O Ρόλος της Αλλεργίας στο Βαρύ Άσθμα Πιθανές Παρεμβάσεις

O Ρόλος της Αλλεργίας στο Βαρύ Άσθμα Πιθανές Παρεμβάσεις Αικατερίνη Συρίγου M.D. Αλλεργιολόγος Διευθύντρια Αλλεργιολογικού Τμήματος Γενικό Νοσοκομείο Νοσημάτων Θώρακος Αθηνών «Η Σωτηρία»

Το άσθμα είναι χρόνια φλεγμονώδης νόσος Περιβαλλοντικοί παράγοντες Γενετικό υπόστρωμα Αλλεργιογόνα Ιοί κ.λ.π. ΦΛΕΓΜΟΝΗ Βρογχική υπεραπαντητικότητα Απόφραξη αεραγωγών Συμπτώματα

FEV 1 % της προβλεπόμενης Το άσθμα ως προϊούσα νόσος Ήπιο Σοβαρό Αναδόμηση των αεραγωγών

Ταξινόμηση Βαρύτητας ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΒΑΡΥΤΗΤΑΣ Κλινικά Χαρακτηριστικά προ της Θεραπείας Συμπτώματα Νυχτερινά Συμπτώματα FEV 1 ή PEF ΣΤΑΔΙΟ 4 Σοβαρό Επίμονο Συνεχή Περιορισμένη φυσική δραστηριότητα Συχνά 60% της προβλεπόμενης Διακύμανση> 30% ΣΤΑΔΙΟ 3 Μέτριο Επίμονο Καθημερινά Κρίσεις επηρεάζουν τη δραστηριότητα > 1 φορά την εβδομάδα 60-80% της προβλεπόμενης Διακύμανση > 30% ΣΤΑΔΙΟ 2 Ήπιο Επίμονο > 1 φορά την εβδομάδα αλλά < 1 φορά την ημέρα > 2 φορές το μήνα 80% της προβλεπόμενης Διακύμανση 20-30% ΣΤΑΔΙΟ 1 Διαλείπον < 1 φορά την εβδομάδα Ασυμπτωματικός και φυσιολογική PEF μεταξύ κρίσεων 2 φορές το μήνα 80% της προβλεπόμενης Διακύμανση < 20% Η παρουσία ενός από τα χαρακτηριστικά βαρύτητας επαρκεί για την κατάταξη του ασθενούς σε αυτό το στάδιο. GINA ERJ 2008; 31: 143

Γύρη (αλλεργιογόνο) Βρογχικός ιστός Βασική μεμβράνη Κροσσωτό επιθήλιο Βλεννοπαραγωγοί αδένες Λείες μυϊκές ίνες ΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ ΟΞΕΙΑ ΦΑΣΗ Αλλεργική φλεγμονή στους βρόγχους Τ-κύτταρο Β-κύτταρο Κοκκιοκύτταρο ΙgE αντισώματα Μαστοκύτταρο Ισταμίνη Λείες μυϊκές ίνες σε σύσπαση Αναδιάταξη αρχιτεκτονικής Έκκριση βλέννης Μείωση ροής Μεσολαβητές φλεγμονής

IgE IU/ml Σχέση ολικής IgE και αναπνευστικής αλλεργίας 400 350 p<0.003 300 250 200 n=564 AΡ=64,7% ΑΡ+ΒΑ=31,2% ΒΑ=4,1% 349 150 100 50 0 139 ΑΡ ΑΡ+ΒΑ Κωνσταντίνου et al EAACI 2006

IgE άσθμα ευαισθητοποίηση σε αλλεργιογόνα n=263 αγόρια, 277 κορίτσια Συμπέρασμα: Υψηλή IgE σχετίζεται με πρώιμη ευαισθητοποίηση και επίμονο παρατεταμένο wheezing Sherrill DL et al J Allergy Clin Immunol 1999; 104(1): 28-36

Επίπτωση του άσθματος και επίπεδα IgE Άσθμα (odds ratio)* 40 n=2,657 20 ΙgE συχνότητα B.A. 10 5 2.5 1 *Λογαριθμική κλίμακα 0.32 1 3.2 10 32 100 320 1,000 3,200 IgE (IU/mL)* Burrows B. et al. N Engl J Med 1989, 320; 271-7

PC20<8 mg/ml BHR-IgE: Relationship between serum IgE and airway responsiveness in adults with asthma. % 80 70 60 50 40 52.3 62.9 60.8 71.1 72.5 30 20 10 0 <50 50-99 100-199 200-349 350 IgE Anto J.M., et al:. JACI 1995;95: 699-706.

Characteristics of allergic and nonallergic asthma Novak K, Bieber T. J All Clin Im 2003;112:252-62

ENFUMOSA Eur Resp J 2003:22:470-477

Percentage of +ve SPT to common aeroallergens Asthmatics well controlled Severe asthma Eur Resp J 2003:22:470-477 total serum IgE was lower in the severe asthmatics (109, 95% CI 85 139) than in those with controlled disease (148, 95% CI 118 188 IU; p<0.05)

Characterization of the asthma phenotype Clinical characteristics of subjects Mild Moderate Severe P value Baseline lung function Ν=164 Ν=70 Ν=204 FEV 1 % predicted 94 ± 11 66 ± 11 62 ± 22 <.0001 Methacholine PC 20 (log mg/ml).24 ±.62.11 ±.54.06 ±.70.0002 Fe NO (ppb) 42 ± 48 45 ± 39 40 ± 38.72 Blood eosinophils (log).72 ±.42.63 ±.46.75 ±.51.19 Total serum IgE (log) 2.0 ±.75 2.1 ±.63 2.0 ±.76.44 1 positive skin test (%) 85% 87% 71%.0007 Moore et al. JACI 2007;119:405-413.

Κεντρικός ρόλος της IgE στην παθογένεια του άσθματος Περίπου το 60-69% των περιπτώσεων άσθματος θεωρείται ότι είναι αλλεργικής αιτιολογίας 1 >50% σοβαρού άσθματος είναι αλλεργικής αιτιολογίας 2 SPTs θετικά σε 1 κοινά αλλεργιογόνα Υπάρχει συσχέτιση ολικής IgE και κινδύνου εκδήλωσης άσθματος 3 Η επίπτωση των αλλεργικών παθήσεων έχει αυξηθεί τα τελευταία 30 χρόνια και δεν μειώνεται με την ηλικία 4 1. Novak N, Bieber T. J Allergy Clin Immunol 2003; 112(2): 252-62 2. ENFUMOSA Study. Eur Respir J - 01-SEP-2003; 22(3): 470-7 3. Burrows B. et al. N Engl J Med 1989, 320; 271-7 4. Law M, et al. BMJ 2005;

Mechanisms in atopic asthma

Aλλεργιογόνα Διάνοιξη TJ PAR TLR Απόπτωση Επιδιόρθωση Αυξητικοί Παράγοντεςς EGF TGF-β NGF Remodeling TH1 APC THO TH2 IL4 IgE IL5 Κυτταροκίνες GM-CSF IL-5 IL-6 IL-8 Φλεγμονή Ηωσινόφιλα Μονοπύρηνα Ουδετερόφιλα Υπεραπαντητικότητα

Monoclonal antibodies and fusion proteins in asthma Ballow M. J Allergy Clin Immunol 2006;118:1209-15

Lumiliximab Ι Omalizumab

Omalizumab - Αντι- IgE Murine CDRs* (< 5% of molecule) IgG1 kappa Human framework (> 95% of molecule) IgE CΗ3 περιοχή Αντι-IgE *CDR = complementarity-determining region Boushey H. JACI 2001;108:S77.

Σύνδεση Αλλεργογόνου με IgE στην επιφάνεια των μαστοκυττάρων Αλλεργιογόνο C L IgE C L IgE Cε3 αd 1 Cε4 FcεRI Cε3 αd 1 Cε4 FcεRI α β γ γ P α β γ γ P Κυτταρική μεμβράνη

Ιδιότητες σύνδεσης του omalizumab Συνδέεται αποκλειστικά- και με πολύ μεγάλη συγγένεια- με την IgE ΔΕΝ συνδέεται με την IgE που είναι καθηλωμένη στα μαστοκύτταρα και στα βασεόφιλα (FcεRI) ΔΕΝ συνδέεται με την IgE που έχει δεσμευτεί στον υποδοχέα χαμηλής συγγένειας (FcεRII) Συνδέεται με τη μεμβρανική IgE των Β- λεμφοκυττάρων

Downregulation FcεRI Ελάττωση ελεύθερης IgE Σταδιακή εκκένωση FcεRI Αστάθεια του υποδοχέα Επανείσοδος στο κύτταρο - Αποδόμηση Ελάττωση πυκνότητας FcRI Αδυναμία γεφύρωσης/αποκοκκίωσης Σταθεροποίηση μεμβράνης μαστοκυττάρων

Αντι- IgE στην αλλεργική φλεγμονή Επίδραση στα δενδριτικά (APCs) FCεRI Συμπλέγματα anti IgE- IgEαλλεργιογόνου TCR πεπτίδιο Fc RI IgE T- λεμφοκύτταρο

Αντι- IgE στην αλλεργική φλεγμονή Επίδραση στα δενδριτικά (APCs) Επίδραση στους β- λεμφοβλαστες με μεμβρανική IgE Αναστολή και downregulation

Αντι- IgE στην αλλεργική φλεγμονή Επίδραση στα δενδριτικά (APCs) Επίδραση στους β- λεμφοβλαστες με μεμβρανική IgE Επίδραση στα ηωσινόφιλα Σημαντική ελάττωση τόσο περιφερικά, όσο και στους βρόγχους Αυξημένη απόπτωση μέσω GM-CSF +

Clinical Effects Of Omalizumab: Pooled data from 7 trials In patients on ICS alone, or in combination with other agents, addition of omalizumab: Reduced number of exacerbations Reduced symptom scores Reduced need for inhaled corticosteroids Reduced use of rescue medication Improved asthma-related quality of life Busse W et al. J Allergy CLin Immunol 2001;108:184-90. Soler M et al. Eur Respir J 2001;18:254-61. Humbert M, et al. Allergy 2005;60:309-16

GINA update 2008 GINA 2008 http://www.ginasthma.org GINA ERJ 2008; 31: 143

Fc RII, CD23, low affinity IgE receptor C-terminal tail C-type lectin head a-helical coiled-coil stalk CD23a B-κύτταρα Αναστολή σύνθεσης IgE Μεμβρανικός FcεRII CD23b ΜCs, DCs, Eos, LGs, T-κ, αιμοπετάλια Διαλυτός CD23 σύνθεσης IgE Ανταγωνίζεται με μεμβρανικό CD23

Anti-CD23 (IDEC-152 Lumiliximab) reduces serum IgE (Phase I, single dose IV) 20 IDEC-152, 15.0 mg/kg, N = 5 IDEC-152, 0.05 mg/kg, N = 3 Placebo, N = 6 10 % change in serum IgE (mean values) 0-10 -20-30 -40 1-2 8 15 22 29 57 85 Days Adapted from Rosenwasser L, et al. J Allergy Clin Immunol 2003;112:563

Lumiliximab Ι Omalizumab

New Immunomodulators Therapies Will help in defining the pathogenesis Will provide better therapeutic options: -Decrease symptoms and improve quality of life -Improve the course of asthma -Reverse pathogenic and physiologic changes Ultimately, the goal is to provide immunomodulatory therapies that prevent and alter the course of disease Have low side effects Cost effective

Το άσθμα είναι μια χρόνια φλεγμονώδης διαταραχή των αεραγωγών στην οποία συμμετέχουν πολλά είδη κυττάρων και μεσολαβητών. Η χρόνια φλεγμονή συνοδεύεται με βρογχική υπεραπαντητικότητα, που προκαλεί υποτροπιάζοντα επεισόδια συρρίτουσας αναπνοής, δύσπνοιας, αίσθημα βάρους ή περίσφιξης στο στήθος και βήχα, ιδιαίτερα τη νύχτα ή νωρίς το πρωί. Αυτά τα συμπτώματα συνήθως συνδέονται με εκτεταμένη αλλά μεταβαλόμενη στένωση των αεραγωγών η οποία αναστρέφεται τουλάχιστον μερικώς, είτε αυτόματα είτε με θεραπεία. GINA 2008 http://www.ginasthma.org GINA ERJ 2008; 31: 143

Definition of severe asthma The term, severe refractory asthma applies to patients who remain difficult to control despite an extensive re-evaluation of diagnosis, management, and following an observational period of at least 6 months by an asthma specialist. Chanez, Wenzel, Anderson, Anto, Bel, Boulet, et al JACI 2007

Γύρη (αλλεργιογόνο) Βρογχικός ιστός Βασική μεμβράνη Κροσσωτό επιθήλιο Βλεννοπαραγωγοί αδένες Λείες μυϊκές ίνες ΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ ΟΞΕΙΑ ΦΑΣΗ Αλλεργική φλεγμονή στους βρόγχους Τ-κύτταρο Β-κύτταρο Κοκκιοκύτταρο ΙgE αντισώματα Μαστοκύτταρο Ισταμίνη Λείες μυϊκές ίνες σε σύσπαση Αναδιάταξη αρχιτεκτονικής Έκκριση βλέννης Μείωση ροής Μεσολαβητές φλεγμονής

Potential involvement of TNFa in asthma: in vitro findings Released by mast cells via IgE receptor cross-linking Induces endothelial and epithelial cell adhesion molecules and chemokines Synergizes with IL-4 and IL-13 for IgE production Peripheral blood leukocytes show increased TNFa expression after nasal allergen challenges

Open trial of soluble TNF-a receptor (etanercept) in chronic severe asthma 35 30 25 p < 0.001 N = 10 on oral steroids Symptom scores 20 15 10 5 0 Week 1 Week 12 Adapted from Babu L, et al. J Allergy Clin Immunol 2003;111:S277

N Engl J Med 2009;360:985-93

Proportion of Patients without an Asthma Exacerbation during the Study. P = 0.003 N Engl J Med 2009;360:985-93

Primary Outcomes N Engl J Med 2009;360:985-93

Mechanisms of action of omalizumab eno, Exhaled nitric oxide; Ag, antigen. Casale et al. J Allergy Clin Immunol 2008;121:288-96

The Allergic Cascade is Interrupted by Omalizumab Allergen-driven B-cell secretes IgE Omalizumab complexes with free IgE IgE Fc RI B-cell Omalizumab Mast cell

Mean annualized asthma exacerbation rate Reductions in Exacerbations with Omalizumab in High-risk Asthma p=0.007 2 1,5 1 p<0.001 1,1 0,65 0,69 56% 1,56 0,5 0 All patients Omalizumab High-risk patients Control Holgate S, et al: Curr Med Res Opin 2001; 17(4):233-40. 254 patients pooled from studies 008 and 009

QoL significantly improved overall and across all domains AQLQ score (change from baseline, LSM) 1.0 0.8 0.91 ** 0.95 * 0.9 ** 0.89 ** Omalizumab Placebo 0.91 ** 0.6 0.4 0,46 0,57 0,4 0,44 0,46 0.2 0 Activities Emotions Symptoms Environment Overall *p=0.002; **p<0.001 AQLQ = Asthma Quality of Life Questionnaire; LSM = Least Squares Mean

Pooled population - all unscheduled health resource utilization is significantly reduced (annualized rates) Type of Visit Omalizumab (n = 2302) Rate/yr Placebo/ Control (n = 1601) Rate/yr P-value Any unscheduled emergency visit 0.332 0.623 <0.001 Hospital admissions 0.030 0.062 0.041 ER visits 0.026 0.066 0.013 Unscheduled doctor visits 0.252 0.443 <0.001 Bousquet J et al. Allergy 2005;60:302

Consistent reduction in asthma exacerbation rates across all seven studies Howard F. Respirology 2007; 12 (Suppl. 3): S22 S28

Consistent reduction in asthma exacerbation rates across all seven studies Howard F. Respirology 2007; 12 (Suppl. 3): S22 S28

Risk factors for the development of severe asthma Genetic factors e.g. Polymorphisms of ADAM-33 or related to medications responses Environmental factors e.g. Allergen & smoke exposure Exacerbating factors/ Co-morbidities e.g. Rhinosinusitis, GOR, recurrent respiratory infections, obesity, psychologic dysfunction, SAHS, Dolan CM, et al: Ann Allergy Asthma Immunol 2004; 92(1):32-9.

Allergens and Sensitizing Agents Atopy is less frequent in severe asthma as compared to mild to moderate asthma. Certain allergen exposures are associated with severe asthma (cockroach, Alternaria). Occupational sensitizers can induce persistent severe asthma. NSAIDs trigger asthma exacerbations in of a large subgroup of patients with severe asthma.

IgE IU/ml Σχέση ολικής IgE και αναπνευστικής αλλεργίας 400 350 p<0.003 300 250 200 n=564 AΡ=64,7% ΑΡ+ΒΑ=31,2% ΒΑ=4,1% 349 150 100 50 0 139 ΑΡ ΑΡ+ΒΑ Κωνσταντίνου et al EAACI 2006

IgE άσθμα ευαισθησία σε αλλεργιογόνα n=263 αγόρια, 277 κορίτσια Συμπέρασμα: Υψηλή IgE σχετίζεται με πρώιμη ευαισθητοποίηση και επίμονο παρατεταμένο wheezing Sherrill DL et al J Allergy Clin Immunol 1999; 104(1): 28-36

Κεντρικός ρόλος της IgE στην παθογένεια του άσθματος Περίπου το 60-69% των περιπτώσεων άσθματος θεωρείται ότι είναι αλλεργικής αιτιολογίας 1 >50% σοβαρού άσθματος είναι αλλεργικής αιτιολογίας 2 SPTs θετικά σε 1 κοινά αλλεργιογόνα Υπάρχει συσχέτιση ολικής IgE και κινδύνου εκδήλωσης άσθματος 3 Η επίπτωση των αλλεργικών παθήσεων έχει αυξηθεί τα τελευταία 30 χρόνια και δεν μειώνεται με την ηλικία 4 1. Novak N, Bieber T. J Allergy Clin Immunol 2003; 112(2): 252-62 2. ENFUMOSA Study. Eur Respir J - 01-SEP-2003; 22(3): 470-7 3. Burrows B. et al. N Engl J Med 1989, 320; 271-7 4. Law M, et al. BMJ 2005;

Ανοσοσφαιρίνες και IgE Fab C ε2 C ε2 Αρθρωτή περιοχή Θέση σύνδεσης με FcεRI και FcεRII C ε3 C ε3 Fc C ε4 C ε4

Σύνδεση IgE με Fc RI Θέση σύνδεσης αλλεργιογόνου F(ab ) 2 C L IgE Ως τετραμερές Μαστοκύτταρα, βασεόφιλα Ως τριμερές DCs, Eos, LGs, μακροφάγα Omalizumab FcεRI Cε3 αd 1 Μεμβρανικός FcεRII CD23a B-κύτταρα Αναστολή σύνθεσης IgE FcεRII CD23b ΜCs, DCs, Eos, LGs, T-κ, αιμοπετάλια α β γ γ Cε4 Διαλυτός CD23 σύνθεσης IgE Ανταγωνίζεται με μεμβρανικό CD23 Fc Κυτταρική μεμβράνη Holgate S. QJM 1998

B Αλλεργική φλεγμονή IL-4 Th2 IgE LTs PGD2 Ισταμίνη IL-5 Ενεργοποίηση και χημειοταξία εωσινοφίλων Τρυπτάση PAF Σιτευτικό Βρογχόσπασμος Έκκριση βλέννης Υπεραντιδραστικότητα αεραγωγών Φλεγμονή Ηωσινόφιλο Χημειοταξία Εοταξίνη RANTES MCP4

Clinical characteristics of subjects Mild n Moderate n Severe n P value Baseline lung function 164 70 204 FEV 1 % predicted 94 ± 11 66 ± 11 62 ± 22 <.0001 FVC % predicted 100 ± 12 81 ± 13 77 ± 20 <.0001 FEV 1 /FVC (%) 80 ± 7 67 ± 10 65 ± 13 <.0001 Best lung function 157 60 185 FEV 1 % predicted 102 ± 11 79 ± 12 77 ± 21 <.0001 FVC % predicted 103 ± 13 91 ± 14 91 ± 18 <.0001 Maximal % change in FEV 1 9 ± 7 20 ± 16 20 ± 24 <.0001 Methacholine PC 20 (log mg/ml).24 ±.62 133.11 ±.54 46.06 ±.70 87.0002 Fe NO (ppb) 42 ± 48 120 45 ± 39 55 40 ± 38 135.72 Blood eosinophils (log).72 ±.42 151.63 ±.46 63.75 ±.51 180.19 Total serum IgE (log) 2.0 ±.75 151 2.1 ±.63 63 2.0 ±.76 159.44 1 positive skin test (%) 85% 164 87% 70 71% 204.0007 Moore et al. JACI 2007;119:405-413.

Fc RII, CD23, low affinity IgE receptor C-terminal tail C-type lectin head a-helical coiled-coil stalk

Characterization of the severe asthma phenotype Moore et al. JACI 2007;119:405-413.

Ι