Παιδιατρικές ηπατοπάθειες που συνεχίζονται στην ενήλικο ζωή Ιογενείς ηπατίτιδες Β. ΠΑΠΑΕΥΑΓΓΕΛΟΥ Γ ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΚΠΑ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΟ ΓΕΝΙΚΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΑΤΤΙΚΟΝ
Δήλωση σύγκρουσης συμφερόντων Η ομιλήτρια δεν έχει τίποτα να δηλώσει
Περιεχόμενο ομιλίας: ιογενείς ηπατίτιδες στα παιδιά Επιδημιολογικά δεδομένα Κλινική εικόνα Κατευθυντήριες οδηγίες αντιϊκής αγωγής Η σημασία της πρόληψης Μέλλον Συμπεράσματα
Χρόνια Ηπατίτιδα Β και C Σημαντικό πρόβλημα Δημόσιας Υγείας σιωπηλοί «δολοφόνοι» Χρόνια ηπατίτιδα κίρρωση ΗΚΚ
257 εκατ χρόνιοι φορείς 6% του πληθυσμού Ιός της ηπατίτιδας Β(HBV) Hepadnavirus 8 γονότυποι (Α - Η) Συσχέτιση με βαρύτητα - αντοπόκριση
Επιδημιολογικά δεδομένα HBV (2015) Επιπολασμός HBsAg σε παιδιά < 5 ετών WHO report 2017
HBV μετάδοση και παθογένεια Μεταδίδεται μέσω παρεντερικής οδού 50-100 φορές πιό μεταδοτική σε σχέση με HIV Πολλαπλασιάζεται στο πυρήνα των ηπατοκυτταρων Eιδική κυτταρική ανοσία (CD8 CTL) Καταστροφή ηπατοκυττάρων SGOT/SGPT Κάθαρση λοίμωξης
Chronic Infection (%) 100 Ανάπτυξη χρόνιας ηπατίτιδας Β και ηλικία μόλυνσης 100 80 60 40 20 Chronic Infection 80 60 40 20 Symptomatic Infection (%) 0 Symptomatic Infection Birth 1-6 months 7-12 months 1-4 years Older Children and Adults Age at Infection 0
Κάθετη μετάδοση HBV Φυσική ιστορία: 10-90% Εξαρτάται από: HBeAg, ιϊκό φορτίο (HBV-DNA) και γονότυπo ιού Συστείνεται έλεγχος εγκύου & ανοσοπροφύλαξη νεογνών HBsAg(+) μητέρων (HBIG + HBV vaccine) Αποτυχία προφύλαξης: γονότυπος C με HBeAg(+) και υψηλό ιϊκό φορτίο (>200000 IU/ml) Χορήγηση αντιϊκής αγωγής στο 3 ο τρίμηνο κύησης (telbivudine, tenofovir) Sokal EM et al. Journal of Hepatol 2013
Χρόνια ηπατίτιδα Β φυσική ιστορία νόσου McMahon BJ Med Clin N Am 2014
Αντιμετώπιση παιδιών με χρόνια HBV λοίμωξη Επιβεβαίωση χρόνιας λοίμωξης (HBsAg+ >6μην). Βιοχημικός έλεγχος- US ήπατος / 6 μήνες. AFP / έτος. Ενημέρωση για μεταδοτικότητα HBV λοίμωξης. Παρακολούθηση δραστηριοτήτων χωρίς περιορισμούς. Εμβολιασμός έναντι ηπατίτιδας Α. Υποψήφια για θεραπεία μόνο αν ALT >x2 ΦΤ.
Χρόνια ηπατίτιδα Β Θεραπευτική παρέμβαση Στόχοι: Μείωση ιϊκού πολλαπλασιασμού Μείωση μεταδοτικότητας Πρόληψη επιπλοκών Προβληματισμοί: Σημαντικό ποσοστό ασθενών σε «ανοσοανοχή» Θεραπεία απλά επιταγχύνει φυσική νόσο Μικρά ποσοστά επιτυχίας Εκκρεμούν κλινικές μελέτες νεότερων αντιϊκών φαρμάκων Vajro P et al. World J Pediatr 2013
Μακροχρόνια παρακολούθηση Η θεραπεία παιδιών με ΧΗΒ με IFN-a επιταχύνει τη φυσική πορεία της νόσου. Ωφελος? N= 107 N=59 Bortolotti F, et al. GUT 2000
Σε ποιά παιδιά θα χορηγηθεί αντιϊκή αγωγή Sokal EM et al. Journal of Hepatol 2013
Νεότερες επιλογές αντιϊκής αγωγής Παράγοντες που συσχετίζονται με καλή ανταπόκριση Χαμηλό ιϊκό φορτίο Αυξημένες τρανσαμινάσες ορού Μικρή ηλικία - θήλυ Sokal EM et al. Journal of Hepatol 2013
Αντιϊκή αγωγή σε παιδιά με ΧΗΒ Θεραπεία Ηλικία χορήγησης Δοση Διάρκεια αγωγής Προτερήματα Μειονεκτήματα IFNa > 12 μην 5-10 MU/m 2 τρις/εβδ Λαμιβουδίνη >3 ετών 3mg/kg απαξ ημερ. Αδεφοβίρη >12 ετών 10mg απαξ ημερ. Εντεκαβίρη PegIFN >16 ετών (ΦάσηΙΙΙ για 2-17 ετών) Φάση ΙΙΙ για 2-18 ετών Τελβιβουδίνη Φάση Ι για 2-18 ετών 0.5mg/d απαξ ημερ. 6 μήνες Δεν αναπτύσσεται αντοχή Μικρή διάρκεια αγωγής >12μήνες καλά ανεκτή αγωγή από του στόματος >12 μήνες* από του στόματος χορηγείται σε αντοχή στη λαμιβουδίνη >12 μήνες* από του στόματος καλά ανεκτή αγωγή δεν αναπτύσσεται αντοχή 180μg/ εβδ 6 μήνες μόνο άπαξ εβδομαδιαίως 600mg/d απαξ ημερ. Τενοφοβίρη > 12 ετών 300mg/d απαξ ημερ. * + μήνες μετα την ορομετατροπή HBeAg > 12μήνες από του στόματος καλά ανεκτή αγωγή > 12μήνες από του στόματος καλή αποτελεσματικότητα Καλα ανεκτή δεν αναπτύσσεται αντοχή παρεντερική χορήγηση οχι σε μη αντιρροπούμενη κίρρωση παρενέργειες ανάπτυξη αντοχής οχι σε παιδιά < 12 ετών ανάπτυξη αντοχής οχι σε παιδιά < 16 ετών παρενέργειες παρεντερική χορήγηση οχι σε μη αντιρροπούμενη κίρρωση ανάπτυξη αντοχής οχι σε παιδιά < 12 ετών οστεοπενία Χ
Χρόνια ηπατίτιδα Β στα παιδιά Συμπεράσματα Σημαντική μείωση εππολασμού λόγω εμβολιασμού Ασυμπτωματική λοίμωξη Ανοσοανοχή στη παιδική ηλικία Παρακολούθηση εμβολιασμός HAV Αντιϊκή αγωγή αυστηρή επιλογή ασθενών Μέλλον: Έγκριση PEG-IFN και νεότερων νουκλεοσιδικών φαρμάκων Ταυτόχρονη χορήγηση θεραπευτικού εμβολίου (NASVAC)
Πρόληψη κάθετης μετάδοσης HBV Έλεγχος εγκύων Έγκαιρη χορήγηση ανοσοπροφύλαξης Μέριμνα για ολοκλήρωση εμβολιασμού και έλεγχο στη βρεφική ηλικία Εμβολιασμός στη γέννηση νεογνών με άγνωστο status μητέρας Χορήγηση αντιϊκής αγωγής σε έγκυες με υψηλό ιϊκό φορτίο
Rate of Hepatitis B Virus (HBV) Infection among Infants. Pan CQ et al. N Engl J Med 2016;374:2324-2334.
Επιδημιολογικά δεδομένα HCV (2015) Επίπτωση νέων λοιμώξεων (1.7 εκ) Ετήσια επίπτωση νέων λοιμώξεων Ευρώπη 60/100.000 WHO 23/100.000 WHO report 2017
Ηπατίτιδα C (HCV) RNA ιός πού ανήκει στο γένος Hepacivirus της οικογένειας Flaviviridae Πολλαπλασιάζεται στο κυτταρόπλασμα Ταχύς πολλαπλασιασμός μεταλλάξεις 150 εκ. χρόνια HCV (2-3%) 6 γονότυποι - πρόγνωση
Παράγοντες κινδύνου HCV λοίμωξης Μετάγγιση αίματος & παραγόντων (προ 1990) Χρήση ενδοφλεβίων ναρκωτικών Ιατρογενής έκθεση Body piercing / Tatoo Κάθετη μετάδοση Πολλαπλοί ερωτικοί σύντροφοι
Επιδημιολογικά δεδομένα HCV στα παιδιά Υπολογίζεται ότι 11 εκ παιδιά <15 ετών έχουν μολυνθεί από HCV 5 εκ παιδιά < 15 ετών με HCV - ιαιμία Επιπολασμός : Ανεπτυγμένες χώρες : 0.05 0.36% Αναπτυσσόμενες χώρες: 1.8 5% Γεωγραφική κατανομή γονοτύπων όπως και στους ενήλικες Σήμερα, τα περισσότερα παιδιά μολύνονται μετά από κάθετη μετάδοση κατά τον τοκετό Sokal & Nannini ADC 2017
Κάθετη μετάδοση HCV Μικρό ποσοστό μετάδοσης ~5-6% Παράγοντες κινδύνου: το υψηλό ιϊκό φορτίο (HCV RNA) της μητέρας, συν-λοίμωξη με HIV, μεγάλη διάρκεια τοκετού ή ρήξης μεμβρανών. Δεν συστήνεται μαζικός έλεγχος εγκύων Δεν συστήνεται καισαρική τομή (?) Δεν αποτρέπεται ο θηλασμός Ασυμπτωματική η λοίμωξη στα νεογνά Έλεγχος ΜΟΝΟ βρεφών γυναικών με HCV-RNA(+)
Παιδιά και έφηβοι με HCV ποιό το πλαίσιο 80% των παιδιών με κάθετη λοίμωξη αναπτύσσουν χρόνια λοίμωξη Αυτόματη κάθαρση συνήθως μέχρι την ηλικία των 2 ετών Οξεία ηπατίτιδα σπάνια (1-6%) Κίρρωση 0.5-1.8% στη παιδική ηλικία (αναπτυσσόμενες χώρες) Παράγοντες κινδύνου: HIV, HBV, γονότυπος 1a, ΜΑ, κατανάλωση αλκοόλ, κάπνισμα, παχυσαρκία Ευρωπαϊκή μελέτη σε 224 παιδιά με παρακολούθηση 6.2 ± 4.7 έτη: < 15 ετών mean fibrosis score 1.5 ± 1.3 > 15 ετών mean fibrosis score 2.3 ± 1.2 Sokal & Nannini ADC 2017
Παιδιά και έφηβοι ποιό το πλαίσιο Τα περισσότερα παιδιά (>75%) ασυμπτωματικά Σπάνια παρουσιάζουν ήπια τρανσαμινασών 15% παιδιών παρουσιάζουν μη ειδικά σημεία/συμπτώματα Παρόλα αυτά ο ΗΚΚ έχει αυξητική τάση (0.3 0.45 παιδιά/ million / έτος) και αποτελεί σημαντικό αίτιο μεταμόσχευσης ήπατος στη παιδική ηλικία Αφορά εφήβους 10 14 ετών και συχνά η διάγνωση τίθεται καθυστερημένα Sokal & Nannini ADC 2017
ΗΠΑ: Αύξηση νοσηλειών εφήβων με HCV Αύξηση 37% μεταξύ 2006-2012 Μέση ηλικία 17.6 έτη (95%CI: 17.4-17.8) Υψηλή επίπτωση σε Καυκάσιους εφήβους Γεωγραφική κατανομή!! Σημαντική συσχέτιση με ΧΕΝ (p<0.001) Σημαντικό πρόβλημα ΔΥ!!!! Barritt AS et al J Pediatr 2017
Θεραπεία στα παιδιά με HCV Χορηγείται μόνο σε παιδιά με εμμένουσα υπερτρανσαμινασαιμία ή ενδείξεις ίνωσης Παρενέργειες: κακουχία, κατάθλιψη θυροειδίτιδα, αιματολογικές διαταραχές μείωση του ρυθμού αύξησης Vajro P et al. World J Pediatr 2013 Ανταπόκριση στη θεραπεία Γονότυπος (1,4 versus 2,3) Επίπεδα HCV-RNA Φύλο ηλικία Ηπατική ίνωση Πολυμορφισμός IL-28B
Μετα-ανάλυση SVR12 μετά από χορήγηση DAAs (ανοιχτές μη τυχαιοποιημένες μελέτες) Συχνότερες ανεπιθύμητες: Κεφαλαλγία (27%) Διάρροια (14%) Κόπωση (13%) Indolfi G et al JPGN 2017
Κατευθυντήριες οδηγίες (ESPGHAN- NASPGHAN) ΗΛΙΚΙΑ ΓΟΝΟΤΥΠΟΣ (GT) ΑΓΩΓΗ ΔΙΑΡΚΕΙΑ 3-12 ετών any PEG IFN & ribavirin GT 1&4 = 48εβδ GT 2&3 = 24εβδ >12 ετών & >35 Kg 1 ή 4 ledipasvir/sofosbuvir 24 εβδ >12 ετών & >35 Kg 2 ή 3 sofosbuvir & ribavirin GT 2 = 12 εβδ GT 3 = 24 εβδ Indolfi G et al JPGN 2017
Κατευθυντήριες οδηγίες (ESPGHAN- NASPGHAN) Θεραπεία χορηγείται σε όλα τα παιδιά (Α1) Δεν είναι απαραίτητο να προηγηθεί βιοψία ήπατος (Α1) Άμεση έναρξη θεραπείας σε παιδιά με εικόνα ίνωσης, εξωηπατικές εκδηλώσεις ή συν-νοσηρότητες (Α1) Σε παιδιά <12 ετών η απόφαση έναρξης αγωγής εξατομικεύεται και μπορεί να καθυστερήσει η έναρξη αγωγής ή η χορήγηση DAAs offlabel (C1) ΔΕΝ συνιστάται η χορήγηση συνδυασμού PEG-IFN & ριμπαβιρίνης σε εφήβους >12 ετών (C1) Indolfi G et al JPGN 2017
Νεότερες μελέτες
Μικρότερη διάρκεια θεραπείας σε εφήβους με γονότυπο 1 Μελέτη φάσης 2 σε 100 εφήβους 12-17 ετών (HCV GT1) με τη χορήγηση συνδυασμού 90 mg ledipasvir - 400 mg sofosbuvir άπαξ ημερησίως για 12 εβδομάδες 80% χωρίς προηγούμενη θεραπεία 84% με περιγεννητική λοίμωξη Μόνο 1 παιδί με κίρρωση SVR12: 98% (98/100; 95% CI, 93% to 100%) Καλά ανεκτή αγωγή Balisteri et al Hepatology 2017
Ledipasvir +Sofosbuvir σε Αιγύπτιους εφήβους με GT4 Προοπτική ανοιχτή μελέτη με 144 εφήβους 12-17 ετών με GT4 400mg sofosbuvir+90mgledipasvir άπαξ ημερησίως για 12 εβδομάδες Παρενέργειες: Κεφαλαλγία 20% Κνησμός 31% Διάρροια 44% Εξάνθημα 19% El-Khayat et al Alimentary Pharmacology & Therapeutics 2018
Θεραπεία με DAAs σε παιδιά <12 ετών Ledipasvir/Sofosbuvir± ribavirin σε παιδιά 6-11 ετών για 12 ή 24 εβδ 400mg sofosbuvir+90mgledipasvir άπαξ ημερησίως 90 παιδιά (86 GT1; 2 GT3 ; 2 GT4) Μέση ηλικία 9 ετών, μέσο βάρος 33 Kg SVR4= 99% ΑΕ= κεφαλαλγία, πόνος στη κοιλιά, διάρροια, έμετοι και ναυτία, κόπωση Η μελέτη συνεχίζεται με παιδιά 3-5 ετών! Murray KF et al EASL 2017
ZIRCON* σε εφήβους 12-17 ετών (>45 Kg) * Leung DH et al EASL 2017
Μέλλον Combined regimens Genotype Identifier Expected completion glecaprevir/pibrentasvir 1-6 NCT 03067129 May 2022 ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ± dasabuvir ± ribavirin 1,4 NCT 02486406 Sept 2019 sofosbuvir + daclatasvir 4 NCT 03080415 June 2018 ledipasvir/sofosbuvir * 1,4 NCT 02868242 April 2019 ledipasvir/sofosbuvir ± ribavirin 1,4,5,6 NCT 02249182 July 2018 sofosbuvir + ribavirin 2,3 NCT 02175758 April 2018 sofosbuvir/velpatasvir 1-6 NCT 03022981 Dec 2019 gratisovir + ribavirin 1-6 NCT 02985281 June 2018 ESPGHAN and NASPGHAN 2017
Συμπεράσματα Ανάγκη ενεργητικής αναζήτησης παιδιών-εφήβων με χρόνια HCV Αναμονή και παρακολούθηση στη πλειοψηφία των παιδιών 3-12 ετών με χρόνια HCV εξατομικευμένη θεραπεία DAAs καλά ανεκτά στα παιδιά Σήμερα χορήγηση ledipasvir/sofosbuvir και sofosbuvir/ribavirin στους εφήβους ανάλογα με γονότυπο Αναμένονται τα αποτελέσματα κλινικών μελετών 2018-2019