Γενικά Χαρακτηριστικά) Μελέτη Arnold 23 Lu 14 Lu 24 Niederman 12 Korbila 25 Montgomery 18 Σχεδιασμός Αναδρομική από ένα κέντρο Προοπτική Προοπτική, συγκριτική παρατήρησης μη Διπλή τυφλή Αναδρομική κοορτή από ένα κέντρο Διπλή τυφλή φάση Ι Αριθμός Ασθενών Θεραπεία 93 Συμπληρωματική χορήγηση εισπνεόμενης colistin ή tobramycin IV αντιβιοτικών 40 Εισπνεόμενη ceftazidime και amikacin ΙV ceftazidime και amikacin 165 Εισπνεόμενη colistin ± IV aminoglycosides IV β-lactams + aminoglycosides ή quinolones 69 Εισπνεόμενη amikacin (q12 h, q24 h) ή placebo Καθένα με IV αντιβιοτικά 121 Εισπνεόμενη colistin ± IV colistin IV colistin 4 Κλιμακούμενες δόσεις εισπνεόμενης amikacin και fosfomycin Έκβαση (εισπνεόμενα ομάδος ελέγχου) Θνητότητα 30 ημερών 0 18% (p= 0.03 για καμπύλη Kaplan Meier, log rank) Κλινική επιτυχία 70 55% Επιλοίμωξη 15 15% Θνητότητα 28 ημέρες 10 5% Κλινική επιτυχία 67 66% Επιλοίμωξη 6 13% Θνητότητα 16 23% Συγκεντρώσεις αντιβιοτικών 50 17% Επιτυχία 94 75 88% Κλινική επιτυχία 76% 61% Ενδονοσοκομειακή θνητότητα 40% 44% Συγκεντρώσεις - Amikacin >98 φορές MIC 90 P. aeruginosa - Fosfomycin >68 φορές από MIC 90 MRSA IV= Ενδοφλέβια, MIC 90 = Ελάχιστη Ανασταλτική Πυκνότητα για το 90% των στελεχών, MRSA= methicillin-resistant Staphylococcus aureus, q= κάθε, VAP=Ventilator Associated-Pneumonia. Πίνακας 3. Πρόσφατες κλινικές μελέτες με χορήγηση εισπνεόμενων αντιβιοτικών σε ασθενείς με VAP (Ειδικά Χαρακτηριστικά) Μελέτη Arnold 23 Αριθμός Ασθενών Παθογόνα Θεραπεία Δόση χορηγούμενων αντιβιοτικών και σχόλια 93 Pseudomonas aeruginosa ή Acinetobacter baumannii Συμπληρωματική χορήγηση εισπνεόμενης colistin ή tobramycin IV αντιβιοτικών Colistin 150mg ή tobramycin 300mg q12 για >15 20min Νεφελοποιητές Airlife, CareFusion, San Diego, California, USA (σωματίδια 1 5mm Τα αντιβιοτικα είχαν τοποθετηθεί στο εισπνευστικό άκρο σε απόσταση 30cm από τον ενδοτραχειακό σωλήνα Η ύγρανση είχε διακοπεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας Οι ασθενείς σε colistin (n=9) ή tobramycin (n=10) ήταν σε πιο βαριά κατάσταση (p=0.004) και είχαν πιο πολλές MDR λοιμώξεις (p <0.001) από αυτούς που έλαβαν ΙV αντιβιοτικά (n=74) Lu 14 40 P. aeruginosa Εισπνεόμενη ceftazidime και amikacin ΙV ceftazidime και amikacin Νεφελοποιητής (Aeroneb Pro, AeroGen Corporation, Galway, Ireland ή AeroGen) Χρόνος θεραπείας >30 min Ceftazidime 15 mg/kg q3 h για 8 ημέρες, Αmikacin 25 mg/ kg την ημέρα για 3 ημέρες ΣΗΜΑΝΤΙΚΟ: Η ομάς ελέγχου έλαβε μόνο εισπνεόμενα αντιβιοτικά Ανθεκτική P. aeruginosa εμφανίσθηκε μόνο στην ομάδα που έλαβε IV αντιβιοτικά Τα εισπνεόμενα αντιβιοτικά προκάλεσαν απόφραξη του εκπνευστικού φίλτρου σε 3 από 20 ασθενείς λόγω των υψηλών χορηγούμενων δόσεων και της αυξημένης συχνότητας χορήγησης

86 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 27ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2014 Πίνακας 3. (συνέχεια) Πρόσφατες κλινικές μελέτες με χορήγηση εισπνεόμενων αντιβιοτικών σε ασθενείς με VAP (Ειδικά Χαρακτηριστικά) Μελέτη Lu 24 Αριθμός Ασθενών Παθογόνα Θεραπεία Δόση χορηγούμενων αντιβιοτικών και σχόλια 165 P. aeruginos ή A. baumannii Εισπνεόμενη colistin ± IV aminoglycosides IV β-lactams + aminoglycosides ή quinolones Colistin 400mg για 60 min q 8h για 7 19 ημέρες Nεφελοποιητής AeroGen Ομάς ελέγχου: πιο πολλά MDR Niederman 12 69 P. aeruginos ή A. baumannii Εισπνεόμενη amikacin (q12 h, q24 h) ή placebo Καθένα με IV αντιβιοτικά Αmikacin 400mg q12h ή q24 h) με PDDS σκεύασμα Κύριος σκοπός της μελέτης : συγκεντρώσεις >25 φορές MIC 256 mg/ml Η συγκέντρωση αυτή ορίσθηκε ως συγκέντρωση της amikacin από τραχειακές αναρροφήσεις >6400mg/ml και δείκτης ΑUC asp/t MIC >100 την ημέρα 1 Korbila 25 121 A. baummanii ή P. aeruginosa ή K. pneumoniae Εισπνεόμενη colistin ± IV colistin IV colistin Η μέση ± SD ημερήσια δόση εισπνεόμενης colistin ήταν 2.1 ± 0.9 εκ. IU. Αναπνευστήρας Siemens Servo Ventilator 300 Ομάς ελέγχου: περισσότερες μεταγγίσεις αίματος, περισσότερα παθογόνα ευαίσθητα μόνο στην colistin, λιγότερες ημέρες λήψης iv colistin Montgomery 18 4 Enterobacteriaceae, P. aeruginosa, Acinetobacter spp. MRSA Κλιμακούμενες δόσεις εισπνεόμενης amikacin και fosfomycin Nεφελοποιητής PARI Κάθε ασθενής έλαβε τρεις δόσεις amikacin 50 mg/ml και fosfomycin 20 mg/ml σε 24h. Ημέρα 3: οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν δύο δόσεις amikacin και fosfomycin ή placebo σε διάστημα 2h 15min μετά από την πρώτη δόση οι συγκεντρώσεις amikacin στις τραχειακές αναρροφήσεις ήταν 178 φορές υψηλότερες από MIC 90 16mg/ml και οι συγκεντρώσεις fosfomycin ήταν 54 φορές υψηλότερες από MIC 90 32mg/ml Συμπερασματικά, η αυξανόμενη επίπτωση της VAP από MDR παθογόνα φαίνεται ότι προκαλεί, ίσως και να επιβάλλει, την πιο ουσιαστική χρήση των εισπνεόμενων αντιβιοτικών γιατί φαίνεται να βελτιώνεται η έκβαση των ασθενών και να μειώνεται η εμφάνιση/διασπορά της μικροβιακής αντοχής αφού υψηλές συγκεντρώσεις αντιβιοτικών προωθούνται στο σημείο της λοίμωξης χωρίς να απαιτείται μακροχρόνια θεραπεία. Η χρήση των εισπνεόμενων αντιβιοτικών υπόσχεται αλλά δεν έχει ακόμα τεκμηριωθεί. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ (Βλέπε αγγλικό Κείμενο)